Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Клинико-лабораторные данные и показатели качества жизни в контроле течение бронхиальной астмы (по данным долгосрочного лечения пациентов "Астма-школы")

На правах рукописи

ПОСПЕЛОВА Светлана Николаевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ И ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ В КОНТРОЛЕ ТЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМК (ПО ДАННЫМ ДОЛГОСРОЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ «АСТМА-ШКОЛЫ»)

14.01.25 - пульмонология 14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Санкт-Петербург 2012 005056698

005056698

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Собченко Светлана Александровна доктор медицинских наук, профессор Кравцов Вячеслав Юрьевич

Официальные оппоненты:

зав. отделом терапевтической пульмонологии НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. И.П. Павлова, доктор медицинских наук, профессор Гембицкая Татьяна Евгеньевна

главный научный сотрудник Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России, доктор медицинских наук, профессор Калинина Наталья Михайловна

Ведущая организация:

ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» Министерства обороны РФ

Зашита диссертации состоится » декабря 2012 года в «1315» часов на заседании Диссертационного Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 208.090.02 при ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акдемика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в Научно-исследовательстком институте пульмонологии (197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акдемика И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. J1. Толстого, д. 6-8).

Автореферат разослан « ноября 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Александров Альберт Леонидович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ "

Актуальность исследования. Лечение бронхиальной астмы (БА) является серьезной медико-социальной проблемой. Это связано с тем, что из года в год распространенность БА увеличивается среди людей всех возрастов в большинстве стран мира. Недостаточно эффективное лечение этого хронического заболевания дыхательных путей может приводить не только к существенному ограничению повседневной жизни, но и к смерти пациентов. Клинико-экономический анализ затрат, связанных с астмой в различных регионах, позволил исследователям сделать вывод, что они зависят от уровня контроля заболевания у конкретного пациента и эффективности предупреждения обострений (Федосеев Г. и соавт., 2010; Трофимов В.И., 2011; G INA, 2011).

Целью долгосрочного лечения БА является не излечение, а достижение и поддержание клинического контроля заболевания с помощью медикаментозного лечения. Оценка степени которого традиционно опирается на анамнестические данные, клинические и функциональные параметры (GINA - 2006). Однако, несмотря на лечение в соответствии с международными и национальными руководствами по лечению БА, адекватного контроля над симптомами удается достичь только у 2 -5% пациентов (Rabe K.F. et al., 2000; Bateman E.D. et al., 2004; Цой A.H. и соавт., 2006). Низкий уровень контроля над астмой многие исследователи объясняют несоблюдением врачами современных рекомендаций по ведению пациентов с БА, в которых ведущее место отводится обучению пациента управляемому самоведению, то есть умению контролировать собственное состояние под руководством лечащего врача (GINА - 2006, 2011). Обращают на себя внимание публикации, в которых сообщается, что участие обученного пациента в собственном лечении не только повышает приверженность его к проводимой терапии (Ignasio-Garcio J.M. et а!., 1995; Собченко С.А., 1997; Partridge M.R., 2003), но и улучшает качество жизни (Чучалин А.Г. и соавт., 2004; Pont, LG., 2004; Щербань H.A., 2005; Григорьева Н.О., 2006; Chefminska M. et al., 2007).

В настоящее время особую актуальность приобретает поиск доступных неинва-зивных биологических маркеров для оценки бронхиального воспаления при разных уровнях контроля БА. Мониторирование активности воспаления дает возможность полноценнее контролировать течение БА и тем самым повышает эффективность проводимого лечения (Green R.H et al., 2002; Jayaram L. et al., 2006; Лазарева Н.Б. и соавт., 2007; Vianna Е.О., 2008).

В связи с этим становится весьма актуальным исследование динамики изменений уровня контроля, объективизации их с помощью определения активности воспаления в дыхательных путях при разных подходах к организации лечения бронхиальной астмы.

Цель исследования: оптимизация оценки контроля течения БА на основе комплексного изучения клинико-функциональных, клинико-лабораторных показателей, а также показателей качества жизни с целью повышения эффективности долгосрочного лечения.

Задачи:

1. Изучить динамику клинических и функциональных показателей у пациентов, получивших долгосрочное лечение в условиях «Астма-школы» и вне их.

2. Изучить характер и степень выраженности воспаления в бронхиальном дереве по данным цитологических исследований индуцированной мокроты у пациентов при разных уровнях контроля бронхиальной астмы.

3. Изучить активность воспаления в трахеобронхиальном дереве у больных с бронхиальной астмой по содержанию цитокинов интерлейкина-1р (ШЫР) и рецептор-ного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1 РА) в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты.

4. Оценить взаимосвязь воспаления в трахеобронхиальном дереве (по данным цитологического и иммуноцитохимического исследований) у пациентов с бронхиальной астмой с уровнем контроля заболевания.

5. Изучить качество жизни пациентов в разные периоды контроля бронхиальной астмы в сопоставлении с клиническими, функциональными и клинико-лабораторными показателями.

6. Провести сравнительный анализ клинических, функциональных, лабораторных данных и показателей качества жизни пациентов с бронхиальной астмой, наблюдавшихся в условиях «Астма-школы» и в поликлиниках по месту жительства.

Научная новизна. Настоящее исследование позволило впервые обнаружить, что уровень контроля Б А коррелирует с уровнем содержания цитокина ИЛ-10 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты: по мере повышения уровня контроля заболевания содержание цитокина ИЛ-1р снижается. Доказана значимость соотношения ИЛ-1 РА/ ИЛ - 1р в контроле воспалительного процесса в дыхательных путях при БА. Установлено, что это соотношение может быть использовано в качестве диагностически значимого лабораторного показателя в мониторировании воспаления в дыхательных путях пациентов с БА.

Впервые установлено, что показатели качества жизни специализированного вопросника (5С11<3) связаны с активностью воспаления дыхательных путей, оцениваемой по уровню провоспалительного цитокина ИЛ-1Р в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты. Показано, что чем выше показатель соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1Р, тем меньше основные симптомы Б А влияют на КЖ пациентов Б А.

Впервые установлено, что регулярное клинико-функциональное мониторирова-ние течения БА для оценки уровня контроля заболевания доступно пациентам, владеющим навыками самоконтроля своего заболевания под управлением лечащего врача. Показано, что включение образовательных программ в лечебный комплекс пациентов, обеспечивает адекватную терапию для достижения и поддержания контроля БА, профилактику тяжелых обострений при долгосрочном лечении пациентов.

Практическая значимость исследования. Установлена необходимость мони-торирования течения БА пациентами, которые обучены управляемому самоведению своего заболевания для поддержания адекватной терапии при долгосрочном лечении.

Выявлены особенности воспалительного процесса в бронхиальном дереве по динамическим данным цитологического и иммуноцитохимического исследования индуцированной мокроты при разных уровнях контроля БА. Рекомендовано для практического использования соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1Р, позволяющее объективно оценить выраженность бронхиального воспаления при текущем уровне контроля заболевания. Полученные данные позволят практическим врачам объективно оценивать эффективность проводимой терапии и решать вопрос об ее изменении.

Выявлена связь выраженности воспаления в бронхах пациента с бронхиальной астмой с клиническими, функциональными данными и показателями качества жизни, что расширяет и объективизирует возможности контроля заболевания.

Установлено, что обучение, являющееся частью терапевтического комплекса больных БА, позволяет практикующим врачам индивидуализировать терапию, делать ее более гибкой, и дает возможность добиться контролируемого течения у большинства пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Долгосрочное лечение пациентов с бронхиальной астмой, в терапевтический комплекс которых включено обучение, является высокоэффективным, что подтверждается оценкой уровня контроля заболевания с помощью клинических и функциональных данных, лабораторных показателей активности воспаления в дыхательных путях и динамикой показателей качества жизни пациента.

2. Метод жидкостной цитологии даёт возможность в динамике качественно и количественно оценить клеточной состав мокроты при разных уровнях контроля течения бронхиальной астмы. Неконтролируемая и частично контролируемая БА характеризуются эозинофилией мокроты (>3%), при контролируемой астме показатели цито-грамм мокроты соответствуют нормальным значениям.

3. Соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-ф в альвеолярных макрофагах, отражая степень воспаления в трахеобронхиальном дереве, может быть использовано в качестве диагностически значимого лабораторного показателя, позволяющего в динамике оценивать эффективность проводимой терапии, уровень контроля бронхиальной астмы.

4. Уровень и структура качества жизни больных бронхиальной астмой определяются степенью контроля заболевания и обучением пациентов.

5. Показатели качества жизни при динамическом долгосрочном лечении позволяют не только оценить адекватность проводимой терапии, но и эффективность организации лечения больных с введением обучения в их терапевтический комплекс.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Материалы диссертации использованы при проведении занятий для врачей-слушателей на кафедре пульмонологии Северо-Западного государственного медицин-

ского университета им. И.И.Мечникова. Основные результаты исследования применяются в работе пульмонологических отделений СПб ГБУЗ «Александровская больница» и в СПб ГБУЗ «Больница Святой преподобномученицы Елизаветы» и («Астма-школы» при кафедре пульмонологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Апробация и публикация материалов исследования

Результаты исследования были представлены на 19, 20, 22 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009, 2010, 2012); 13 Всероссийской медико-биологическая конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (СПб., 2010); научно-практической конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхиальная астма, факторы риска, современные методы лечения и профилактики. Актуальность организации школ для пациентов с бронхиальной астмой» (СПб, 2011); 21 Конгрессе Европейского респираторного общества (Амстердам, 2011), научно-практической конференции для сотрудников Северо-Западного государственного медицинского университета им.И.И.Мечникова (СПб., 2012); Всероссийском конгрессе к 180 летаю выдающего русского врача терапевта С.П.Боткина (СПб.,2012).

По материалам диссертации было опубликовано 20 печатных работ, из них из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК, 1 работа в зарубежном издании.

Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии № 2 «Внутренние болезни, другие терапевтические заболевания, восстановительная медицина» ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрав России (протокол № 5 от 29 июня 2012 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована 29 рисунками, 45 таблицами. Библиография включает 222 источников, из них 77 отечественных и 145 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры пульмонологии ГБОУ СЗМУ им. И.И.Мечникова в период с 2008 по 2011 год.

Для достижения цели и решения поставленных задач было проведено проспективное когортное исследование, в котором участвовали 76 пациентов с Б А (51 женщина, 25 мужчин) в возрасте от 21 до 78 лет (средний возраст 51,1 ±1,7 год); КЖ изучалось у 20 здоровых людей (15 женщин, 5 мужчин) в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 50,2± 1,2 лет), не имеющих респираторных заболеваний. Пациенты Б А были разделены на две группы: первую (основную) группу составили 36 пациентов, наблюдавшиеся в условиях «Астма-школы», в возрасте от 21 до 78 лет и вторую (сравнительную) группу - 40 пациентов в возрасте от 22 до 73 лет, которые наблюдались у врачей по месту жительства.

Диагноз БА устанавливался в соответствии с Международной классификации болезней X пересмотра (ВОЗ, 1992г.) и Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002, 2006г. Уровни контроля БА (GINA, 2006) определялись по показателям: количество ночных симптомов в неделю; количество дневных симптомов в день и неделю; суточной кратности применения ß2- агонистов короткого действия; выраженность нарушения физической активности и сна; значения пиковой скорости выдоха (ПСФВ) или ОФВ1И их процентное соотношение с должными или наилучшими показателями; суточные колебания пиковой скорости выдоха. Астматическая симптоматика оценивалась в баллах (от 0 до 3 баллов).

Все пациенты, вошедшие в исследование, имели неконтролируемое течение бронхиальной астмы, которое наблюдалось.

Все пациенты, вошедшие в исследование, имели неконтролируемое течение БА ни менее недели, что расценивалось как обострение заболевания. Первое обследование выполнялось всем пациентам на момент включения их в исследование, повторное -после полутора лет наблюдения. Комплексное динамическое обследование больных проводилось на фоне стандартной терапии, согласно рекомендациям по лечению больных БА (Чучалин А.Г. 1999; G1NA, 2006), которая включала противовоспалительную, бронхолитическую, симптоматическую терапию.

Пациенты основной группы в течение полутора лет получали лечение с включением обучения в их терапевтический комплекс. Обучение проводилось по разработанной на кафедры оригинальной методике (Собченко С. А. 1997). Пациенты группы сравнения наблюдались у врачей поликлиник города.

Обследование больных включало в себя: клиническое обследование с детальным сбором анамнеза, в том числе аллергологического; общеклинические анализы крови и мочи; исследование индуцированной мокроты методом жидкостной цитологии; исследование содержания интерлейкина-lß (HJI-lß, IL-lß) и рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1 PA, IL-l Ra) в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты иммуноци-тохимическим методом; инструментальные обследования, такие как спирография с бронхолитической пробой, пикфлоуметрия; электрокардиографию (ЭКГ), рентгенографию органов грудной клетки, а при необходимости и околоносовых пазух.

Исследование функции аппараты внешнего дыхания (ФВД) проводили на аппарате компьютерной спирографии «Spiro Pro» фирмы «Jaeger» (Германия), методом выполнения петли «объем-поток» с компьютерной обработкой результатов исследования. Для оценки обратимости бронхиальной обструкции пациентам проводилась бронхоли-тическая проба (с КДБА 200-400 мкг).

Особенности воспалительного процесса в дыхательных путях изучались по данным цитологического и иммуноцитохимического исследований индуцированной мокроты, которые проводились в лаборатории общеклинических и цитологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России под руководством д.б.н., профессора В.Ю. Кравцова.

Получение и исследование мокроты проводилось в соответствии с рекомендациями Европейского Респираторного Общества (ЕРО) (Djukanovic R, et al., 2002; Pag-giaro P.L. et al., 2002; Pizzichini E. et al. 2002; Efthimiadis A. et al., 2002) методом жидкостной цитологии. После сбора образца индуцированной мокроты, обработка материала выполнялась не позднее 2 часов. Полученные цитоспиновые образцы окрашивались азур II - эозином по методу Романовскому-Гимзе для подсчета числа клеток (макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, базофилов) в цитограмме. Для сравнения использовали показатели цитограмм здоровых людей (Belda J. et al., 2000; Spanevello A. et al., 2000; Baibi B. et al., 2007; Gorska K. et al, 2008).

Окрашивание цитоспиновых мазков иммуноцитохимическим методом для выявления ИЛ-13 и ИЛ-1 РА в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты проводились практически одномоментно на всех 92 парных предметных стеклах (образцы, полученные при первом и втором исследованиях). В качестве первых антител были использованы моноклональные антитела к ИЛ-ip и ИЛ-1 РА, произведенные ОАО «Ци-токин» (НИИ особо чистых препаратов Роспотребнадзора, г. Санкт-Петербург). Концентрация рабочих растворов первых антител соответствовала 0,01 мг/мл. Инкубация с первыми антителами длилась в течение 30 мин при +37 °С. После мечения первыми антителами препараты проводили в двух сменах буфера по 5 мин и наносили лошадиные анти-мышиные/анти-кроличьи биотинилированные антитела (VECTASTAIN UNIVERSAL ABC KIT, USA). Для проявки использовали 3,3 '-диаминобензидин (ДАБ) (DakoCytomation). Препараты докрашивали гематоксилином Майера.

Микроскопирование полученных препаратов проводили с использованием объектива (х40, Leica DM 4000 В). В мазке от каждого обследуемого измеряли плотность антигена полуколичественным способом по шкале Histochemical Score (Histo - Score, HScore) — интенсивности окрашивания альвеолярных макрофагов, разработанным McCarthy и соавт. (1985).

Система подсчета HScore включала интенсивность иммуногистохимической окраски, оцениваемой по трех балльной шкале и долю (%) окрашенных клеток, и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на бал, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность окраски оценивалась в баллах: 0 -нет окрашивания, 1- слабое окрашивание, 2 -умеренной окрашивание, 3- сильное окрашивание. Подсчет производился по 100 клеткам в различных полях зрения.

Для исследования КЖ использовался специализированный «Респираторный опросник больницы Святого Георгия» («Saint George Respiratory Questionnaire hospital» -SGRQ; Jones P.W., 1997). Опросник представлен формой для самостоятельного заполнения в виде 76 пунктов, которые объединены в 4 шкалы: симптомы астмы, ограничение активности, влияние болезни, общее качество жизни, отражающее общую оценку больным своего здоровья и жизни в условиях болезни. Оценка проводилась по 100-балльной шкале (чем выше значение показателя, тем сильнее влияние болезни).

Для сравнения использовались показатели КЖ, полученные у 20 здоровых людей, вошедших в исследование в возрасте в среднем 50,2± 1,2 лет, которые не имели различий с литературными данными (Ferrer М. et al., 2002).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5 Лиц. №AXXR402C29502 3FA). Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М) и средней ошибки среднего значения (ш), частот встречаемости признаков. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью критерия согласия %2, сравнение количественных параметров, в исследуемых группах осуществлялось с использованием теста Манна-Уитни и модуля ANOVA (Реброва О.В., 2002; Юнкеров В.И. и соавт., 2005). Для выявления связей между исследуемыми параметрами рассчитывался коэффициент ранговой корреляции по Спирмену. Оценка изучаемых показателей в динамике выполнялась с помощью критерия знаков. Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в медицине величину р<0,05 (Бейли Н., 1999; Боровиков В.П., 2001).

Результаты исследования и их обсуждение

Пациенты основной группы и группы сравнения при включении в исследование не отличались по полу, возрасту, возрасту начала заболевания и длительности бронхиальной астмы (табл. 1).

Таблица 1

Пол, возраст и длительность заболевания у пациентов основной и сравнительной

групп, М±т

Показатели Основная группа п=36 Группа сравнения п=40 Р

Женщины, % 72,2 (п=26) 62,5 (п=25) >0,05

Мужчины, % 27,8 (п=10) 37,5 (п=15) >0,05

Средний возраст на момент обследования, лет 52,6±2,5 49,8±2,3 >0,05

Средний возраст начала астмы, лет 30,2±2,8 27,7±2,8 >0,05

Средняя длительность заболевания, лет 22,4±1,9 22,1 ±2,4 >0,05

Исходно пациенты основной и сравнительной групп не имели отличий по выраженности астматических симптомов (2,8±0,1 балла и 2,6±0,1 балла соответственно, р>0,05); суточной потребности в КДБА (5,8±0,6 и 0,9±0,2 соответственно, р>0,05) (табл. 2).

Повторное исследование обнаружило у пациентов анализируемых групп положительную динамику в выраженности симптомов (1,1 ±0,1 балла и 2,0±0,1 баллов соответственно, р<0,05), свидетельствуя о более благоприятной астматической симптома-

тики у пациентов основной группы. Заключительное исследование показало, что средняя суточная потребность в КДБА пациентов основной группы уменьшилась в 4,7 раза, по сравнению с потребностью в них пациентов группы сравнения. >

Таблица 2

Клинико-функциональные данные пациентов основной и сравнительной группы

(динамическое наблюдение) п=76, М±ш

Показатели Основная группа Сравнительная группа

1 исследование 2 исследование 1 исследование 2 исследование

Симптоматика, в баллах 2,8±0,1 1,1±0,1, р'-2 2,6±0,1 2,0±0,1 «•-2 2-2 Р .Р

Потребность в КДБА, инг/сут на одного пациента 5,8±0,6 0,9±0,2, р'-2 5,9±0,4 4,2±0,6 „1-2 „2-2 Р .Р

ФЖЕЛ, % Д 81,5±5,3 114,0±2,3, р'"2 84,4±4,5 95,6±4,6, р2'2

ОФВ,, % Д 52,9±2,0 87,0±2,1, р'-2 55,5±1,9 64,8±2,5, р1" 2 „2-2 .Р

ОФВ|/ФЖЕЛ, % Д 72,3±1,2 72,0±!,5 75,1±1,3 70,8±1,4

ДОФВь % 32,5±4,6 13,0±1,5, р'-2 30,6±3,9 22,0±2,3, р2"2

ДОФВь мл 514,6± 79,9 292,1±39,1 561,8±83,0 417,9±56,9

Примечание: ДОФВ| - прирост ОФВ| после ингаляции бронхолитика короткого

действия;

р1"2- различие показателей внутри группы в динамике, р<0,05;

р2"2- различие показателей между группами при втором исследовании внутри группы в динамике, р<0,05.

Клинические особенности течения БА подтверждались данными функциональных исследований (табл. 2). Динамическое наблюдение показало, что у пациентов обеих групп исходно показатели спирографического исследования, свидетельствовавшие о выраженной бронхиальной обструкции, на фоне проводимого лечения достигли нормальных значений только у пациентов основной группы.

На тяжесть и нестабильность течения БА у пациентов обеих групп при включении в исследование указывали данные анамнеза и использования ресурсов здравоохранения пациентами (рис. 1). При этом количество обострений астмы на одного человека за год до исследования и потребность в реанимационных мероприятиях у пациентов основной группы были достоверно выше, чем у пациентов группы сравнения. Частота обращений за неотложной помощью и количество госпитализаций не имели отличий.

Кол-во обострений Кол-во обращений [ за «неотложной помощью»

Кол-во госпитализаций

Потребность в реанимационных мероприятиях

В сравнительная группа

■ основная группа

Рис. 1 .Сравнительный анализ показателей частоты обострений астмы и использования ресурсов здравоохранения у пациентов основной и сравнительной групп (динамическое наблюдение).

Анализ медицинских параметров использования ресурсов здравоохранения пациентами сравниваемых групп за период наблюдения (рис. 1) обнаружил, что основная группа отличалась от группы сравнения резким сокращением на одного больного: частоты обострений, требующих усиления терапии (в 2,1 раза), обращений за неотложной помощью (в 45 раз), госпитализаций (в 14 раз), а также отсутствием потребности в интенсивной терапии. Полученные клинические данные были подкреплены взаимосвязями уровней контроля БА с потребностью в услугах здравоохранения за период наблюдения. Выявлена достоверная обратная связь между контролируемым течением БА и количеством вызовов неотложной помощи (г=-0,81, р<0,05), госпитализаций (г= -0,88, р<0,05), с числом реанимаций (г=-0,78, р<0,05), а также с количеством обострений в год (г= -0,78, р<0,05). Результаты исследования в определенной мере свидетельствовали о клинико-экономической эффективности лечения пациентов в условиях «Астма-школы» и подтвердили точку зрения ряда авторов (Собченко С.А., 1997; Белевский A.C., 2000; Frieri М. et al., 2002; Matheson М. et al., 2002; Середа В.П. и соавт., 2004; Щербань H.A., 2005; Полевая O.A. и соавт., 2007; Авдеев С.Н. и соавт., 2011) о существенных преимуществах долгосрочного лечения, в котором участвуют обученные пациенты.

Динамическое изучение уровней клинико—функционального контроля БА, (GINA, 2006), что неконтролируемое течение заболевания, наблюдавшееся исходно у пациентов обеих, групп, отсутствовало через полтора года наблюдения у пациентов «Астма-школы»./У большинства из них (66,7 %) выявлено контролируемое течение

БА, у остальных пациентов (33,3 %) регистрировалось частично контролируемое течение заболевания. Вместе с тем, у подавляющего большинства пациентов сравнительной группы (90%), получающих лечение в амбулаторной сети, установлен низкий уровень контроля (неконтролируемое течение БА у 52% и частично контролируемая БА у 38% пациентов), что согласуется с данными других исследователей (Rabe K.F. et al., 2000; Bateman E.D. et al., 2004; Цой A.H. и соавт., 2006; Овсянников H.B. и соавт.,2007; Reddel НК„ 2009; 2010; Demoly P. et al., 2010; Stanford R.H. et al., 2010; Архипов B.B. и соавт., 2011, Braunstahl GJ. et al., 2011).

Выявлены тесные связи между фактором обучения и уровнями контроля. Прямая взаимосвязь с контролируемым течением БА (г=0,89, р<0,05), обратные - с неконтролируемым (г=-0,91, р<0,05) и частично контролируемым течением (г=-0,76, р<0,05).

Неудовлетворительный контроль БА у пациентов, наблюдавшихся у врачей первичного звена, мы объясняем, как и другие авторы, изучающие эту проблему (Vtrmeire Р.А. et al., 2002; Powels Н. et al., 2003), тем, что клиницисты широко используя новые современные противовоспалительные препараты и средства их доставки, мало внимания уделяют обучению пациентов.

Нами проведено динамическое изучение цитограмм цитоцентрифугатов индуцированной мокроты, полученной методом жидкостной цитологии у 49 пациентов основной и сравнительной групп (табл. 3).

Таблица 3

Цитограммы мокроты больных БА основной и сравнительной групп (динамиче-

ское наблюдение), (М±ш)

Показатели 1 исследование п=49 Р 2 исследование п=43 Р

основная группа п=28 сравнительная группа п=21 основная группа п=27 сравнительная группа п=16

Макрофаги, % 50,0±4,9 54,2±5,9 76,8±3,8* 66,6±4,7 <0,05

Лимфоциты, % 4,6±1,2 2,7±0,9 7,7±2,0 4,5±1,1

Нейтрофилы, % 32,0±5,5 36,4±6,0 12,7±3,3* 21,9±5,0 <0,05

Эозинофилы, % 13,1±2,5 б,5±1,6 2,6±0,8* 6,9±1,8 <0,05

Базофилы, % 0,2±0,2 ОД ±0,1 0,3±0,1 0,2±0,1

* - достоверные различия показателей основной группы в динамике (критерий знаков) Исследование клеточного состава индуцированной мокроты исходно (в период неконтролируемого течения БА) показало отсутствие различий в цитограммах анализируемых группах. В период неконтролируемого течения БА в усредненной цитограм-ме мокроты преобладали макрофаги, доля которых составила 51,8±3,7%, что было снижено по сравнению с нормой. Доля нейтрофилов не отличалась от нормы и составляла 33,8±4,1%. Обращал на себя внимание существенно повышенный относительно нормы процент эозинофилов - 10,3±1,6%. По литературным данным в цитограммах индуцированной мокроты здоровых людей эозинофилы не превышают 3% (Ве1с1а I. е1 а!.. 2000; БрапеуеНо А. й а!.. 2000; Ва1Ы В. й а!., 2007; Согека К. е1 а1., 2008). На повы-

шение процентного содержания эозинофилов в мокроте в период обострения указывают и другие исследователи (Fahy J.V. et al., 1995; Amin К. et al., 2000, Gibson P.G. et al., 2001), отмечая ведущую роль этих клеток в патогенезе воспаления БА.

При повторном исследовании, как видно из таблицы 3, у пациентов основной группы доля эозинофилов в мокроте снизилась, практически достигла нормы, уменьшилось содержание нейтрофилов и увеличилось число макрофагов, что достоверно отличало их от пациентов группы сравнения, у которых показатели цитограммы мокроты за этот временной период не претерпели существенных изменений.

Учитывая выявленные клинико-функциональные уровни контроля БА у пациентов на фоне проводимого исследования, проведено изучение цитограмм цитоцентри-фугатов мокроты при разных уровнях контроля бронхиальной астмы (табл. 4).

Таблица 4

Исследование цитограмм цитоцентрифугатов мокроты при разных уровнях кон-

троля БА (динамическое исследования), М±т

Показатели Первое исследование Второе исследование п=43

КНеконтрол ируемая астма п=49 2.Неконтро лируемая астма п= 10 З.Частично контролируемая п=12 4.Контроли руемая астма л=21 р<0,05

Макрофаги, % 51,8±3,7 59,6*6,2 70,3±5,5 80,9±3,7 1-3, 1-4,24,3-4

Лимфоциты, % 3,8±0,8 4,9±1,8 4,0±1,2 8,7±2,5

Нейтрофилы, % 33,8±4,1 29,0±7,1 17,5±5,2 9,1±2,9 1-3, 1-4, 2-4

Эозинофилы, % 10,3*1,6 6,2±2,0 8,2±2,1 1,0±0,3 14 2-4, 3-4,

Базофилы, % 0,2±0,1 0,3±0,2 0,1±0,0 0,3±0,1

При исследовании индуцированной мокроты пациентов, таблица 4, выявлено изменение усредненной цитограммы в сторону нормализации ее показателей по мере повышения уровня контроля БА. В цитограмме мокроты в группе пациентов с контролируемым течением, все анализируемые лабораторные показатели достигли нормальных значений, свидетельствуя об отсутствии воспаления в дыхательных путях.

Однако, мы не обнаружили существенных отличий в содержании относительного числа эозинофилов у пациентов с неконтролируемым и частично контролируемым течением БА (10,3±1,6% и 8,2±2,1%, соответственно, р > 0,05). При этом у пациентов с частично контролируемой БА, в отличие от группы пациентов достигших контроля болезни, эозинофилия мокроты сохранялась. При корреляционном анализе обнаружена прямая связь частично контролируемой БА с эозинофилами (г= 0,53, р<0,05). Оставалось неясным, как по данным жидкостных цитограмм пациентов отличить периоды

слабого контроля БА (частично контролируемое течение) от обострений заболевания, что согласуется с данными других авторов (Green R.H. et al., 2002).

Для определения активности воспаления в трахеобронхиальном дереве цитологическое исследование индуцированной мокроты было дополнено иммуноцитохими-ческим изучением содержания провоспапительного цитокина ИЛ-Iß и его антагониста ИЛ-1 РА в альвеолярных макрофагах. Эта пара цитокинов из семейства ИЛ -1 была выбрана для исследования, поскольку именно она играет одну из ключевых ролей в развитии, регуляции и исходе воспаления (Arend WP., Smith Jr MF., 1991; Громова А.Ю., Симбирцев A.C., 2005).

При динамическом изучении индуцированной мокроты самое высокое содержание ИЛ-lß наблюдалось в группе пациентов с неконтролируемым течением БА, оно в среднем составило 227,1±8,2 Hscore (рис. 2). У большинства пациентов с частично контролируемой БА в среднем уровень этого цитокина составил 102,8±18,7 Hscore, существенно отличаясь по этому показателю от групп пациентов с неконтролируемой БА (р< 0,05). В группе пациентов с полным контролем БА наблюдалась минимальная концентрация провоспапительного цитокина, в среднем уровень цитокина ИЛ-1 ß составил 29,4±6,4 Hscore, что достоверно отличало его от уровня этого цитокина при неконтролируемом и частично контролируемом течении БА (р< 0,05 в обоих случаях). Результаты исследования свидетельствовали, что при неконтролируемой БА цитокин ИЛ-lß вырабатывается альвеолярными макрофагами в значительном количестве, уровень выработки его уменьшался в 2,4 крат в период слабого контроля (частично контролируемая БА) и резко снижался в 8,3 крат при достижении пациентами контроля БА.

1 исследование неконтролируемое течение

2 исследование ° неконтролируемое течение

2 исследование л частично контролируе-

2 исследование ° контролируемое течение

Рис. 2. Содержание цитокина ИЛ-1 (3 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты при разных уровнях контроля БА При изучении уровней содержания цитокина ИЛ-1 РА в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты у пациентов с разными уровнями контроля БА не было обнаружено статистически значимых различий во всех случаях (р>0,05). Подобные

зоо

200

150

100

данные получены другими исследователями, изучающими экспрессию цитокинов бронхиальным эпителием (в образцах бронхиальной биопсии) при астме (Sousa A.R., Trigg C.J., etal., 1997).

У пациентов, достигших полного контроля БА на завершающем этапе исследования в среднем показатель отношения ИЛ-1 РА / ИЛ-1 Р был максимально высоким (6,1 ±1,7), что достоверно отличало его от этого показателя при неконтролируемом (0,5±0,1) и частично контролируемом (1,8±1,1) течении БА (р< 0,05 в обоих случаях), рис.3. Обнаружена тесная прямая взаимосвязь отношения ИЛ-1РА / ИЛ-ip с контролируемым течением БА (г = 0,86, р<0,05) и обратная связь - с частичным контролем БА (г = -0,57, р<0,05) и с неконтролируемым течением БА (г = -0,72, р<0,05).

Корреляционный анализ выявил достоверные взаимосвязи этого показателя с ОФВ, (г = 0,56, р<0,05), ФЖЕЛ (г= 0,53, р<0,05), утренней ПСФВ (г= 0,58, р<0,05), с астматической симптоматикой (г= - 0,61, р<0,05), с суточной потребностью в бронхо-литиках (г= -0,67, р<0,05), а также с тяжестью течения БА. Эти данные свидетельствовали о том, что чем выше показатель отношения ИЛ-IPA / ИЛ-ip, тем меньше выраженность воспаления в дыхательных путях, которое формирует бронхообструкцию и, как результат, клиническую симптоматику.

25

20

15

10

•

о

iillmiiii.-- -fl-B-я— -Ли- о 8 °

1 иссл. некон-ролируемое течение

2 иссл. некон-ролируемое течение

2 иссл. частично конро-пит/емое те-

2 иссл. конро-лируемое течение

Рис. 3. Соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1р у пациентов с бронхиальной астмой при разных

уровнях контроля

Иммуноцитохимическое исследование индуцированной мокроты исходно обнаружило высокий уровень содержания ИЛ-1р в альвеолярных макрофагах мокроты у пациентов как основной (255,4± 10,6 Шсоге), так и сравнительной групп (228,4±15,9 Нвсоге), р>0,05 (рис. 4).

При повторном динамическом исследовании пациентов основной группы достоверно отличало более низкое в 4,7 раза содержание цитокина ИЛ -1 р, в отличие от сравнительной (41,4±7,4 против 196,2±16,7 Нзсогс, р<0,05).

ЗУ

25

е 20

Э 15

10

■ ! ■ * ■■ 1» § /

■ I исследование основная группа • 1 исследование групп«сравнения п 2 исследование основ»ах группа о 2 исследование групп «с равнении

■ ■ ■ 1 • • X ■ • о О

8

□ О □ ■

О □ □ 0П □ □ □ п

Во • Епсшп

а б

Рис. 4. Уровень содержания цитокина ИЛ -1(5 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты у пациентов основной и сравнительной групп при первом (а) и втором (б) исследованиях.

Содержание цитокина ИЛ-1РА в альвеолярных макрофагах пациентов основной и сравнительной групп не имело существенных отличий как при первом исследовании (102,5±14,3 Нвсоге и у 115,2±20,7 Нвсоге соответственно, р>0,05), так и на заключительном этапе исследования (86,8±14,3 Нвсоге и 94,5±19,6 Нвсоге соответственно, р>0,05). Не установлено различий при динамическом исследовании в показателях содержания цитокина ИЛ-1РА внутри групп пациентов, р>0,05.

25

20

§

3! е.

15

10

: а

"1 исследование основная группа •1 исследование группа сравнения исследование основная группа °2 исследование группа сравнения

□

□ □

□ □ □

□ □ □ о П0п

¡ИПМш !»!•••• Ув° §Й8Я<1

1

0

Рис. 5. Соотношение ИЛ-1РА/ ИЛ-1р у пациентов основной и сравнительной групп при первом (а) и втором (б) исследованиях.

Исследование показало, что снижение активности воспаления в бронхиальном дереве наблюдалось только у пациентов основной группы, получавших в течение полутора лет лечение в условиях «Астма — школы».

Соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1 р оценивалось от 0 до 1,0 в период неконтролируемого течения БА (обострения) у абсолютного большинства пациентов анализируемых групп, средняя величина по этому показателю в обеих группах составила 0,5±0,1 (р>0,05). При повторном исследовании у пациентов основной группы этот показатель составил 5,1±1,3, а в группе сравнения - 0,7±0,2, (р<0,05) (рис. 5).

Динамическое изучение КЖ пациентов с БА, вошедших в исследование с помощью специализированного опросника БОЯС} (рис. 6) обнаружило исходно низкую оценку пациентами своего КЖ (общий показатель КЖ 50,4±3,9 балла). Обращал на себя внимание высокий показатель шкалы «Симптомы» (75,3±2,3 баллов), который как и все показатели шкал опросника достоверно снижался мере увеличения уровней контроля БА, но оставался высоким даже при достижении пациентами контролируемого течения заболевания (50,7±3,5 баллов). Однако, о существенном ослаблении влияния респираторной симптоматики на повседневную жизнь и социальное функционирование пациентов на фоне проводимого лечения свидетельствовали низкие показатели шкал «Влияние» и «Активность».

—■ - Н е контрол фуе м а я астма п=21 —А— Частично контролируемая астма п=27 —♦ — Контролируемая астма п=28 ■ • ■■ Здоровые люди п=20

72,6* ■ч

' N ,

л s »- - -

50.7 38,4... 'И- '

J0.6 10,7 ~ -

Симптомы Активность Влияние Общий показатель

Примечание: * - достоверные различия показателей КЖ между неконтролируемой и частично контролируемой астмой, р < 0,05; * * - достоверные различия показателей КЖ между неконтролируемой и контролируемой астмой, р < 0,05, * * * - достоверные различия показателей КЖ между частично контролируемой и контролируемой астмой, р < 0,05.

Рис. 6. Оценка качества жизни пациентов с бронхиальной астмой с разными уровнями контроля при втором исследовании п=76, (М±ш)

Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями шкал опросника и уровнем контроля БА (с «Общим показателем» r=-0,53, р < 0,05).

Установлено, что у пациентов с контролируемым течением заболевания показатели КЖ существенно ниже, чем у здоровых (Общий показатель КЖ 26,1 ±1,8 против 7,7±4,5 баллов, р<0,05). Это согласуется с данными полученными исследователями при изучении качества жизни больных БА по данным общего опросника SF-36 и специаль-

ного опросника AQLQ (Зинакова М.К., 2004; Bateman E.D. et. al., 2007), но не подтверждает результаты исследований авторов (Чучалин А.Г. и др., 2003; Pont L.G. et al., 2004; Chelminska M. et al., 2007). ,

Анализ данных динамической оценки КЖ респондентами основной и сравнительной групп показали, что достоверное снижение всех показателей шкал опросника у пациентов основной группы в отличие от пациентов группы сравнения (табл. 5): 28,0±1,9 и 42,4±2,8 баллов соответственно, р<0,05.

Меньшее ограничение повседневной деятельности, социального функционирования болезнью и более высокую оценку КЖ в целом у обученных пациентов подтвердила обратная связь между фактором обучения и показателями шкал «Влияние» (г=-0,44, р<0,05) и «Общим показателем» (г = -0,42, р<0,05).

Аналогичные данные получены другими исследователями (Суховская О.А. и со-авт„ 2003; Григорьева Н.О., 2006), отмечающими, что среди обученных больных БА резко повышается уровень медицинской информированности и медико-социальной активности, уменьшается число и объем функциональных ограничений профессиональной, хозяйственной и бытовой деятельности.

Таблица 5

Оценка качества жизни пациентов с бронхиальной астмой основной и сравнительной групп (динамическое наблюдение), (М±ш)

Показатель 1 исследование 2 исследование

Основная группа п=36 Группа сравнения п=40 Основная группа п=36 Группа сравнения п=40

Симптомы, балл 79,7±3,0 71,5±3,3 51^3,3^ 64,4±3,5 р1

Активность, балл 54,8±3,2 49,5±3,6 31,9±3,1 44,2±3,2pJ

Влияние, балл 47,2±3,0 38,6±2,8pl 18,4^,8!" 34,4±3,1 рг

Общий показатель, балл 54,8±2,7 47,3±2,8 28,0±1,9^ 42,4±2,8рАр4

Примечание: р| различия достоверны между основной и сравнительной группами при первом исследовании, р < 0,05; рг различия достоверны между основной и сравнительной группами при втором исследовании, р < 0,05; р3 - достоверные различия показателей КЖ основной группы в динамике, р < 0,05; ** - достоверные различия показателей КЖ в группе сравнения в динамике, р < 0,05.

Установлены достоверные связи общего показателя КЖ пациентов с балловой оценкой основных симптомов (г=0,64), функциональными данными: ОФВ1 (г=-0,66) и утренним показателем ПСФВ (г=-0,64), с медицинскими параметрами: числом вызовов скорой помощи (г=0,54), числом госпитализаций (г=0,46), числом реанимаций (г=0,40) и числом обострений БА (г=0,56) за прошедший период на одного пациента (р<0,05 во всех случаях).

Обнаружены связи суммарного показателя КЖ с активностью воспаления дыхательных путей, оцениваемой по уровню провоспалительного цитокина ИЛ (г= 0,4, р<0,05) и соотношением ИЛ-1 РА / ИЛ-ф (г= - 0,35, р<0,05) в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты, что не согласуется с данными других исследователей,

определяющим активность бронхиального воспаления по концентраций пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха (Зинакова М.К., 2004).

Проведенное когортное проспективное исследование больных БА показало обратимость клинических и функциональных нарушений на фоне современной противовоспалительной терапии при долгосрочном лечении у лиц, обученных самостоятельному ведению своего заболевания. Эти данные были подтверждены цитологическими и иммуноцитохимическими исследованиями индуцированной мокроты, свидетельствующими об уменьшении активности воспаления в дыхательных путях, а также существенным повышением оценки качества жизни пациентами, находящихся под наблюдением в условиях «Астма-школы».

ВЫВОДЫ

1. Клинико-функциональная регулярная оценка уровней контроля бронхиальной астмы больным, обученным самостоятельному ведению своего заболевания является основой долгосрочного лечения, позволяя избегать тяжелых обострений, уменьшить частоту госпитализаций, осложнений.

2. Исследование клеточного состава индуцированной мокроты при разных уровнях контроля бронхиальной астмы обнаружило при неконтролируемом и частично контролируемом течении заболевания увеличение эозинофилов (>3%) в мокроте, свидетельствуя о наличии эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве. При достижении клинического и функционального контроля бронхиальной астмы относительное число эозинофилов индуцированной мокроты достигает нормальных значений.

3. Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-1Р в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты больных меняется в зависимости от степени контроля бронхиальной астмы, свидетельствуя об активности воспаления в трахеобронхиальном дереве. Максимальный уровень цитокина определяется при неконтролируемом течении заболевания, минимальный - при достижении контроля.

4. Соотношение ИЛ-1 РА/ИЛ-ф в альвеолярных макрофагах является объективным показателем активности воспаления в бронхиальном дереве больных бронхиальной астмой, достоверно коррелирующим с уровнем контроля заболевания. По мере повышения степени контроля бронхиальной астмы наблюдается увеличение соотношения ИЛ-1 РА/ИЛ-] р.

5. Оценка больными качества жизни по данным вопросника больницы Святого Георгия (БОШ?) повышается по мере улучшения контроля бронхиальной астмы, однако даже при достижении полного контроля заболевания существенно ниже, чем у здоровых лиц. Показатели качества жизни больных бронхиальной астмой связаны с активностью воспаления дыхательных путей, оцениваемой по уровню цитокина ИЛ-1Р и соотношению ИЛ-1РА/ ИЛ-1Р в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты.

6. При долгосрочном наблюдении больных бронхиальной астмой установлена достоверная связь улучшения показателей качества жизни, уменьшения воспаления в дыхательных путях с повышением уровня контроля заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При долгосрочном лечении больных с бронхиальной астмой необходим повседневный контроль за астматической симптоматикой и функциональным состоянием бронхов, как со стороны врача, так и обученного пациента, что позволит своевременно проводить коррекцию медикаментозного лечения и тем самым избегать тяжелых обострений заболевания.

2. В клинико-лабораторных исследованиях мокроты рекомендуется использовать метод жидкостной цитологии, поскольку он позволяет стандартизировать определение клеточного состава мокроты, а также проводить иммуноцитохимические исследования для оценки активности воспаления.

3. При долгосрочном лечении рекомендуется использовать имму-ноцитохимический метод определения цитокина ИЛ-lß и в соотношении с его антагонистом ИЛ-1 РА в альвеолярных макрофагах в качестве клинико-лабораторного критерия с целью объективизации уровня контроля заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Собченко С.А., Поспелова С.Н., Счетчикова О.С. «Влияние лечения в условиях «астма-школы» на качество жизни пациентов с бронхиальной астмой». Сборник трудов XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. -С. 57-58.

2. Поспелова С.Н., Собченко С.А., Лешенкова Е.В. «Сравнительная характеристика качества жизни пациентов с неаллергической и смешанной формами бронхиальной астмы с поздним началом. Сборник трудов XIX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. - С. 8-59.

3. Поспелова С.Н., Лешенкова Е.В. Качество жизни пациентов с неаллергической и аллергической формами бронхиальной астмы (динамическое наблюдение). Тринадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье» И Фундаментальная и клиническая медицина // Санкт-Петебург. - 2010. - С. 160-161.

4. Собченко С.А., Лешенкова Е.В. Кравцов В.Ю., Поспелова С.Н. Клинико-функциональные и цитологические показатели в дифференциальной диагностике поздней астмы и хронической обструктивной болезни легких // Вестник СПбМАПО.-2010,- т. 1 .-№3,- С.31 -35.

5. Собченко С.А., Поспелова С.Н., Счетчикова О.С. Домашний пикфлоумо-ниторинг в контроле за течением астмы. Сборник трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. - С. 68-69.

6. С. А. Собченко, С. Н. Поспелова, О. В. Коровина, А. А. Знахуренко, Е. В. Лешенкова. Качество жизни (КЖ) пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ (динамическое наблюдение). Сборник трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М„ 2009. - С. 194-195.

7. Поспелова С. Н„ Собченко С.А., Счетчикова О.С., Лешенкова Е.В. Качество жизни у пациентов, достигших контроля бронхиальной астмы с применением пикфлоуметрии. Сборник трудов XX Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. - С. 195

8. Собченко С.А., Счетчикова О.С., Лешенкова Е. В. Поспелова С.Н. Пик-флоуметрия в лечении бронхиальной астмы // Вестник СПбМАПО.- 2010-т. 2.-№3-С.85-90.

9. Емельянов A.B., Собченко С.А., Коровина О.В., Знахуренко A.A., Сергеева Г.Р., Поспелова С.Н., Тиханов Д.А., Лешенкова Е.В., Счетчикова О.С. Обучение в комплексе долгосрочного лечения больных бронхиальной астмой и хронической об-структивной болезнью легких // Сборник научных трудов. - Санкт-Петербург.- 2010-С.113-118.

10. Поспелова С Л Г., Собченко С.А., Счетчикова О.С. Комплексный контроль течения бронхиальной астмы (долгосрочное наблюдение) // Вестник Рос. военно-мед. академии.-2011.-№. 1. (ЗЗ)-С. 72-75.

11. Поспелова С.Н., Собченко С.А. Качество жизни пациентов с бронхиальной астмой старших возрастных групп, наблюдающихся в условиях «Астма-школы» // Сборник тезисов «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» - СПб МАПО. -

2011.-С. 181-182.

12. Собченко С.А., Поспелова С.Н., Лешенкова Е.В. Изменение концепции ведения пациентов с бронхиальной астмой // ВРАЧ. -2011.-№. 3 -С.2-4.

13. Pospelova S.N., Kravtsov V.lu., Sobchenko S.A., Parfionov A.I. Immunocyto-chemical study of Interleukin-lß in alveolar macrophages of patients with well-controlled and non-controlled asthma // Eur Respir J 2011; 38: Suppl. 55, 696 s.

14. Собченко C.A., Молодцова В.П., Счетчикова O.C., Поспелова С.Н., Платонова И.С. Рецидивирующий папилломатоз трахеи у больной аспнриновой астмой // Вестник СПбМАПО.- 20И.-ТЗ.-№1.- С.89-92.

15. Поспелова С.Н., Кравцов В.Ю., Собченко CA., Парфенов А.И. Кли-нико-лабораторное значение иммуноцитохимического метода определения ИЛ lß в альвеолярных макрофагах в оценке достижения контроля над бронхиальной астмой И Клиническая лабораторная диагностика. - 2011.-№10 - С.9.

16. Собченко С., Коровина О., Поспелова С., Оценка изменения качества жизни пациентов с бронхиальной астмой в процессе долгосрочного лечения с обучением // ВРАЧ. - 2012. - №. 2 - С.60-63.

17. Поспелова С.Н. Особенности воспаления дыхательных путей у пациентов с различными уровнями контроля над бронхиальной астмой // Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины - 2012. Сборник научных трудов сотрудников Северо-Западного государственного медицинского университета им.И.И.Мечникова. - Санкт-Петербург.- 2012 - С. 16-17.

18. Собченко С.А., Поспелова С.Н., Коровина О.В. Обучение пациентов самостоятельному ведению бронхиальной астмы - основа долгосрочного лечения // материалы научно-практической конференции с международным участием. Всероссийский конгресс к 180 летаю выдающего русского врача терапевта С.П.Боткина. Терапевтическая школа С.П.Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины. - Санкт-Петербург. - 2012 - С. 112-113.

19. Собченко С.А. Поспелова С.Н. Исследование качества жизни пациентов с бронхиальной астмой при разных уровнях контроля заболевания // Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2012. — С. 65.

20. ПоЬпелова С.Н., Собченко С.А., Кравцов В.Ю. Особенности воспаления в трахеобронхиалыгом дереве при разных уровнях контроля над бронхиальной астмой// Сборник трудов ÄXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М„

2012.-С. 65.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

БА - бронхиальная астма

КДБА - коротко-действующие Рз-агонисты (

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения EPC - Европейское Респираторное Общество ИЛ-1 р - интерлейкин-1 р

ИЛ-1 РА - рецепторный антагонист интерлейкина-1

ИЛ-1 РА/ ИЛ - 1р - соотношение содержания цитокина рецепторного антагониста интерлейкина-1 к содержанию цитокина интерлейкин-ф КЖ - качество жизни

ОФВ| - объем форсированного выдоха за первую секунду

ДОФВ| — прирост ОФВ1 после ингаляции бронхолитика короткого действия

ОФВ|/ФЖЕЛ - индекс Креслера

ПСФВ - пиковая скорость форсированного выдоха

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ЭКГ - электрокардиография

GINA - Global Initiative for Asthma

SGRQ - Saint George Respiratory Questionnaire hospital (Респираторный опросник больницы Святого Георгия) % Д -% от должной величины

Актуальность темы исследования. Лечение бронхиальной астмы (БА) представляет глобальную проблему здравоохранения, поскольку в мире страдают этим заболеванием около 300 миллионов людей всех возрастов, а в ближайшие десятилетия прогнозируется увеличение числа пациентов с этой патологией до 400 миллионов. Однако увеличение распространенности только часть проблемы, повсеместно наблюдается утяжеление астмы, а также сохраняется смертность от нее. Приблизительно у 20% пациентов БА имеет тяжелый персистирующий характер. Кроме того, сопутствующие заболевания, особенно у взрослых пациентов, могут утяжелять течение БА и усложнять не только ее диагностику, но и лечение. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время от астмы ежегодно умирают 250000 человек. Как свидетельствуют различные системы здравоохранения, в том числе в США и Великобритании, БА сопровождается существенным социальным и экономическим ущербом [14, 16, 60, 62, 173].

Принятие концепции хронического воспаления как основного патогенетического механизма послужило толчком к коренному пересмотру ведения пациентов с БА (это касается как фармакотерапии, так и организации лечения и наблюдения), что нашло отражение в международных и отечественных руководствах по клинической практике, основанных на принципах доказательной медицины [14 - 16, 56, 66].

В настоящее время основной целью терапии бронхиальной астмы является не ее излечение, а достижение и поддержание клинического контроля заболевания. Однако БА - заболевание не только хроническое, но и циклическое. Для нее характерны эпизоды прогрессирующего ухудшения или обострения, которые, у одного и того же больного, могут быть различными по тяжести течения в разные временные периоды и своевременной адекватной коррекции терапии.

В связи с этим в 90-е годы для достижения контроля над астмой была предложена ступенчатая стратегия противовоспалительного медикаментозного лечения, основное место в котором отводится глюкокортикостероидам (ГКС) [10, 56, 85].

Ступенчатый подход к терапии БА занял прочное место в повседневной клинической практике [10, 16, 68, 85]. Как свидетельствуют результаты зарубежных и отечественных рандомизированных клинических исследований достижение полного контроля возможно, но даже при тщательном подходе к лечению и применении агрессивных методов терапии чуть больше, чем у трети пациентов [67, 86]. В повседневной клинической практике зарубежной и отечественной этот показатель значительно ниже [35, 69, 193].

Низкий уровень контроля над астмой исследователи объясняют целым рядом причин. Среди них наиболее распространенной является несоблюдение врачами современных рекомендаций по ведению пациентов [22, 69, 104].

Контроль заболевания определяется комплексом отдельных клинически значимых показателей, отражающих эффективность лечения БА. Оценка уровня контроля основана на анализе данных анамнеза и показателей астматической симптоматики (дневных и ночных); частоте обострений БА; потребности в ингаляционных бронхолитиках короткого действия, а также результатах вентиляционной функции, полученных методами спирографии и пикфлоумет-рии [15, 16].

Поскольку клинико-функциональные проявления БА, а соответственно и уровень ее контроля, в основном определяются выраженностью воспалительного процесса в дыхательных путях, очевидна необходимость внедрения в клинические условия неинвазивных и высоко информативных лабораторных показателей для оценки и мониторирования бронхиального воспаления для объективизации контроля течения БА [28].

По мнению комитета экспертов Global Initiative for Asthma (GINA), одним из основных путей достижения и поддержание контроля над астмой является сотрудничество между врачом и пациентом [16, 41, 180]. Цель такого сотрудничества предусматривает обучение пациента управляемому самоведению, то есть умению контролировать собственное состояние под управлением лечащего врача. Обучение предполагает приобретение больным не только знаний о своем заболевании, но и навыков, позволяющих им активно участвовать в собственном лечении.

К настоящему времени имеется зарубежный и отечественный опыт лечения с фактором обучения пациентов с БА. Он свидетельствует о возможности достижения стабильного контроля БА, уменьшения частоты и тяжести обострений, сокращения расходов на лечение. Однако широкого внедрения в реальную клиническую практику такой подход организации лечения астмы не имеет. Это, в определенной мере, объясняет сегодня низкий уровень контроля над бронхиальной астмой и требует поиска доступных для клинической практики форм организации лечения больных БА.

До настоящего времени в мире не существует единого мнения в отношении критериев, позволяющих судить о степени контроля течения БА [86, 97, 166].

Особый интерес в мониторинге течения БА представляют методы оценки тяжести состояния и степени уровня контроля БА, опирающиеся на цитологические и иммунологические уровни воспаления (биомаркеры воспаления) в нижних дыхательных путях.

Среди работ нам не встретилось лонгитюдинальных исследований пациентов с БА, получающих комплексное индивидуально - групповое лечение с обучением, контроль эффективности которого обеспечивается совокупностью клинико-функциональных данных, динамикой и показателей качества жизни (КЖ) и данных наличия и активности воспаления в дыхательных путях.

Цель исследования: Оптимизация оценки контроля течения бронхиальной астмы на основе комплексного изучения клинико-функциональных, клинико-лабораторных показателей, а также показателей качества жизни с целью повышения эффективности долгосрочного лечения.

Задачи:

1. Изучить динамику клинических и функциональных показателей у пациентов, получивших долгосрочное лечение в условиях «Астма-школы» и вне их.

2. Изучить характер и степень выраженности воспаления в бронхиальном дереве по данным цитологических исследований индуцированной мокроты у пациентов при разных уровнях контроля бронхиальной астмы.

3. Изучить активность воспаления в трахеобронхиальном дереве у больных с бронхиальной астмой по содержанию цитокинов интерлейкина-1р (ИЛ-1Р) и рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1 РА) в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты.

4. Оценить взаимосвязь воспаления в трахеобронхиальном дереве (по данным цитологического и иммуноцитохимического исследований) у пациентов с бронхиальной астмой с уровнем контроля заболевания.

5. Изучить качество жизни пациентов в разные периоды контроля бронхиальной астмы в сопоставлении с клиническими, функциональными и клини-ко-лабораторными показателями.

6. Провести сравнительный анализ клинических, функциональных, лабораторных данных и показателей качества жизни пациентов с бронхиальной астмой, наблюдавшихся в условиях «Астма-школы» и в поликлиниках по месту жительства.

Научная новизна исследования

Настоящее исследование позволило впервые обнаружить, что уровень контроля Б А коррелирует с уровнем содержания цитокина ИЛ-1(3 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты: по мере повышения уровня контроля заболевания содержание цитокина ИЛ-ф снижается. Доказана значимость соотношения ИЛ-1 РА/ ИЛ - 10 в контроле воспалительного процесса в дыхательных путях при БА. Установлено, что это соотношение может быть использовано в качестве диагностически значимого лабораторного показателя в мониторировании воспаления в дыхательных путях пациентов с БА.

Впервые установлено, что показатели качества жизни специализированного вопросника (БОЯ-С)) связаны с активностью воспаления дыхательных путей, оцениваемой по уровню провоспалительного цитокина ИЛ-10 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты. Показано, что чем выше показатель соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-10, тем меньше основные симптомы БА влияют на КЖ пациентов Б А.

Впервые установлено, что регулярное клинико-функциональное монито-рирование течения БА для оценки уровня контроля заболевания доступно пациентам, владеющим навыками самоконтроля своего заболевания под управлением лечащего врача. Показано, что включение образовательных программ в лечебный комплекс пациентов, обеспечивает адекватную терапию для достижения и поддержания контроля БА, профилактику тяжелых обострений при долгосрочном лечении пациентов.

Практическая значимость исследования

Установлена необходимость мониторирования течения БА пациентами, которые обучены управляемому самоведению своего заболевания для поддержания адекватной терапии при долгосрочном лечении.

Выявлены особенности воспалительного процесса в бронхиальном дереве по динамическим данным цитологического и иммуноцитохимического исследования индуцированной мокроты при разных уровнях контроля БА. Рекомендовано для практического использования соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1р, позволяющее объективно оценить выраженность бронхиального воспаления при текущем уровне контроля заболевания. Полученные данные позволят практическим врачам объективно оценивать эффективность проводимой терапии и решать вопрос об ее изменении.

Выявлена связь выраженности воспаления в бронхах пациента с бронхиальной астмой с клиническими, функциональными данными и показателями качества жизни, что расширяет и объективизирует возможности контроля заболевания.

Установлено, что обучение, являющееся частью терапевтического комплекса больных БА, позволяет практикующим врачам индивидуализировать терапию, делать ее более гибкой, и дает возможность добиться контролируемого течения у большинства пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Долгосрочное лечение пациентов с бронхиальной астмой, в терапевтический комплекс которых включено обучение, является высокоэффективным, что подтверждается оценкой уровня контроля заболевания с помощью клинических и функциональных данных, лабораторных показателей активности воспаления в дыхательных путях и динамикой показателей качества жизни пациента.

2. Метод жидкостной цитологии даёт возможность в динамике качественно и количественно оценить клеточной состав мокроты при разных уровнях контроля течения бронхиальной астмы. Неконтролируемая и частично контролируемая БА характеризуются эозинофилией мокроты (>3%), при контролируемой астме показатели цитограмм мокроты соответствуют нормальным значениям.

3. Соотношение ИЛ-1 РА/ ИЛ-1(3 в альвеолярных макрофагах, отражая степень воспаления в трахеобронхиальном дереве, может быть использовано в качестве диагностически значимого лабораторного показателя, позволяющего в динамике оценивать эффективность проводимой терапии, уровень контроля бронхиальной астмы.

4. Уровень и структура качества жизни больных бронхиальной астмой определяются степенью контроля заболевания и обучением пациентов.

5. Показатели качества жизни при динамическом долгосрочном лечении позволяют не только оценить адекватность проводимой терапии, но и эффективность организации лечения больных с введением обучения в их терапевтический комплекс.

Реализация и внедрение полученных результатов работы Материалы диссертации использованы при проведении занятий для врачей-слушателей на кафедре пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. Основные результаты исследования применяются в работе пульмонологических отделений СПб ГБУЗ «Александровская больница» и в СПб ГБУЗ «Больница Святой преподобно-мученицы Елизаветы» и «Астма-школы» при кафедре пульмонологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Апробация и публикация материалов исследования Результаты исследования были представлены на 19, 20, 22 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009, 2010, 2012); 13 Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (СПб., 2010); научно-практической конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхиальная астма, факторы риска, современные методы лечения и профилактики. Актуальность организации школ для пациентов с бронхиальной астмой» (СПб, 2011); 21 Конгрессе Европейского респираторного общества (Амстердам, 2011), научно-практической конференции для сотрудников Северо-Западного государственного медицинского университета им.И.И.Мечникова (СПб., 2012); Всероссийском конгрессе к 180 летию выдающего русского врача терапевта С.П. Боткина (СПб., 2012).

По материалам диссертации было опубликовано 20 печатных работ, из них из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК, 1 работа в зарубежной литературе.

Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии № 2 «Внутренние болезни, другие терапевтические заболевания, восстановительная медицина» ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрав России (протокол № 5 от 29 июня 2012 г.).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, иллюстрирована 29 рисунками, 45 таблицами. Библиография включает 222 источников, из них 77 отечественных и 145 зарубежных авторов.

выводы

1. Клинико-функциональная регулярная оценка уровней контроля бронхиальной астмы больным, обученным самостоятельному ведению своего заболевания является основой долгосрочного лечения, позволяя избегать тяжелых обострений, уменьшить частоту госпитализаций, осложнений.

2. Исследование клеточного состава индуцированной мокроты при разных уровнях контроля бронхиальной астмы обнаружило при неконтролируемом и частично контролируемом течении заболевания увеличение эозинофи-лов (>3%) в мокроте, свидетельствуя о наличии эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве. При достижении клинического и функционального контроля бронхиальной астмы относительное число эозинофилов индуцированной мокроты достигает нормальных значений.

3. Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-1р в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты больных меняется в зависимости от степени контроля бронхиальной астмы, свидетельствуя об активности воспаления в трахеобронхиальном дереве. Максимальный уровень цитокина определяется при неконтролируемом течении заболевания, минимальный - при достижении контроля.

4. Соотношение ИЛ-1 РА/ИЛ-1|3 в альвеолярных макрофагах является объективным показателем активности воспаления в бронхиальном дереве больных бронхиальной астмой, достоверно коррелирующим с уровнем контроля заболевания. По мере повышения степени контроля бронхиальной астмы наблюдается увеличение соотношения ИЛ-1 РА/ ИЛ-1 р.

5. Оценка больными качества жизни по данным вопросника больницы Святого Георгия (БОИ-С)) повышается по мере улучшения контроля бронхиальной астмы, однако даже при достижении полного контроля заболевания существенно ниже, чем у здоровых лиц. Показатели качества жизни больных бронхиальной астмой связаны с активностью воспаления дыхательных путей, оцениваемой по уровню цитокина ИЛ-1(3 и соотношению ИЛ-1 РА/ ИЛ-10 в альвеолярных макрофагах индуцированной мокроты.

6. При долгосрочном наблюдении больных бронхиальной астмой установлена достоверная связь уровней контроля заболевания, определяемых совокупностью клинических и функциональных данных, с выраженностью воспаления в дыхательных путях, показателями качества жизни и наличием фактора обучения в терапевтическом комплексе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При долгосрочном лечении больных с бронхиальной астмой необходим повседневный контроль за астматической симптоматикой и функциональным состоянием бронхов, как со стороны врача, так и обученного пациента, что позволит своевременно проводить коррекцию медикаментозного лечения и тем самым избегать тяжелых обострений заболевания.

2. В клинико-лабораторных исследованиях мокроты рекомендуется использовать метод жидкостной цитологии, поскольку он позволяет стандартизировать определение клеточного состава мокроты, а также проводить имму-ноцитохимические исследования для оценки активности воспаления.

3. При долгосрочном лечении рекомендуется использовать имму-ноцитохимический метод определения цитокина ИЛ-1(3 и в соотношении с его антагонистом ИЛ-1 РА в альвеолярных макрофагах в качестве клинико-лабораторного критерия с целью объективизации уровня контроля заболевания.

Практическая значимость.

1. Установлена необходимость мониторирования течения бронхиальной астмы пациентами, которые обучены управляемому самоведению своего заболевания для поддержания контроля адекватной терапии при долгосрочном лечении.

2. Выявлены особенности воспалительного процесса в бронхиальном дереве по динамическим данным цитологического и иммуноцитохими-ческого исследования индуцированной мокроты при разных уровнях контроля. Рекомендовано для практического использования соотношение ИЛ-1РА/ ИЛ 1(3, позволяющее объективно оценить выраженность бронхиального воспаления при текущем уровне контроля заболевания. Полученные данные позволят практическим врачам объективно оценивать эффективность проводимой терапии и решать вопрос об ее изменении.

3. Выявлена связь выраженности воспаления в бронхах пациента с бронхиальной астмой с клиническими, функциональными данными и показателями качества жизни, что расширяет и объективизирует возможности контроля заболевания.

4. Установлено, что обучение, являющееся частью терапевтического комплекса, пациентов с БА позволяет практическим врачам индивидуализировать терапию, делать ее более гибкой, и дает возможность добиться контролируемого течения у большинства больных.