Использование метода индуцированной мокроты для оценки иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов при легкой бронхиальной астме у детей

Минина, Елена Евгеньевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Использование метода индуцированной мокроты для оценки иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов при легкой бронхиальной астме у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

Использование метода индуцированной мокроты для оценки иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов при легкой бронхиальной астме у детей - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Минина, Елена Евгеньевна Челябинск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Использование метода индуцированной мокроты для оценки иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов при легкой бронхиальной астме у детей

На правах рукописи ООЭ4Э187Э

МИНИНА Елена Евгеньевна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДА ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ ПРОЦЕССОВ ВОСПАЛЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ ПРИ ЛЁГКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

14.03.09-клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 4 ФЕд 2010

Челябинск-2010

003491879

Работа выполнена на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии № 1 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Жаков Ярослав Игоревич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Теплова Светлана Николаевна доктор медицинских наук,

профессор Степанищева Лариса Александровна

Ведущая организация: Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской Академии наук, г. Екатеринбург.

Защита диссертации состоится «25» февраля 2010 года в__часов

на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу. 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан » января 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространённых хронических заболеваний у детей с тенденцией к росту во многих странах мира и имеющее высокую медико-социальную значимость (Ревякина В.А., 2003; Научно-практическая программа ..., 2004; Геппе Н.А., Волков И.К., 2007; Баранов А.А., Хаитов P.M., 2008; Stern D.A. et al., 2008).

В последние годы были опубликованы регламентирующие документы, где обобщались данные о механизмах развития астмы, диагностике, определялись стратегия и основные направления в её лечении и профилактике [Национальная программа ..., 2008; Глобальная стратегия ..., 2006 (GINA); международные рекомендации по БА у детей PRACTALL (Practical Allergology), 2008].

Проведение базисной терапии БА предусматривает использование противовоспалительных средств, адекватных тяжести течения заболевания (Балабол-кин И.И. с соавт., 2001; Национальная программа..., 2008; GINA, 2006), при этом считается, что больные с лёгким интермиттирующим течением, как правило, не нуждаются в назначении базисной терапии.

Остаётся недостаточно изученной взаимосвязь тяжести заболевания, его длительности и аллергического воспаления дыхательных путей. Большинство исследователей отмечают отсутствие корреляции между степенью тяжести БА и интенсивностью воспаления (Bousquet J. et al., 2000; Obase Y. et al., 2003; Cohn L. et al., 2004; Yoo Y. et al., 2004; De Diego A. et al., 2005).

Согласно международному документу GINA (2006), для облегчения ведения больных в клинической практике рекомендована классификация БА по степени контроля над заболеванием. Термин «контроль» означает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркёрам воспаления (определение количества эозинофилов в мокроте, уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе). Оценка воспалительных изменений дыхательных путей важна для своевременного начала базисной терапии, выбора препарата и длительности лечения.

В настоящее время практическое значение имеет поиск и усовершенствование доступных неинвазивных методов диагностики с целью прогнозирования течения заболевания, оптимизации терапии и разработки индивидуальных подходов к лечебной тактике. Современный уровень научных исследований предус-матривает.количественную оценку воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов не только для диагностики, но и для мониторинга этого процесса (БудковаА.А., 2000; FrewA.J., 1998; Chanëz P., VignolaA.M., 1998; Kips J.C., 2002).

Одним из перспективных неинвазивных методов при БА является подсчёт эозинофилов в мокроте (Национальная программа ..., 2008; Dusser D., 2000; Malmberg L.P. et al., 2005; GINA, 2006). Доказано, что количество эозинофилов в дыхательных путях больных БА повышено; эти клетки выделяют основные белки, которые могут повреждать эпителий бронхов и участвовать в высвобождении

факторов роста и ремоделировании дыхательных путей (Кау А.В. et al., 2004). В ряде работ также установлено, что количество эозинофилов в мокроте более чувствительный маркёр воспаления по сравнению с клиническими симптомами, содержанием эозинофилов в крови, эозинофильного катионного протеина сыворотки крови и выдыхаемого оксида азота (Belda J. et al., 2000; Beasley R., Sterk P., 2001).

В настоящее время начал активно использоваться метод индуцированной мокроты (ИМ) (Ляпунов А.В. с соавт., 2004; Girard F. et al., 2004; Yoo Y. et al., 2004; De Diego A. et al., 2005; Vatrella A. et al., 2007).

. В связи с безопасностью и неинвазивностью метод ИМ может использоваться с целью диагностики и мониторинга БА (Malmberg L.P. et al., 2005; GINA, 2006).

При обследовании детей с лёгким течением БА, имеющих минимальные клинические проявления, особенно важны простые, неинвазивные методы, в частности ИМ, для выявления воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов и своевременного назначения базисной терапии. Эозинофилию мокроты обнаруживают уже у детей с впервые диагностированной БА (Rytila P. et al., 2004). Следует отметить, что исследования по ИМ, касающиеся детей, малочисленны и большинство из них проводилось на достаточно небольших группах больных. Уточнение цитологического состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с БА, особенно лёгкого течения, требует дальнейших исследований.

Цель исследования

Оценить изменения слизистой оболочки бронхов у детей при лёгкой бронхиальной астме в период ремиссии по клеточному и цитокиновому профилю, используя неинвазивный метод индуцированной мокроты.

Задачи исследования

1. Оценить клинические особенности бронхиальной астмы у детей с интермиттирующим и лёгким персистирующим течением заболевания.

2. Исследовать цитологический состав индуцированной мокроты у детей с интермиттирующим и лёгким персистирующим течением бронхиальной астмы.

3. Исследовать иммунологические показатели индуцированной мокроты у детей с интермиттирующим и лёгким персистирующим течением бронхиальной астмы.

4. Выявить внутри- и межсистемные корреляционные связи цитологического состава, иммунологических показателей индуцированной мокроты, параметров функции внешнего дыхания и клинических данных у детей с лёгкой бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

Определены особенности клеточного состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с интермиттирующим течением бронхи-

альной астмы.

Впервые показано отсутствие достоверных корреляционных связей показателей функции внешнего дыхания с уровнем провоспалительных цитокинов и цитологическим составом индуцированной мокроты.

Впервые у детей с лёгкой бронхиальной астмой выявлена отрицательная корреляционная связь содержания TGF-p в индуцированной мокроте и временем (в годах), в течение которого дети получали курсы базисной терапии.

Новизна подтверждена патентами на изобретение: "Способ получения индуцированной мокроты у детей для оценки степени и характера воспаления слизистой" (№ 2364341 от 24.04.2008) и "Способ оценки эффективности бронхолити-ческой терапии у детей, страдающих бронхиальной астмой" (№ 2365330 от 04.05.2008).

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость результатов исследования состоит в расширении знаний о характере иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов у детей при лёгкой бронхиальной астме в период ремиссии.

Предложен информативный неинвазивный способ для оценки изменений слизистой оболочки бронхов у детей. Результаты изучения цитологического состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты позволяют рекомендовать эти исследования при бронхиальной астме для выявления воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов и оценки эффективности проводимой базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У половины детей с интермиттирующим течением бронхиальной астмы в период ремиссии обнаружены изменения цитологического состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты, свидетельствующие о наличии аллергического воспаления.

2. Изменения цитологического состава и иммунологических показателей мокроты, свидетельствующие о наличии аллергического воспаления, менее выражены у детей, получающих базисную терапию кромонами при интермиттирую-щем течении бронхиальной астмы.

3. Показатели функции внешнего дыхания не коррелируют с уровнем провоспалительных цитокинов и цитологическим составом индуцированной мокроты у детей с лёгкой бронхиальной астмой.

4. Метод индуцированной мокроты может быть использован у детей различного возраста с бронхиальной астмой для оценки изменений слизистой оболочки бронхов и эффективности проводимой базисной терапии.

Внедрение результатов исследования

Способ получения индуцированной мокроты, её анализа, результаты исследования внедрены в работу детского аллергологического отделения МУЗ ГКБ №1 г. Челябинска, используются в учебном процессе при преподавании болез-

ней органов дыхания на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии №1 ГОУ ВПО "ЧелГМА Росздрава".

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008), на VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008), на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками. В списке литературы указаны 287 источников, из них 159 отечественных и 128 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕРАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Тип исследования: по типу поперечного среза.

Метод выборки: сплошной (по мере поступления в стационар).

Источниковая популяция: дети с БА, поступившие на обследование в детское аллергологическое отделение МУЗ ГКБ №1 г. Челябинска (главный врач -д.м.н. Алексеев Н.А, зав. отделением - Чупрынина А.И.) в осенне-зимний период 2006-2007 гг.

Критерии включения: возраст от 5 до 16 лет, БА лёгкой степени тяжести (в соответствии с критериями "Национальной программы", 2006); отсутствие в течение предшествовавшего месяца эпизодов острых инфекционно-воспалительных заболеваний, эпизодов обострений БА, вакцинации; отсутствие базисной терапии в течение последних 6 месяцев или базисная терапия не менее 1 месяца до начала исследования; согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: табакокурение.

Группу сравнения составили 19 детей того же возраста, не имеющих аллергических заболеваний, из детского кардиоревматологического отделения МУЗ ГКБ №1.

На всех детей была заполнена разработанная нами персональная анкета, состоящая из нескольких разделов: общие сведения о ребенке, подробный ал-лергологический анамнез, данные анамнеза жизни, дополнительные методы исследования и заключительный клинический диагноз. Проводилось исследо-

ванне функции внешнего дыхания (ФВД) на аппарате "Spirolab II" исходно, а также после фармакологических тестов с бронходилататорами (Беротек, Атровент), исследование цитологического состава назального секрета и ИМ (окраска по Романовскому Д.Л., с подсчетом клеточных элементов не менее, чем в 10 полях зрения, не менее 200 клеток, результат отображался в процентах), исследование иммунологических показателей ИМ.

Для исследования использовали мокроту, собранную у детей натощак, после ингаляции 5% хлорида натрия; проводилась премедикация р2-агонистом короткого действия (Беротек). В ИМ определяли следующие показатели: количество белка и муцина (Кочетов Г.А., 1980), общую активность системы комплемента (СН50) методом титрования по 50% гемолизу и ее компонентов С1-С5 методом молекулярного титрования (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1996), уровень продукции эндогенного оксида азота (NO), который оценивали по концентрации конечных стабильных метаболитов с помощью реакции Гриса в модификации Э.Н. Коробейниковой (2002). Уровни иммуноглобулинов и интерлейкинов определяли методом ИФА. Для количественного иммуноферментного определения slg А, lg М, lg G, субклассов lg G1-lg G4, IFN-y, общего lg Е, IL-4, IL-8,TNF-a использовали тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бэст», г. Новосибирск. Для определения уровня TGF-P и sTNF-RI применяли тест-системы производства «BIOSOURCE», Бельгия. Результат реакции регистрировали при помощи аппарата «Multiscan Plus» и выражали в мкг/мл (slg A, lg М, lg G), пг/мл (IL-4, IL-8, TNF-а, IFN-y, TGF-p), нг/мл (sTNF-RI) и МЕ/мл (lg Е). Для удобства интерпретации полученных результатов все показатели были пересчитаны на единицу белка.

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, 2001) и SPSS 12.0.

При распределении признака в выборке близком к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±<т). При непараметрическом распределении признака рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Me; 25-75%).

Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при распределении, близком к нормальному, применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях - непараметрический U-тест Манна-Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскелла-Уоллиса. При уровне р<0,05 проводилось попарное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Оценка межгрупповых различий по качественным признакам проводилась с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера.

При проведении корреляционного анализа использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Оценка риска развития события проводилась путем вычисления величин относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (95% ДИ) с помощью программы Epilnfo (версия 5.16). Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно критериям включения/исключения, в исследование было включено 118 детей с лёгкой БА и 19 детей группы сравнения.

Рис. 1. Распределение обследованных детей по группам.

В ходе исследования дети с БА были распределены на 4 группы (рис. 1).

Анализируя факторы, на которые не могло оказать влияние проведение базисной терапии, мы объединяли группы с интермиттирующим течением (1 и 2) и группы с лёгким персистирующим течением (3 и 4).

Возрастной диапазон обследованных детей колебался от 5 до 16 лет, средний возраст составил 11,8±3,7 лет.

В качестве препаратов базисной терапии дети с БА получали кромоны, длительность курса при интермиттирующем течении составила (Ме; 25-75%) - 3,0; 2,0-5,8 месяца; при персистирующем течении - 6,0; 2,0-7,5 месяцев.

В нашем исследовании у детей с БА отмечена высокая частота других аллергических заболеваний во всех группах, достоверно не отличаясь между ними. С наибольшей частотой встречался аллергический ринит, достигая в группах с интермиттирующим течением БА 89,7-90,5% и 100% в группах с персистирующим течением. Аллергический конъюнктивит выявлен более чем у половины, атопи-ческий дерматит - у 1/3 обследованных детей.

По результатам нашего исследования, более 2/3 всех детей, страдающих лёгкой БА, даже при отсутствии жалоб имели на момент осмотра лабораторные проявления аллергического ринита. Содержание эозинофилов в цитологии назального секрета у детей с БА и группы сравнения представлено в табл. 1.

Выявлен высокий уровень общего 1д Е во всех группах с БА (р<0,05 с группой сравнения). Между всеми группами пациентов с БА не найдено достоверных отличий ни по содержанию эозинофилов в периферической крови, ни по уровню общего !д Е крови (табл. 2).

. Таблица 1

Содержание эозинофилов (%) в назальном секрете у обследованных детей,

Ме; 25-75%

Показатели 1 группа (п=58) 2 группа (п=20) 3 группа (п=26) 4 группа (п=14) Группа сравнения (п=19)

Эозинофилы, % 15,0* 0,5-50,0 20,0* 0-71,8 30,0* 7,8-70,3 32,5* 0-74,3 0 0-0

Примечание.* - значимость различий (р<0,001) с группой сравнения.

Таблица 2

Уровень общего 1д Е и эозинофилов крови у обследованных детей, Ме; 25-75%

Показатели 1. группа (п=58) 2 группа (п=20) 3 группа (п=26) 4 группа (п=14) Группа сравнения (п=19)

Эозинофилы крови, % 3,5 1,3-6,0 4,5 2,0-6,3 3,5 1,8-8,0 4,0* 1.0-9,0 3,0 1,0-5,5

1дЕ, МЕ/мл 96,9* 54,3-240,9 76,0* 19,9-156,5 180,3* 23,2-427,0 201,0* 99,0-257,0 34,6 32,2-37,0

Примечание.* - значимость различий (р<0,05) с группой сравнения.

По клинико-анамнестическим данным у всех детей с лёгким течением БА выявлены реакции на различные аллергены в виде той или иной аллергической симптоматики. Более чем у 2/3 детей отмечались реакции на пищевые, бытовые, эпидермальные и растительные аллергены, у 1/3 детей выявлены аллергические реакции на лекарственные аллергены. У 2/3 детей отмечались реакции на комплекс аллергенов (3 и более). Достоверных отличий по частоте реакций на различные аллергены у детей с БА в зависимости от течения (интермиттирующее или персистирующее) мы не получили.

Среди значимых факторов риска лёгкой БА у обследованных нами детей отмечена наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям (р<0,001; ОР=1,95; 95%ДИ [1,14; 3,33]).

Установлена наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям (аллергические заболевания у одного или обоих родителей) у 60,2% детей с БА (у 71 из 118 детей): у 49 из 78 детей (62,8%) среди больных БА с интермитти-рующим течением и у 22 из 40 детей (55,0%) среди больных с лёгким персистиру-ющим течением (р>0,05 между группами БА), что оказалось достоверно чаще, чем в группе сравнения, где данный показатель составил 26,3% (у 5 из 19 детей, р=0,012).

Анализируя данные раннего анамнеза, мы получили достоверные отличия по частоте перинатального поражения центральной нервной системы между группами детей с БА и группой сравнения: частота при интермиттирующем (43,6% - у 34 из 78) и при персистирующем (42,5% — у 17 из 40) течении БА превысила показатели группы сравнения в 8 раз (р<0,01 с группой сравнения); установлена его значимость в качестве фактора риска развития БА (ОР=8,21; 95%ДИ [1,21; 55,95]).

Проявления аллергического диатеза на первом году жизни имели более 2/3 детей с БА и при интермиттирующем, и при персистирующем течении заболевания.

Анализируя заболеваемость острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) на первом году жизни, выявлено, что более 1/3 детей из группы сравнения не имели эпизодов заболевания, в то время как в группе с интермиттирующим течением таких детей было в 3 раза меньше (р<0,05), а в группе с персистирую-щим течением практически все дети перенесли острые респираторные заболевания до года (р<0,01). В группах БА от 15 до 20% детей имели 3 и более эпизода ОРЗ на первом году жизни, в группе сравнения таких детей не было.

Анализ данных о характере вскармливания на первом году жизни показал высокую частоту раннего искусственного вскармливания среди детей с лёгким течением БА, причём при персистирующем течении данный показатель был в 2 раза выше, чем при интермиттирующем (42,5% и 23,1% соответственно, р<0,05) и в 4 раза выше, чем в группе сравнения (10,5%, р<0,05). Установлена значимость раннего искусственного вскармливания в качестве фактора риска развития БА для детей с лёгким персистирующим течением (ОР=4,04; 95%ДИ [1,04; 15,72]). Эти данные соответствуют общепринятым представлениям о значимости раннего искусственного вскармливания в качестве фактора риска развития БА у детей (Национальная программа ..., 2008; ОГмеп М. ег а1., 2002; СЬи1ас1а Р.С., 2003; РР*АСТА1.1., 2008).

Первые клинические проявления БА отмечались достоверно раньше при персистирующем течении БА - в возрасте (Ме; 25-75%) 1,0; 1,0-2,0 пет, чем при интермиттирующем - 4,0; 2,0-8,0 лет (р<0,05). В то же время не выявлено различий в сроках установления диагноза БА (7,0; 4,1-11,0 лет и 7,5; 5,1-11,8 лет соответственно). В дебюте БА у 75% детей отмечались длительный кашель после ОРЗ, на фоне цветения, "беспричинный" кашель, обструктивные бронхиты, что затруднило своевременную диагностику заболевания.

При изучении значимости триггерных факторов в возникновении приступов в группах детей с интермиттирующим и лёгким персистирующим течением БА обнаружено, что в обеих группах одними из важных триггеров являлись ОРЗ (у 60,3% и 65,4% детей соответственно, р>0,05) и пыльца растений (у 41,4% и 34,6%; р>0,05). Одинаково часто приступы провоцировались пищевыми, бытовыми аллергенами, а также стрессовыми факторами. Достоверные различия между группами выявлены только в отношении физической нагрузки, которая являлась причиной приступа у 76,9% детей с персистирующим течением БА (против 36,2%, р=0,001).

Во время приступа дети в группе с персистирующим течением БА в 3 раза чаще, чем в группе с интермиттирующим течением, отмечали такие субъективные симптомы как чувство нехватки воздуха (р<0,01) и стеснения в груди (р<0,05).

Показано, что для детей с интермиттирующим течением БА характерна такая же частота и длительность ОРЗ, как и для детей из группы сравнения, а при персистирующем течении БА частота ОРЗ выше в 2 раза, длительность - в 1,5 раза (р<0,05 с группой сравнения).

Проанализирована динамика исчезновения кашля после перенесенного ОРЗ: в группе сравнения у большинства детей кашель сохранялся только на первой неделе и лишь у 1/10 детей - на второй. В группах с БА кашель длительностью более одной недели после ОРЗ отметили 2/3 детей с интермиттирующим течением и около половины детей с персистирующим течением (р<0,01 с группой сравнения). В обеих группах с БА, независимо от течения, у 1/3 детей кашель сохранялся более двух недель.

Таблица 3

Исходные показатели функции внешнего дыхания (в % от должных) у обследованных детей, Ме; 25-75%

Показатели 1 группа (п=58) 2 группа (п=20) 3 группа (п=26) 4 группа (п=14) Группа сравнения (п=19)

ФЖЕЛ 71,5 63,0-83,5 78,0 73,8-87,0 72,5 60,3-85,5 80,0 56,0-90,3 81,5 66,5-92,0

ОФВ, 77,0 71,3-91,0 90,0 * 83,5-93,3 84,0 69,5-92,8 90,5 80,0-99,0 86,5 72,8-99,5

ПСВ 79,5 71,0-95,5 89,0* 79,0-101,0 82,0 69,5-91,5 92,0 70,5-100,5 82,5 73,8-93,5

МОС25-75 94,0 82,5-111,0 109,0 93,0-122,0 92,0 80,5-102,5 105,5" 80,0-111,5 102,0 81,0-120,0

МОС25 78,0 68,0-90,0 79,0 67,5-93,0 77,0 66,5-92,3 92,0 63,5-103,5 76,0 69,3-84,3

МОС50 86,5 74,5-100,0 91,0 75,8-101,8 90,0 77,3-99,0 88,5 83,0-98,3 92,5 79,8-106,8

МОС75 100,5 89,5-114,0 109,0 97,5-122,3 105,5 88,5-116,5 101,0 95,5.-114,0 104,0 80,3-135,3

Примечание. Значимость различий (р<0,05): *- при сравнении с показателями 1 группы, ** - при сравнении с показателями 3 группы.

Анализируя результаты исследования ФВД (табл. 3), мы не увидели достоверных отличий между всеми группами обследованных детей по большинству показателей в покое. Это, возможно, связано с тем, что дети не имели в течение месяца обострений БА и эпизодов ОРЗ, а в периоде ремиссии БА показатели функции лёгких могут быть снижены незначительно или соответствовать нормальным параметрам (Шальнова O.A. и др., 2005; Лунцов A.B., Скороходкина О.В., 2007; Черная Н.Л. с соавт., 2007).

53%

60%TzM~--

50%+ 40% 30% 20% 10% 0%

ТТ%Г

Р®

20%*

—

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа группа п=58 п=20 п=26 п=14 сравнения

п=19

Рис. 2. Нарушения в покое по показателю ОФВ, в группах обследованных детей

(% к числу детей группы). Примечание.* - значимость различий (р=0,02) с показателями 1 группы.

Нарушения вентиляции в покое по показателю ОФВ,, который является наиболее информативным показателем при оценке функции внешнего дыхания, выявлены хотя бы в одном из трех исследований среди всех детей с БА у 49 из 118, что составило 42% (рис. 2), в группах этот показатель варьировал от 20 до 53%, достоверные отличия выявлены только между группами с интермиттирую-щим течением БА, получающими и не получающими базисную терапию (р=0,02).

Среди всех детей с БА обструкция была обратима у 18 из 49 человек (37%). Не выявлено достоверных отличий по частоте обратимости бронхиальной обструкции между всеми группами детей с БА. В группе сравнения дети, которые изначально имели снижение ОФВг не показали значимого прироста этого показателя ни в одном случае.

Выявлено, что количество положительных результатов, полученных по тесту с Беротеком и отражающих наличие бронхиальной лабильности, достоверно отличается между группами БА, не получающих базисную терапию (1 и 3), частота положительных результатов была в 3 раза выше при персистирующем течении (р<0,05). Мы не получили достоверных различий между группами с интермиттиру-ющим течением (1 и 2), а также между группами с персистирующим течением (3 и 4), то есть в зависимости от наличия или отсутствия базисной терапии (р>0,05

при сравнении всех групп с БА с группой сравнения).

В тестах с Атровентом не получено достоверной разницы по количеству положительных результатов между группами с БА, в группе сравнения у всех детей тест был отрицательный.

Таким образом, большинство показателей ФВД при лёгкой бронхиальной астме в период ремиссии не отличалось от группы сравнения.

Одним из перспективных неинвазивных методов оценки изменений слизистой оболочки бронхов при БА является подсчёт эозинофилов в мокроте; помимо цитологического, возможно исследование цитокинового профиля ИМ.

Проводя индукцию мокроты по модифицированному нами протоколу, достаточное для исследования количество материала было получено у всех детей.

Таблица 4

Клеточный состав индуцированной мокроты обследованных детей, Ме; 25-75%

Клеточный состав Эозинофилы, % Нейтрофилы, % Макрофаги, % Лимфоциты, %

1 группа (п=58) 2,0 *; ** 0,0-7,0 20,0 11,8-46,0 68,0 35,0-80,3 3,0 1,3-5,0

2 группа (п=20) 1,0* 0,0-3,5 31,0 8,8-49,8 63,0 37,0-80,5 3,0 2,0-5,8

3 группа (п=26) 6,0 *; ** 1,0-21,3 30,0 15,8-54,5 43,0* 29,0-72,5 3,5 2,0-5,6

4 группа (л=14) 8,5* 0,4-12,3 24,5 12,8-81,3 59,5 13,0-77,5 2,0 0,8-9,3

Группа сравнения (п=19) 0 0-0,5 20,0 15,0-36,0 75,0 58,0-81,0 5,0 4,0-6,0

Примечание. Значимость различий (р<0,05): * - с группой сравнения; ** -

между группами 1 и 3.

Выявлены следующие особенности клеточного состава ИМ у обследованных детей (табл. 4):

- высокое содержание эозинофилов во всех группах детей с БА (р=0,001 с группой сравнения);

- содержание эозинофилов в ИМ у детей, не получающих базисную терапию (группы 1 и 3), при лёгком персистирующем течении БА в 3 раза выше, чем при интермиттирующем (р<0,05);

- содержание макрофагов не имело достоверных отличий между группами с БА, от группы сравнения отличались только дети с лёгким персистирующим течением, не получающие базисную терапию.

Эозинофилия мокроты (>3%) в группах, не получающих базисную терапию,

при лерсистирующем течении БА выявлена более, чем у 2/3 детей, а при интермит-тирующем - у 1/2 детей с БА, в группе сравнения таких пациентов не было (рис. 3).

69%*

80%-j— 70%— 60%-50%— 40%— 30% -20%-10%— 0%—

группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа n=58 n=20 n=2S п=14 сравнения

п=19

Рис. 3. Количество детей с эозинофилией мокроты (% к числу детей группы).

Примечание.* - значимость различий (р<0,05) с группой сравнения.

Мы выявили корреляционную связь средней силы содержания эозинофи-лов в назальном секрете и ИМ (г= 0,56, р<0,001) у обследованных детей, что согласуется с результатами многих исследований и указывает на общность патогенетических механизмов возникновения и развития этих заболеваний (Огоро-дова Л.М., Петровский Ф.И., 2006; Palma-Carlos A.G. et al., 2001).

Проводя исследование иммунологических показателей ИМ детей с БА, не получающих базисную терапию (табл. 5), мы выявили:

- воспалительные изменения при интермиттирующем течении БА - достоверное повышение относительно группы сравнения содержания TGF-(i, IL-8, lg Е, lg G3, lg G4, общей гемолитической активности комплемента, оксида азота и его метаболитов, а по ряду показателей и относительно группы с персистирующим течением (IL-4, IL-8, lg G, lg G3, общей гемолитической активности комплемента и его компонентов, оксида азота и его метаболитов);

-большую выраженность воспалительных изменений при персистирующем течении по сравнению с интермиттирующим лишь по некоторым показателям (более высокое содержание белка, муцина, снижение INF-y, slg А), в то время как уровни TGF-p, TNF-a, lg Е, lg G 4 не отличались от группы с интермиттирующим течением БА.

При сравнении иммунологических показателей ИМ детей с интермиттирующим течением БА, получающих и не получающих базисную терапию (группы 1 и 2), выявлен более низкий, сопоставимый с группой сравнения, уровень TGF-(5 груп-

Таблица 5

Иммунологические показатели индуцированной мокроты у детей с интермитгирующим (группа 1) и персистирующим (группа 3) течением бронхиальной астмы (без базисной терапии) и группы сравнения

Показатели 1 группа 3 группа Группа сравнения

п Ме 25-75% п Ме 25-75% п Ме 25-75%

Белок, мг% 42 324,7* 220,0-385,5 16 622,5** 585,2-710,0 13 369,0*** 335,0-569,0

Муцин, мг% 42 179,9* 124,0-287,0 16 360,1** 246,5-410,5 13 240,0 154,5-321,0

ТвР-р, пг/ мг белка 42 108,7 35,2-189,1 16 104,8** 89,3-121,2 10 59,3*** 30,4-68,3

1ЫР-у, пг/мг белка 42 0,52* 0,12-0,70 16 0,24** 0,10-0,39 13 0,63*** 0,27-1,00

sTNF-RI.Hr/Mr белка 42 0,14 0,03-0,63 16 0,15 0,02-0,23 10 0,14 0,03-0,51

ТЫР-а, пг/ мг белка 42 2,26 1,00-4,70 16 2,89** 1,87-4,09 13 1,71 0,36-2,23

11.-4, пг/мг белка 42 0,96* 0,49-1,45 16 0,33 0,09-0,66 13 0,49 0,37-0,94

И-8, пг/ мг белка 42 102,4* 45,3-158,9 16 49,0 22,3-86,9 13 41 5*** 20,6-64,9

1д Е, МЕ/мг белка 42 0,83 0,38-1,31 16 0,71** 0,29-1,08 12 0,24*** 0,10-0,50

1д М, мкг/ мг белка 42 0,75 0,52-1,38 16 0,88 0,61-1,03 13 0,89 0,58-0,99

1д 6, мкг/ мг белка 42 3,88* 2,40-5,51 16 2,12 1,16-2,56 13 2,68 1,83-3,67

1д мкг/ мг белка 37 2,77* 1,58-3,46 15 1,47** 0,76-1,90 13 1,93 1,51-2,80

1д 62, мкг/ мг белка 37 0,70 0,35-1,26 15 0,41 0,34-0,70 13 0,47 0,32-0,67

1д вЗ, мкг/ мг белка 37 0,42* 0,23-0,62 15 0,11 0,08-0,27 13 0,14*** 0,01-0,35

1дС4, мкг/ мг белка 37 0,11 0,03-0,25 15 0,09** 0,06-0,17 13 0,01*** 0,002-0,14

Б1дА, мкг/ мг белка 42 95,7* 80,5-160,9 16 48,5** 35,6-55,9 13 81,2*** 54,8-94,4

СН 50, у.е. 42 14,40* 11,13-18,83 16 6,11 5,41-9,82 10 7,95*** 7,25-10,91

Продолжение таблицы 5

С1х10а ед. эфф. мол. / мг белка 42 3,50* 2,86-5,54 16 1,67 0,16-1,96 10 2,41 1,77-3,98

С2х108 д. эфф. мол. / мг белка 42 2,49* 0,87-3,55 16 0,24 0,001-1,57 10 0,37 0,001-2,82

С3х108ед. эфф. мол. / мг белка 42 3,03* 0,97-4,64 16 1,10 0,23-2,36 10 1,62 0,34-3,49

С4х108 ед. эфф. мол./ мг белка 42 3,08* 1,58-5,07 16 1,57 1,29-2,24 10 1,90 0,81-3,62

С5х108 ед. эфф. мол. / мг белка 42 3,23* 0,11-6,68 16 1,81 1,59-2,68 10 3,70 2,12-4,85

N02, мкмоль/ г белка 42 3,79* 2,58-5,76 16 2,17 1,41-3,84 12 2,23*** 1,35-3,81

ЫОз, мкмоль/ г белка 42 4,17* 2,38-6,69 16 2,29 1,62-3,96 12 2,37*** 1,67-4,04

ЫОХ, мкмоль/ г белка 42 9,20* 6,12-11,4 16 4,77 3,54-6,25 12 5,27*** 3,48-6,35

Примечание. Значимость различий (р<0,05); *- между группами 1 и 3; **-между группами 3 и сравнения; ***- между группами 1 и сравнения.

белок

Рис. 4. Диаграмма иммунологических показателей ИМ у детей с БА лёгкого интермиттирующего течения, не получающих (группа 1), получающих (группа 2) базисную терапию и детей группы сравнения (в единицах раз).

I пе, получающих базисную терапию; не отличались от группы сравнения и уровни МЯ-у, И-8, !д 03 и С2 компонента комплемента (рис. 4).

Учитывая полученные данные, мы можем говорить о снижении провоспа-лительного потенциала на уровне слизистой оболочки бронхов у детей с интер-миттирующим течением БА, получающих базисную терапию, но, несмотря на это, содержание 1д Е, |д в и субклассов, общей активности комплемента, оксида азота всё же достоверно превышало показатели группы сравнения.

бело*

Рис. 5. Диаграмма иммунологических показателей ИМ у детей с БА лёгкого персистирующего течения, не получающих (группа 3), получающих (группа 4) базисную терапию, и детей группы сравнения (в единицах раз).

При сравнении иммунологических показателей ИМ детей с персистирую-щим течением БА, получающих и не получающих базисную терапию (группы 3 и 4), достоверные отличия были получены лишь по содержанию муцина - его уровень I был в 1,5 раза ниже в группе детей, получающих базисную терапию, что соответствовало показателям группы сравнения, и С4 компонента комплемента (рис. 5). Таким образом, достижение клинической ремиссии не сопровождалось ла-: бораторной ремиссией.

В нашем исследовании обнаружена отрицательная корреляционная связь содержания TGF-p в ИМ и временем (в годах), в течение которого дети получали курсы базисной терапии (г= -0,27, р= 0,03). I Наиболее интересные корреляционные связи клеточного состава и имму-

нологических показателей ИМ обнаружены между содержанием:

- эозинофилов и TNF-cx (г= 0,2, р<0,05), INF-y (г= 0,331, р= 0,032);

-макрофагов и TGF-p (г= 0,45, р= 0,003);

- нейтрофилов и IL-8 (г= -0,26, р= 0,01), slg А (г= -0,41, р<0,01), Ig Е (г= -0,36, р—0,018).

При проведении корреляционного анализа нами не выявлено достоверных связей показателей ФВД с уровнем провоспалительных цитокинов и цитологическим составом ИМ.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими особенностями бронхиальной астмы лёгкого персистирующего течения в отличие от интермиттирующего являются: высокая частота раннего искусственного вскармливания (42,5% и 23,1% соответственно), появление первых клинических симптомов бронхиальной астмы в более раннем возрасте, большее значение в качестве триггера приступов физической нагрузки, большая частота во время приступов таких субъективных симптомов, как чувство нехватки воздуха и стеснения в груди.

2. При лёгком персистирующем течении бронхиальной астмы эозинофилия мокроты выявляется у 69% детей, при интермиттирующем течении - у 48% детей, не получающих базисную терапию. У детей с лёгким персистирующим течением бронхиальной астмы в индуцированной мокроте среднее количество эозинофи-лов в 3 раза выше, чем у детей с интермиттирующим течением.

3. У детей с лёгкой бронхиальной астмой в период ремиссии установлены изменения иммунологического состава индуцированной мокроты (высокое содержание ТвР-р, 1дЕ, !д 64, низкое содержание 1ЫР-у). Особенностью при интермиттирующем течении является высокое содержание 11-4, И-8,1д 0,1д вЗ, общей гемолитической активности комплемента и его компонентов, оксида азота и его метаболитов; при персистирующем - высокие уровни муцина, ТЫР-а и низкий Б1д А.

4. Большинство показателей функции внешнего дыхания у детей с лёгкой бронхиальной астмой в период ремиссии не отличается от показателей детей без бронхиальной астмы. Не выявлено взаимосвязи между показателями функции внешнего дыхания и уровнем провоспалительных цитокинов и цитологическим составом индуцированной мокроты у детей с лёгкой бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Цитологическое исследование индуцированной мокроты может быть использовано в качестве неинвазивного способа для оценки изменений слизистой оболочки бронхов у детей различного возраста с бронхиальной астмой.

2. При наблюдении детей с лёгкой бронхиальной астмой следует иметь ввиду, что клинические проявления заболевания не всегда соответствуют воспалительным изменениям слизистой оболочки бронхов, что необходимо учитывать при ведении таких больных и подборе адекватной базисной терапии.

3. Исследование индуцированной мокроты позволяет выявить категорию детей, нуждающихся в проведении/усилении базисной терапии, и оценить её эффективность.

4. Всем детям с бронхиальной астмой необходимо исследование цитологи-

ческого состава назального секрета для исключения сопутствующего аллергического ринита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мизерницкий, Ю.Л. Уровень метаболитов оксида азота в индуцированной мокроте: сравнительная характеристика у детей с рецидивирующим обструктив-ным бронхитом и бронхиальной астмой / Ю.Л. Мизерницкий, Я.И. Жаков, Е.Е. Минина, О.Г. Рыбакова, Е.В. Давыдова// Российский аллергологический журнал. -2008. -№ 1.-С. 179-180.-Прил. 1. Труды Национальной конференции "Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы".

2. Жаков, Я.И. Сравнительная характеристика иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с бронхиальной астмой лёгкой степени тяжести / Я.И, Жаков, Е.Е. Минина, О.Г. Рыбакова, В.И. Куличков // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 4 (44). - С. 11-14.

3. Минина, Е.Е. Сравнительная характеристика цито-иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой / Е.Е. Минина, О.Г. Рыбакова // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2008. - С. 92-95.

4. Жаков, Я.И. Особенности цито-иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой I Я.И. Жаков, Ю.Л. Мизерницкий, Е.Е. Минина, О.Г. Рыбакова // Материалы седьмого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - М.: ОВЕРЛЕЙ, 2008. - С. 270.

5. Жаков, Я.И. Сравнительная характеристика уровня метаболитов оксида азота в индуцированной мокроте у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой /Я.И. Жаков, Ю.Л. Мизерницкий, О.Г. Рыбакова, Е.Е. Минина // Материалы седьмого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - М.: ОВЕРЛЕЙ, 2008. - С. 271.

6. Жаков, Я.И. Изменение цитоиммунологического профиля у детей, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды (по данным индуцированной мокроты) / Я.И. Жаков, Е.Е. Минина, О.Г. Рыбакова, В.И. Куличков // Consilium medicum. - 2008. - № 10. - С. 30-34.

7. Жаков, Я.И. Изучение уровня TGF-fS в индуцированной мокроте у детей с бронхиальной астмой лёгкого течения / Я.И. Жаков, В.Я. Жаков, Е.Е. Минина // Материалы восьмого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". - М.: ОВЕРЛЕЙ, 2009. - С. 213.

8. Пат. 2364341 РФ Способ получения индуцированной мокроты у детей для оценки степени и характера воспаления слизистой бронхов / В.И. Куличков, Ю.Л. Мизерницкий, О.Г. Рыбакова, Е.Е. Минина, Я.И. Жаков. - №2008116364; заявл. 24.04.2008; опубл. 20.08.2009, Бюл. № 23. - 10 с.

9. Пат. 2365330 РФ Способ оценки эффективности бронхолитической тера-

пии у детей, страдающих бронхиальной астмой / Я.И. Жаков, В.И. Куличков, Ю.Л. Мизерницкий, Е.Е. Минина, A.B. Ленец. - №2008117775; заявл. 04.05.2008; опубл. 27.08.2009, Бюл. № 24. - 9 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА Бронхиальная астма

ИМ Индуцированная мокрота

МОСг5 Максимальная объёмная скорость на уровне крупных бронхов

МОС2И5Максимальная объёмная скорость на протяжении средних бронхов

МОС50 Максимальная объёмная скорость на уровне средних бронхов

МОС75 Максимальная объёмная скорость на уровне мелких бронхов

ОРЗ Острое респираторное заболевание

ОФВ, Объём форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ Пиковая скорость выдоха

ФВД Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

СН50 Общая активность комплемента

1д Иммуноглобулин

И. Интерлейкин

1РЫ-у Интерферон у

N0 Оксид азота

вТ^-И! Рецептор фактора некроза опухоли

ТйР-Р Трансформирующий фактор роста р

ТЫР Фактор некроза опухолей

ДЛЯ ЗАМЕТОК

На правах рукописи

МИНИНА Елена Евгеньевна

14.03.09- клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск-2010

Отпечатано в типографии BNL. Подписано в печать 14.01.10 г. Формат 60x84 Vie. Гарнитура Arial Суг. Бумага офсетная. Печать на ризографе. Объем 1 усл. пл. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Минина, Елена Евгеньевна :: 2010 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ РИСКА, ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ, СОВРЕМЕННЫЕ

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы.

1.2. Факторы риска бронхиальной астмы.

1.3. Особенности воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме.

1.4. Диагностика бронхиальной астмы.

1.4.1. Исследование функции внешнего дыхания.

1.4.2. Определение оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха.

1.4.3. Метод индуцированной мокроты.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Состав обследованных групп и использованные методы.

2.2. Клинические и дополнительные методы обследования.

2.3. Определение иммунологических показателей индуцированной мокроты.

2.3.1. Содержание белка и муцина.

2.3.2. Уровень общей активности комплемента.

2.3.3. Определение активности компонентов комплемента.

2.3.4. Определение оксида азота в мокроте.

2.3.5. Определение уровней иммуноглобулинов (б^А, ^М,

§С, субклассов (1-4), общего ^Е), количества 1Ь-4, 1Ь-8, ТОБ-Р, ТЫЕ-а, бЮТ-Ш, №N-7 в индуцированной мокроте.

2.4. Методика анализа результатов исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ ИНТЕРМИТТИРУЮЩЕГО И ЛЁГКОГО

ПЕРСИСТИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ.

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИИ

ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ.

ГЛАВА 6. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИНДУЦИРОВАННОЙ МОКРОТЫ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Минина, Елена Евгеньевна, автореферат

Реальная распространённость Б А у детей варьирует от 5% до 15% и в развитых странах составляет в среднем 8-10% [10, 37, 72, 84, 105, 121, 122, 146, 163].

В последние годы были опубликованы регламентирующие документы, где обобщались данные о механизмах развития астмы, диагностике, определялись стратегия и основные направления в её лечении и профилактике [42, 103, 105, 186]. Предметом обсуждения остаётся классификация БА. Определение тяжести БА до начала лечения базируется на оценке клинических и функциональных показателей.

Согласно принятой в Российской Федерации в 2008 г. Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" [105], выделяют четыре степени тяжести БА: лёгкая интермиттирующая и лёгкая, среднетяжёлая и тяжёлая персистирующая. Проведение базисной терапии Б А предусматривает использование противовоспалительных средств, адекватных тяжести течения заболевают [9, 42, 105, 123], при этом считается, что больные с лёгким интермиттирующим течением, как правило, не нуждаются в назначении базисной терапии.

Согласно международному документу GINA (2006) [42], для облегчения ведения больных в клинической практике рекомендована классификация БА по степени контроля над заболеванием. Термин «контроль» означает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркёрам воспаления (определение количества эозинофилов в мокроте, уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе). Оценка воспалительных изменений дыхательных путей важна для своевременного начала базисной терапии, выбора препарата и длительности лечения. Существуют исследования, показывающие, что раннее начало противовоспалительной терапии у детей наиболее эффективно и улучшает прогноз [163].

В настоящее время практическое значение имеют поиск и усовершенствование доступных неинвазивных методов диагностики с целью прогнозирования течения заболевания, оптимизации терапии и разработки индивидуальных подходов к лечебной тактике. Современный уровень научных исследований предусматривает количественную оценку воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов не только для диагностики, но и для мониторинга этого процесса [24, 177, 190, 221].

Одним из перспективных неинвазивных методов оценки выраженности воспаления дыхательных путей при БА является подсчёт эозинофилов в мокроте [42, 105, 126, 187, 232]. Доказано, что количество эозинофилов в дыхательных путях больных БА повышено; эти клетки выделяют основные белки, которые могут повреждать эпителий бронхов и участвовать в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей [215]. В ряде работ также установлено, что эозинофилы мокроты более чувствительный маркёр воспаления по сравнению с клиническими симптомами, содержанием эозинофилов в крови, эозинофильного катионного протеина сыворотки крови и выдыхаемого оксида азота [164, 165].

В настоящее время начал активно использоваться метод индуцированной мокроты (ИМ) [2, 165, 184, 195, 200, 233, 240, 264, 275, 285].

В связи с безопасностью и неинвазивностью метод ИМ может использоваться с целью диагностики и мониторинга БА [42, 232].

При обследовании детей с лёгким течением БА, имеющих минимальные клинические проявления, особенно важны простые, неинвазивные методы, в частности IIM, для выявления воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов и своевременного назначения базисной терапии. Эозинофилию мокроты обнаруживают уже у детей с впервые диагностированной Б А [264].

Следует отметить, что исследования, касающиеся детей, малочисленны и большинство из них проводилось на достаточно небольших группах больных. Уточнение цитологического состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с Б А, особенно лёгкого течения, требует дальнейших исследований.

Цель исследования

Задачи исследования

3. Исследовать иммунологические показатели индуцированной мокроты у детей с интермиттирующим и. лёгким персистирующим течением бронхиальной астмы.

Научная новизна исследования

Определены особенности клеточного состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты у детей с интермиттирующим течением бронхиальной астмы.

Впервые у детей с лёгкой бронхиальной астмой выявлена отрицательная корреляционная связь содержания ТОБ-Р в индуцированной мокроте и временем (в годах), в течение которого дети получали курсы базисной терапии.

Новизна подтверждена патентами на изобретение: «Способ получения индуцированной мокроты у детей для оценки степени и характера воспаления слизистой бронхов» (№2364341 от 24.04.2008) и «Способ оценки эффективности бронхолитической терапии у детей, страдающих бронхиальной астмой» (№2365330 от 04.05.2008).

Теоретическая и практическая значимость исследвания

Предложен информативный неинвазивный способ для ' оценки изменений слизистой оболочки бронхов у детей. Результаты изучения цитологического состава и иммунологических показателей индуцированной мокроты позволяют рекомендовать эти исследования при бронхиальной астме для выявления воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов и оценки эффективности проводимой базисной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Изменения цитологического состава и иммунологических показателей мокроты, свидетельствующие о наличии аллергического воспаления, менее выражены у детей, получающих базисную терапию кромонами при интермиттирующем течении бронхиальной астмы.

Внедрение результатов исследования

Способ получения и анализа индуцированной мокроты, результаты исследования внедрены в работу детского аллергологического отделения МУЗ ГКБ №1 г. Челябинска, используются в учебном процессе при преподавании болезней органов дыхания на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии №1 ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками. В списке литературы указаны 287 источников, из них 159 отечественных и 128 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Использование метода индуцированной мокроты для оценки иммуноопосредованных процессов воспаления слизистой оболочки бронхов при легкой бронхиальной астме у детей"

ВЫВОДЫ

2. При лёгком персистирующем • течении бронхиальной астмы эозинофилия мокроты выявляется у 69% детей, при интермиттирующем течении - у 48% детей, не получающих базисную терапию. У детей с лёгким персистирующим течением бронхиальной астмы в индуцированной мокроте среднее количество эозинофилов в 3 раза выше, чем у детей с интермиттирующим течением.

3. У детей с лёгкой бронхиальной астмой в период ремиссии установлены изменения иммунологического состава индуцированной мокроты (высокое содержание ТСБ-|3, ^Е, ^04, низкое содержание ГКБ-у). Особенностью при интермиттирующем течении является высокое содержание 1Ь-4, 1Ь-8, ^03, общей гемолитической активности комплемента и его компонентов, оксида азота и его метаболитов; при персистирующем - высокие уровни муцина, ТЫЕ-ос и низкий э^А.

4. Большинство показателей функции внешнего дыхания у детей с лёгкой бронхиальной астмой в период ремиссии не отличается от показателей детей без бронхиальной астмы. Не выявлено взаимосвязи показателей функции внешнего дыхания с уровнем провоспалительных цитокинов и цитологическим составом индуцированной мокроты у детей с лёгкой бронхиальной астмой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Всем детям с бронхиальной астмой необходимо исследование цитологического состава назального секрета для исключения сопутствующего аллергического ринита.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Минина, Елена Евгеньевна

1. Абуева, P.M. Распространённость бронхиальной астмы у девочек-подростков г. Махачкалы и состояние эндокринной функции яичников / P.M. Абуева, Т.А. Гаджиева // Пульмонология. 2006. - № 2. - С. 83-87.

2. Авдеев, С.Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С.Н. Авдеев, Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 81-87.

3. Авдеев, С.Н. Бронхиальная астма в таблицах и схемах / С.Н. Авдеев. -М.: Атмосфера, 2005. 48 с.

4. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров / под ред. A.A. Баранова, P.M. Хаитова. М.: Союз педиатров России, 2008. - 248 с.

5. Амелина, E.JI. Мукоактивная терапия / E.JI. Амелина, Э.Х. Анаев, С.А. Красовский и др. / под ред. А.Г. Чучалина, A.C. Белевского. М.: Атмосфера, 2006. - 128 с.

6. Анаев, Э.Х. Неинвазивный метод (конденсат выдыхаемого воздуха) в диагностических и лечебных программах при заболеваниях органов дыхания: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Э.Х. Анаев. М., 2005. - 38 с.

7. Антонова, Е.А. Диагностика нарушений внешнего дыхания у детей младшего возраста (3-7 лет), больных бронхиальной астмой, по данным импульсной осциллометрии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Антонова. СПб., 2004. - 20 с.

8. Балаболкин, И.И. Атопический дерматит у детей / И.И. Балаболкин, В.Н. Гребенюк-М.: Медицина, 1999.-238 с.

9. Балаболкин, И.И. Клинико-функциональные критерии тяжести бронхиальной астмы у детей и эффективности базисной терапии / И.И. Балаболкин, О.Ф. Лукина, Н.В. Гончарова и др. // Педиатрия. 2001. - № 5. -С. 4-9.

10. Балаболкин, И.И. Ранняя диагностика и профилактика респираторной аллергии у детей / И.И. Балаболкин // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - № 1. - С. 28-32.

11. Балаболкин, И.И. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей и подростков / И.И. Балаболкин, О.Н. Брянцева, В.Г. Пинелис // Аллергология и иммунология. 2007. - Т. 8, № 2. - С. 192-193.

12. Балаболкин, И.И. Применение кромонов при аллергических заболеваниях у детей / И.И. Балаболкин, О.Ф. Лукина, A.B. Горюнов и др. // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 4. - С. 123-127.

13. Балдуева, М.Ф. Аллергический ринит как фактор риска бронхиальной астмы: распространённость, факторы риска и профилактика: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.Ф. Балдуева. М., 2007. - 28 с.

14. Баранов, В.Л. Исследование функции внешнего дыхания / В.Л. Баранов, И.Г. Куренкова, В.А. Казанцев и др. СПб.: Элби-СПб., 2002. - 302 с.

15. Бейда, Е.В. Клинические, цитологические и иммунологические особенности основных вариантов неаллергической поздней астмы при стабильном течении болезни: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.В. Бейда. -СПб., 2007.- 18 с.

16. Белов, A.A. Оценка функции внешнего дыхания / A.A. Белов, H.A. Лакшина. М., 2002. - 67 с.

17. Бережная, Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса / Н.М. Бережная // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 1 - С. 18-23.

18. Богомолова, И.К. Особенности бронхиальной астмы у детей в Забайкалье: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.К. Богомолова. М., 2005. -41 с.

19. Богорад, А.Е. Экология жилища и бронхиальная астма у детей / А.Е. Богорад, Ю.Л. Мизерницкий, В.М. Бержец и др. // Рос. вестн. паринатологии и педиатрии. 2000. - Т. 45, № 3. - С. 21-24.

20. Богорад, А.Е. Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей / А.Е. Богорад // Пульмонология. 2002. — № 1 — С. 47-56.

21. Ботвиньева, В.В. Уровни субклассов IgG и субклассов IgA в крови здоровых детей / В.В. Ботвиньева, М.Л. Дмитриева, O.K. Киселевич и др. // Матер. 5 Конгресса педиатров. М., 1999. - С. 43-44.

22. Бронхиальная астма у детей / под ред. С.Ю. Каганова. М.: Медицина, 1999.-368 с.

23. Будкова, A.A. Клинико-морфологические сопоставления при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Будкова. Томск, 2000. - 23 с.

24. Буйтуганова, И.М. Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма / И.М. Буйтуганова, А.Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 17, № 6. - С. 11021107.

25. Булгакова, В.А. Иммунные нарушения у детей с бронхиальной астмой / В.А. Булгакова, Т.Б. Сенцова, И.И. Балаболкин // Мед. иммунология. 2007. -Т. 9, №2-3. -С. 176-177.

26. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.

27. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону / под ред. Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др. Книга четвёртая. Пер. с англ. М.: Практика - Мак-Гроу-Хилл, 2005. - 418 с.

28. Волкова, Л.И. Характеристика клеточного и биохимического профиля индуцированной мокроты и крови у курящих и некурящих здоровых людей / Л.И. Волкова, Е.Б. Букреева, В.В. Боярко и др. // Пульмонология. 2004. - № 2-С. 78-83.

29. Вылегжанина, Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы / Т.Г. Вылегжанина // Consilium medicum. 2001. — T. 3, № 12. - С. 579-581.

30. Гаймоленко, И.Н. Бронхиальная реактивность у школьников / И.Н. Гаймоленко, И.Р. Ахметгалеева, Е.А. Сушкова и др. // Материалы четвёртого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". М.: Медпрактика-М, 2005. - С. 221.

31. Гастроэнтерология детского возраста / под ред. C.B. Бельмера, А.И. Хавкина. В кн: Практическое руководство по детским болезням (под ред. В.Ф. Коколиной, А.Г. Румянцева). М.: Медпрактика-М, 2003. - 360 с.

32. Геппе, H.A. Бронхофонография в комплексной диагностике бронхиальной астмы у детей / H.A. Геппе, B.C. Малышев, М.Н. Лисицын и др. // Пульмонология. 2002. - № 5. - С. 33-39.

33. Геппе, H.A. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы / H.A. Геппе, И.М. Фарбер, Н.Г. Бабушкина и др. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. -М., 2006. вып. 6. - С. 120-122.

34. Геппе, H.A. Перспективы развития и проблемы детской пульмонологии в России / H.A. Геппе, И.К. Волков // Пульмонология. 2007. - № 4. - С. 5-6.

35. Геппе, H.A. Метоболизм оксида азота у детей с бронхиальной астмой, длительно получающих базисную терапию / H.A. Геппе, Е.Г. Белоусова, Н.Г.

36. Колосова и др. // Материалы шестого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". М.: Медпрактика-М, 2007. -С. 167.

37. Гервазиева, В.Б. Роль респираторных вирусов в развитии аллергии / В.Б. Гервазиева, В.В. Сверановская, Ю.А. Штерншис и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 3-8.

38. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / под ред. А.Г. Чучалина- М.: Атмосфера, 2007. 104 с.

39. Голевцова, З.Ш. Диагностическая ценность и информативность клинических и фенотипических признаков в ранней диагностике бронхиальной астмы / З.Ш. Голевцова, Н.В. Багишева, И.В. Овсянников // Пульмонология. 2005. - № 1. - С. 48-52.

40. Гончарова, Н.В. Эффективность современных технологий при бронхиальной астме у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Гончарова. М., 2001. - 25 с.

41. Горячкина, Л.А. Особенности функциональной диагностики бронхиальной астмы у лиц призывного возраста / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, А.Ю. Гусева // Аллергология. 2002. - № 2. - С. 21-26.

42. Гринштейн, Ю.И. Клиническое значение цитологической характеристики воспаления бронхов при обструктивных болезнях лёгких / Ю.И. Гринштейн, В.А. Шестовицкий, A.B. Кулигина-Максимова // Тер. архив. 2004. - № 3. - С. 36.

43. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин. М.: Фармарус Принт, 1998. - 252 с.

44. Гущин, И.С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) / И.С. Гущин // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 76-86.

45. Гущин, И.С. Бронхоконстрикция, вызванная физической нагрузкой / И.С. Гущин // В кн.: Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. М.: Атмосфера, 2002. - С. 169-176.

46. Деев, И.А. Механизмы программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Деев. -Томск, 2005.-24 с.

47. Делягин, В.М. Бронхиальная астма у детей: современная концепция патогенеза, пошаговая терапия и р2-агонисты: руководство для практ. врачей / В.М. Делягин, А.Г. Румянцев. М.: МАКС Пресс, 2004. - 128 с.

48. Денисов, М.Ю. Распространенность симптомов аллергических заболеваний и их сочетание с признаками гастроэнтерологической патологии у лиц юношеского возраста (студентов) / М.Ю. Денисов, П.Ю. Логинов, А.О. Шепилов // Аллергология. 2004. - № 3. - С. 23-26.

49. Доказательная медицина. Ежегодный справочник. 2002. вып. 1. - М.: Медиа Сфера, 2002. - С. 57-81.

50. Дрожжев, М.Е. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей / М.Е. Дрожжев, Н.С. Лев, М.В. Костюченко и др. // Пульмонология. 2002. — № 1. - С. 42-46.

51. Жаков, Я.И. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальную патологию ЦНС: дис. . д-ра мед. наук / Я.И. Жаков. Челябинск, 1989. - 300 с.

52. Жерносек, В.Ф. Новый взгляд на проблему дермато-респираторного синдрома у детей / В.Ф. Жерносек, Т.П. Дюбкова // Пульмонология. 2004. -№4. - С. 53-55.

53. Зайцева, О.В. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста / О.В. Зайцева // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - № 1. - С. 40-51.

54. Ильенкова, H.A. Оптимизация диагностики и лечения болезней органов дыхания у детей (на примере Красноярского края): автореф. дис. . д-ра мед. наук / H.A. Ильенкова. Красноярск, 2007. - 44 с.

55. Ильина, Н.И. Эпидемия аллергии, астмы в чём причина? / Н.И. Ильина, P.M. Хаитов//Астма.-2001.-Т. 2,№ 1.-С. 35-38.

56. Ильина, Н.И. Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция / Н.И. Ильина, Г.О. Гудима // Цитокины и воспаление. -2005.-Т. 4, № 3. С. 42-44.

57. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения / под ред. P.M. Хаитова. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2007. - 112 с.

58. Кабулов, Г.Г. Распространённость бронхиальной астмы у детей в субтропическом климате // Пульмонология детского возраста: проблемы ирешения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2005. -вып. 5.-С. 155-156.

59. Кабулов, Г.Г. Вариабельность суточных колебаний пиковой скорости выдоха у детей с бронхиальной астмой / Г.Г. Кабулов // Материалы пятого Российского конгресса "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". М.: Медпрактика-М, 2006. - С. 276.

60. Каган, Ю.М. Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.М. Каган. -М., 2006.-24 с.

61. Кобякова, О.С. Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжёлой неконтролируемой бронхиальной астмы: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.С. Кобякова. Томск, 2005. - 48 с.

62. Козлик, О.В. Эффективность ингаляционных глюкокортикоидов в терапии бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Козлик.-М., 2003.-28 с.

63. Кондюрина, Е.Г. Возрастные аспекты эпидемиологии бронхиальной астмы у детей Новосибирска / Е.Г. Кондюрина, Т.Н. Елкина, Т.А. Филатова и др. // Пульмонология. 1998. - № 1. - С. 38-43.

64. Кондюрина, Е.Г. Факторы риска и патогенетические особенности течения бронхиальной астмы у детей в макро- и микроэкологических условиях города Новосибирска: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Г Кондюрина. Новосибирск, 1999. - 39 с.

65. Коростовцев, Д.С. Мониторинг функции внешнего дыхания -оптимальный метод диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей и контроля за её лечением / Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова // Аллергология. 1998. -№ 1. - С. 22-26.

66. Коростовцев, Д.С. Применение фармакологических тестов на выявление гипервосприимчивости бронхов у детей, больных бронхиальной астмой. Пособие для врачей / Д.С. Коростовцев, О.Ф. Лукина, О.В. Трусова и др. -М., 2004.-29 с.

67. Кочубей, A.B. Распространенность бронхиальной астмы у детей школьного возраста города Нальчика: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Кочубей. Нальчик, 1999. - 19 с.

68. Куличенко, Т.В. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Т.В. Куличенко, Е.В. Климанская, О.Ф. Лукина и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 6. - С. 25-29.

69. Липина, В.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика бронхиальной астмы в крупном промышленном центре: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Р. Липина. Екатеринбург, 2002. - 30 с.

70. Лукина, О.Ф. Современные методы исследования функции внешнего дыхания в педиатрии / О.Ф. Лукина // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. -М., 2005.-вып. 5.-С. 35-41.

71. Лусс, Л.В. Новые индустриальные технологии и астма / Л.В. Лусс, А.В. Богова, Н.И. Ильина // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 44-46.

72. Лусс, Л.В. Аллергия болезнь цивилизации: эпидемиология, факторы риска, этиология, классификация, механизмы развития / Л.В. Лусс // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 3-13. - Прил.

73. Лютина, Е.И. К вопросу о распространённости бронхиальной астмы / Е.И. Лютина, Т.Н. Курилова, Ф.К. Манеров и др. // Пульмонология. 2003. -№6.-С. 6-10. .

74. Лягина, А.А. Распространённость, факторы риска развития аллергических болезней у населения городов Подмосковья и лечебно-оздоровительные мероприятия для детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.А. Лягина. М., 2005. - 25 с.

75. Ляпунов, А.В. Обоснование противорецидивной терапии бронхиальной астмы у детей и подростков: автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.В. Ляпунов. -М., 2003.-38 с.

76. Ляпунов, А.В. Биологические маркеры аллергического воспаления при , бронхиальной астме у детей /А.В. Ляпунов, И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнови др. // Рос. аллергологический журнал. 2004. — № 1. - С. 62-69.

77. Малышева, И.Е. Результаты наблюдения больных бронхиальной астмой с детства: клинико-эпидемиологические аспекты / И.Е. Малышева, Н.В. Карташова // Аллергология. 2000. - № 2. - С. 3-6.

78. Матяш, О.В. Секреторный иммунитет у детей с бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести заболевания и проводимой базисной терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Матяш. Челябинск., 200522 с.

79. Медведев, A.B. Клиника и лечение бронхиальной астмы, сочетающейся с гастроэзофагальным рефлюксом / A.B. Медведев, Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2002. - № 2. - С. 22-27.

80. Медведева, JI.B. Клинические особенности и показатели секреторного иммунитета у детей с бронхиальной астмой: дис. . канд. мед. наук / JI.B. Медведева. Челябинск, 2006. - 191 с.

81. Мелешкевич, O.A. Диагностическая значимость оксида азота при проведении бронхиальных провокационных тестов / O.A. Мелешкевич, П. Арене, В. Герайн // Пульмонология. 2005. - № 6. - С. 70-76.

82. Мещеряков, В.В. Диагностика бронхиальной астмы в первичном звене детского здравоохранения /В.В. Мещеряков, Е.Ю. Маренко, A.M. Маренко // Педиатрия. 2007. - Т. 86, № 4. - С. 62-66.

83. Мизерницкий, Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей / Ю.Л. Мизерницкий // Пульмонология. 2002. -№ 1. - С. 56-62.

84. Мизерницкий, Ю.Л. Что скрывается за диагнозом «рецидивирующий бронхит» у детей? / Ю.Л. Мизерницкий, А.Д. Царегородцев // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 6. - С. 31-33.

85. Мизерницкий, Ю.Л. Этиология, патогенез и клинические варианты бронхиальной астмы у детей / Ю.Л. Мизерницкий // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. -М., 2003.-вып. З.-С. 144-151.

86. Минкаилов, Э.К. Распространённость аллергических заболеваний у подростков / Э.К. Минкаилов, К.-М.О. Минкаилов, P.M. Абуева и др. // Пульмонология. 2005. - № 1. - С. 77-80.

87. Минкаилов, К.-М.О. Клинические и функционально-фармакологические особенности впервые диагностированной астмы / К.-М.О. Минкаилов, Э.К. Минкаилов // Пульмонология. 2006. - № 2. - С. 99-102.

88. Мокина, H.A. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. . д-ра мед. наук / H.A. Мокина. -М., 2006.-68 с.

89. Намазова, Л.С. Эпидемиология и профилактика аллергических болезней и бронхиальной астмы на современном этапе / Л.С. Намазова, Н.И. Вознесенская, P.M. Торшхоева и др. // Вопр. соврем, педиатрии. 2004. - Т. 3, № 4. - С. 66-70.

90. Научно-практическая программа "Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика". М., 2004. - 52 с.

91. Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика». М., 2004. — 46 с.

92. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». Второе издание. — М.: Русский врач, 2006. 100 с.

93. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» 3-е изд., испр. и доп. — М.: Атмосфера, 2008. -108 с.

94. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. М., 2009. - 64 с.

95. Ненашева, Н.М. Аллергический ринит как фактор риска развития бронхиальной астмы / Н.М. Ненашева // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 10.-С. 90-97.

96. Огородова, Л.М. Аллергический ринит и сопутствующая бронхиальная астма. Механизмы взаимосвязи и подходы к фармакотерапии / Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский // Пульмонология. 2006. - № 3. - С. 100-106.

97. Пешехонова, Ю.В. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Пешехонова. СПб., 2005. — 24 с.

98. Поливода, С.Н. Бронхиальная астма и аллергический ринит: эффективность сочетанной терапии / С.Н. Поливода, Т.З. Кудинцева, A.B. Кулинич и др. // Астма. 2003. - Т. 4, № 1. - С. 56.

99. Полыца, Н.Г. Эффективность ингаляционного кортикостероида будесонида при бронхиальной астме по данным цитоморфологической картины слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроты: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Полыца. Томск, 2004. - 23 с.

100. Приворотский, В.Ф. Заболевания респираторного тракта у детей, ассоциированные с гастроэзофатальным рефлюксом / В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова, Т.А. Герасимова и др. // Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 3. -С. 129-134.

101. Просекова, Е.В. Аллергические заболевания у детей: особенности цитокинового и иммунного статуса / Е.В. Просекова, В.В. Деркач, Т.Н. Шестовская и др. // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 3. - С. 157-161.

102. Пугачёва, О.В. Клиническая характеристика бронхиальной астмы у детей в связи с возрастными особенностями атопического воспаления: автореф. дис. канд. мед. наук / О.В. Пугачёва. Томск, 2002. - 24 с.

103. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica /О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2003. - 312 с.

104. Ревякина, В.А. Аллергические болезни у детей в Российской Федерации / В.А. Ревякина // Тезисы II Всеросийского конгресса по детской аллергологии. — М.: Медпрактика-М, 2003. — С. 170-171.

105. Ревякина, В.А. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей и организация педиатрической аллергологической службы в России / В.А. Ревякина // Педиатрия. 2003. - № 4. - С. 47-57.

106. Ревякина, В.А. Современные подходы к фармакотерапии бронхиальной астмы у детей / В.А. Ревякина, Ю.Л. Мизерницкий // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2005. - вып. 5. - С. 178-183.

107. Резник, И.Б. Особенности воспалении дыхательных путей при бронхиальной астме у детей / И.Б. Резник, А.Ю. Щербина, Ю.В. Кулак и др. // Пульмонология. 1997. - № 2. - С. 9-14.

108. Репина, Е.А. Аллергический ринит у детей / Е.А. Репина // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - № 1. - С. 57-59.

109. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / под ред. А.Г. Чучалина М., 2005. - 52 с.

110. Савельев, Б.П. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков / Б.П. Савельев, И.С. Ширяева. М.: Медицина, 2001. - 232 с.

111. Сажина, H.A. Диагностическая и прогностическая значимость свободнорадикальных процессов и антиоксидантной защиты у детей раннего возраста с бронхиальной астмой: автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Сажина. М., 2007. - 28 с.

112. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1,№ 1.-С. 9-16.

113. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. Т. 3, № 2. - С. 16-22.

114. Симбирцев, А.С. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / А.С. Симбирцев // Рос. аллергологический журнал. — 2007. № 1. - С. 5-19.

115. Стандартизация тестов исследования легочной функции. Официальный отчет Европейского Респираторного Общества // Пульмонология. 1993. - 92 с. - Прил.

116. Суркова, Е.А. Уровень TGF р в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Е.А. Суркова, П.А. Кузубова, Т.П. Сесь и др. // Мед. иммунология. -2008.-Т. 10, № 1.-С. 93-98.

117. Татарский, А.Р. Роль небулайзеров в терапевтической практике / А.Р. Татарский, Е.В. Бобков, С.Л. Бабак // Consilium Medicum. 2007. - Т. 09, № З.-С. 70-77.

118. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -Челябинск: Челяб. дом печати, 2002. 200 с.

119. Трунцова, Е.С. Распространённость и критерии риска формирования хронических неспецифических бронхолёгочных заболеваний у детей в Южном регионе (г. Астрахань): автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.С. Трунцова. СПб., 2005. - 24 с.

120. Трусова, О.В. Клинико-функциональная характеристика состояния детей с бронхиальной астмой в периоде стабильного течения заболевания / О.В. Трусова, О.Ю. Паршуткина, Д.С. Коростовцев // Аллергология. — 2003. — № 3. С. 29-34.

121. Умаров, Д.С. Распространённость симптомов бронхиальной астмы у детей Душанбе / Д.С. Умаров, М.А. Гаффарова // Педиатрич. фармакология. 2008. - Т. 5, № 2. - С. 65-68.

122. Федосеев, .Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. -СПб.: Мед. информ. агентство, 1995. 336 с.

123. Федоскова, Т.Г. Аллергические заболевания в клинической практике / Т.Г. Федоскова, Н.И. Ильина // Вестник педиатрич. фармакологии и нутрициологии. 2006. - Т. 3, № 1. - С. 5-15.

124. Филонова, H.H. Особенности клеточного состава индуцированной мокроты и межклеточных взаимодействий при хронической обструктивной болезни лёгких и бронхиальной астме: дис. . канд. мед. наук / H.H. Филонова. Красноярск, 2006. - 126 с.

125. Хаитов, P.M. Иммунология: Учеб. для студентов мед. вузов / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

126. Хаитов, М.Р. Роль респираторных вирусов в патогенезе бронхиальной астмы / М.Р. Хаитов // Иммунология. 2003. - № 1. - С. 58-63.

127. Цой, А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы / А.Н. Цой // Рус. мед. журнал. 2001. - № 1. - С. 4-9.

128. Цыпленкова, С.Э. Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей / С.Э.Цыпленкова, Ю.Л Мизерницкий //

129. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. — М., 2005. — вып. 5. С. 157-158.

130. Чебуркин, A.A. Атопические заболевания: аллергические и неаллергические формы / A.A. Чебуркин //Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. - № 1. - С. 23-25.

131. Черная, Н.Л. Диагностика ранних нарушений функции внешнего дыхания у детей с бронхиальной астмой по данным импульсной осциллометрии / Н.Л. Черная, О.В. Фомина, И.В. Иванова // Пульмонология. -2007,-№4.-С. 62-68.

132. Чикина, С.Ю. Спирометрия в повседневной врачебной практике / С.Ю. Чикина, A.B. Черняк // Пульмонология и аллергология. 2007. - № 1. - С. 611.

133. Чучалин, А.Г. Бронхиальная астма и астмаподобные заболевания / А.Г. Чучалин // Рус. мед. журнал. 2002. - Т. 10, № 5. - С. 232-235.

134. Шайлиева, Л.О. Клинические особенности и состояние бронхиального дерева больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких в сочетании с гипероксалурией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.О. Шайлиева. СПб., 2005. - 24 с.

135. Шальнова, O.A. Патология лёгких у лиц призывного возраста (по материалам стационара дневного пребывания пульмонологического центра): автореф. дис. . канд. мед. наук / O.A. Шальнова. Саратов, 2004. - 28 с.

136. Шальнова, O.A. Изучение патологии лёгких у юношей призывного возраста как возможность исследования ранних форм бронхиальной астмы и хронического бронхита / O.A. Шальнова, М.М. Кириллов, М.М. Орлова и др. // Пульмонология. 2005. - № 2. - С. 77-62.

137. Шихнебиев, А.Д. Гиперчувствительность и гиперреактивность холинергических рецепторов бронхов и неспецифические заболевания лёгких / А.Д. Шихнебиев // Пульмонология. 1994. - № 2 - С. 89-92.

138. Юхтина, Н.В. Особенности бронхиальной астмы у подростков / Н.В. Юхтина, О.Р. Тирси, А.Г. Кучеренко и др. // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. М., 2003. - вып. 3. - С. 154-156.

139. Adans, D. Transforming Growth factor |3 induces human T-lymphocyte migration in vitro / D. Adans, M. Hathaway, J. Shaw et al. // J. Immunol. 1991. -Vol. 147.-P. 609-612.

140. Ball, T.M. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood / T.M. Ball, J.A. Castro-Rodriguez, K.A. Griffith et al. //N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343, № 8. - P. 538-543.

141. Barnes, P.J. Asthma / P.J. Barnes, S. Godfrey M: БИНОМ, 2003. - 128 с.

142. Beasley, R. Comparative studies of inhaled corticosteroids in asthma I R. Beasley, P. Sterk//Eur. Respir. J. -2001. Vol. 17. - P. 579-580.

143. Belda, J. Induced sputum cell counts in healthy adults/ J. Belda, R. Leigh, K. Parameswaran et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 475478.

144. Bettiol, J. Cytokine production from sputum cells after allergenic challenge in IgE-mediated asthma / J. Bettiol, J. Sele, M. Henket et al. // Allergy. 2002. -Vol. 57, № 12.-P. 1145-1150.

145. Bjermer, L. Time for a paradigm shift in asthma treatment: from relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation / L. Bjermer // J. Allergy Clin. Immunol.-2007.-Vol. 120, №6.-P. 1269-1275.

146. Bonay, M. Changes in airway inflammation following nasal allergic challenge in patients with seasonal rhinitis / M. Bonay, C. Neukirch, M. Grandsaigne et al. // Allergy. 2006. - Vol. 61. - P. 111 -118.

147. Bousquet, J. Allergic rhinitis and its impact on asthma / J. Bousquet, P. van Cauwenberge, N. Khaltaev // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108, № 5. -P. 147-334.

148. Bousquet, J. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, №5.-P. 1720-1745.

149. Brightling, C.E. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough / C.E. Brightling, R. Ward, K.L. Goh et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999.-Vol. 160.-P. 406-410.

150. Brightling, C.E. Eosinophils in asthma and airway hyperresponsiveness / C.E. Brightling, I.D. Pavord // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 169. -P. 131-133.

151. Brightling, C.E. Clinical applications of induced sputum / C.E. Brightling // Chest.-2006.-Vol. 129.-P. 1344-1348.

152. Busse, W.W. Asthma / W.W. Busse, R.F. Lemanske Jr. // N. Engl. J. Med. -2001. Vol. 344, № 5. - P. 350-362.

153. Busse, W. Taggart and Jack Elias. Future Research Directions in Asthma / W. Busse, S. Banks-Schlegel, P. Noel et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. Vol. 170. - P. 683-690.

154. Chanez, P. Bronchial brushing / P. Chanez, A.M. Vignola // Eur. Respir. J. Suppl. 1998. - Vol. 26. - P. 26s-29s.

155. Chung, K.F. Non-invasive biomarkers of asthma / K.F. Chung // Pediatr. Pulmonology. 1999. - Vol. 18. - P. 41-44.

156. Cohn, L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression / L. Cohn, J.A. Elias, G.L. Chupp // Annu. Rev. Immunol. 2004. - Vol. 22. - P. 789815.

157. Covar, RA. Safety and application of induced sputum analysis in childhood asthma / R.A. Covar, J.D. Spahn, R.J. Martin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. Vol. 114, № 3. - P. 575-582.

158. D'Amato, G. Загрязнение воздуха в городах и рост заболеваемости респираторной аллергией / G. D'Amato // Астма. — 2001. Т. 2, № 1. - С. 3839.

159. Davies, D.E. Airway remodeling in asthma: new insights / D.E. Davies, J. Wicks, R.M. Powell et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 215-225.

160. De Diego, A. Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma / A. de Diego, E. Martinez, M.L. PerpiQ. et al. // Allergy. 2005. - Vol. 60.-P. 1407-1411.

161. De Meer, G. Early childhood environ-ment related to microbial exposure and the occurrence of atopic disease at school age / G. de Meer, N.A. Janssen, В. Brunekreef// Allergy. 2005. - Vol. 60, № 5. - P. 619-625.

162. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report / L.B. Bacharier, A. Boner, K-H. Carlsen et al. // Allergy. 2008. - Vol. 63. -P. 5-34.

163. Dusser, D. Role of eosinophils in asthma / D. Dusser // Rev. Mai. Respir.2000.-Vol. 17, No l,Pt. 2.-P. 195-201.

164. Eder, W. Opposite effects of CD 14/-260 on serum IgE levels in children raised in different environments / W. Eder, W. Klimecki, L. Yu et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 601-607.

165. Foster, P. Dissociation of inflammatory and epithelial responses in a murine model of chronic asthma / P. Foster, Y. Ming, K. Matthei // Lab. Invest. — 2000. — Vol. 80, №5.-P. 655-662.

166. Frew, A.J. Chronic mucosal inflammation / A.J. Frew // Eur. Respir. J. -1998. Vol. 62, № 8. - P. 994-998.

167. Frew, A.J. Эпидемиология астмы в Европе / A.J. Frew // Астма. 2001. -Т. 2,№ l.-C. 30-31.

168. Gibson, P.G. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma: a randomized controlled trial / P.G. Gibson, N. Saltos, K. Fakes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, № 1. - P. 32-36.

169. Gibson, P.G. Airway eosinophilia is associated with wheeze but is uncommon in children with persistent cough and frequent chest colds / P.G. Gibson, J.L. Simpson, A.C. Chalmers et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.2001.-Vol. 164, №6. -P. 977-981.

170. Gibson, P.G. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8 / P.G. Gibson, J.L. Simpson, N. Saltos // Chest. -2001. Vol. 119 - P. 1329-1336.

171. Girard, F. An effective strategy for diagnosing occupational asthma: use of induced sputum / F. Girard, S. Chaboillez, A. Cartier et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 845-850.

172. Grootendorst, D. Comparison of inflammatory cells counts in asthma: induced sputum, BALG and bronchial biopsies / D. Grootendorst, J. Sont, L. Willems et al. // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - № 7. - P. 474-478.

173. Guilbert, T.W. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma / T.W. Guilbert, W.J. Morgan, R.S. Zeiger et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 1282-1287.

174. Guilbert, T.W. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma / T.W. Guilbert, W.J. Morgan, R.S. Zeiger et al. // N. Engl. J. Med.-2006.-Vol. 354.-P. 1985-1997.

175. Hargreave, F. Induced sputum, eosinofilic bronchitis and chronic pulmonary disease / F. Hargreave, R. Leigh // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160.-P. 553-557.

176. Heniga, N.R. Sputum induction as a research tool for sampling the airways of subjects with cystic fibrosis / N.R. Heniga, M.R. Tonellib, M.V. Pierb et al. // Thorax.-2001.-Vol. 56.-P. 306-311.

177. Heymann, P.W. Viral infections in relation to age, atopy, and season of admission among children hospitalized for wheezing / P.W. Heymann, H.T. Carper, D.D. Murphy et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 114. - P. 239-247.

178. Holgate, S.T. Воспаление дыхательных путей и структурные изменения их стенок при астме причина или следствие? / S.T. Holgate, D.E. Davies // Астма.-2001.-Т. 2, № 1.-С. 9-17.

179. Holgate, S. Tissue specific genes in the origins and progression of asthma / S. Holgate, D. Davies, S. Puddicombe et al. // XVII World Asthma Congress. — 2003.-P. 5-12.

180. Holgate, S.T. The year in allergy 2003 / S.T. Holgate, S.H. Arshad. -Oxford, 2003.-319 p.

181. Holloway, J.W. The genetic basis of atopic asthma / J.W. Holloway, B. Beghe, S.T. Holgate // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29, № 8. - P. 1023-1032.

182. Holz, О. Changes in sputum composition during sputum induction in healthy and asthmatic subjects / O. Holz, R. Jorres, H. Magnussen // Clin. Exp. Allergy. -1998.-№28.-P. 284-292.

183. Holz, O. Update of sputum methodology / O. Holz, H. Magnussen // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 355-359.

184. Illi, S. Early childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth cohort study / S. Illi, E. von Mutius, S. Lau et al. // B.M.J. -2001.-Vol. 322, № 7283.-P. 390-395.

185. James, A. Airway remodeling in asthma / A. James // Curr. Opin. Pulm. Med.-2005.-Vol. 11,№ l.-P. 1-6.

186. Jayaram, L. Induced sputum cell count: Their usefulness in clinical practice / L. Jayaram, K. Parameswaran // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 150-158.

187. Johansson, S.G.O. Prevention of allergy and allergic asthma: World Allergy Organization project report and guidelines / S.G.O. Johansson, T. Haahtela. — Geneva, 2004.

188. Johnston, S.L. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children / S.L. Johnston, P.K. Pattemore, G. Sanderson et al.//B.M.J. 1995.-Vol. 310.-P. 1225-1229.

189. Kappler, M. Gastroosophagealer reflux und atemwegserkrankungen / M. Kappler, T. Lang // Monatsschrift kinderheiked. 2005. - Vol. 153. - P. 220-227.

190. Kateralis, C.H. Связь аллергического ринита и астмы / С.Н. Kateralis // Астма.-2001.-Т. 2, № 1.-С. 100-101.

191. Kay, А.В. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma / A.B Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends. Immunol. 2004. - Vol. 25, № 9. - P. 477482.

192. Keatings, V. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects / V. Keatings, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 449-453.

193. Kharitonov, S.A. Маркёры в конденсате выдыхаемого воздуха / S.A. Kharitonov // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 23-25.

194. Kilpelainen, М. Asthma and allergic rhinoconjunctivitis among university students occurrence and risk factors. - Annales Universitatis Turkuensis, 2001.1. P

195. Kips, J. Asthma control: Where do we fail? / J. Kips, R. Pauwels // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 797-798.

196. Kips, J.C. Анти-ИЛ-4 и анти-ИЛ-5 лечение / J.C. Kips // Астма. 2001. -Т. 2, № 1. - С. 64-65.

197. Kips, J.C. The use of induced sputum in clinical trials / J.C. Kips // Eur. Respir. J. Suppl. 2002. - Vol. 37. - P. 47s-50s.

198. Knight, D.A. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease / D.A. Knight, S.T. Holgate // Respirology. 2003. - Vol. 8, № 4.-P. 432-446.

199. Kowalski, M.L. Аспириновый риносинусит/астматический синдром -общее заболевание дыхательных путей / M.L. Kowalski // Астма. 2001. - Т. 2, № 1.-С. 101-102.

200. Lemanske, R.F. Inflammation in childhood asthma and other wheezing disorders / R.F. Lemanske // Pediatrics. 2002. - Vol. 109. - P. 368-372.

201. Lemanske, R.F. Jr. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing / R.F. Lemanske Jr., D.J. Jackson, R.E. Gangnon et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 571-577.

202. Li, A.M. Cough frequency in children with stable asthma: correlation with lung function, exhaled nitric oxide, and sputum eosinophill count / A.M. Li, C. Lex, A. Zacharasiewicz et al. // Thorax. -2003. Vol. 58, № 11. - P. 974-978.

203. Li, A.M. Induced sputum in childhood asthma / A.M. Li, T.W. Tsang, D.F. Chan et al. // Hong Kong Med. J. 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 289-294.

204. Lim, S. Биомаркеры воспаления при астме: выдыхаемый NO и другие газы / S. Lim // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 22-23.

205. Lopuha, C.E. Similar levels of nitric oxide in exhaled air in non-asthmatic rhinitis and asthma after bronchial allergen challenge / C.E. Lopuha, J.G. Koopinans, H.M. Jansen et al. // Allergy. 2003. - Vol. 58. - P. 300-305.

206. Malmberg, L.P. Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma / L.P. Malmberg, H. Turpeinen, P. Rytila et al. // Allergy. -2005. Vol. 60. - P. 464-468.

207. Margaret, M.K. Induced sputum examination: diagnosis of pulmonary involvement in Fabry's disease / M.K. Margaret, R. Leigh, R. McKenzie et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55.-P. 720-721.

208. Meijer, R.J. Accuracy of eosinophils and eosinophil cationic protein to predict steroid improvement in asthma / R.J. Meijer, D.S. Postma, H.F. Kauffman et al. // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32. - P. 1096-1103.

209. Metso, T. Detection and treatment of early asthma / T. Metso, K. Kilpio, F. Bjorksten et al. // Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 505-509.

210. Nafstad, P. Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort / P. Nafstad, B. Brunekreef, A. Skrondal et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 116. - P. e255-e262.

211. Natasha, R.L. Comparison of airway remodeling in acute, subacute, and chronic models of allergic airways disease / R.L. Natasha, S.G. Royce, J.S. Wainewright et al. // Am. J. of Respir. Cell and Molecul. Biology. 2007. - Vol. 36.-P. 625-632.

212. Nayak, A. S. Advances in asthma management: Normal, IL, USA XVII World Asthma Congress, St.-Petersburg, 5-8 July, 2003 / A. S. Nayak // Proceedings Asthma. 2003. - Vol. 4. - P. 22-24. - Suppl.

213. Neffen, H.E. Эпидемиология астмы в Латинской Америке / Н.Е. Neffen // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 32-34.

214. Obase, Y. Bronchial hyperresponsiveness and airway in.animation in adolescents with asymptomatic childhood asthma / Y. Obase, T. Shimoda, T. Kawano et al. // Allergy. 2003. - Vol. 58. - P. 213-220.

215. Ober, С. Asthma genetics 2006: the long and winding road to gene Discovery / C. Ober, S. Hoffjan // Genes. Immun. 2006. - Vol. 7. - P. 95-100.

216. O'Byrne, P.M. Effects of early intervention with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma / P.M. O'Byrne, S. Pedersen, W.W. Busse et al. // Chest. 2006. - Vol. 129. - P. 1478-1485.

217. Pallasaho, P. Increasing prevalence of asthma but not chronic bronchitis in Finland? Report from the FinEsS-Helsinki Study / P. Pallasaho, P. Lundbäck, S.L. Läspä et al. // Resp. Med. 2000. - Vol. 93. - P. 728-809.

218. Palma-Carlos, A.G. Hoc и бронхи единое функциональное целое /A.G. Palma-Carlos, М. Branco-Ferreira, M.L. Palma-Carlos // Астма. - 2001. - Т. 2, №1.-C. 112.

219. Partridge, M.R. Действительно ли астма становится все более распространенной, и ¿ели да, то почему? / M.R. Partridge // Астма. 2001. - Т.2, № 1.-С. 43.

220. Passalacqua, G. Общее заболевание дыхательных путей: обоснованное единство / G. Passalacqua, G. Ciprandi, G.W. Canonica // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 20-21.

221. Pellegrino, R. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 948-968.

222. Peter, D.J. The tolerability, safety, and success of sputum induction and combined hypertonic saline challenge in children / D.J. Peter, R. Hankin, J. Simpson et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 11461149.

223. Petev, J. Comparative morphology of bronchial asthma and chronic nonobstructive bronchitis at juvenile age / J. Petev, S. Proikov, E. Softova et al. // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. Madrid, 1999. - P. 2272.

224. Pin, I. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation in asthma / I. Pin, P. Gibson, F. Kolendowicz et al. // Thorax. 1992. - Vol. 47. -P. 25-29.

225. Popov, T.A. Some technical factors influencing the induction of sputum for cell analysis / T.A. Popov, M.M. Pizzichini, E. Pizzichini et al. // Eur. Respir. J. -1995.-Vol. 8.-P. 559-565.

226. Pradal, M. Chronic cough in childhood / M. Pradal, K. Retornaz, A. Poisson // Rev. Mai. Respir. 2004. - Vol. 21, № 4, Pt. 1. - P. 743-762.

227. Preslavova, M. Dissociation between eosinophils in sputum and blood of asthmatics / M. Preslavova, R. Markova // Abstr. Eur. Respir. Soc. Ann. Congr. -Stockholm, 2002.-P. 1942.

228. Rahman, I. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation / I. Rahman, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 534-554.

229. Redington, A.E. Transforming growth factor-beta 1 in asthma. Measurement in bronchoalveolar lavage fluid / A.E. Redington, J. Madden, A.J. Frew et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 642-647.

230. Reining, U. Reproducibility in induced sputum in children with asthma / U. Reining, J. Mattes, K. Storm van Gravesande // Pneumologie. 2000. - Vol. 54, № 5.-P. 185-190.

231. Ricciardolo, F.L. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F.L. Ricciardolo, P.J. Sterk, B. Gaston et al. // Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84, № 3.-P. 731-765.

232. Riccio, A.M. Cytokine pattern in allergic and non-allergic chronic rhinosinusitis in asthmatic children / A.M. Riccio, M.A. Tosca, C. Cosentino et al. // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 32, № 3. - P. 422-426.

233. Romagnani, S. Роль Т-лимфоцитов в аллергическом воспалении / S. Romagnani // Астма. 2001. - Т. 2, № 1. с. 29-36.

234. Romagnoli, М. Патофизиология тяжёлой астмы / М. Romagnoli, L.M. Fabbri//Астма.-2001.-Т. 2, № 1.-С. 55-59.

235. Rytila, P. Inflammatory cells in induced sputum in children with newly detected asthma / P. Rytila, A.S. Pelkonen, T. Metso et al. // Abstr. Eur. Respir. Soc. Congr. Madrid, 1999. - P. 2583.

236. Rytila, P. Induced sputum in children with newly diagnosed mild asthma: the effect of 6 months of treatment with budesonide or disodium cromoglycate. / P. Rytila, A.S. Pelkonen, T. Metso et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59, № 8. - P. 839844.

237. Sigurs, N. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 / N. Sigurs, R. Bjarnason, F. Sigurbergsson, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 1501.

238. Sigurs, N. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 / N. Sigurs, P.M. Gustafsson, R. Bjarnason et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2005.-Vol. 171.-P. 137-141.

239. Tasche, M.J. Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review / M.J. Tasche, J.H. Uijen, R.M. Bernsen et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55, № 11. - P. 913-920.

240. Tattersfield, A.E. Asthma / A.E. Tattersfield, A.J. Knox, J.R. Britton et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360, № 9342. - P. 1313-1322.

241. Tillie-Leblond, I. Inflammatory events in severe acute asthma / I. Tillie-Leblond, P. Gösset, A.B. Tonnel // Allergy. 2005. - Vol. 60, № 1. - P.23-29.

242. Todokoro, M. Childhood cough variant asthma and its relationship to classic asthma / M. Todokoro, H. Mochizuki, K. Tokuyama et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. - Vol. 90, № 6. - P. 652-659.

243. Van Den Toorn, L.M. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma / L.M. van Den Toorn, S.E. Overbeek, J.C. de Jongste et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 2107-2113.

244. Vatrella, A. Induced sputum as a tool for early detection of airway inflammation in connective diseases-related lung involvement / A. Vatrella, M. Bocchino, F. Perna et al. // Respir. Med. 2007. - Vol. 101. - P. 1383-1389.

245. Vignola, A.M. Airway remodeling in the pathogenesis of asthma / A.M. Vignola, R. Gagliardo, A. Siena et al. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2001. - Vol. l.-P. 108-115.

246. Vignola, AM. Airway remodeling in asthma / A.M. Vignola, F. Mirabella,

247. G. Costanzo et al. // Chest. 2003. - Vol. 123. - P. 417s-422s.

248. Wahl, S. Transforming Growth factor type (3 induced monocyte chemotaxis and growth factor production / S. Wahl, D. Hunt, L. Wakefield et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 5788-5792.

249. Walls, R.S. Значение факторов окружающей среды в развитии астмы / R.S. Walls//Астма.-2001.-Т. 2, № 1.-С. 41-43.

250. Wark, P. Induced sputum eosinophils in the assessment of asthma and chronic cough / P. Wark, P. Gibson, K. Fakes // Respirologie. 2000. - Vol. 5, № l.-P. 51-57.

251. Wetering, S. Neutrophil serine proteinases induce cationic protein (ECP) and LTC 4 release by human eosinophils / S. Wetering, S. Mannese-Lazeroms, E. Ruhlmann // Abstr. 10th ERS Ann. Congr. Florence, 2000. - P. 100.

252. Wiesch, D.G. Genetics of asthma / D.G. Wiesch, D.A. Meyers, E.R. Bleecker // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, № 5. - P. 895-901.

253. Wilson, N.M. Induced sputum in children: feasibility, repeatability, and relation of findings to asthma severity / N.M. Wilson, P. Bridgea, A. Spanevellob et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 768-774.

254. Wood, L.G. Persistent airway obstruction after virus infection is not associated with airway inflammation / L.G. Wood, H. Powell, T. Grissell et al. // Chest. 2007. - Vol. 131, № 2. -P. 415-423.

255. Yoo, Y. Sputum eosinophil counts and eosinophil cationic protein levels in cough-variant asthma and in classic asthma, and their relationships to airway hypersensitivity or maximal airway response to methacholine / Y.Yoo, Y.Y. Koh,

256. H. Kang et al. // Allergy. 2004. - Vol. 59. - P. 1055-1062.

257. Zacharasiewicz, A. Clinical Use of Non-Invasive Measurements of Airway Inflammation in Steriod Reduction in Children / A. Zacharasiewicz, N. Wilson, C. Lex et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 171, № 10. - P. 10771082.

258. Zambrano, J.C. Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in relation to IgE / J.C. Zambrano, H.T. Carper, G.P. Rakes et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111, № 5. - P. 1008-1016.

Оглавление диссертации Минина, Елена Евгеньевна :: 2010 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Минина, Елена Евгеньевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Минина, Елена Евгеньевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций