Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу, влияние интерлейкинов-2,-4 и-7 на апоптоз и пролиферацию Т-клеток новорожденных
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Лебедева, Ирина Евгеньевна :: 2001 :: Нижний Новгород
1. Введение.
2. Обзор литературы.
Собственные исследования
3. Материалы и методы исследования.
Результаты исследования.
4. Особенности пролиферации и апоптоза Т-лимфоцитов пуповинной крови новорожденных детей.
5. Соотношение пролиферации и апоптоза Т-лимфоцитов новорожденных при различных условиях активации.
6. Связь апоптоза Т-лимфоцитов новорожденных с клиническим состоянием новорожденных детей.
7. Особенности популяционного состава культур МНПК новорожденных детей.
8. Влияние интерлейкинов-2, -4, -7 на апоптоз Т-лимфоцитов новорожденных.'.
9. Влияние дефицита продукции интерлейкинов - 2, 4, 7 на апоптоз Т-лимфоцитов новорожденных в лабораторной модели с дексаметазоном.
10. Влияние костимуляции через молекулу CD 28 на уровень апоптоза Т-лимфоцитов новорожденных детей.
11. Влияние интерлейкинов -2, 4, 7 на пролиферацию Т-лимфоцитов новорожденных детей.
12.Влияние дефицита продукции интерлейкинов - 2, 4, 7 на пролиферацию Т-лимфоцитов новорожденных в лабораторной модели с дексаметазоном.
13.Влияние костимуляции через молекулу CD28 на пролиферацию Т-лимфоцитов новорожденных детей.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Лебедева, Ирина Евгеньевна, автореферат
Активация лимфоцитов, их пролиферация и апоптоз (как генетически детерминированная форма активной гибели клеток) -это процессы, определяющие формирование и функционирование иммунной системы. Пролиферация активированных клеток составляет основу увеличения численности предшественников лимфоцитов, поставляет организму материал для селекции лимфоидных клеток, а также обеспечивает клональную экспансию лимфоцитов при индукции иммунного ответа. Апоптоз, наряду с общей функцией отбраковки клеток с дефектным генетическим аппаратом, принимает участие в устранении не поддержанных процессом клеточной селекции лимфоцитов, в формировании аутотолерантности лимфоидных клеток, регуляции длительности и масштаба иммунного ответа. Кроме этого, с индукцией апоптоза связана эффекторная функция цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров. Снижение пролиферативного ответа активированных Т-лимфоцитов и повышение их чувствительности к апоптозу может являться патогенетической основой ряда заболеваний. Так, ослабление апоптоза Т-лимфоцитов приводит к развитию аутоиммунных и лимфопролиферативных процессов, а также к формированию злокачественных новообразований. Следствием усиления апоптоза кроветворных клеток могут быть разнообразные цитопении. Усиление апоптоза лимфоцитов наблюдается также при ряде инфекционных процессов. Однако, несмотря на интенсивные исследования пролиферации и апоптоза, значение нарушения этих процессов в формировании иммунопатологии, а также механизмы этих нарушений у детей раннего возраста остаются практически неисследованными.
В связи с этим в данной работе представлялось важным и актуальным исследовать чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу, выявить связь особенностей апоптоза Т-клеток этих детей с клиническим состоянием новорожденных, а также исследовать возможные причины, лежащие в основе изменения реактивности Т-лимфоцитов новорожденных детей.
Изучение функционального состояния Т-клеточного звена иммунитета новорожденных детей в настоящее время, в условиях широкого распространения пониженной иммунной реактивности населения, приводящей к снижению резистентности к инфекциям и неэффективности вакцинации, является чрезвычайно актуальной и социально значимой проблемой.
Цель исследований.
Изучить механизмы, лежащие в основе усиления апоптоза Т-лимфоцитов новорожденных детей и связь нарушений функциональной активности Т-клеток с клиническим состоянием новорожденных.
Задачи исследования:
1. Исследовать чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу. Исследовать влияние усиления апоптоза Т-клеток части новорожденных детей на ослабление и подавление пролиферации этих клеток.
2. Изучить связь нарушений ответа Т-лимфоцитов на активацию с клиническим состоянием новорожденных детей и отклонениями в ходе беременности.
3. Изучить роль дефектов продукции ростовых факторов -интерлейкинов - 2, - 4, - 7 и нарушения передачи костимулирующего сигнала через молекулу CD28 в формировании повышенной чувствительности Т-лимфоцитов новорожденных к апоптозу и в подавлении пролиферативного ответа этих клеток.
4. Исследовать особенности экспрессии мембранных молекул Т-лимфоцитов у новорожденных детей с различной функциональной активностью их Т-клеток.
Научная новизна:
Впервые обнаружены следующие варианты нарушений ответа Т-лимфоцитов новорожденных детей на активацию: повышенный уровень апоптоза, увеличивающийся при активации (индуцированный активацией апоптоз); высокий уровень спонтанного апоптоза, не увеличивающийся при активации Т-лимфоцитов; подавление пролиферативного ответа Т-клеток на активацию не сопровождающееся увеличением доли клеток в апоптозе.
Показано, что усиление апоптоза Т-лимфоцитов части новорожденных детей является лишь одной из причин ослабления и подавления пролиферативного ответа этих клеток. В культурах
МНПК новорожденных детей с низким уровнем апоптоза снижение пролиферации обусловлено действием гуморальных факторов, способных подавлять пролиферацию.
Установлено, что нарушения реактивности Т-лимфоцитов новорожденных детей, проявляющееся в повышении чувствительности к апоптозу и подавлении пролиферативного ответа на мкА к CD3, связаны с тяжелым клиническим состоянием новорожденных и также с патологией и осложнениями беременности. Тяжелое клиническое состояние таких детей обусловлено недоношенностью, хронической внутриутробной гипотрофией, хронической внутриутробной гипоксией, асфиксией в родах, поражением ЦНС гипоксического генеза, отеком мозга, синдромом дыхательных расстройств, пневмонией, отеком легких.
Выявлено, что дефицит продукции интерлейкинов -2, -4, -7 является одной из причин усиления апоптоза и подавления пролиферативного ответа Т-лимфоцитов новорожденных детей.
Усиление апоптоза в культурах клеток новорожденных детей не связано с дефицитом костимулирующих сигналов, передающихся через молекулу CD28, или с преактивацией Т-клеток в организме ребенка.
Практическая значимость.
Новые знания о причинах нарушений функциональной активности Т-клеток и развития иммунопатологии позволяет определить группы риска новорожденных, пути диагностики отклонений в реактивности лимфоцитов детей раннего возраста и методы адекватной иммунокоррекции.
Положения, выносимые на защиту:
1. Т-лимфоциты части новорожденных детей обладают повышенной чувствительностью к апоптозу. Усиление апоптоза Т-клеток новорожденных детей является одной из причин ослабления и подавления пролиферативного ответа этих клеток.
2. Нарушения функциональной активности Т-лимфоцитов, проявляющиеся в повышении чувствительности к апоптозу и подавлении пролиферативного ответа, связаны с неудовлетворительным клиническим состоянием новорожденных.
3. Дефицит продукции интерлейкинов -2, -4, -7 является одной из причин усиления апоптоза Т-лимфоцитов новорожденных детей, а также ослабления и подавления пролиферативного ответа этих клеток.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 11 статей в научных журналах и 1 статья - в сборнике, 3 тезисов докладов, 1 - методические рекомендации.
Основные материалы работы были доложены на 1 Российском форуме «Мать и дитя» 21-23 сентября 1999 г. в г. Москве и на 4 конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» 29 - 31 мая 2001 г. в г. Москве.
10
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы», раздела «Результаты исследования», заключения, выводов и списка цитируемой литературы, который содержит 26 отечественных и 154 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками 2 схемами и 9 таблицами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу, влияние интерлейкинов-2,-4 и-7 на апоптоз и пролиферацию Т-клеток новорожденных"
14. Выводы:
1. Т-лимфоциты части новорожденных детей обладают повышенной чувствительностью к индуцированному активацией и спонтанному апоптозу.
2. Усиление апоптоза Т-лимфоцитов части новорожденных детей является одной из причин ослабления и подавления пролиферативного ответа Т-клеток на мкА к CD3.
3. Изменение реактивности Т-клеток новорожденных, проявляющееся в повышении чувствительности к апоптозу, а также в ослаблении и подавлении пролиферативного ответа на мкА к CD3, достоверно связано с неудовлетворительным клиническим состоянием новорожденных детей.
4. Дефицит продукции интерлейкинов -2, -4, -7 является одной из причин усиления апоптоза и подавления пролиферативного ответа Т-лимфоцитов новорожденных детей.
5. Моноклональные антитела к молекуле CD28 не уменьшают апоптоз Т-клеток новорожденных. Усиление апоптоза Т-клеток новорожденных не связано с увеличением доли активированных in vivo Т-лимфоцитов.
Заключение.
Ранее нами был обнаружен дефект реактивности Т-лимфоцитов у части новорожденных детей: МНПК этих детей не усиливали, а уменьшали свою пролиферацию при активации входящих в их состав Т-лимфоцитов. При этом подавление пролиферации клеток было обусловлено массовой гибелью лимфоцитов, которая сопровождалась изменениями, характерными для апоптоза. Целью данной работы явилось изучения механизмов, лежащих в основе усиления апоптоза лимфоцитов таких детей.
Для достижения цели исследования было решено определить «группу риска» по наличию высокой чувствительности лимфоцитов новорожденных к апоптозу. Необходимость в определении «группы риска» была обусловлена относительно малым распространением повышенной чувствительности Т-клеток к апоптозу и, соответственно, невозможностью обеспечить достаточный объем исследований при анализе свойств лимфоцитов новорожденных без выделения такой группы.
Для определения «группы риска» были проанализированы клинические показатели у 75 новорожденных в зависимости от характера ответа Т-клеток пуповинной крови на активацию. Было показано, что факторами риска по развитию отклонений в реактивности Т-лимфоцитов являются осложнения и патологии беременности и родов. В связи с этим группа обследованных нами детей формировалась по наличию в анамнезе у матерей новорожденных следующих патологий и осложнений:
1. Сокращение сроков текущей беременности (недоношенность);
2. Гестозы, сопровождающиеся отеками, протеинурией, гипертонией (ОПГ-гестозы) и отеками с гипертонией (ОГ-гестозы);
3. Анемии II и III степени;
4. Хронические пиелонефриты;
5. Вирусные заболевания в последнем триместре беременности (ОРВИ, ОРЗ, грипп).
В ходе выполнения данной работы было обследовано 63 ребенка «группы риска». У всех новорожденных детей определялся уровень апоптоза в культурах МНПК через 48 ч. после активации мкА к CD3, а также уровень пролиферации. В результате анализа полученных данных было выделено четыре варианта ответа в культурах МНПК при активации Т-лимфоцитов мкА к CD3:
1. Культуры МНПК новорожденных детей с низким уровнем апоптоза, соответствующим средней величине гиподиплоидной фракции в культурах МНПК взрослых здоровых доноров, и интенсивным пролиферативным ответом Т-клеток на активацию (ИС > 2) (группа 1а).
2. Культуры МНПК новорожденных детей с низким уровнем апоптоза и слабым пролиферативным ответом Т-клеток на активацию (ИС < 2) (группа 16).
3. Культуры МНПК новорожденных с повышенным уровнем апоптоза, который увеличивается при активации Т-лимфоцитов (группа 2а).
4. Культуры МНПК новорожденных с высокими значениями спонтанного апоптоза, не увеличивающимися при активации Т-лимфоцитов (группа 26).
Отсутствие влияния активации Т-клеток через молекулу CD3 на уровень апоптоза в группе 26 навело нас на предположение, что у детей этой группы Т-лимфоциты не были вовлечены в процесс апоптоза, и гиподиплоидная фракция МНПК формировалась за счет других клеток, присутствующих среди МНПК. Для проверки данного предположения были оценены изменения популяционного состава в неактивированных и активированных культурах мононуклеарных клеток крови взрослых здоровых доноров, новорожденных группы 1 и детей группы 26. При этом, выявлено существенное снижение концентрации Т-лимфоцитов в культурах МНПК новорожденных, особенно выраженное в культурах с активированными Т-клетками детей группы 26. В то же время в культурах МНПК взрослых снижения концентрации Т-лимфоцитов обнаружено не было. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о вовлечении Т-лимфоцитов в процесс отбраковки клеток в культурах МНПК новорожденных.
Исследование соотношения пролиферации и апоптоза в культурах МНПК новорожденных детей показали, что изменение реакции Т-лимфоцитов на активацию мкА к CD3, проявляющееся в подавлении и ослаблении пролиферативного ответа Т-клеток, в группе 16 не связано с апоптозом и, по-видимому, обусловлено действием гуморальных факторов, подавляющих пролиферацию. В группе 2 (с повышенным уровнем апоптоза) подавление или ослабление пролиферативного ответа Т-клеток на активацию достоверно связано с долей клеток в апоптозе в культурах МНПК.
При изучении связи изменения реактивности Т-клеток с клиническим состоянием новорожденных было показано, что неудовлетворительное клиническое состояние новорожденных маркируется либо повышенным апоптозом в культурах МНПК, либо подавлением или ослаблением пролиферации активированных Т-клеток в культурах с низким уровнем апоптоза.
Одной из причин усиления апоптоза при активации Т-лимфоцитов может являться их преактивация. Однако, исследование фенотипа лимфоцитов новорожденных не выявило существенных различий в доле активированных Т-лимфоцитов среди МНПК обследованных детей, разделенных на группы вышеуказанным образом. Не было обнаружено и существенных различий в популяционном составе лимфоцитов пуповинной крови новорожденных.
Другой возможной причиной массовой гибели Т-клеток пуповинной крови новорожденных детей при активации может быть дефицит продукции интерлейкинов, обеспечивающих как выживание, так и пролиферацию активированных Т-лимфоцитов. Известно, что такой способностью обладают ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7. Изучение влияния этих цитокинов на уровень апоптоза в культурах МНПК показало, что интерлейкины-2, -4 и -7 сокращают размеры гиподиплоидной фракции в культурах МНПК практически у всех обследованных новорожденных. ИЛ-2 и ИЛ-4 достоверно снижают долю Т-лимфоцитов в апоптозе в активированных культурах МНПК детей как группы 2, так и группы 1. Кроме того, ИЛ-4 достоверно уменьшал количество гиподиплоидных клеток в неактивированных культурах МНПК обследованных детей групп 2 и 1. ИЛ-7 оказался менее эффективным в защите Т-клеток новорожденных от апоптоза.
Сравнивая действие интерлейкинов на гиподиплоидную фракцию в культурах МНПК новорожденных, можно сказать, что, несмотря на снижение доли клеток в апоптозе, размер гиподиплоидной фракции в группах 2, 2а и 26 в присутствии всех использованных интерлейкинов в активированных и в неактивированных культурах оставался достоверно выше , чем во всех культурах у детей группы 1. Полученные данные свидетельствуют о том, что недостаток продукции интерлейкинов -это не единственная причина усиления апоптоза Т-лимфоцитов пуповинной крови части новорожденных детей.
Для подтверждения роли дефицита продукции интерлейкинов в усилении апоптоза лимфоцитов части новорожденных детей нами моделировалась ситуация недостатка интерлейкинов в культурах МНПК с помощью добавления в культуры дексаметазона, в качестве блокатора продукции цитокинов. При этом было показано, что дексаметазон достоверно увеличивает долю гиподиплоидных клеток в культурах МНПК новорожденных детей группы 2 с повышенной чувствительностью их Т-лимфоцитов к апоптозу. Введение ИЛ-2 и ИЛ-4 в активированные культуры МНПК детей группы 2 полностью отменяет апоптогенный эффект дексаметазона, что свидетельствует о том, что апоптогенный эффект дексаметазона обусловлен подавлением продукции цитокинов. ИЛ-7 в данной модели оказался менее эффективным антиапоптогенным фактором.
В итоге можно утверждать, что в культурах детей группы 2 с повышенной чувствительностью Т-лимфоцитов к апоптозу имеет место дефицит продукции интерлейкинов 2 и 4, который и является одной из причин усиления апоптоза Т-клеток в культурах МНПК детей этой группы.
При изучении воздействия дексаметазона на долю клеток в апоптозе в активированных и в неактивированных культурах МНПК детей группы 1 было показано, что дексаметазон не изменяет численность гиподиплоидных клеток детей этой группы (табл.). Полученные данные свидетельствуют о том, что в культурах МНПК детей группы 1 существуют некие защитные механизмы, предотвращающие влияние дефицита продукции интерлейкинов на апоптоз. Таким образом, подтверждается вывод о том, что недостаток продукции интерлейкинов - это не единственная причина повышенной чувствительности Т-лимфоцитов к апоптозу у части новорожденных детей.
Изучение влияния рекомбинантных ИЛ на пролиферацию лимфоцитов пуповинной крови новорожденных показало, что ИЛ-2 усиливает пролиферативный ответ как в активированных мкА к CD3, так и в неактивированных культурах МНПК во всех группах обследованных новорожденных, а дефицит продукции ИЛ-2, наряду с другими факторами, может обуславливать снижение и подавление пролиферативного ответа Т-лимфоцитов в группах новорожденных с повышенной чувствительностью к апоптозу и с пониженным пролиферативным ответом. ИЛ-4 достоверно усиливает пролиферацию только в активированных малыми дозами мкА к CD3 (1 нг/мл и 0,1 нг/мл) и в неактивированных культурах МНПК в группах новорожденных детей с повышенной чувствительностью к апоптозу. ИЛ-7 достоверно усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов как в активированных высокими дозами мкА к CD3, так и в неактивированных культурах МНПК во всех четырех группах обследованных новорожденных детей. Большая потребность в ИЛ-7 была обнаружена в культурах МНПК новорожденных с повышенной чувствительностью их Т-клеток к апоптозу (группы 2а и 26), что может говорить о функциональной незрелости Т-лимфоцитов этих культур.
Вывод о том, что ИЛ-7 является наиболее оптимальным фактором роста Т-лимфоцитов новорожденных детей, был подтвержден и в экспериментах с подавлением продукции цитокинов дексаметазоном. ИЛ-2 оказался менее эффективным в отношении усиления подавленной дексаметазоном пролиферации.
144
ИЛ-4 - достоверно не оказывает влияния на пролиферативный ответ в культурах с дексаметазоном. Выявленное нами неожиданное «ростовое действие» дексаметазона в культурах с Т-клетками, активированными в присутствии ИЛ-7, свидетельствует в пользу предположения о том, что снижение и подавление пролиферации Т-лимфоцитов связано не только с недостатком интерлейкинов в культуре, но и с действием гуморальных факторов, продукция которых подавляется дексаметазоном.
МкА к CD28 как в активированных, так и в неактивированных культурах МНПК обеих групп обследованных новорожденных, достоверно не изменяют долю Т-клеток в апоптозе, что свидетельствует о том, что усиление апоптоза в культурах клеток новорожденных не связано с дефицитом передачи сигнала через молекулу CD28. Использование мкА к CD28 в активированных высокими и оптимальными митогенными концентрациями мкА к CD3 культурах МНПК детей группы 2а приводило к небольшому, но статистически достоверному усилению пролиферации.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2001 года, Лебедева, Ирина Евгеньевна
1. Аббасова С. Г., Липкин В. М., Трапезников Н. Н., Кушлинский Н. Е., Система Fas-FasL в норме и при патологии. Вопросы биол. мед. и фарм. химии, 1999, № 3, С. 3-16.
2. БелушкинаН. Н., Хасан Хамад Али, Северин Е. С., Роль антисмысловых олигонуклеотидов в регуляции клеточных процессов. Вопросы биол. мед. и фарм. химии, 1998, № 4, С. 1523.
3. Ванько Л. В., Кудашев Н. И., Шейкар Ч. и др., Иммунный статус новорожденных детей с генерализованной формой герпетической инфекции. Иммунология, 1996, № 7, С. 50-52.
4. Железникова Т. Ф., Иванова В. В., Аксенова А. и др., Экспрессия гуморальных факторов защиты при разных типах иммунного ответа на ОРВИ у детей. Иммунология, 1996, № 5, С. 48-52.
5. Железникова Т. Ф., Иванова В. В.,Курбатова Г. П., Функциональная активность Т-лимфоцитов при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первого года жизни. Иммунология, 1990, № 4, С. 54-57.
6. Зайцева Н. С., Долгина Е. Н., Непокульчицкая Н. В., Самсыгина Г. А., Некоторые показатели иммунитета у новорожденных с перинатальной гипоксией. Педиатрия, 1994, № 4, С. 20-24.
7. Кетлинский С. А., Современные аспекты изучения цитокинов. Russian Journal of Immunology, 1999, V.4, sappl. IP. 46-52.
8. Нобова A.A., Будагов Ф. Г., Эфендиева Н. Э., Характеристика показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета удетей с обструктивным бронхитом. Азербайдж. Мед. Журнал., 1998, № 12, С. 14-17.
9. Програмированная клеточная гибель. Под. ред. Новикова B.C. СПб, Наука, 1996.
10. Самсыгина Г. А., Буслаева Г. Н., Непокульчицкая Н. В., Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробной инфекции у детей. Педиатрия, 1997, № 4, С. 5962.
11. И.Самсыгина Г. А., Гипоксическое поражение ЦНС у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение. Педиатрия, 1996, № 5, С. 4-8.
12. И.Самсыгина Г. А., Современные проблемы внутриутробных инфекций. Педиатрия, 1997, № 5, С. 34-35.
13. Скулачев В. П., В своем межмембранном пространстве митохондрия таит "белок самоубийства ", который, выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз. Биохимия, 1996, Т. 61, Вып. 11, С. 2060-2063.
14. Сорокина И. Ф., Яковцова А. Ф., Гаргин В. В., Питенько Н. Н., Клинико-морфологические особенности иммунного статуса новорожденных с высокими и низкими показателями массы тела. Росс. Вестник Перинат. Педиатр., 1997, № 6, С. 62.
15. Студенкин М. Я., Становление лимфойдной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентныхклеток в раннем онтогенезе. Автореф. дис.докт. мед. наук,1. Москва, 1997, 37 С.
16. Талаев В. Ю., Лебедева И. Е., Мазепа В. Н., Талаева Е. Б., Индуцированный активацией апоптоз лимфоцитов крови новорожденных. Зависимость характера ответа от клинического состояния новорожденных.Иммунология, 1997, №3, С. 47-50.
17. Талаев В.Ю., Внутриклеточные пути передачи сигналов у Т-лимфоцитов в норме и при патологии. Иммунология, № 6, С. 20 -24.
18. Уманский С. Р., Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. Молекулярная биология, 1996, Т.30, Вып.З, С. 487-502.
19. Халдеева Н. А., Кетлинский С. А., Лиский С.А., Пинскер А. М., Спонтанная и индуцированная продукция фактора некроза опухоли а у детей с ВИЧ-инфекцией. Иммунология, 1995, № 2, С. 16-18.
20. Чернышов В. П., Слувкин И. И., Анализ субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров методом проточной цитофлюориметрии у новорожденных детей. Педиатрия, 1993, №5.
21. Ярилин А. А. Основы иммунологии. Москва, Медицина, 1999, С. 278-295, С. 308-314.
22. Ярилин А. А., Апоптоз и его место в иммунных процессах. Иммунология, 1996, № 6, С. 10-23.
23. Ярилин А. А., Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. Патол. физиол. экспер. терапия, 1998, № 2, С.38-48.
24. Ahmed N.N., Grimes H.L., Bellacosa A., et all. Transduction of interleukin-2 fntiapoptotic and proliferative signals via Akt protein kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997, V. 94, P. 3627 3632.
25. Ahn H. J., Tomura M., Yu W.G., et all. Requirement for distinct Janus kinases and STAT proteins in T cell proliferation versus IFN-gamma production following IL-12 stimulation. J. Immunol., 1998, V. 161, P. 5893-5900.
26. Akaishi H., Takeda K., Kaisho Т., et all. Defective IL-2-mediated IL-2 receptor alpha chain expression in Stat3-deficient T lymphocytes. Int. Immunol., 1998,V. 10, P. 1747- 1751.
27. Annunziato F., Manetti R., Cosmi L., et all., Opposite role for interleukin-4 and interferon-gamma on CD30 and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) expression by activated naive T cells. Eur. J. Immunol., 1997, V. 27, P. 2239-2244.
28. Ashwell J. D, Lu F. W. M., Vacchio M. S., Glucocorticids in T-cell development and function. Annu. Rev.Immunol., 2000, V. 18, P. 309345.
29. Astar Winoto., Cell death in the regulation of immune responses. Curr. Opin. Immunol., 1997, V. 9, P. 365 -370.
30. Baird A.M., Thomis D.C., Berg L.J. T-cell development and activation in Jak3-deficient mice. J. Leukoc. Biol., 1998, V. 63, P. 667 -677.
31. Baldari C.T., Telford J.L., Dissection of T cell antigen receptor signaling using protein tyrosine kinase inhibitors. Eur. J. Immunol., 1994, V. 24, P. 1046- 1052.
32. Beals C. R., Clipston N. A., Ho S. N., Crabtree G. R., Nuclear localization of NA-Atc by a calcineurin-dependent cyclosporin-sensitive intramolecula interaction. Gents Dev., 1997, V. 11, P. 824834.
33. Bissonette R.P., McGahon A., Mahboubi A., Green D.R., Functional Myc-Max heterodimer is required for activation-induced apoptosis in T cell hybridomas. J. Exp. Med., 1994, V. 180, P. 2413 -2418.
34. Boehme S.A., Lenardo M.L., TCR-mediated death of mature T lymphocytes occurs in the absence of p53. J. Immunol., 1996, V. 156, P. 4015 -4078.
35. Boldin M.P., Varfolomeev E.E., Pancer Z., Mett I.L., Camonis J.H., Wallach., A novel protein that interact with the death domain of Fas/APO-1 contains asequence motif related to the death domain. J. Biol. Chem., 1995, V. 270, P. 7795 7798.
36. Boldin M.P., Goncharov T.M., Golstev Y.V, Wallach D, Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease in Fas/APO-1 and TNF receptor-induced cell death. Cell., 1996, V. 81, P. 803 815.
37. Buttke T.M., Sandstrom P.A., Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today., 1994, V. 15, P. 7- 10.
38. Cacalano N.A., Migone T.s., Bazan F., et all. Autosomal SCID caused by a point mutation in the N-terminus of Jak3: mapping of the Jak3-receptor interaction domain. EMBO J., 1999, V.18, P. 1549 1558.
39. Cairns J.S., Mainwaring M.S., Cacchione R.N., et all., Regulation of apoptosis in thymocytes. Thymus., 1993, V. 21, P. 177 193.
40. Carter L.L., Dutton R.W., Relative perforinand Fas-mediated lysis in T1 and T2 CD8 effector population. J. Immunol., 1995, V. 155, P. 1028- 1031.
41. Casciola-Rosen L., Nicholson D.W., Chong Т., et all., Apopain/CPP32 cleaves proteins that are essential for cellular repair: A fundamental principal of apoptoic death. J. Exp. Med., 1996, V. 183, P. 1957- 1964.
42. Castro A., Sengupta Т.К., Ruiz D.C., et all. IL-4 selectively inhibits IL-2-triggered STAT5 activation, but not proliferation, in human T cell. J.Immunol., 1999, V. 162, P. 1261 -1269.
43. Chinnaiyan A.M., CTRourke K., Tewari M., Dixit V.M., FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis. Cell., 1995, V. 81, P. 505 512.
44. Choy D. К., Ко F., Li S. Т., Leung R., Hui D., Lai K. N., Lai С. K., Effects of theophylline, dexamethasne and salbutanol on cytokine gene expression in human peripheral blood CD4+ T-cells. Eur. Repir. J., 1999 Nov., V. 14, P. 1106-1112.
45. Chuvpilo S. Schomberg C. Gerwing R. Heinfling A. Reeves R. Grummt F. Serfling E., Multiple closely-linked NF-AT\octamer and HMG 1(Y) binding sites are part of the interleukin-4 promoter. Nucleic Acids Res., 1993,;V. 21 P. 5694-5704.
46. Coffer P., De Jonge M., Mettouchi A., et all., Jun-B promoter regulation: ras mediated transactivation by c-ETS-1 and c-ETS-2. Oncogene., 1994, V. 9, P. 911 921.
47. Cohen J.J., Duke R.C., Apoptosis and programmed cell death in immunity. Annu. Rev. Immunol., 1992, V. 10, P. 267 280.
48. Cohen J.J., Duke R.C., Glucocorticoid activation of a calcium dependent endonuclease in thymocytes leads to cell death. J. Immunol., 1984, V. 132, P. 38.
49. Collectte Y., Razanajaona D., Ghiotto M., Olive D. CD28 can promote Tcell survival through a phosphatidylinositol 3-kinase-independent mechanism. Eur. J. Immunol., 1997, V. 27, P. 3283 -3289.
50. Cory S, Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family. Annu. Rev. Immunol, 1995, V. 13, P. 513 -544.
51. Demoulin J.B, Renauld J.C. Signalling by cytokines interacting with the interleukin-2 receptor gamma chain. Cytokines Cell. Mol. Ther., 1998, V. 4, P. 243-256.
52. Dhein J., Walczak H., Baumler C, et all., Autocrine T-cell suicide mediated by Apo-1 (Fas/CD95). Nature, 1995, V. 373, P. 438 -441.
53. Downward J, Graves J.D, Warne P.H, Rayter S, Cantrell D.A, Stimulation of p21ras upon T cell activation. Nature, 1990, V. 346, P. 719-723.
54. Dubey C, Croft M, Swain S.L, Costimulatory requirements of naive CD4+ T cells. ICAM or B7-1 can costimulatenaive CD4 T cell activation but both are required for opti-mum responce. Immunol, 1995, V. 155, P. 45-47.
55. Eder A.M., Dominquez L, Franke T.F, Ashwell J.D. Phosphoinositide 3-kinase regulation of T cell receptor-mediated interleukin-2 gene expression in normal T cell. J. Biol. Chem, 1998, V.273, P. 28025-28031.
56. Fadok V.A., Voelker D.R., Campbel P.A., et all., Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages. J. Immunol., 1992, V. 148, P. 2207-2216.
57. Farrow S.N., Brown R., New member of the Bcl-2 family and their protein partners. Curr. Opin. Genet. Dev., 1996, V. 6., P. 45 49.
58. Foletta V.C., Segal D.H., Cohen D.R., Transcriptional regulation in the immune system: all road lead to AP-1. J. Leukocyte Biol., 1998, V.63,P.139- 152.
59. Fournel S., Genestier L., Robinet E., Human T cells require IL-2 but not Gi/S transition to acquire susceptibility to Fas-mediated apoptosis. J. Immunol., 1996, V. 157, P. 4309 4315.
60. Fukui Т., Katamura K., Abe N., et all., IL-7 indu-ces proliferation, variable cytokine-producing ability and IL-2 responsiveness in naive CD4+ T cells from human cord blood. Immunol. Lett., 1997, V. 59, P. 21-28.
61. Green D.R., Scott D.W., Activation-induced apoptosis in lymphocytes. Curr. Opin. Immunol., 1994, V. 6, P. 476- 487.
62. Grilot DA, Merino R., Nuzer G., Bcl-XL displays restricted distribution during T-cell development and inhibits multiple foums of apoptosis but not clonal deletion in transgenic mice. J. Exp. Med., 1995, V. 182, P. 1973-1983.
63. Guller S., LaChapelle L., The role of placental Fas ligand in maintaining immune privilege at maternal-fetal interfaces. Semin. Reprod. Endocrinol., 1999, V. 17(1). P. 39-44.
64. Hassan J., CTneill L.A., O'Neill S, Pattison U., Reen D.J., Signalling via CD28 of human naive neonatal T-lymphocytes. Clin. Exp. Immunol., 1995, V. 102, P. 192 -198.
65. Hassan J., Reen D.J., Cord blood CD4+ CD45RA+ T-cells achieve a lower magnitude of activation when comared with their adult counterparts. Immunology., 1997, V. 90, P. 397 401.
66. Henkart P.A., ICE family protease: mediators of all apoptotic cell death? Immunity., 1996, V. 4, P. 195 201.
67. Ho S. N., Thomas D. J., Timmerman L. A., Li X., Francke U., Crabtree G. R., NF-АТсЗ a lymphoid-specific NF-ATc family member that is calcium-regulated and exhibits DNA binding specificity. J. Biol. Chem., 1995, V. 270, P. 19898-19907.
68. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N, Yin X.-M, Milliman C.L., Korsmeyer, Bcl-2 function in an antioxidant pathway to prevent apoptosis. Cell., 1993, V. 75, P. 241 251.
69. Hodge M. R., Ranger A.R., Brous C.F, Hoey T, Grusby M. J.,Glimcher L.H, Hyperproliferration and dysregulation in NF-Atp-deficient mice. Immunity, 1996,V. 4, P. 1-20.
70. Hodge M.R, Ranger A.M., De la Brousse F.C, Hoey T, Brusby M.J, Glimcher L.H, Hyperprolipheration and dysregulation of IL-4 expression in NF-ATp-deficient mice. Immunity, 1996, V. 4, P. 397 -405.
71. Hoey T, Sun Y.L, Williamson K, Xu X, Isolation of two new members of the NF-AT gene family and functional characterization of the NF-AT proteins. Immunity, 1995, V. 2, P. 461-472.
72. Hsu H, Shu H.B, Pan M.-G, Goeddel D.V, TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathway. Cell, 1996, V. 84, P. 299 308.
73. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V., The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation. Cell., 1995, V. 81, 495-504.
74. Ito M., Koide W., Watanabe M., Kamiya H., Sakurai M., Apoptosis of cord blood T lymphocytes by herpes simplex virus type 1. J. Gen. Virol., 1997, V. 78, P. 1971 1975.
75. Ito M., Watanabe M., Kamiya H., Sakurai M., Herpes simplex virus type 1 induces apoptosis in peripheral blood T-lymphocytes. J. Infect. Dis., 1997, V. 175, P. 1220 1224.
76. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., et all., The polypeptid encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell., 1991, V. 66, P. 233.
77. Jain J., Valge-Archer V.E., Rao A., Analis of the AP-1 sites in the IL-2 promoter. J. Immunol., 1992, V. 148, P. 1240 1250.
78. Jain J., McCaffrey P. G., Kerppjla Т. K., Lambert J. N., Verdine G. L., Curran G. L., Rao A., The T-cell transcription factor NF-Atp is a substrate for calcineurin and interacts with Fos and Jun. Nature, 1993, V. 365, P. 352-355.
79. Janicke R.U., Walker P.A., Lin X.Y., Poter A.G., Specific cleavage of the retinoblastoma protein by an ICE-like protease in apoptosis. EMBOJ., 1996, V. 15, P. 6969-6978.
80. John S, Vinkemeier U., Soldaini E., et all. The significance of tetramerization in promoter recruitment by STAT5. Mol. Cell. Biol., 1999, V. 19, P. 1910-1918.
81. Ju S.T., Panka D.J., Cui H., et all., Fas (CD95)-FasL interaction required for programmed cell death after T-cell activation. Nature., 1995, V. 373, P. 444.
82. Katamura K, Tabata Y, Oshima Y, et all. Selective induction of interleukin-4- and interferon- y-producting T-cells from cord blood naive T cells. Effects of costimulatory signaling through CD28. Int. Arch. Allergy Immunol, 1995, V. 106, P. 101 106.
83. Kawahara A, Minami Y, Miyazaki T, et all. Critical role of the interleukin-2 (IL-2) receptor gamma-chain-assosiated Jak3 in the IL-2-induced c-myc, but not bcl-2, gene induction. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1995, V. 92, P. 8724 8728.
84. Kiani A, Viola J. P. B, Lichman A. H, Rao A, Downregulation of IL-4 gene transcription and control of Th2 cell differentiation by a mechanism involving NF-AT 1. Immunity, 1997, V. 7, P. 849-860.
85. Klaus S.J, Sidorenko S.P, Clark E.A, CD45 ligation induces programmed cell death in T and В lymphocytes. J. Immunol, 1996, V. 156, P. 2743 -2753.
86. Kroemer G, Zamzami N, Susin S.A, Mitochondrialcontrol of apoptosis. Immunol. Today, 1997, V. 18, P. 44-51.
87. Lazebnik Y.A, Kaufmann S.H, Desnoyers S, Poirier G.G, Earnshaw W.C, Cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase by aproteinase with properties like ICE. Nature, 1994, V. 371, P. 346 -347.
88. Lenardo M.J, Interleukin 2 programs mouse a/(3 T-lymphocyte for apoptosis. Nature, 1991, V. 353, P. 858.
89. Lenardo M.J, Boehme S, Chen L, et all. Autocrine feedback death and the regulation of mature T lymphocyte antigen receptors. Int. Rev. Immunol, 1995, V. 13, P. 115 134.
90. Levings M.K, Bessette D.C, Schrader J.W. Interleukin-4 Synergizes With Raf-1 tu Promote Long-Term Proliferation and Activation of c-jun N-terminal Kinase. Blood, 1999, P. 3694 3702.
91. Luo C, Burgeon E, Rao A, Mechanisms of transactivation by nuclear factor of activated T-cells-1. J. Exp. Med, 1996, V. 184, P. 141-147.
92. MacKay C.R, Immunological memory. Adv. Immunol, 1993, V. 53, P. 217-265.
93. Magno G, Joris I, Apoptosis, oncosis, necrosis. Amer. J. Pathol, 1995, V. 146,№ 1, P. 3-15.
94. Matikainen S, Sareneva T, Rooni T, et all. Interferon-alpha activates multiple STAT proteins and upregulates proliferation-associated IL-2Ralpha, c-myc, and pim-1 genes in human Y cells. Blood, 1999, V. 93, P. 1980 1991.
95. Mc Conkey D.J, Orrenius S, Signal transduction pathway to apoptosis. Trends Cell Biol, 1994, V. 4, P. 370- 375.
96. McConkey D.J, Fosdick L, D'Adamia L, Jondal M, Orrenius S, Co-receptor (CD4/CD8) engagment enchances CD3-induced apoptosis in thymocytes. Implification for negative selection. J.Immunol, 1994, V. 153, P. 2436.
97. Melissa A. Brown, J. Hural, Functions of IL-4 and control of its expression. Critical Reviews in Immunol, 1997, V. 17, P. 1 32.
98. Miyatake S., Sakuma M., Saito T. Induction of interleukin-2 unresponsiveness and donw-regulation ofthe JAK-STAT system upon activation through the T cell receptor. Eur. J. Immunol., 1997, V. 27, P. 1816- 1823.
99. Mondino A., Khoruts A., Jenkins M.K., The anatomy of T-cell activation and tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, V. 93, P. 2245 2252.
100. Moriggl R., Topham D. J., Teglund S., et all. STAT5 is required for IL-2-induced cell cycle progression of peripheral T cells. Immunity, 1999, V 10, P. 249-259.
101. Mustelin Т., T cell antigen receptor signaling: three families of thyrosine kinases and phosphatases. Cell., 1994, V.76, P. 351 365.
102. Nagata S., Golstein P., The Fas death factor. Science., 1995, V. 267, P. 1449- 1456.
103. Northrop J. P., Ho S.N., Chen L., Thomas D. J., Timmerman L. A., Nolan G. P., Admon A., Crabtree G. R., NF-AT component define a family of transcription factors targeted in T-cell activation. Nature, 1994, V. 369, P. 497-502.
104. Nossal G.J.V., Negative selection of lymphocytes. Cell., 1994, V. 76, P. 229 239.
105. Nunez G., London L., Hockenbery D., et all., Deregulated Bcl-2 gene expression selectively prolongs survived of growth factor-derived hemopoietic cell lines. J. Immunol., 1990, V. 144, P. 3602.
106. Oehm A., Behrmam I., Falk W., et all., Purification and molecular cloning of the APO-1 cell surface antigen, a member of the TNF/NGF receptor family. J. Biol. Chem., 1992, V. 267, P. 10709.
107. Offner F., Plum J., The role interleukin-7 in early T-cell development. Leuk. Lymphoma, 1998 Jun, V. 30(1-2), P. 87-99.
108. Oukka M., Ho I. C., Brousse F., Hoey Т., Grusby M. J., Glimcher L. H., The transcription factor NF-AT4 is involved in the generation and survival of T-cells. Immunity, 1998, V. 9, P. 295-304.
109. Payne S.G., Smith S. C., Davidge S. Т.,Baker P. N.,Guilbert L. J., Death receptor FasYApo-l\CD95 expressed by human placental cytotrophoblasts does not mediate apoptosis. Biol. Reprod., 1999 Nay, 1999, V. 60(5), P. 1144-1150.
110. Radvanyi L.G., Mills G.B., Miller R.G., Religation of the T cell receptor after primary activation of mature T-cells inhibits proliferation and induced apoptotic cell death. J. Immunol., 1993, V. 150, P. 5704- 5715.
111. RamsdellF., Seaman M.S., Miller R.E., et all., gld/gld mice are unable to express a functional ligand for Fas. Eur. J. Immunol., 1994, V. 24, P. 928.
112. Ranger A. M., Hodge M. R., Gravallese E. M., Oukka M., Davidson L. Alt., Hoey Т., Grasby M.,Glimcher L. H., Delayed lymphoid repopulation with defects IL-4 driven responses produced by inactivation of NF-ATc. Immunity, 1998, V. 8, P.125-134.
113. Ranger A. Qukka M. Rengarjan J. Glimcher H., Inhibitory funktion of two NF-AT family members in lymhoid homeostasis and Th2 devtlopment. Immunity, 1998, V. 9, P. 627-635.
114. Ranger A.M., Oukka M., Rengarajan J., Glimcher L.H. Inhibitory function of two NFAT family members in lymphoid homeostasis and Th2 development. Immunity, 1998, V. 9, P. 627 -635.
115. Rao A., Luo C., Hogan P. G., Transcription factors of NF-AT family: regulation and function.Annu. Rev. Immunol., 1997, V. 15, P. 707-747.
116. Ravi R., Bedi A., Fuchs E.J., Bedi A., CD95 (Fas)-induced caspase-mediated proteolysis of NF- кВ. Cancer Research., 1998, V. 58, P. 882 886.
117. Ravichandran K.S., Burakoff S.J., Evidens for Differential intracellular signaling via CD4 and CD8 molecules. J. Exp. Med., 1994, V. 179, P. 727-732.
118. Robey E., Fowlkes B.J., Selective events in T cell development. Annu. Rev. Immunol., 1994, V. 12, P. 675 705.
119. Roitt I.H., Greaves M.F., Torrigiani G., et all., Pelfrey C.M., Antigen-induced apoptosis. J. Natl. Inst. Health Res., 1995, V. 7: 11, P. 51-52.
120. Roncarolo M.G., Bigler M., Ciuti E., et all., Immune responses by cord blood cells. Blood Cells., 1994, V. 20, P. 573 585.
121. Ronda В., Von Boehmer H., Peripheral selection of the T cell repertoire. Science., 1991, V. 251, P. 1225.
122. Rooney J., Sun Y.L., Hoey Т., Novel NF-AT sites that mediate acnivation of the interleukin-2 promoter in response to T-cell receptor stimulation. Mol. Cell. Biol., 1995, V.15, P.6299-6310.
123. Rudd C.R., Janssen O., Yun-Cai Cai, da Silva A.J., Raab M., Prasad K.V.S., Two-step TCR q/CD3-CD4 and CD28 signaling in T cells: SH2/SH3 domains protein-tyrosine and lipid kinases. Immunol. Today, 1994, V. 15, N5, P.
124. Russel J.H., Rush В., Weaver C., Wang R., Mature T-cells of autoimmuneal lpr/lpr mice have a defect in antigen-stimulated suicide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1993, V. 90, P. 4409.
125. Russel J.H, White C.L, Loh D.Y, Meleedy-Rey P, Receptor-stimulated death pathway is opened by antigen in mature T cell. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, V. 88, P. 2151 -2159.
126. Russell J.H, Activation-induced death of mature T-cells in the regulation of immune responses. Curr. Opin. Immunol, 1995, V. 7, P. 382-388.
127. Rusterholz C, henrioud P.C, Nadholz M. Interleukin-2 (IL-2) regulates the accessibility of the IL-2-responsive enhancer in the IL-2 rectptor alpha gene to transcription factors. Mol. Cell. Biol, 1999, V. 19, P. 2681-2689.
128. Sautois B, Fillet G, Beguin Y, Comparative cytokine production by in vitro stimulated mononucleated cells from cord blood and adult blood. Exp. Hematol, 1997, V. 25, P. 103 108.
129. Schwartz R.H, T cell clonal anergy. Curr. Opin. Immunol, 1997, V. 9, P. 351 -357.
130. Scott R. J, Hegyi L, Cell death in perinatal hypoxic-ischaemic brain injury. Neuropathol. Appl. Neurobiol, 1997 Aug, V. 23(4), P. 307-314.
131. Shi Y, Glynn J.M, Guilbert, et all. Role of c-myc in activation-induced apoptotic cell death in T cell hybridomas. Science, 1992, V. 257, P. 212-214.
132. Siegel RM, Katsumata M, Miyashita T, Louie DC, Greene MI, Reed JC, Inhibition of thymocyte apoptosis and negativ antigenic selection in bcl-2 transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, V. 89, P. 7003-7007.
133. Soares M. V, Borthwick N. J, Maini M. K, Janossy G, Salmon M, Akbar A. N, IL-7-dependent extrathymic expansion of CD45RA+ T-cells enables preservation of a naive repertoire. J. Immunol, 1998 Dec 1,V. 161(11), P. 5909-5917.
134. Song Q, Lees-Miller S.P, Kumar S, end all, DNA-dependent protein kinase catalitical subunit: a target for an ICE-like protease in apoptosis. EMBO J, 1996, V. 15, P. 3238 3246.
135. Sornasse T, Larenas P.V, Davis K.A, de Vries J.E, Yssel H, Differentiation and stability of T helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T cells, analyzed at the single-cell level. J. Exp. Med, 1996, V. 184, P. 473 483.
136. Speiser D.E, Sebzda E, Ohteki T, et all, TNF receptor p55 mediates in vivo deletion of peripheral cytotoxic T lymphocytes. Eur. J. Immunol, 1996, V. 26, P. 3055 3060.
137. Spinozzi F, Nicoletti I, Agea E, et all, IL-4 is able to reverse the CD2-mediated negative apoptotic signal to CD4" CD8" a \ (3 and/or y\5T lymphocytes. Immunology, 1995, V. 86, P. 379 384.
138. Su B, Karin M, Mitogen-activated protein kinase cascades and regulation of gene expression. Curr. Opin. Immunol, 1996, V. 8, P. 402 411.
139. Suda Takashi, Nagata Sigekazu, Why do defects in the Fas-Fas ligand system cause autoimmunity? J. Allergy Clin. Immunol, 1997, Y. 100, P. S97-S101.
140. Sytwu H.-K, Libau R.S, McDevitt H.O, The roles of Fas/APO-1 (CD95) and TNF in antigen-induced programmed cell death in T cell receptor transgenic mice. Immunity, 1996, V. 5, P. 17 30.
141. Takahashi T, Tanaka M, Brannan C.L, et all. Generation lymphoproliferative diseas in mice, caused by a point mutation in Fas ligand. Cell, 1994, V. 76, P. 969.
142. Takeshita T„ Arita T, Higuchi M, et all. STAM, signal transducing adaptor molecule, is associated with Janus kinases and involved in signaling for cell growth and c-myc induction. Immunity, 1997, V. 6, P. 449-457.
143. Tewari M, Quan L.T, ORourke K, Desnoyers S, et all, Yama/CPP32(3 mammalian homolog of CED-3, is a CrmA-inhibitable protease that cleaves the daeth substrate poly(ADP-ribose) polimerase. Cell, 1995, V. 81, P. 801 -809.
144. Trauth B.C., et all. Monoclonal antibody-mediated tumor regression by induction of apoptosis. Science, 1989, V. 245, P. 301.
145. Van ParijsL, Abbas A.K, Role of Fas-mediated cell death in the regulation of immune responses. Curr. Opin. Immunol, 1996, V. 8, P. 355 361.
146. VauxD.L, StrasserA, The molecular biology of apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, V. 93, P. 2239 2244.
147. VellaA.T, McCormack J.E, Linsley P.S, Kappler J.W, Marrack P, Lipopolisaccharide interferes with the induction of peripheral T cell death. Immunity, 1995, V. 2, P. 261 270.
148. Von Boehmer H, Positive selection of lymphocytes. Cell, 1994, V. 76, P. 219-228.
149. Wang L.H, Kirken R.A, Erwin R.A, et all. JAK3, STAT, and МАРК signaling parhways as novel molecular targets for the Tyrphostin AG-490 regulation of IL-2-mediated T cell response. J. Immunol, 1999, V. 167, P. 3897 3904.
150. Wange R.L. Samelsom L.E, Complex signaling of the TCR. Immunity, 1996, V. 5, P. 197.
151. Watanabe-Fukunaga R., Brannan C.L., Copeland N.G., et all., Lymphoproliferation disorder in mice explaing by defects in Fas antigen that mediates apoptosis. Nature., 1992, V. 356, P. 314.
152. Webb L. M., Foxwell В. M., Feldmann M., Putativ role for interleukin-7 in the maintenance of the recirculating naiv CD4+ T-cell pool. Immunology, 1999 Nov, V. 98(3), P. 400-405.
153. WebbS., Morris C., Sprent J., Extrathymic tolerance of mature T cells: clonal elimination asa consequence of immunity. Cell., 1990, V. 63, P. 1249.
154. Weih F., Rysek R.-P., Chen L., Bravo R., Apoptosis of nur77/N10-transgenic thymocytes involves the Fas/Fas Hand pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996, V. 93, P. 5533 5538.
155. Weiss A., Litman D.R., Signal transduction by lymphocyte antigen receptor. Cell., 1994, V. 76, P. 263 272.
156. Welte Т., Leitenberg D., Dittel B.N., et all. STAT5 interaction with the T cell receptor complex and stimulation of T cell proliferation. Science, 1999, V. 283 (5399), P. 222 225.
157. Wesselborg S., Janssen O., Kabelitz D., Iduction of activation-driven death (apoptosis) in activated but not resting peripheral blood T cells. J. Immunol., 1993, V. 150, P. 4338 4345.
158. Willerford D. M., Chen J., Ferry J. A., Davidson L., Ma A., Alt F.W., Interleukin-2 receptor a chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment. Immunity, 1995, V. 3, P-521-530.
159. Williams G.T., Smith S.A., Molecular regulation of apoptosis: genetic controls on cell death. Cell, 1993, V. 74, P. 777- 779.
160. Wong В., Choi Y., Pathways leading to cell death in T cells. Curr. Opin. Immunol., 1997, Y. 9, P. 358 364.
161. Xanthoudakis S., Viola J.P.B., Shaw K.T.Y., Luo C., Wallace J.D., Bozza P.T., Curran Т., Rao A., An enchanced immune response in mice lacking the transcription factor NFAT1. Science., 1996, V. 272, P. 892-895.
162. Yazbanbakhsh K., Coi J.-W., Li Y, Lau L.F., Choi Y., Cyclosporin A blocks apoptosis by inhibiting the DNA binding activity of transcription factor Nur77. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1995, V. 92, P. 437-441.
163. Yin X.M., Oltvai Z.N., Veis-Novack O.J., et all., Bcl-2 gene family and the regulation of programmed cell death. Gold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 1994, V. 59, P. 387.
164. Yonechara S., Ishii A., Yonechara M., A cell-killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antgen co-down regulated with the receptor for tumor necrosis factor. J. Exp. Med., 1989, V. 169, P. 1747.
165. Yoshida H., Kong YY, Yoshida R., Elia AJ, Hakem A., Penninger JM, Мак TW, Apaf-1 is required for mitochondrial pathways of apoptosisfnd brain development. Cell, 1998, V. 94., P. 739-750.
166. Yoshida H., Takimoto H., Marengere L. E. M., Wakeham A. C., Bouchard D., Kong Y. Y., Ohteki Т., Shahinian A., Bacyman M., Transcription factor NF-ATcl regulates lymphocyte and Th2 cytokine production. Immunity, 1998, V. 8, P. 115-124.
167. Zamorano J, Wang H.Y, Wang R, et all. Regulation of cell growth by IL-2: role of STAT5 in protection fromapoptosis but not in cell cycle rogression. J. Immunol, 1998, V. 160, P. 3502 -3512.
168. Zheng L, Fisher G, Miller R. E, et all. Induction of apoptosis in mature T cells by tumor necrosis factor. Nature, 1995, V. 377, P. 348 -351.