Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности регуляции пролиферативного ответа и продукции цитокинов Т-лимфоцитами новорожденных
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Заиченко, Ирина Евгеньевна :: 2003 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
1. Обзор литературы.
Г.Г. Особенности иммунной системы новорожденных детей.
1.2. Механизмы регуляции иммунной системы матери, направленные на сохранение беременности.
1.3. Цитокины. Общая характеристика.
1.4. Глюкокортикоиды.
2. Материалы и методы исследования.
2.1. Группы обследованных.
2.2. Моноклональные антитела и интерлейкины.
2.3. Питательные среды для культур клеток.
2.4. Реагенты.
2.5. Методы исследования.
2.5.1. Стерильный забор пуповинной и венозной крови.
2.5.2. Выделение мононуклеаров крови и приготовление клеточных суспензий.
2.5.3. Постановка стандартного пролиферативного теста для изучения ответа Т-лимфоцитов на активацию их моноклональными антителами к молекуле CD3.
2.5.4. Оценка пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на активацию их моноклональными антителами к молекуле CD3 в стандартном пролиферативном тесте.
2.5.5. Оценка пролиферативного ответа Т-лимфоцитов в активированных и неактивированных культурах МНПК в присутствии костимуляторов пролиферации - интерлейкинов-2, -4, -7, и ингибитора продукции интерлейкинов - дексаметазона.
2.5.6. Исследование уровня пролиферации активированных и неактивированных МНПК новорожденных детей при введении в культуру моноклональных антител к интерлейкину-10.
2.5.7. Исследование уровня пролиферации активированных и неактивированных МНПК здорового новорожденного при введении надосадочной жидкости, собранной из активированных и неактивированных культур МНПК других новорожденных.
2.5.8. Определение гиподиплоидной фракции в неактивированных и активированных культурах МНПК.
2.5.9. Оценка популяционного состава МНПК в неактивированных культурах новорожденных.
2.5.10. Оценка уровня продукции ФНОа в неактивированных и активированных культурах МНПК новорожденных детей.
2.5.11. Определение доли Т-лимфоцитов продуцентов ИЛ-10 и ИФНу in vivo и в культурах новорожденных и взрослых.
3. Результаты и обсуждение.
3.1. Повышенный апоптоз и слабость пролиферативного ответа Т-клеток на активацию - два независимых иммунологических параметра, маркирующих тяжелое клиническое состояние новорожденных детей.
3.2. Влияние моноклональных антител к интерлейкину-10 на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и апоптоз в культурах МНПК новорожденных.
3.3. Исследование пролиферативного ответа активированных Т-лимфоцитов новорожденных в лабораторной модели с дексаметазоном.
3.4. Совместное действие дексаметазона и интерлейкина -7 на цитокинопродукцию Т-лимфоцитов новорожденных.
3.5. «Ростовой» эффект дексаметазона может быть следствием преактивации клеток в ходе внутриутробного инфицирования.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Заиченко, Ирина Евгеньевна, автореферат
Актуальность проблемы
Общепринятой в современной медицинской науке является концепция, согласно которой одна из главных причин широкой распространенности инфекционных и гнойно-септических заболеваний среди новорожденных и детей раннего возраста является «незрелость» иммунной системы младенцев. В то же время, конкретные механизмы, лежащие в основе низкой эффективности иммунной защиты плода и новорожденного начали изучаться лишь в последние годы. Знание механизмов, определяющих особенности функционирования иммунной системы матери, плода и новорожденного, необходимо для планирования адекватных медицинских мероприятий, направленных на профилактику и лечение инфекций плода и новорожденного, для оптимизации схем вакцинации детей раннего возраста.
Общеизвестно, что основную роль в реализации функций гуморального иммунитета у новорожденных и детей раннего возраста выполняют антитела матери, полученные плодом и новорожденным трансплацентарно и с материнским молоком. В то же время, важные защитные функции клеточного иммунитета у младенцев обеспечиваются собственной иммунной системой.
В связи с этим в данной работе представлялось важным изучить основные механизмы регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов, важнейших компонентов иммунной системы, реализующих функции клеточного звена иммунитета.
Изучение функционального состояния Т-клеточного звена иммунной системы новорожденных детей в настоящее время, в условиях широкого распространения пониженной иммунной реактивности населения, приводящей к снижению резистентности к инфекциям и неэффективности вакцинации, является чрезвычайно актуальной и социально значимой проблемой.
Цель исследования
Изучить особенности регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов новорожденных, выявить причины лежащие в основе снижения уровня пролиферации Т-лимфоцитов, оценить связь снижения пролиферативного ответа с клиническим состоянием новорожденных детей.
Задачи исследования
1. Оценить статистическую связь функциональных параметров Т-лимфоцитов с клиническим состоянием новорожденных детей.
2. Исследовать продукцию гуморальных факторов, подавляющих пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на активацию.
3. Исследовать регуляцию пролиферации Т-лимфоцитов новорожденных цитокинами и гормонами.
4. Изучить продукцию цитокинов Т-лимфоцитами новорожденных и выявить особенности регуляции этого процесса.
Научная новизна
Была обнаружена статистическая связь неудовлетворительного клинического состояния новорожденных детей с двумя относительно независимыми дефектами функциональной активности Т-лимфоцитов: повышенным апоптозом и слабостью пролиферативного ответа. Как показали проведенные исследования, одной из причин слабого пролиферативного ответа является продукция в культурах клеток новорожденных гуморальных факторов, ограничивающих пролиферацию. В ходе исследований особенностей регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов новорожденных детей было показано, что одной из причин подавления пролиферации является продукция интерлейкина-10, способного ограничивать пролиферативный ответ. Однако, наряду с антипролиферативной активностью ИЛ-10 обладает антиапоптотическим действием в культурах МНПК новорожденных. Результат действия ИЛ-10 на пролиферацию Т-лимфоцитов новорожденных детей зависит от способности Т-клеток младенцев вступать в апоптоз.
Впервые обнаружена потребность Т-лимфоцитов части новорожденных в специфическом наборе регуляторных факторов, необходимых для эффективного ответа на активацию. Показано, что глюкокортикоиды способны усиливать ростовое действие ИЛ-7 на активированные Т-лимфоциты новорожденных и, совместно с этим цитокином, стимулировать созревание Т-хелперов первого и второго типа в культуре.
Практическая значимость
Новые знания о причинах нарушений функциональной активности Т-клеток и развития иммунопатологии у новорожденных позволяет определить группы риска, пути диагностики отклонений в реактивности лимфоцитов детей раннего возраста и методы адекватной иммунокоррекции.
Особую значимость полученным результатам придает тот факт, что препараты глюкокортикоидов и, в частности, использованный в данной работе дексаметазон, широко применяются в педиатрической практике. Полученные результаты существенно расширяют представления о механизмах действия глюкокортикоидов на иммунную систему новорожденных и могут стать основой для разработки комплексных препаратов с новыми фармакологическими свойствами.
1. Обзор литературы
1.1. Особенности иммунной системы новорожденных детей
В' последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей - иммунологов акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров - уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием её при патологических состояниях в перинатальном периоде и в раннем детском возрасте. По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом. Созревание, обучение лимфоцитов и приобретение ими антигенраспознающего репертуара, формирование иммунного ответа, иммунологической памяти, цитотоксичности, феномен иммунологической толерантности, имеющий место у новорожденных детей, вот далеко не полный перечень фундаментальных событий, происходящих в перинатальном периоде и раннем детском возрасте [26]. Первая неделя жизни ребенка представляет собой период радикальной функциональной, а в ряде случаев и анатомической, перестройки всех органов и систем [9, 10, 18]. Результатом происходящих изменений является адаптация организма новорожденного малыша к внеутробной жизни и самостоятельное поддержание постоянства внутренней среды без помощи организма матери. Роль иммунной системы в ранней постнатальной адаптации чрезвычайно важна. В процессе перехода из стерильных условий внутриутробного развития в условия повышенной антигенной нагрузки неизбежно изменяется состояние различных звеньев иммунной системы
9, 10, 187]. В результате одновременно происходят разнонаправленные процессы: постепенное становление адекватного иммунного ответа, формирование иммунологической памяти и поддержание иммунологической толерантности, сдерживание возможного развития гиперергических реакций и воспаления [1, 23, 26]. Установление оптимального баланса этих процессов позволяет малышу расти здоровым. В норме здоровый доношенный новорожденный ребенок имеет особое, отличное от взрослого состояние иммунной системы, являющееся биологически целесообразным. Из стерильных условий внутриутробного развития ребенок совершает переход в мир, где на него с первой секунды жизни и даже уже в родах обрушивается огромное количество ранее не знакомых ему экзогенных антигенов вирусной, бактериальной и грибковой природы. Кроме того, если ребенок имел пренатальную патологию, перенес хроническую внутриутробную гипоксию или острую асфиксию в родах, то доказано, что при среднетяжелых и тяжелых формах перинатального поражения центральной нервной системы вследствие нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера в кровь поступают собственные, эндогенные антигены забарьерных органов, головного мозга, на которые иммунная система должна была бы реагировать. Это может привести к развитию аутоиммунных реакций [26, 54]. Если бы на каждый- из антигенов у новорожденного ребенка формировался бы нормальный иммунный ответ по «взрослому» типу, то это привело бы к развитию запредельных, гиперергических реакций и, в конечном счете, к гибели ребенка. Однако этого не происходит, что связано с рядом особенностей иммунной системы новорожденных детей [9, 10, 11, 26, 54].
Плод синтезирует собственные антитела, которые независимо от природы антигенной стимуляции являются полиреактивными IgM. В-лимфоциты новорожденного с фенотипом CD5+ способны к синтезу субклассов IgGj и IgG3, но не IgG2 или IgG4, к которым принадлежат антитела к капсулярному полисахариду бактерий. Основное количество IgG ребенок получает от матери трансплацентарно. При этом IgG2 плохо проникают через плацентарный барьер [10, 26, 205]. В В-клеточном репертуаре новорожденного ребенка преобладают незрелые В-лимфоциты. Для их фенотипа характерен высокий уровень экспрессии поверхностной молекулы slgM и отсутствие slgD, в то время как на большинстве В-лимфоцитов взрослых преобладают slgD и есть лишь незначительное количество slgM. У новорожденных связывание антигена с поверхностным slgM ведет к апоптозу незрелых В-лимфоцитов, поскольку оно не сопряжено с инозитолфосфолипидным путем трансдукции сигнала внутри клетки. В-лимфоциты новорожденного лишены второго сигнала при кооперации с неонатальными Т-клетками, поскольку для неонатальных Т-лимфоцитов характерен крайне низкий уровень экспрессии СБ40-лиганда (CD40L). Это снижает способность В-лимфоцитов новорожденных к изотипическому переключению классов иммуноглобулинов и способность Т-лимфоцитов к дифференцировке в Т-хелперы 1-го типа (Thl), усиливающие макрофагальные реакции [11, 23, 142, 156, 187, 217].
Отсутствие взаимодействия CD40-CD40L может приводить к преимущественно непрофессиональному представлению антигенов Т-лимфоцитам [217].
Однако в периферической крови новорожденного содержится и небольшое количество зрелых В-лимфоцитов, имеющих на своей клеточной поверхности достаточное количество slgD. Отсюда низкие дозы антигенов, вводимых новорожденным, могут быть достаточными только для примирования зрелых, дифференцированных В-лимфоцитов, что вызывает гуморальный ответ. Если же доза антигена превышает определенный порог, то большинство незрелых В-предшественников погибает путем апоптоза, а у зрелых развивается анергия [205].
Известно, что абсолютная концентрация и долевое содержание Т-лимфоцитов в пуповинной крови здоровых новорожденных не отличается от соответствующих параметров крови взрослых. Анализ экспрессии субпопуляционных маркеров говорит о несколько большей концентрации- СБ^-Т-лимфоцитов. Субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов CD4+ является гетеропатогенной. У новорожденных в её составе преобладают наивные, не участвовавшие ранее в иммунном ответе, непримированные Т-лимфоциты с фенотипом CD45RA+ (80% непримированных Т-лимфоцитов у новорожденных по сравнению с 50% у взрослых) и клетки, несущие активационный маркер CD38. [19, 25, 28, 106, 107]. Причем доля этих необученных Т-индукторов достоверно выше в пуповинной крови новорожденных, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию (возрастает до 90-92%) Незначительные различия определяются в уровне продукции таких цитокинов, как ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-ip [106, 107, 183, 213]. Так, активированные Т-клетки новорожденных продуцируют концентрации ИЛ-2 на 10% меньшие, чем Т-клетки взрослых доноров, и экспрессируют на 20% меньше ИЛ-2Р [107]. Существуют данные о меньшем сроке продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами новорожденных после активации [125, 183]. В то же время существенные различия обнаружены при анализе продукции Т-лимфоцитами новорожденных и взрослых интерферона у, ИЛ-4 и ИЛ-5 [125, 183, 201], а также выявлена меньшая стабильность цитокинового профиля у новорожденных [187, 191, 201]. Активированные Т-клетки новорожденных практически не продуцируют этих цитокинов без дополнительной костимуляции, при этом, эффективным костимулятором продукции ИЛ-4 является ИЛ-7 - регулятор развития незрелых клеток Т-линии. Учитывая экспериментальные данные о роли ИЛ-4 и ИЛ-7 на экспрессию активационных маркеров, пролиферацию и продукцию цитокинов Т-клетками новорожденных [97, 123, 136, 159, 211], можно предположить, что нарушения продукции или рецепции этих цитокинов могут оказаться решающими в формировании дефектов реактивности Т-лимфоцитов новорожденных детей.
В современной литературе большое количество работ посвящено исследованию* роли" моноцитарно-макрофагального звена в регуляции иммунного ответа новорожденных детей [5, 12, 46, 49]. Местное и системное повышение концентрации провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 р (ИЛ-ф), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина-6 (ИЛ-6), гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ и Г-КСФ, соответственно), возникает в процессе распознавания и представления антигенов макрофагами и является необходимым для активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, изменения функционального состояния нейтрофилов [14, 59, 76, 154,. 201, 215, 222]. Высокие уровни провоспалительных цитокинов вызывают развитие системной воспалительной реакции [46, 90, 142, 187]. Установлено, что фетальные моноциты и макрофаги обладают способностью к секреции провоспалительных цитокинов уже в конце первого триместра беременности [59, 76]. В суспензии клеток цельной пуповинной крови уровни индуцированной липополисахаридом (ЛПС) продукции ФНОа, ИЛ-8, ИЛ-6 сопоставимы с таковыми в периферической крови взрослых [10, 12, 187]. Будучи сформированной уже на ранних стадиях онтогенеза, способность моноцитов к продукции провоспалительных цитокинов в физиологических условиях не зависит от гестационного возраста [125].
Напротив, функциональное состояние лимфоцитов новорожденных и продукция ими противовоспалительных цитокинов интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-10 (ИЛ-10), трансформирующего фактора роста р (ТФРР) зависят от степени зрелости и гестационного возраста ребенка. Так, у недоношенных детей-снижены сывороточные концентрации ИЛ-10 [38, 63, 150, 187], а также уровни пролиферации Т-лимфоцитов и цитотоксичности естественных киллерных клеток [125, 136], стимулированной фитогемагглютинином (ФГА) продукции ИЛ-4 [123, 201]. Степень снижения данных показателей прямо пропорциональна гестационному возрасту.
В целом ряде работ была доказана взаимосвязь материнской; инфекции, особенностей течения родов, возникновения ишемии-реперфузии в различных органах и тканях и цитокинового статуса новорожденных детей [53, 58, 91, 125, 142, 213].
Таким образом, в раннем периоде постнатальной иммунной адаптации здоровых доношенных новорожденных детей на фоне высокой антигенной нагрузки отмечается развитие лабораторных признаков системной воспалительной реакции, что выражается в достоверном увеличении сывороточных и плазменных концентраций провоспалительных цитокинов и изменении уровней белков острой фазы воспаления. Выявленные лабораторные признаки в физиологических условиях не сопровождаются развитием клинической картины системного воспаления, инфекционного токсикоза и полиорганной недостаточности [9, 10, 11, 73, 156, 187]. По-видимому, поддержание иммунного гомеостаза в организме новорожденного ребенка обеспечивается целым комплексом иммунных механизмов обратной связи, важнейшими среди которых являются активация, пролиферация и дифференцировка клеток-продуцентов противовоспалительных цитокинов и увеличение концентраций противовоспалительных медиаторов в сыворотке крови. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов, в конечном счете, может являться ключевым моментом, обусловливающим клиническое состояние ребенка. Нарушение его при развитии осложнений неонатального периода может приводить к клинической манифестации заболеваний [6, 9, 10, 11, 26].
Исследования некоторых авторов демонстрируют, что у детей, как доношенных, так и недоношенных в первые сутки жизни в разгаре неонатальной пневмонии имеет место снижение концентраций провоспалительных цитокинов в плазме крови, таких как ИЛ-ip и ФНОа, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых новорожденных детей, а ИЛ-ip оказывает выраженное праймирующее действие на нейтрофилы больных новорожденных, существенно увеличивая уровень продукции фагоцитами активных форм кислорода и увеличивая эффективность фагоцитоза [11, 26].
Исследования еще одной группы авторов свидетельствуют о повышении уровня провоспалительных цитокинов, таких как ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ИЛ-8 в бронхоальвеолярном лаваже у доношенных новорожденных, у которых в последствии развились хронические заболевания легких [122, 150]. Аналогичные данные получены и для недоношенных новорожденных с хроническими заболеваниями легких. Причем концентрации ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа коррелировали с гестационным возрастом детей и с временем, которое они находились на искусственной вентиляции легких [150]. Высокие концентрации цитокинов исследователи фиксировали уже в первый день жизни. Кроме этого в последнее время появились данные о снижении концентрации ИЛ-10 у недоношенных новорожденных детей с вышеописанной патологией. Несмотря на то, что ИЛ-10 фиксируется на первый день жизни практически у всех новорожденных детей в экспериментах нескольких групп исследователей, все они фиксируют падение продукции ИЛ-10 на 4-7 день жизни, что соответствует времени максимальной продукции ИЛ-8 [38, 63, 74, 150, 157, 182]. И хотя между этими цитокинами и не была выявлена обратная корреляционная связь ученые сходятся во мнении об уникальном балансе про- и противовоспалительных цитокинов у новорожденных детей в первые дни жизни, который, нарушаясь в результате различных причин, может приводить к развитию хронических заболеваний и к различным осложнениям течения болезни [6, 9, 26, 63, 156, 187].
Причин; которые могли бы вызвать сдвиг нормального баланса цитокинов новорожденных детей может быть несколько. Многие авторы склоняются, что в первую очередь стоит сказать о внутриутробном инфицировании и связанными с этим нарушениями работы иммунной системы новорожденного. Согласно ряду исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных доношенных и у 70% недоношенных детей. По результатам вскрытий новорожденных у 37,5% умерших детей инфекционная патология явилась основной причиной смерти, сопутствовала или осложняла течение основного заболевания [16]. При исследовании содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови новорожденных с внутриутробным инфицированием в одних работах выявлено достоверное повышение IgM и IgA, содержание IgG оставалось в пределах нормы. В другом исследовании выявлено достоверное увеличение содержания IgM, IgA, IgG. Характерно, что внутриутробная инфекция вызывала повышение у новорожденных уровня IgG и IgA, а уровень IgM при этом достигал значений взрослого [16, 21]. Значительное увеличение содержания иммуноглобулинов у новорожденного может быть маркером хронической инфекции в пренатальный период и повторной в постнатальный. Кроме повышения содержания IgM, IgA, отмечается также повышение уровня ИЛ-6 [7, 196].
Повышение концентрации в сыворотке пуповинной или периферической крови новорожденного ребенка специфических антител класса IgM выше 20 мг/дл позволяет заподозрить факт внутриутробного инфицирования. Есть мнение, что повышение уровня IgM в пуповинной крови не является показателем у новорожденного инфекционного процесса, а отражает антигенную стимуляцию плода в антенатальном периоде [7, 21, 27]. Выявленный низкий уровень IgG у новорожденных от матерей группы риска по внутриутробному инфицированию плода рассматривается лишь как свидетельство низкого уровня пассивного иммунитета у данной категории новорожденных, увеличивающего риск бактериальных осложнений в постнатальном периоде [1,3, 23; 27].
В другой работе у новорожденных от матерей с инфекционной патологией выявлены гипо-О-иммуноглобулинемия, усиленный синтез собственных IgM и IgA как внутриутробно, так и в первые дни жизни. У 20% новорожденных после перенесенной внутриутробно антигенной стимуляции или в случаях развития гнойно-воспалительных заболеваний в раннем неонатальном периоде наблюдался усиленный синтез собственных IgG с первых дней жизни. Есть данные о повышении уровней IgM и снижение IgG в пуповинной крови и на протяжении всего раннего неонатального периода. При этом достоверно более низкие значения иммуноглобулинов G отмечаются в пуповинной крови у новорожденных с клиническими формами внутриутробного инфицирования [2, 4, 22, 196].
Отмечают, что у детей с тяжелой формой герпетической инфекции уровень специфических противогерпетических антител существенно ниже, чем при легких формах, а генерализованная форма герпетической инфекции протекает на фоне угнетенного специфического противовирусного и неспецифического иммунитета. При рецидивирующей форме герпетической инфекции у беременных имеются случаи рождения клинически здоровых новорожденных1 при выявлении у них в слюне вирусных антигенов на фоне высокого уровня противогерпетических IgG [2, 118, 221].
Инфекционно-воспалительные заболевания матери приводят к нарушению реактивности иммунной системы их новорожденных детей. Воздействие на иммунную систему плода сопровождается более выраженной депрессией иммунитета, нежели воздействие инфекционного процесса на иммунную систему ребенка в период новорожденности. При этом наиболее уязвимым является клеточное звено иммунитета [1, 3, 7, 16, 21, 23]. Во многих исследованиях обнаружено снижение как абсолютного, так и относительного содержания Т-лимфоцитов, в то время как процентное и абсолютное содержание активированных Т-лимфоцитов было повышено. Это, по-видимому, можно рассматривать как проявление адекватной реакции иммунной системы на инфекционно-воспалительный процесс [17, 21]. В других исследованиях обнаружено снижение общего количества Т-лимфоцитов за счет фракции Т-хелперов и снижение популяции зрелых Т-лимфоцитов. Соответственно было нарушено соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами [29]. Другие авторы отмечают повышение функциональной активности Т-лимфоцитов при увеличенном содержании Т-лимфоцитов в пуповинной крови новорожденных от матерей с гнойно-воспалительными заболеваниями [2, 8, 27].
Депрессия Т-хелперов может явиться следствием прямого избирательного воздействия вирусов и других микроорганизмов на клетки по мнению одних авторов или служить тем исходным фоном, который предполагает инфицирование вирусами и бактериями. При внутриутробной инфекции изменяется не только количественное содержание Т-хелперов, но и функциональная активность их рецепторного аппарата. Отмечено менее выраженное возрастание абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов, повышен уровень натуральных киллеров. Другие авторы отмечают снижение активных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов [18, 20, 29].
Наряду с внутриутробным инфицированием не стоит забывать про условия, в которых происходит развитие плода в ходе вынашивания. Для избежания отторжения плода в организме беременной запускается целый набор иммунологических механизмов. В зависимости от взаимоотношений плода с организмом матери и от сбалансированной работы всех систем материнского организма и происходит развитие ребенка и благополучный исход беременности.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности регуляции пролиферативного ответа и продукции цитокинов Т-лимфоцитами новорожденных"
Выводы
1. Неудовлетворительное клиническое состояние новорожденных детей статистически связано с двумя относительно независимыми дефектами функциональной активности лимфоцитов: повышенным апоптозом клеток и слабостью пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на активацию.
2. Одной из причин слабого пролиферативного ответа является продукция в культурах МНПК новорожденных гуморальных факторов ограничивающих пролиферацию, в частности интерлейкина-10.
3. Интерлейкин-10 в культурах МНПК новорожденных обладает не только антипролиферативной активностью, но и антиапоптогенным действием. Результат воздействия ИЛ-10 в культуре зависит от способности Т-клеток вступать в апоптоз: ингибиция эндогенного ИЛ-10 стимулирует пролиферацию в культурах с низким уровнем апоптоза, но подавляет пролиферативный ответ в культурах с высоким уровнем апоптоза.
4. Интерлейкин-7 является оптимальным фактором роста для Т-лимфоцитов новорожденных. Дексаметазон усиливает ростовое действие интерлейкина-7 на активированные Т-лимфоциты части новорожденных.
5. Дексаметазон совместно с интерлейкином-7 стимулирует созревание Т-хелперов первого и второго типа в культуре МНПК новорожденных. Ростовое действие дексаметазона и интерлейкина-7 не связано с подавлением продукции цитокинов, ингибирующих пролиферацию Т-клеток.
Заключение
Ранее нами была обнаружена чрезвычайно высокая вариабельность таких функциональных параметров Т-лимфоцитов новорожденных, как пролиферативный ответ Т-клеток на активацию и уровень апоптоза в культурах.
Анализ клинических показателей выявил корреляционную связь между этими иммунологическими параметрами и клиническим состоянием исследуемых детей. Мы установили, что пролиферативный ответ Т-клеток на активацию был статистически достоверно связан со степенью тяжести клинического состояния новорожденных детей с низким уровнем апоптоза в культурах. У новорожденных с высоким уровнем апоптоза в культурах степень тяжести клинического состояния коррелировала с долей вступивших в апоптоз клеток.
Целью данной работы было изучить особенности регуляции активности Т-лимфоцитов у новорожденных, выявить причины лежащие в основе снижения уровня пролиферации Т-лимфоцитов, оценить связь снижения пролиферативного ответа с клиническим состоянием новорожденных детей.
На одном из подготовительных этапов работы нами было установлено, что надосадочные жидкости, собранные из активированных культур МНПК новорожденных со слабым пролиферативным ответом, обладали способностью угнетать размножение активированных Т-лимфоцитов здоровых новорожденных. Подавление пролиферативного ответа надосадками, собранными из культур с высокими значениями пролиферации, было менее выражено. Такая супрессорная активность надосадков, по нашему мнению, является следствием наличия в них гуморальных факторов, способных подавлять пролиферативный ответ.
Одним из факторов, способных подавлять пролиферативный ответ Т-лимфоцитов, является ИЛ-10. Учитывая данные о высокой концентрации ИЛ-10 в сыворотке недоношенных новорожденных детей и детей с патологией развития, нами исследовалась роль эндогенного ИЛ-10 в снижении пролиферации. Ингибиция эндогенного ИЛ-10 блокирующими мкА показала, что в части культур введение этих антител действительно приводит к существенному усилению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов. Эти данные свидетельствуют о том, что продукция ИЛ-10 в культурах МНПК части новорожденных является фактором, ограничивающим пролиферативный ответ. Однако, наряду с антипролиферативной активностью, в части культур мы обнаружили противоположное действие ИЛ-10. Ингибирование ИЛ-10 в таких культурах приводило к ослаблению пролиферативного ответа за счет существенного усиления апоптоза активированных Т-лимфоцитов. Полученные данные свидетельствуют о сложной роли ИЛ-10 в регуляции активности Т-лимфоцитов. По нашему мнению в раннем неонатальнам периоде интерлейкину-10 присуща специфическая и не исследованная до сих пор функция: по-видимому, этот цитокин у части недоношенных и ослабленных новорожденных блокирует не только вовлечение Т-клеток в иммунные реакции, но и апоптоз в тот период, когда существенная: часть лимфоцитов обладает чрезвычайно высокой чувствительностью к апоптозу. По нашему предположению, этот противовоспалительный цитокин с одной стороны сдерживает развитие иммунных реакций, а с другой, вероятнее всего,, предотвращает потери иммунной системой ребенка незрелых лимфоцитов, еще не готовых к полноценному иммунному ответу. Обобщая полученные данные можно утверждать что, ИЛ-10 в культурах МНПК новорожденных может проявлять себя и как антипролиферативный и как антиапоптогенный фактор. Результат действия эндогенного ИЛ-10 на пролиферацию Т-клеток новорожденных детей зависит от их способности вступать в апоптоз. В культурах со слабым апоптозом продукция ИЛ-10 может являться фактором, ограничивающим пролиферативный ответ Т-клеток новорожденных на активацию.
Слабость пролиферативного ответа Т-клеток новорожденных в культуре может быть следствием специфических отличий потребностей этих клеток в регуляторных факторах. Создаваемые нами условия активации, оптимальные для запуска пролиферации Т-лимфоцитов взрослых и здоровых новорожденных могут быть неадекватными для Т-клеток детей с патологиями и отставаниями в развитии. В связи с этим нами исследовались особенности регуляции функциональной активности Т-клеток новорожденных в условиях культуры клеток. Известно, что одним из мощных регуляторов иммунных реакций являются гормоны коры надпочечников. Мы исследовали влияние синтетического аналога глюкокортикоидов - дексаметазона на уровень пролиферативного ответа. Параллельно с исследованием роли дексаметазона в ограничении пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, мы изучали совместное действие дексаметазона и основных ростовых цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7 на пролиферацию в культуре. В ходе проведенных экспериментов нами было установлено, что ИЛ-7 эффективнее ИЛ-2 и ИЛ-4 восстанавливает подавленную дексаметазоном пролиферацию. Более того, у части детей совместное введение дексаметазона и ИЛ-7 в активированные культуры МНПК приводило к изменению результата действия дексаметазона: дексаметазон в активированных культурах с ИЛ-7 у этих детей не подавлял, а усиливал пролиферацию. Исследование подобного «ростового» действия дексаметазона в присутствии ИЛ-7 показало, что степень проявления эффекта статистически связана с клиническим состоянием ребенка и сроком гестации: чем тяжелее клиническое состояние ребенка, тем более выражен у него «ростовой» эффект дексаметазона.
Рост пролиферации, выявленный нами при совместном действии дексаметазона и интерлейкина-7 на активированные Т-лимфоциты, у части новорожденных детей может быть следствием нескольких принципиально различных процессов. Одним из таких процессов могла быть индуцированная дексаметазоном «ингибиция ингибиторов» пролиферации. В соответствии с этой гипотезой дексаметазон угнетает продукцию как ростовых цитокинов, так и цитокинов-ингибиторов, тогда как введение в культуру ИЛ-7 полностью компенсирует последствия ингибиции только ростовых факторов. При этом результат совместного действия дексаметазона и ИЛ-7 зависит от исходного уровня продукции цитокинов-ингибиторов. В культурах с гиперпродукцией этих цитокинов дексаметазон и ИЛ-7 вызывают усиление пролиферативного ответа Т-клеток, в культурах с низким уровнем продукции ингибиторов - дексаметазон существенно не изменяет уровень пролиферации в присутствии ИЛ-7.
В соответствии с другой, выдвинутой нами гипотезой дексаметазон в присутствии ИЛ-7 обладает прямым стимулирующим действием на функциональную активность Т-лимфоцитов. Механизм такого действия неизвестен.
Для выяснения причин, лежащих в основе парадоксального -стимулирующего действия дексаметазона совместно с ИЛ-7 на пролиферацию, мы исследовали продукцию цитокинов в культурах клеток новорожденных и взрослых и влияние дексаметазона на цитокинопродукцию. Исследование продукции ФНОа в культурах новорожденных показало, что у детей в культурах МНПК которых, дексаметазон совместно с ИЛ-7 проявляет «ростовой» эффект, уровень продукции ФНОа не отличался от такового у детей без эффекта дексаметазона. Таким образом «ростовой» эффект дексаметазона совместно с ИЛ-7, выявленный нами у части новорожденных детей не является следствием гиперпродукции ФНОа в исследуемых нами культурах.
Далее нами исследовался уровень продукции ИЛ-10 и ИФНу в культурах мононуклеаров новорожденных и взрослых. Исходя из того, что данные цитокины являются на наш взгляд наиболее информативными маркерами основных субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов, исследование уровня продукции этих цитокинов демонстрирует не только продукцию данных цитокинов Т-лимфоцитами вообще, но и возможный баланс между субпопуляциями Т-хелперов в культуре и воздействие на данные параметры дексаметазона. Кроме того, ИЛ-10 интересовал нас в связи с тем, что его избыточная продукция способна подавлять пролиферативный ответ активированных Т-лимфоцитов и функциональную активность Т-хелперов 1 типа. ИФНу можно рассматривать как некую контрпару ИЛ-10, т.к. он может ограничивать активность Т-хелперов 2 типа.
Полученные данные свидетельствуют о том, что совместное введение дексаметазона с ИЛ-7 вызывает значительное увеличение числа Т-клеток продуцентов ИЛ-10 через 72 часа культивирования. Данный эффект наблюдался в культурах клеток детей, как с «ростовым» эффектом дексаметазона, так и без него. Это свидетельствует о том, что «ростовой» эффект дексаметазона не связан с подавлением продукции эндогенного ИЛ-10. Исследование влияния дексаметазона и ИЛ-7 на число клеток-продуцентов ИФНу показало, что дексаметазон совместно с ИЛ-7 существенно увеличивает число Т-лимфоцитов; продуцентов ИФНу в активированных культурах МНПК новорожденных детей, в то время как в культурах взрослых этого не наблюдается. На основе полученных данных можно сказать, что дексаметазон совместно с ИЛ-7 стимулирует процесс созревания Т-лимфоцитов хелперов как первого, так и второго типа в культурах МНПК новорожденных детей. Выявленный нами «ростовой» эффект дексаметазона не является следствием ингибиции таких цитокинов, как ИЛ-10 и ИФНу. Однако, полученные данные не позволяют нам полностью отказаться от гипотезы «ингибиции ингибиторов», так как, в данной работе не исследовалась роль таких факторов, обладающих супрессорной активностью, как трансформирующий фактор роста р и простагландин Ег.
Кроме того, по нашему мнению, не стоит отвергать возможность прямого стимулирующего действия дексаметазона и интерлейкина-7 на активность Т-лимфоцитов новорожденных.
В дальнейшем, мы планируем детально изучить механизмы, лежащие в основе ростового действия дексаметазона и интерлейкина-7 на Т-лимфоциты новорожденных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Заиченко, Ирина Евгеньевна
1. Айламазян Э.К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций. Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин., 1995, № 2, с. 3-11.
2. Александровский А.В. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных с герпетической инфекцией. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996, 22с.
3. Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Состояние клеточного иммунитета у беременных с воспалительным заболеванием почек. Иммунология, 1998, № 4, с. 52-55.
4. Ведение беременности и родов у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями бронхолегочной системы и раннего неонатального периода их младенцев. Метод, рекомендации, М., 1997, 18с.
5. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Иммунодиатезы. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1997, №5, с. 28-34.
6. Владимирская Е.Б., Володин Н.Н., Румянцев А.Г. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период. Педиатрия, 1997, № 4, с. 76-82.
7. Владимирская Е.Б., Володин Н.Н., Румянцев А.Г. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в ранний перинатальный период. Педиатрия, 1997, № 6, с. 78-92.
8. Володин Н.Н., Дегтярева М.В. Использование препаратов иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных. Педиатрия, 1997, № 4, с. 92-100.
9. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей. International Journal on Immunorehabilitation, 2000, v. 2, p. 175-185.
10. Дегтярева М.В. Комплексное исследование противовоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии. Дисс. канд.мед.наук. Москва, 1995.
11. Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., Володин Н.Н., Ковальчук Л.В. Роль интерлейкина-lb и фактора некроза опухоли-а у новорожденных детей в норме и при патологии. Педиатрия, 1996, №1, с. 93-97.
12. Кетлинский С. А., Ищенко A.M. Цитокины и их антагонисты: теория и практика. Медицинская иммунология, 1999, т. 1, № 3-4, с.1-16.
13. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. Russian Journal of Immunology, 1999, v. 4, p. 46-52.
14. Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., Клебанов Г.И., Никанкина Л.В., Долгина Е.Н., Долгова Н.В., Косикова К А. Механизмы цитокин-индуцированной активации фагоцитов. Russian Journal of Immunology, 1999, v.4, p. 36-52.
15. Лаврова Д.Б., Самсыгина Г.А., Михайлов A.B. Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода. Педиатрия, 1997, № 3, с. 94-99.
16. Непокульчицкая Н.В. Характеристика некоторых показателей иммунного реагирования у детей с внутриутробной и постнатальной инфекцией. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1995,24с.
17. Непокульчицкая Н.В., Долгина Е.Н., Самсыгина Г.А. Иммунологическая характеристика детей первых трех месяцев жизни с внутриутробной и постнатальной инфекцией. Педиатрия, 1994, №7, с. 23-26.
18. Руководство по неонатологии. Под ред. проф., член.-кор. РАЕН Яцык Г. В. М., Медицинское информационное агентство, 1998.
19. Самсыгина Г. А. Современные проблемы внутриутробных инфекций. Педиатрия, 1999, № 5, с. 34-35.
20. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Непокульчицкая Н.В. Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробных инфекций у детей. Педиатрия, 1997, № 4, с. 5962.
21. Самсыгина Г.А., Левшин И.Б., Непокульчицкая Н.В., Бородина Т.М. Иммунологическая характеристика внутриутробного хламидиоза и микоплазмоза. Вопросы терапии ииммунореабилитации. International Journal on1.munorehabilitation, 1997, №6, p. 123-127.
22. Сидорова И. С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Матвиенко Н.А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1999, № 6, с. 1016.
23. Симбирцев А.С. Механизмы иммуностимулирующего действия интерлейкина-1. Медицинская иммунология, 1999, т. 1, №3-4, с.133-134.
24. Студенкин М. . Я. Становление лимфоидной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток в раннем онтогенезе. Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1997, 37 с.
25. Таболин В. А., Володин Н. Н., Дегтярева М. В., Дегтярев Д. Н., Бахтикян К.К. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии. Int. J. on Immunorehabilitation, 1997, № 6, с. 112122.
26. Федотова А. В. Профилактика и прогнозирование внутриутробной инфекции плода у беременных, страдающих урогенитальными и бронхолегочными заболеваниями. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1998, 34с.
27. Чернышов В. П., Слувкин И. И., Анализ субпопуляций Т-лимфоцитов и естественных киллеров методом проточной цитофлюориметрии у новорожденных детей. Педиатрия, 1997, №5, с. 23-40.
28. Шунько Е. Е. Прогнозирование, клинико-иммунологические и микробиологические критерии диагностики, усовершенствование комплексного лечения и профилактики инфекций у новорожденных. Автореф. дис.д-ра мед. наук. Киев, 1995, 47с.
29. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999, 607с.
30. Abbas А.К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature, 1996, v. 383, p. 787-793.
31. Adcock I.M. Glucocorticoids: new mechanisms and future agents. Curr. Allergy. Asthma. Rep., 2003, v. 3(3), p. 249-257.
32. Adib-Conquy M., Petit A.-F., Marie C., Fitting C., Cavaillon J.-M. Paradoxical priming effects of IL-10 on cytokine production. Int. Immunol., 1999, v. 11(5), p. 689-698.
33. Agarwal M.K., Mirshahi M. General overview of mineralocorticoid hormone action. Pharmacol. Ther., 1999, v. 84(3), p. 273-326.
34. Agarwal S.K., Marshall G.D. Dexamethasone promotes type 2 cytokine production primarily through inhibition of type 1 cytokines. J. Interferon Cytokine Res., 2001, v. 21(3), p. 147-155.
35. Akashi K., Traver D., Kondo M., Weissman I.L. Lymphoid development from hematopoietic stem cells. Int. J. Hematol., 1999, v. 69(4), p. 217-226.
36. Anday E.K., Conway D. Steroid therapy in the high-risk neonate: benefits and risks. Clin. Obstet. Gynecol., 2003, v.46(l), p. 190-210.
37. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy review of a new approach. Pharmacol. Rev., 2003, v. 55, p. 241-269.
38. Ashwell J.D., Lu W.M.L., Vacchio M.C. Glucocorticoids in T cell development and function. Annu. Rev. Immunol., 2000, v. 18, p. 309345.
39. Ayroldi E., Zollo О., Macchiarulo A., Di Marco В., Marchetti C., Riccardi C. Glucocorticoid-induced leucine zipper inhibits the Raf-extracellular signal-regulated kinase pathway by binding to Raf-1. Mol. Cell. Biol., 2002, v. 22(22), p. 7929-7941.
40. Banwell C.M., Partington K.M., Jenkinson E.J., Anderson G. Studies on the role of IL-7 presentation by mesenchymal fibroblasts during early thymocyte development. Eur. J. Immunol., 2000, v. 30 (8), p. 2125-2129.
41. Barnes P.J. Nuclear factor-kappa B. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 1997, v. 29(6), p. 867-870.
42. Beato M., Herrlich P., Schutz G. Steroid hormone receptors: many actors in search of a plot. Cell., 1995, v. 83, p. 85-157.
43. Bedenicki I., Newton D.J., Flanagan B.F. Human decidualized endometrial T lymphocytes do not substantially downregulate CD3zeta. Am. J. Reprod. Immunol., 1999, v. 41(4), p. 245-252.
44. Belz G.T, Heath W.R., Carbone F.R. The role of dendritic cell subsets in selection between tolerance and immunity. Immunol. Cell. Biol., 2002, v. 80(5), p. 463-468.
45. Benitz W.E., Han M.Y., Madan A., Ramachandra P. Serial serum C-reactive protein levels in the diagnosis of neonatal infection. Pediatrics., 1998, v. 102 (4), p.41-71.
46. Bessler H., Kagazanov S., Punsky I., Sirota L. Effect of dexamethasone on IL-10 and IL-12p40 production in newborns and adults. Biol. Neonate., 2001, v. 80(4), p. 262-266.
47. Bessler H., Straussberg R., Gurary N., Aloni D., Sirota L. Effect of dexamethasone on IL-2 and IL-3 production by mononuclear cells inneonates and adults. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 1996, v. 75(3), p. 197-201.
48. Bessler H., Mendel C., Straussberg R., Gurary N., Aloni D., Sirota L. Effects of dexamethasone on IL-ip , IL-6, and TNF-a production by mononuclear cells of newborns and adults. Biology of the Neonate, 1999, v.71, p. 225-233.
49. Biassoni R., Bottino C., Millo R., Moretta L., Moretta A. Natural killer cell-mediated recognition of human trophoblast. Semin. Cancer. Biol., 1999, v. 9(1), p. 13-28.
50. Blanco-Quiros A., Arranz E., Solis G., Villar A., Ramos A., Coto D. Cord blood interleukin-10 levels are increased in preterm newborns. Eur. J. Pediatr., 2000, v. 159(6), p. 420-423.
51. Blom В., Res P.C., Spits H. T cell precursors in man and mice. Crit. Rev. Immunol., 1998, v. 18(4), p. 371-388.
52. Bona E., Andersson A.-L., Blomgren K., Gilland E., Puka-Sundvall M., Gustafson K., Hagberg H. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ischemia in immature rats. Pediatric Research, 1999, v. 45(4), p. 73-83.
53. Bot A., Antohi S., Bona C. Immune response of neonates elicited by somatic transgene vaccination wiht naced DNA. Frontiers in Bioscience, 1997, v. 2, p. 173-188.
54. Brown E.J. Adhesive interactions in the immune system. Trends. Cell. Biol., 1997, v.7, p.289-295.
55. Brown M.A., Hural J. Functions of IL-4 and control of its expression. Crit. Rev. Immunol., 1997, v. 17(1), p. 1-32.
56. Burrows D. Т., King A., Loke Y. W. The role of integrins in adhesion of decidual NK cells to extracellular matrix and decidual stromal cells. Cell. Immunol., 1995, v. 166., p. 53-61.
57. Cai Z., Pan Z.-L., Pang Yi, Evans O.B., Rhodes P.G. Cytokine induction in fetal rat brains and brain injury in neonatal rats after maternal lipopolysaccharide administration. Pediatric Research, 2000, v. 47(1), p. 65-78.
58. Calhoun D.A., Donnelly W.H., Du Y., Dame J.B., Li Y. Christensen R.D. Distribution of granulocyte colony-stimulating factor and G-CSF-receptor mRNA and protein in the human fetus. Pediatric Research, 1999, v. 46 (3), p. 121-136.
59. Campbell I.D. The modular architecture of leukocyte cell-surface receptors. Immunol. Rev., 1998, v. 163, p. 11-80.
60. Carosella E.D., Dausset J., Rouas-Freiss N. Immunotolerant functions of HLA-G. Cell. Mol. Life. Sci., 1999, v. 55(3), p. 327-333.
61. Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Paul P., Dausset J. HLA-G: a tolerance molecule from the major histocompatibility complex. Immunol. Today, 1999, v. 20(2), p. 60-62.
62. Chaouat G. Regulation of T-cell activities at the feto-placental interface by placenta? Am. J. Reprod. Immunol., 1999, v. 42(4), p. 199-204.
63. Chaouat G., Tranchot D.J., Volumenie J.L. Immune suppression and Thl/Th2 balance in pregnancy revisited: a (very) personal tribute to Tom Wegmann. Am. J. Reprod. Immunol., 1997, v. 37(6), p. 427-434.
64. Chen L., Glover J.N., Hogan P.G., Rao A., Harrison S.C. Structure of the DNA-binding domains from NFAT, Fos and Jun bound specifically to DNA. Nature, 1998, v. 392, p. 42-48.
65. Chimura Т., Oda Т., Saito N., Morisaki N., Numasaki M. Change of cytokines and clinical efficacy of panipenem/betamipron in obstetic and gynecological infections. Jpn. J. Antibiot., 1998, v. 51(1), p. 3745.
66. Chomarat P., Banchereau J. An update on interleukin-4 and its receptor. Eur. Cytokine. Netw., 1997, v. 8(4), p. 333-344.
67. Chomarat P., Banchereau J. Interleukin-4 and interleukin-13: their similarities and discrepancies. Int. Rev. Immunol., 1998, v. 17(1-4), p. 1-52.
68. Cohen S.B., Crawley J.B., Kahan M.C., Feldmann M., Foxwell B.M. Interleukin-10 rescues T cells from apoptotic cell death: association with an upregulation of Bcl-2. Immunology, 1997, v. 92(1), p. 1-5.
69. Crabtree G.R., Olson E. N. NFAT Signaling: choreographing the social lives of cells. Cell, 2002, v. 109, p. 67-79.
70. Crawley J.B., Williams L.M., Mander Т., Brennan F.M., Foxwell M.J. Interleukin-10 stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase and p70
71. S6 kinase is required for the proliferative but not the antiinflammatory effects of the cytokine. J. Biol. Chem., 1996, v. 271(27), p. 1635716362.
72. Curfs J.H., Meis J.F., Hoogkamp-Korstanje J.A. A primer on cytokines: sources, receptors, effects, and inducers. Clin. Microbiol. Rev., 1997, v. 10(4), p. 742-780.
73. Dame J.B., Christensen R.D., Juul S.E. The distribution of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the developing human fetus. Pediatric Research, 1999, v. 46 (4), p. 113-130.
74. D'Amico G., Frascaroli G., Bianchi G., Transidico P., Doni A., Vecchi A. Uncoupling of inflammatory chemokine receptors by IL-10: generation of functional decoys. Nature Immunology, 2000, v. 12, p. 387-391.
75. De Maeyer E., Maeyer-Guignard J. Type I interferons. Rev. Immunol., 1998, v. 17, p. 53-73.
76. De Sedt D., Menu E., Caouat G. Immunoactive products of placenta induction of transient murine T cell anergy by a low-molecular-weight compound obtained from supernatants of human placental cultures. Cellular Immunology. 1997, v. 175, p. 128-140.
77. Deroo B.J., Archer Т.К. Glucocorticoid receptor activation of the I kappa В alpha promoter within chromatin. Mol. Biol. Cell., 2001, v. 12(11), p. 3365-3374.
78. Dong C., Nurieva R.I., Prasad D.V. Immune regulation by novel costimulatory molecules. Immunol. Res., 2003, v. 28(1), p. 39-48.
79. Dozmorov I.M., Miller R.A. Generation of antigen-specific Th2 cells from unprimed mice in vitro: effects of dexamethasone and anti-IL-10 antibody. J. Immunol., 1998, v. 160., p. 2700-2705.
80. Du C., Sriram S. Mechanism of inhibition of LPS-induced IL-12p40 production by IL-10 and TGF-beta in ANA-1 cells. J. Leukoc. Biol., 1998, v. 64(1), p. 92-97.
81. Dumoutier L., Renauld J.C. Viral and cellular interleukin-10 (IL-10)-related cytokines: from structures to functions. Eur.Cytokine Netw., 2002, v. 13(1), p. 5-15.
82. Ehring G.R., Kerschbaum N.N., Eder C. Mechanism for progesterone-mediated immunosuppression: inhibition of K+ channels, Ca2+ signaling, and gene expression in T lymphocytes. J. Exp. Med., 1998, v. 188(9), p. 1602-1612.
83. Elbim C., Reglier H., Fay M., Delarche C., Andrieu V. Intracellular pool of IL-10 receptors in specific granules of human neutrophils: differential mobilization by proinflammatory mediators. J. Immunol., 2001, v. 166, p. 5201-5207.
84. Eun B.-L., Liu X.-H., Barks J.D.E. Pentoxifylline attenuates hypoxic-ischemic brain injury in immature rats. Pediatric Research, 2000, v. 47(1), p. 78-90.
85. Fein M.A., Abraham E.M. Can we make sense out of cytokines? Chest., 2000, v. 117, p. 932-934.
86. Fickenscher H., Hor S., Kupers H., Knappe A., Wittmann S., Sticht H. The interleukin-10 family of cytokines. Trends. Immunol., 2002, v. 23(2), p. 89-96.
87. Fox H. Pathology of the Placenta. W. B. Saunders Company, 1997, p. 1-14.
88. Fujita K., Miki N., Mojica M.J., Takao S. В cell development is perturbed in bone marrow from c-fos/v-jun doubly transgenic mice. International Immunology, 1995, v. 5., p. 227-230.
89. Fukui К., Yoshimoto I., Matsubara K., Ito M. Leukocyte function-associated antigen-1 expression on decidual natural killer cells in patients with early pregnancy loss. Molecular Human Reproduction, 1999, v. 5, №11, p. 1083-1088.
90. Fukui Т., Katamura K., Abe N. IL-7 induces proliferation, variable cytokine-producing ability and IL-2 responsiveness in naive CD4+ T cells from human cord blood. Immunol. Lett., 1997, v. 59., p. 21-28.
91. Gadina M., Ferguson P.R., Johnston J.A. New interleukins: are there any more? Curr. Opin. Infect. Dis., 2003, v. 16(3), p. 211-217.
92. Geng Y., Shane R.B., Berencsi K., Conczol E. Chlamydia pneumoniae inhibits apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells through induction of IL-10. The Journal of Immunology, 2000, v. 164, p. 5522-5529.
93. Gianani R., Sarvetnick N. Viruses, cytokines, antigens, and autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996, v. 93, p. 22572259.
94. Gobin S.J., Wilson L., Keijsers V., Van den Elsen P.J. Antigen processing and presentation by human trophoblast-derived cell lines. J. Immunoll., 1997, v. 158(8), p. 3587-3592.
95. Grogan J.L., Locksley R.M. T helper cell differentiation: on again, off again. Curr. Opin. Immunol., 2002, v. 14., p. 366-372.
96. Guller S., LaChapelle L. The role placental Fas ligand in maintaining immune privilege at maternal-fetal interfaces. Semin. Reprod. Endocrinol., 1999, v. 17(1), p. 39-44.
97. Haks M.C., Oosterwegel M.A., Blom В., Spits H.M., Kruisbeek A.M. Cell-fate decisions in early T cell development: regulation by cytokinereceptors and the pre-TCR. Semin. Immunol., 1999, v. 11(1), p. 2337.
98. Hanlon A.M., Jang S., Salgame P. Signaling from cytokine receptors that affect Thl responses. Front. Biosci., 2002, v. 7., p. 1247-1254.
99. Hassan J., O'neill L.A., O'Neill S., Pattison U., Reen D.J., Signalling via CD28 of human naive neonatal T-lymphocytes. Clin. Exp. Immunol., 1995, v. 102, p. 192-198.
100. Hassan J., Reen DJ. Cord blood CD4+ CD45RA+ T-cells achieve a lower magnitude of activation when comared with their adult counterparts. Immunology, 1997, v. 90, p. 397-401.
101. He Y.W., Malek T.R. The structure and function of gamma c-dependent cytokines and receptors: regulation of T lymphocyte development and homeostasis. Crit. Rev. Immunol., 1998, v. 18(6), p. 503-524.
102. Heck S., Bender K., Kullmann M., Gottlicher M., Herrlich P., Cato A.C. IjBa-independent downregulation of NF-jB activity by glucocorticoid receptor. EMBO J., 1997, v. 16, p. 4698-4707.
103. Heldin C.H., Ostman A., Ronnstrand L. Signal transduction via platelet-derived growth factor receptors. Biochim. Biophys. Ada., 1998, v. 1378, p. 79-113.
104. Hennessy A., Painter D.M., Orange S., Horvath J.S. Placental tissue interleukin-10 receptor distribution in pre-eclampsia. Am. J. Reprod. Immunol., 2003, v. 49(6), p. 377-381.
105. Hibi M., Nakajima K., Hirano T. IL-6 cytokine family and signal transduction: a model of the cytokine system. J. Mol. Med., 1996, v. 74(1), p. 1-12.
106. Horsley V., Pavlath G.K. NFAT: ubiquitous regulator of cell differentiation and adaptation. The Journal of Cell Biology, 2002, v. 156(5), p. 771-774.
107. Hubbard S.R. Structural analysis of receptor tyrosine kinases. Prog. Biophys. Mol Biol., 1999, v. 71, p. 343-358.
108. Hunts J. HLA and the maternal-fetal relationship. J. Exp. Med. USA -Canada, 1996, p. 374-392.
109. Ihle J.N. The Janus protein tyrosine kinase family and its role in cytokine signaling. Adv. Immunol., 1995, v. 60, p. 1-35.
110. Irakam A., Miskolci V., Vancurova I., Davidson D. Dose-related inhibition of proinflammatory cytokine release from neutrophils of the newborn by dexamethasone, betamethasone, and hydrocortisone. Biol. Neonate., 2002, v. 82(2), p. 89-95.
111. Ito M., Koide W., Watanabe M., Kamiya H., Sakurai M. Apoptosis of cord blood T lymphocytes by herpes simplex virus type 1. J. Gen. Virol., 1997, v. 78, p. 1971-1975.
112. Ivashkiv L.B. Cytokines and STATs: how can signals achieve specificity? Immunity., 1995, v. 3, p. 1-17.
113. Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M. J. Immunobiology. Garland Publishing, N.Y., 2001, 317p.
114. Jerzak M., Kasprzycka M., Wierbicki P., Kotarski J., Gorski A. Apoptosis of T cells in the first trimester human deciduas. Am. J. Reprod. Immunol., 1998, v. 40(3), p. 130-135.
115. Jonsson В., Tullus K., Brauner A., Lu Y., Noackb G. Early increase of TNF and IL-6 in tracheobronchial aspirate fluid indicator of subsequent chronic lung disease in preterm infants. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal Ed., 1997, v. 77, p. 198-201.
116. Katamura К., Tabata Y., Oshima Y. Selective induction of interleukin-4 and interferon g-producting T-cells from cord blood naive T cells. Effects of costimulatory signaling through CD28. Int. Arch. Allergy Immunol., 1995, v. 106, p. 101-106.
117. Kaushic C., Murdin A.D, Underdown B.J., Wira C.R. Chlamydia trachomatis infection in the female reproductive tract of the rat: influence of progesterone on infectivity and immune response. Infect. Immun., 1998, v. 66(3), p. 893-898.
118. Kelso A. Thl and Th2 subsets: paradigms lost? Immunol. Today, 1995, v. 16(8), p. 374-379.
119. King A, Hiby S.E., Gardner L., Joseph S., Bowen J.M., Verma S., Burrows T.D., Loke Y.W. Recognition of trophoblast HLA class I molecules by decidual NK cell receptors-a review. Placenta, 2000, V. 21, p. 81-85.
120. King A., Burrows Т., Verma S., Hiby S., Loke Y.W. Human uterine lymphocytes. Hum. Reprod. Update., 1998, v. 4(5), p.480-485.
121. King A., Gardner L., Loke Y.W. Co-stimulation of human decidual natural killer cells by interleukin-2 and stromal cells. Hum. Reprod., 1999, v. 14(3), p. 656-663.
122. Knutsen A.P., Freeman J.J., Mueller K.R., Roodman S.T., Bouhasin J.D. Thymosin-alphal stimulates maturation of CD34+ stem cells into
123. CD3+4+ cells in an in vitro thymic epithelia organ coculture model. Int. J. Immunopharmacol., 1999, v. 21(1), p. 15-26.
124. Korz V., Frey J.U. Stress-related modulation of hippocampal long-term potentiation in rats: involvement of adrenal steroid receptors. J. Neuros., 2003, v. 1323(19), p. 7281-7287.
125. Kotenko S.V. The family of IL-10-related cytokines and their receptors: related, but to what extent? Cytokine Growth Factor Rev., 2002, v. 13(3), p. 223-40.
126. Kotenko S.V., Pestka S. Jak-Stat signal transduction pathway through the eyes of cytokine class II receptor complexes. Oncogene, 2000, v. 19(21), p. 2557-2565.
127. Kotiranta-Ainamo A., Rautonen J., Rautonen N. Interleukin-10 production by cord blood mononuclear cells. Pediatr. Res., 1997, v.41(l), p. 110-113.
128. Kovacs K.J., Foldes A., Sawchenko P.E. Glucocorticoid negative feedback selectively targets vasopressin transcription in parvocellular neurosecretory neurons. J. Neuros., 2000, v. 20(10), p. 3843-3852.
129. Laky K., Lefran L. The role of IL-7 in thymic and extrathymic development of TCR-y -5 cells. The Journal of Immunology, 1998, v. 161, p. 707-713.
130. Lalani I., Bhol К., Ahmed A.R. Interleukin-10: biology, role in inflammation and autoimmunity. Annals of allergy asthma & immunology, 1997, v. 79(6), p. 469-484.
131. Latta K., Krieg R.J. Jr., Carbajo-Perez E., Carbajo S., Chan J.C. Effects of deflazacort and cortisone on cellular proliferation in the rat thymus. Life Sci., 2002, v. 6(16), p. 1951-1960.
132. Le Bouteiller P, Mallet V. HLA- G and pregnancy. Rev. Reprod., 1997, v. 2(1), p. 7-13.
133. Leonard W.J., O'Shea J.J. Jaks and STATs: biological implications. Annu. Rev. Immunol., 1998, v. 16, p. 293-322.
134. Leviton A., Paneth N., Reuss M.L. Maternal infection, fetal inflammatory response, and brain damage in very low birth weight infants. Pediatric Research, 1999, v. 45, p. 186-203.
135. Lewis B.J., Croker S., Newton D.J. Lennon G.P. Natural killer cell receptor expression by human first trimester decidual granular leukocytes and T-lymphocytes. Am. J. Of Reprod. Immunol., 2002, v. 48(2), p. 103-109.
136. Lin J.X., Leonard W.J. The role of Stat5a and Stat5b in signaling by IL-2 family cytokines. Oncogene, 2000, v. 19, p. 2566-2576.
137. Loke Y.W., King A. Decidual natural-killer-cell interaction with trophoblast: cytolysis or cytokine production? Biochem. Soc. Trans., 2000, v. 28(2), p. 196-198.
138. Macian F., Garcia-Cozar F., Im S-H., Horton H. F., Byrne M. C., Rao A. Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance. Cell, 2002, v. 109, p. 719-731.
139. Maloy K.J., Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology.Nat. Immunol., 2001, v. 2(9), p. 816-822.
140. Masuda E. S., Imamura R., Amasaki Y., Arai K., Arai N. Signalling into the T-cell nucleus: NFAT regulation. Cell Signal, 1998,v. 10(9), p. 599-611.
141. Matsui K., Fine A., Zhu В., Marshak-Rothstein A., Ju S.T. Identification of two NF-jB sites in mouse CD95 ligand (Fas ligand) promoter: functional analysis in T cell hybridoma. J. Immunol, 1998, v. 161, p. 3469-3473.
142. McColm J.R., Stenson B.J., Biermasz N., Mcintosh N. Measurement of interleukin 10 in bronchoalveolar lavage from preterm ventilated infants. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed., 2000, v. 82, p. 156159.
143. McKay L.I., Cidlowski J.A. Cross-talk between nuclear factor-kappa В and the steroid hormone receptors: mechanisms of mutual antagonism. Mol. Endocrinol., 1998, v. 12(1), p. 45-56.
144. Mellor A.L., Munn D.H. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression. Annu. Rev. Immunol., 2000, v. 18, p. 367-391.
145. Monfar M., Lemon K., Grammer Т., Chetham L. Activation of pp70/85 S6 kinases in interleukin-2-responsive lymphoid cells is mediated by phosphatidylinositol 3-kinase and inhibited by cyclic AMP. Molecular and cellular biology, 1995, v. 15, p. 326-337.
146. Moore W.K., Malefyt W.R., Coffman R.L., O'Garra A. Iterleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Annu. Rev. Immunol., 2001, v. 19, p. 683-765.
147. Necela B.M., Cidlowski J.A. Crystallization of the human glucocorticoid receptor ligand binding domain: a step towardsselective glucocorticoids. Trends. Pharmacol. Sci., 2003, v. 24(2), p. 58-61.
148. Ng N.C., Li K., Wong P., Chui K., Wong E. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., 2003, v. 88, p. 209213.
149. Oberholzer C., Oberholzer A., Bahjat F.R., Minter R.M., Tannahill C.L. Targeted adenovirus-induced expression of IL-10 decreases thymic apoptosis and improves survival in murine sepsis. PNAS Sep., 2001, v. 98(20), p. 11503-11508.
150. Offner F., Plum J. The role interleukin-7 in early T-cell development. Leuk. Lymphoma., 1998, v. 30(1-2), p. 87-99.
151. Ohshima Y., Delespesse G. T cell-derived IL-4 dendritic cell-derived IL-12 regulate the lymphokineproducing phenotype of alloantigen-primed naive human CD4 T cells. J. Immunol., 1997, v. 158(2), p. 629-36.
152. Oliver F.J., Collins M.K.L., Lopez-Rivas A. Over expression of heterologous thymidine kinase delays apoptosis induced by factor deprivation and inhibitors of deoxynucleotide metabolism. J. Biol. Chem., 1997, v. 272(16), p. 10624-10630.
153. Pan G., Risser P., Mao W., Baldwin D.T., Zhong A.W. IL-1H, an interleukin 1-related protein that binds IL-18 receptor/IL-lRrp. Cytokine, 2001, v. 7(13), p. 1-7.
154. Paradowska E. Immunologic function of the placenta and endothelium in virus infection; nonspecific immunity. Postepy. Hig. Med. Dosw., 1995, v. 49, № 1, p.137-145.
155. Park E.S., Kim H., Suh J.M.,Park S.J.,You S.H., et al. Involvement of JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription) in the thyrotropin signaling pathway. Molecular Endocrinology, 2000, v. 14(5), p. 662-670.
156. Pasare C., Medzhitov R. Toll pathway-dependent blockade of CD4+ CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells. Science, 2003, v. 299, p. 1033-1036.
157. Payne D.N., Adcock I.M. Molecular mechanisms of corticosteroid actions. Paediatr. Respir. Rev., 2001, v. 2(2), p. 145-50.
158. Payne S.G., Smith S.C., Davidge S.T., Baker P.N., Guilbert L.J. Death receptor Fas/Apo-l/CD95 expressed by human placental cytotrophoblasts does not mediate apoptosis. Biol. Reprod., 1999, v. 60(5), p. 1144-1150.
159. Piccini M-P. T-cell cytokines in pregnancy. Am. J. Of Reproduc. Immunol., 2002, v. 47, p. 289-302.
160. Planey S.L., Litwack G. Glucocorticoid-induced apoptosis in lymphocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, v. 279(2), p. 307-312.
161. Powrie F., Maloy К,J. Immunology. Regulating the regulators. Science, 2003, v. 299(5609), p. 1030-1031.
162. Raghupathy R., Khan S.F., Syamasundar P.V., Bansal P., Azizieh F. A placenta-derived suppressor factor with a T- cell bias. Am. J. Reprod. Immunol., 1999, v. 42(4), p. 205-218.
163. Read S., Powrie F. CD4+ regulatory T cells. Curr. Opin. Immunol., 2001, v. 13(6), p.644-649.
164. Renauld J.C. Class II cytokine receptors and their ligands: key antiviral and inflammatory modulators. Nat. Rev. Immunol., 2003, v. 3(8), p. 667-676.
165. Rolph M.S., Ramshaw I.A. Interleukin-4-mediated downregulation of cytotoxic T lymphocyte activity is associated with reduced proliferation of antigen-specific CD8(+) T cells. Microb. Infect., 2003, v. 5(11), p. 923-932.
166. Rouass-Freis N., Goncalves R., Menier S. Direct evidence to support the role of HLA in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1997, v. 94(21), p. 11520- 11525.
167. Saito S., Sakai M., Tsuda H., Tanebe K., Sasaki Y. Quantitative analysis of peripherial blood ThO, Thl, Th2 and the Thl:Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia. Clinical & Experimental Immunology, 1999, v. 117(3),p. 550-555.
168. Saito S., Tsukaguchi N., Hasegawa T. Distribution of Thl, Th2, and ThO and the Thl/Th2 cell rations in human peripheral and endometrial T cells. Am. J. Reprod. Immunol., 1999, v. 42(4), p. 240-245.
169. Saji F., Koyama M., Matsuzaki N. Current topic: human placental Fc receptors. Placenta, 1994, v. 15, № 5, p. 453-466.
170. Sakai M., Tsuda H., Tanebe K., Sasaki Y. Interleukin-12 secretion by perirherial blood mononuclear cells is decreased in normal pregnant subjects and increased in preeclanptic patients. Am. J. of Reproduct. Immunol., 2002, v. 47(2), p. 91.
171. Sato T.A., Keelan J.A., Mitchell M.D. Critical paracrine interactions between TNF-{alpha} and IL-10 regulate lipopolysaccharide-stimulated human choriodecidual cytokine and prostaglandin E2 production. J. Immunol., 2003, v. 170, p. 158-166.
172. Sautois В., Fillet G., Beguin Y., Comparative cytokine production by in vitro stimulated mononucleated cells from cord blood and adult blood. Exp. Hematol, 1997, v. 25, p. 103-108.
173. Schaaf M.J., Cidlowski J.A. Molecular determinants of glucocorticoid receptor mobility in living cells: the importance of ligand affinity. Mol. Cell. Biol., 2003, v. 23(6), p. 1922-1934.
174. Scott E.S., Malcomber S., O'Hare P. Nuclear translocation and activation of the transcription factor NFAT is blocked by herpres simplex virus infection. Journal of Virology, 2001, v. 75(20), p. 99559965.
175. Scott J.R. Risks to the children born to mothers with autoimmune diseases. Lupus, 2002, v. 11(10), p. 655-660.
176. Shibata H., Spencer Т.Е., Onate S.A., Jenster G., Tsai S.Y., Tsai M.J. Role of co-activators and corepressorsin the mechanism of steroid/thyroid receptor action. Recent. Prog. Horm. Res., 1997, v. 52, p. 141-164.
177. Shiraishi H., Hayakawa S., Satoh K. Murine experimental abortion by IL-2 administration is caused by activation of cytotoxic Tlumphocytes and placental apoptosis. J. Clin. Immunol., 1999, v. 48(3), p. 93-108.
178. Simpson R.J., Hammacher A., Smith D.K., Matthews J.M., Ward L.D. Interleukin-6: structure-function relationships. Protein. Sci., 1997, v. 6(5), p. 929-955.
179. Sornasse Т., Larenas P.V., Davis K.A., de Vries J.E., Yssel H., Differentiation and stability of T helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T cells, analyzed at the single-cell level. J. Exp. Med., 1996, v. 184, p. 473-483.
180. Starr R., Willson T.A., Viney E.M., Murray L.J. A family of cytokine-inducible inhibitors of signaling. Nature, 1997, v. 387, p. 917-921.
181. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Polgar B. The role of gamma/delta T cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review. Am. J. Reprod. Immunol., 1999, v. 42(1), p. 4448.
182. Szilak L., Moll J.R., Vinson C. Structure of the DNA-binding domains from NFAT, FOS and JUN bound specifically to DNA. Chemtracts., 1999, v. 12, p. 768-773.
183. Theze J., Alzari P.M., Bertoglio J. Interleukin 2 and its receptors: recent advances and new immunological functions. Immunol. Today, 1996, v. 17, p. 481-486.
184. Thilaganathan В., Carroll S.G., Plachouras N., Makiydimas G., Nicolaides K.H. Fetal immunological and haematological changes in intrauterine infection. Br. J. Obstet. Gynaec., 1994, v. 101(5), p. 418421.
185. Trinchieri G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol., 2003, v. 3(2), p. 133-46.
186. Tschanz S.A., Makanya A.N., Haenni В., Burri P.H. Effects of neonatal high-dose short-term glucocorticoid treatment on the lung: a morphologic and morphometric study in the rat. Pediatr. Res., 2003, v. 53(1), p. 72-80.
187. Tu W., Cheung P.-T., Lau Y.-L. IGF-1 increases interferon-gamma and IL-6 mRNA expression and protein production in neonatal mononuclear cells. Pediatric Research, 1999, v. 46 (6), p. 74-87.
188. Uings I.J., Farrow S.N. Cell receptors and cell signaling. J. Clin. Pathol., 2000, v. 53, p. 295-299.
189. Vassiliadou N., Bulmer J.N. Characterization of endometrial T lymphocyte subpopulations in spontaneous early pregnancy loss. Hum. Reprod., 1998, v. 13(1), p. 44-47.
190. Verma S., Hiby E. S., Loke Y.W., King A. Human decidual natural killer cells express the receptor for and respond to the cytokine interleukin 15. Biology of Reproduction, 2000, v. 62, p. 959-968.
191. Vick D.J., Hogge W.A., Normansell D.E., Burkett B.J., Harbert G.M.Jr. Determination of normal human fetal immunoglobulin M levels. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1995, v. 2 (1), p. 115-117.
192. Vinson G.P., Whitehouse B.J., Hinson J.P. Structure and function of the adrenal cortex in clinical endocrinology. Blackwell Sci., 1998, v. 15, p. 395-397.
193. Visser J., van Boxel-Dezaire A., Methorst D., Brunt Т., de Kloet E.R. et al. Differential regulation of interleukin-10 (IL-10) and IL-12 by glucocorticoids in vitro. Blood, 1998, v. 91(11), p. 4255-4264.
194. Wallach D., Varfolomeev E.E., Malinin N.L. Tumor necrosis factor receptor and Fas signalling mechanisms. Anmi. Rev. Immunol., 1999, v. 17, p. 331-367.
195. Walter M.R. Strucure of interleukin-10/interleukin-1 OR 1 complex: a paradigm for class 2 cytokine activation. Immunol. Res., 2002, v. 26(1), p. 303-308.
196. Webb L.M., Foxwell B.M., Feldmann M. Putativ role for interleukin-7 in the maintenance of the recirculating naiv CD4+ T-cell pool. Immunology, 1999, v. 98(3), p. 400-405.
197. Weetman A.P. The immunology of pregnancy. Thyroid, 1999, v. 9(7), p. 643-646.
198. Whitelaw A., Christie S., Pople I. Transforming growth factor beta. 1: a possible signal molecule for posthemorrhagic hydrocephalus? Pediatric Research, 1999, v. 46(5), p. 71-84.
199. Wissink S., van Heerde E.C., vand der Burg В., van der Saag P.T. A dual mechanism mediates repression of NFjB activity by glucocorticoids. Mol. Endocrinol., 1998, v. 12, p. 355-363.
200. Witko-Sarsat V., Rieu P., Descamps-Latscha В., Lesavre P., Halbwachs-Mecarelli L. Neutrophils: molecules, functions and pathophysiological aspects. Lab. Invest., 2000, v. 80, p. 617-653.
201. Xiao S., Matsui K., Fine A., Zhu В., Marshak-Rothstein A., Widom R.L., Ju S-T. FasL promoter activation by IL-2 through SP1 and NFAT but not Egr-2 and Egr-3. Eur. J. Immunol., 1999, v. 29, p. 3456-3465.
202. Yang Y., Wilson J.M. CD40 ligand-dependent T cell activation: requirement of B7-CD28 signalling through CD40. Science, 1996, v. 273, p. 1862-1864.
203. Zaldumbide A., Carlotti F., Pognonec P., Boulukos K.E. The role of the Ets2 transcription factor in the proliferation, maturation, and survival of mouse thymocytes. J. Immunol., 2002, v. 169(9), p. 48734881.
204. Zandi E., Karin M. Bridging the gap: composition, regulation, and physiological function of the IkappaB kinase complex. Mol. Cell Rial., 1999, v. 19, p. 4547-4551.
205. Zhang G., Zhang L., Duff G.W. A negative regulatory region containing a glucocorticosteroid response element (nGRE) in the human interleukin-lb gene DNA. Cell Biol., 1997, v. 16, p 145-152.