Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону

Стрыгин, Андрей Валерьевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Стрыгин, Андрей Валерьевич Волгоград 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону

На правах рукописи

СТРЫГИН АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ -ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛ К ГАММА-

ИНТЕРФЕРОНУ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ЯНВ 29?0

Волгоград-2010

003491042

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Решетько Ольга Вилоровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 17 февраля 201 0 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1).

Автореферат разослан «_»_20 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор А, Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

С середины 90-х годов прошлого века доступность антиретровирусной терапии (АРВТ) послужила причиной улучшения прогноза у большого числа ВИЧ-инфицированных пациентов, как в высокоразвитых государствах, так и в странах с ограниченными экономическими возможностями. [Navin T.R., 2000; Braitstein Р., 2006; Price Р., 2001]. Путем подавления репликации ВИЧ, АРВТ позволяет восстановить иммунную систему, как в качественном, так и в количественном выражении [Abubakar I., 2007; Battegay М., 2006] снижая, таким образом, риск возникновения оппортунистических инфекций (ОИ) и неоплазий [Egger М., 2002; Navin T.R., 2000]. Снижена заболеваемость и смертность от 15 из 26 СПИД-ассоциированных заболеваний. Тем не менее, риск возникновения оппортунистических инфекций остается значительным, особенно в течение первых месяцев лечения [Lawn S. D., 2008]. Частота случаев инфекции вирусом папилломы человека, вызывающей неоплазии и вирусом гепатита С не изменилась после появления АРВТ [Veiga А.Р., 2006]. Оппортунистические инфекции являются основной причиной смертности среди ВИЧ-инфицированных больных, при том, что проведение АРВТ порой затруднено вследствие непереносимости препаратов. Начиная с 1989 года, предпринимаются попытки создания рекомендаций по профилактике оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов. Первые рекомендации касались профилактики инфекций, вызванной Pneumocystis jiroveci (ранее известной как Pneumocystis carinii) и Mycobacterium avium [Hermsen E. D., 2004]. Хотя влияние первичной профилактики на выживаемость было значительным, высокоактивная антиретровирусная терапия оказалась еще более эффективным способом предотвращения оппортунистических инфекций, что привело к пересмотру рекомендаций по профилактике ОИ в 2001 году [Hermsen Е. D., 2004]. Клинические исследования показали, что первичная и вторичная специфическая профилактика ОИ должна быть прекращена в большинстве случаев, поскольку препараты для профилактики ОИ обладают рядом побочных эффектов [Dworkin M.S., 2000]. Кроме того, излишняя нагрузка лекарственными средствами увеличивает потенциал лекарственной токсичности, риск лекарственных взаимодействий, выработку устойчивых микроорганизмов, также увеличивается и стоимость лечения [Furrer Н., 1999; Green Н., 2004; Lopez Bernaldo de Quiros J.C., 2001; Mussini С., 2000]. Несмотря на неполное восстановление иммунной системы при терапии противовирусными средствами, иммунная система по-прежнему продолжает защищать пациентов от инфекций, в то время как необоснованное назначение профилактических антимикробных препаратов приводит к отсутствию комплаентности пациентов вследствие полипрагмазии и лекарственной непереносимости [Hermsen Е. D., 2004]. Однако полная

элиминация оппортунистических инфекций по-прежнему остается непреодолимой задачей. Спектр и относительные частоты оппортунистических инфекций не изменились. Пневмоцистная пневмония и инфекция Mycobacterium avium до сих пор распространены [Kaplan J., 2000]. По-прежнему остается необходимой профилактика ОИ у пациентов, которые некомплаентны к АРВТ, для которых невозможно начало АРВТ, или в случае развития устойчивости вируса к антиретровирусным препаратам [Hermsen Е. D., 2004].

В последние годы накоплены факты, демонстрирующие свойства инновационного отечественного препарата «Анаферон» облегчать течение различных вирусных инфекций, что делает перспективным его применение в качестве профилактического и лечебного средства у ВИЧ-инфицированных больных в составе комбинированной терапии [Чуйкова К. И., 2006; Перевощикова Н. К., 2006]. «Анаферон» - препарат, содержащий антитела к человеческому у-интерферону, зарегистрированный как лекарственное средство (противовирусное и иммуномодулирующее) Росздравнадзором в 2009 г. и разрешен к клиническому использованию, в том числе у детей от 1,5 лет жизни. «Анаферон» влияет на процессы иммунорегуляции, способствует активации противовирусного иммунитета и стимулирует выработку основных цитокинов, и как следствие имеет перспективы для применения в комплексной терапии при ВИЧ-инфекции как для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний и оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных, так и как средство усиливающее эффективность АРВТ [Sherstoboev E.Y., 2003; Лыткина И. Н., 2004; Ревякина В.А., 2006]. Таким образом, представляется актуальным изучение влияния «Анаферона» на показатели, характеризующие иммунную реактивность среди ВИЧ-инфицированных.

Цель исследования

Обосновать возможности применения препарата «Анаферон» в комплексном лечении СПИД-ассоциированных заболеваний и ОРВИ на основании клинико-лабораторных показателей состояния иммунной системы у ВИЧ - инфицированных больных.

Основные задачи исследования

1. Исследовать влияние препарата «Анаферон» на состав субпопуляций лимфоцитов крови ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию и не получающих таковую.

2. Оценить влияние препарата «Анаферон» на содержание интерферона-гамма, интерлейкинов-2, 4 в крови ВИЧ - инфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию и не получающих.

3. Оценить влияние «Анаферона» на количество копий РНК ВИЧ в крови у данных пациентов в динамике приема препарата.

4. Оценить влияние курсового профилактического и лечебного приёма препарата на качество жизни ВИЧ - инфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию и не получающих таковую.

Научная новизна

В работе впервые показано влияние препарата «Анаферон» на динамику изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов. Впервые показано, что при применении «Анаферона» изменяется профиль экспрессии цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкины-2, 4) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Впервые исследована динамика изменения концентрации РНК вируса иммунодефицита человека в сыворотке крови пациентов на фоне приема препарата «Анаферон». Впервые на основе клинико-лабораторных данных обоснована возможность применения «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных пациентов на различных стадиях течения ВИЧ-инфекции.

Практическая значимость и реализация результатов исследования

Представлены практические рекомендации по профилактическому и лечебному применению «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных больных на различных стадиях течения заболевания. Представлены практические рекомендации по мониторингу показателей иммунной системы и вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих «Анаферон» на различных стадиях инфекции.

Результаты исследования используются в учебной практике на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом аллергологии и иммунологии ФУВ, на кафедре иммунологии и аллергологии и на кафедре инфекционных болезней Волгоградского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение «Анаферона» сопровождается изменением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, приводя к значимому увеличению абсолютного количества СБ4 лимфоцитов.

2. Применение «Анаферона» сопровождается увеличением экспрессии цитокинов (интерлейкина-2, 4, интерферона-гамма), причем наиболее заметные изменения наблюдаются среди пациентов, находящихся в стадии 4В ВИЧ-инфекции.

3. Среди пациентов, у которых наблюдали снижение концентрации РЖ ВИЧ в периферической крови, среднее снижение вирусной нагрузки более выражено в группе пациентов, принимавших «Анаферон». Количество пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки, также больше среди больных, принимающих «Анаферон» совместно с АРВТ.

4. Прием «Анаферона» ассоциирован с повышением качества жизни пациентов, что отразилось в улучшении восприятия ими своего состояния, а именно с субъективным снижением подверженности простудным заболеваниям и улучшением эмоционального состояния.

Апробация работы

По теме диссертационной работы опубликовано 3 печатные работы, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов докторских и кандидатских диссертаций. Основные результаты работы доложены и обсуждены на VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 26-28 апреля 2009 г), на окружном совещании главных врачей региональных центров по профилактике и борьбе со СПИД Южного федерального округа, посвященного 20-летию образования службы профилактики ВИЧ/СПИДа (г. Волжский, 6-7 октября 2009 г) и на итоговых научных конференциях ВолГМУ (2008,2009 гг.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, посвященных результатам собственного исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 100 страницах машинописи, иллюстрирована 10 таблицами, 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 201 источник, из них 60 отечественных, 141 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клинические и лабораторные исследования проводились в Волгоградском государственном медицинском университете на базе ГУЗ «Волгоградский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» (главный врач - Горшкова Н.В) в период с 2007 по 2009 годы.

Характеристика групп больных, выбор сроков исследования. Работа выполнялась в рамках рандомизированного контролируемого проспективного исследования в параллельных группах. В исследование могли быть включены пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в нем. Протокол клинического исследования одобрен независимым этическим комитетом. Все пациенты были ознакомлены с целями, задачами и характером данного

исследования, а также была предоставлена вся информация по препарату «Анаферон». Участие в исследовании было добровольным. Исследуемая группа состояла из 83 больных (возраст от 18 до 47 лет, 37% женщин) с установленным диагнозом «ВИЧ-инфекция». В группу сравнения вошли 20 здоровых добровольцев (возраст от 20 до 22 лет, 70% женщин, 30% мужчин) без хронических болезней и не болевших за 6 месяцев до исследования острыми заболеваниями, с отсутствием травм и каких-либо оперативных вмешательств. Рандомизация пациентов проводилась по таблице случайных чисел.

Критерии включения пациентов в исследование. Пациенты исследуемых групп были включены в исследование при соблюдении следующих условий:

1. Возраст пациентов 18-55 лет;

2. Подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции;

3. Наблюдение в ГУЗ «Волгоградском областном центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

Критерии исключения пациентов из исследования. В работу не включались пациенты с циррозом печени, вирусным гепатитом С, тяжелыми сопутствующими заболеваниями в стадии обострения, беременные женщины, а также лица, принимающие внутривенно наркотические средства. В случае невыполнения рекомендаций по регулярному приему препарата и своевременному обследованию, а также при нежелании больного продолжать лечение, он исключался из исследования. Кроме того, критерием исключения служило участие в других исследованиях.

Больные были разделены на пять групп:

I группа - ВИЧ - инфицированные пациенты, получающие «Анаферон», без АРВТ (11 человек).

II группа - ВИЧ - инфицированные пациенты, получающие АРВТ и «Анаферон» (16 человек).

III группа - ВИЧ - инфицированные пациенты, не получающие АРВТ и «Анаферон» (20 человек).

IV группа - ВИЧ - инфицированные пациенты, получающие АРВТ без «Анаферона» (22 человека).

V группа - ВИЧ - инфицированные пациенты (стадия 4В), получающие АРВТ и «Анаферон» (14 человек).

Сроки исследования выбирали исходя из сезонных обострений сопутствующих вирусных заболеваний ВИЧ - инфицированных пациентов.

Пациенты начинали принимать препарат «Анаферон» до начала обострения по двум схемам: пациенты первой и второй групп принимали «Анаферон» в профилактической дозировке 1 таблетка в сутки в течение 1,5 месяцев. Пациенты из группы 5 принимали «Анаферон» в лечебной дозировке: первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут (5 приемов), затем в течение первых суток еще 3 таблетки через равные промежутки времени, со вторых суток и далее по 1 таблетке 3 раза в день в течение 1,5 месяцев.

Оценка общего состояния ВИЧ-инфицированных больных до и после приема препарата «Анаферон». Для оценки влияния «Анаферона» на качество жизни пациентов в исследуемых группах, им было предложено самостоятельно заполнить опросник, содержащий 14 одинаковых для всех вопросов, касающихся соматического и психического состояния обследуемых, созданный на основе международного опросника общего здоровья SF-36 и адаптированный для настоящего исследования. Результаты опроса анализировались согласно прилагаемой методике.

Взятие крови. Кровь из вены брали утром натощак, до приема медикаментов, и принятия лечебных процедур в вакуумные пробирки с ЭДТА-КЗ Green Vac-Tube (Green Cross, Корея).

Иммунофенотипирование лимфоцитов. Фенотипирование циркулирующих лимфоцитов периферической крови выполняли на проточном цитофлюориметре FACSCount (Becton Dickinson, США) с использованием стандартных тест-систем FACSCount Reagent Kit, содержащих антитела к CD3, CD4, CD8 меченные флюорохромами FITC, РЕ.

Определение количества IL-2. IL-4, IFN-y. Количественное определение цитокинов в исследуемых образцах осуществляли твердофазным иммуноферментным методом при помощи тест-систем («Biosource», Invitrogen, США) согласно прилагаемым протоколам.

Определение вирусной нагрузки. Для определения количества вируса иммунодефицита человека 1-типа использовали наборы СОВ AS AMPLICOR H1V-1 MON1TOR Kit, version 1,5 для автоматического ПЦР-анализатора COBAS AMPLICOR (Roche, Швейцария). Набор является тестом амплификации нуклеиновой кислоты in vitro для количественного определения вируса иммунодефицита человека 1-типа, его РНК формы, в клинических образцах. Тест использует полимеразную цепную реакцию для амплификации нуклеиновой кислоты и гибридизацию нуклеиновой кислоты для количественного определения РНК ВИЧ-1 в плазме, выделенной из цельной крови.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программ Microsoft Excel 2003, Statsoft Statistica 6.0, SPSS Statistics 17.0.

Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения, приводили значения среднего и ошибки среднего. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, описывали значением медианы (Me), первого и третьего квартилей (Ql, Q3). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. При сравнении групп для выборок с нормальным распределением использовали t-критерий Стьюдента, а для непараметрических выборок - U-критерий Манна-Уитни, парный t-тест Вилкоксона. Оценка нормальности распределения проводилась на основании W-теста Шапиро-Уилка в совокупности с визуальной оценкой гистограмм распределения, полученных при помощи программы Statsoft Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нежелательных лекарственных реакций у пациентов, принимавших «Анаферон», не наблюдалось.

Оценка уровней субпопуляций циркулирующих лимфоцитов. Исследование иммунного статуса у пациентов исследуемых групп позволило обнаружить значимые различия в сравнении со здоровыми. Так, перед началом приема препаратов количество CD4 клеток было заметно снижено у всех пациентов (группа №1: 513± 31 кл/мкл; группа №2: 511± 50 кл/мкл; группа №3: 500±62 кл/мкл; группа №4: 510± 29 кл/мкл; группа №5: 414± 29 кл/мкл против 889 ± 49 кл/мкл в контрольной группе, р<0,05) (рис. 2). На фоне снижения уровня Т-хелперов наблюдалось значимо (р<0,05) более высокое содержание CD8 лимфоцитов в периферической крови пациентов всех групп (группа №1: 1340±114 кл/мкл; группа №2: 893±116 кл/мкл; группа №3: 1280±109 кл/мкл; группа №4: 1155± 92 кл/мкл; группа №5: 936±83кл/мкл против 586± 43 кл/мкл в контрольной группе) (рис. 3). Исследование уровня CD3 лимфоцитов позволило вьмвить значимо сниженное (р<0,05) содержание Т-лимфоцитов в циркуляции крови у пациентов второй и пятой групп (1498±54 и 1426± 91 кл/мл соответственно против 1759±76 кл/мл в контрольной группе) (рис. 1). У пациентов всех исследованных групп был значимо (р<0,05) снижен иммунорегуляторный индекс CD4/ CD8 (группа №1: 0,78±0,19; группа №2: 0,65±0,06; группа №3: 0,41±0,21; группа №4: 0,48±0,06; группа №5: 0,48±0,05 против 1,59± 0,14 в здоровой группе), (рис. 4). Таким образом, отсутствие различий между ВИЧ-инфицированными и здоровыми по общему содержанию СБЗ-лимфоцитов объясняется увеличением количества С08-клеток на фоне пропорционального снижения С04-клеток, что является естественной картиной угнетения иммунной системы на фоне ВИЧ-инфекции.

Исследование показателей клеточного звена иммунитета у ВИЧ-инфицированных больных по окончании приема пациентами препарата

«Анаферон» позволило установить различия между содержанием CD4 лимфоцитов до начала и после приема препарата в группах №2 и №4 (623 ± 45 и 595 ± 35 кл/мкл соответственно), а также сохранились значимые (р<0,05) отличия от здоровых, как и на момент начала исследования (рис.2). Не произошло изменений в содержании CD8 лимфоцитов после приема препарата, количество клеток было так же значимо (р<0,05) увеличено во всех группах (группа №1: 1284± 103 кл/мкл; группа №2: 929± 123 кл/мкл; группа №5: 893± 82кл/мкл против 599± 30 кл/мкл в контрольной группе) (рис. 3). Общее содержание CD3 клеток по окончании курсового приема препарата увеличилось в группах №1 (1868 ± 48 кл/мкл) и №2 (1654 ± 63 кл/мкл); значимые отличия в сравнении со здоровыми были обнаружены в группе №5, где, как и до назначения препарата, было значительно снижено количество Т-лимфоцитов (рис. 1). Иммунорегуляторный индекс CD4/CD8 изменился после окончания приема пациентами препарата «Анаферон» у пациентов из группы №2 и составил 0,67± 0,05. В остальных группах различий в динамике индекса CD4/CD8 не выявлено, он остался значимо (р<0,05) сниженным по отношению к контрольной группе (группа №1: 0,44±0,12; группа №3: 0,43±0,19; группа №4: 0,50±0,12; группа №5: 0,49±0,06 против 1,59± 0,14 в здоровой группе), (рис. 4).

CD3+, кл/мкл

2500

а до □ после

1500 1000 500 0

Здоровые

Группа 1

Группа 2 Группа 3 Группа 4

Группа 5

Рис. 1. Динамика изменений содержания СМ клеток в периферической крови при приеме «Анаферона». Данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой среднего.

* - значимые отличия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем

CD4+, кл/мкл

1000

900 - Д,

Здоровые Группа! Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5

Рис. 2. Динамика изменений содержания СБ4 клеток в периферической крови при приеме «Анаферона». Данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой среднего.

* - значимые отличия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем

СЭ8+, кл/мкл

1600

Здоровые Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5

Рис. 3. Динамика изменений содержания CD8 клеток в периферической крови при приеме «Анаферона». Данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой среднего.

ст/ сое

2 1,8 1,6

: ш я

1,4 | '--

1,2 К

Здоровые Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4 Группа 5

Рис. 4. Динамика изменений отношения 0)4/0)8 в периферической крови при приеме «Анаферона». Данные представлены в виде среднего значения со

стандартной ошибкой среднего.

* - значимые отличия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, эффект «Анаферона» на количественное содержание Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов выражается в некотором увеличении абсолютного количества СЭ4-клеток при совместном приеме с антиретровирусными препаратами. Учитывая снижение вирусной нагрузки у пациентов, принимающих «Анаферон» совместно с АРВТ, нельзя не отметить, что увеличение количества 'Г-хелперов, вероятнее всего, связано с пополнением популяции этих клеток за счет здоровых (неинфицированных) клеток.

Таблица 1

Показатели клеточного звена иммунитета у ВИЧ-инфицированных больных в

динамике приема препарата «Анаферон» (М ±т)

Показатели СЭ4, кл/мкл С08, кл/мкл СБЗ, кл/мкл СБ4/ СБ8

Здоровые

до 889 ± 49 586 ±43 1759 ±76 1,52 ±0,24

после 832 ±35 599 ±30 1745 ±42 1,39 ±0,20

ГруппаХ»!

ДО 513 ±98 1340 ±114 1776 ±41 0,38 ±0,19

после 563 ± 26 1284±103 1868 ±48* 0,44 ±0,12

Группа №2

до 491 ±49 893± 116 1498 ±54 0,55 ± 0,06

после 623 ± 45* 929 ±123 1654 ±63* -0,67 ± 0,05*

Группа №3

до 500 ±62 1280±109 1869±156 0,39 ±0,21

после 492 ± 49 1149 ±89 1713±127 0,43 ±0,19

Группа №4

ДО 510 ± 29 1155 ±92 1763±137 0,44 ± 0,06

после 595 ±35* 1201±107 1788 ± 119 0,50 ±0,12

Группа №5

ДО 414 ±29 936 ±83 1426 ±91 0,44 ± 0,05

после 390 ±32 893 ± 82 1357 ±85 ' 0,44 ± 0,06

* - значимые отличия (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем

Оценка вирусной нагрузки ВИЧ у пациентов исследуемых групп. При исследовании уровня вирусной нагрузки иммунодефицита человека в сыворотке крови у ВИЧ-инфицированных больных в динамике приема препарата «Анаферон» было установлено снижение количества копий РНК ВИЧ в группе №1 у 30,3% пациентов (среднее снижение вирусной нагрузки составило 9,5%). В группе №2 процент данных пациентов составил 50%, в группе №5 - 20%, в группе №3 - 10%, в группе 4 - 31,8%. Медианы вирусной нагрузки в исследуемых группах приведены в таблице 8. Из приведенных данных следует, что в группе 1 (пациенты, принимавшие «Анаферон») среднее снижение вирусной нагрузки более значительно, чем в группе 3 (пациенты, не получавшие лечения). У пациентов, принимавших «Анаферон» совместно с курсом АРВТ (группа 2), среднее снижение вирусной нагрузки более выражено (14,2%), чем у пациентов, находящихся на АРВТ без приема «Анаферона» (13,3%, группа 4) (табл. 2).

Таблица 2.

Изменение вирусной нагрузки у исследуемых групп пациентов_

Вирусная нагрузка, копий/мл Среднее снижение вирусной нагрузки, %

Группа 1 (Ме [Q1-Q3])

До курса приема препарата 5813 [150-33356] 9,5

После курса приема препарата 5786 [150-38359]

Группа 2 (Ме [Q1-Q3])

До курса приема препарата 4680 [274-9838] 14,2

После курса приема препарата 4652 [272-8874]

Группа 3 (Me [Q1-Q3])

На начало исследования 4557 [338-69497] 5,6

По окончании исследования 4575 [337-67642]

Группа 4 (Me [Q1-Q3])

На начало исследования 5547 [385-58996] 13,3

По окончании исследования 5308 [338-57709]

Группа 5 (Me [Q1-Q3])

До курса приема препарата 400 [150-1569] -7,94

После курса приема препарата 400 [150-1505]

Изучение цитокинового статуса. Как известно, IL-2 играет центральную роль в регуляции клеточного иммунитета. Вырабатываясь активированными CD4 Т-лимфоцитами, позволяет усилить защиту организма от инфекционных заболеваний путем запуска клеток активных в отношении микроорганизмов и вирусов. Отмечалось значительное увеличение содержания IL-2 у всех пациентов в исследуемых группах (группа №1: 8,37 [6,61-10,13] пг/мл; группа №2: 5,95 [3,73-9,45] пг/мл; группа №3: 10,32 [7,78-13,64] пг/мл; группа №4: 12,11 [11,4515,36] пг/мл; группа №5: 6,13 [3,02-7,82] пг/мл против 3,72 [4,02-5,13] пг/мл в контрольной группе, р<0,05). На фоне такого увеличения количества интерлейкина-2 при исследовании содержания IL-4 было отмечено значимое (р<0,05) снижение уровня цитокина у пациентов четвертой и пятой групп (группа№4: 0,57 [0,05-1,31] пг/мл; группа №5: 0,69 [0,11-1,27] пг/мл против 1,29 [0,89-1,77] пг/мл в здоровой группе). Содержание INF-y у ВИЧ-инфицированных пациентов достоверно не отличалось от здоровых, кроме группы 5, где концентрация сывороточного INF-y была значимо снижена (табл. 3).

При исследовании уровня интерлейкина-2 в динамике приема «Анаферона» было обнаружено значимое (р<0,05) увеличение содержания IL-2 у пациентов из групп 2 и 5 по окончании курсового приема препарата, (группа №2: 8,87 [4,9712,49] пг/мл после против 5,95 [3,73-9,45] пг/мл до курса препарата; группа №5: 8,11 [4,98-11,39] пг/мл после против 6,13 [3,02-7,82] пг/мл до курса лечения) (рис. 5). Таким образом, из вышеописанного следует, что прием «Анаферона» может сопровождаться увеличением синтеза интерлейкина-2. Как известно, назначение экзогенного интерлейкина-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к увеличению количества СБ4-клеток [Arduino R. С., 2004; Kovacs J. А., 2005; Levy Y., 2003; Read S. W., 2008]. Данное увеличение не сопровождается клиническими улучшениями, что, вероятно, объясняется тем, что пул периферических CD4 лимфоцитов пополняется за счет «дефектных» клеток, не способных обеспечивать

полноценную протективную функцию [Rajesh Т., 2009]. Как показано в ряде исследований, экзогенный интерлейкин-2 не способствует выработке эффекторных CD4 клеток памяти, являющихся одними из ключевых факторов протифоинфекционной защиты. Кроме того, нежелательные эффекты назначаемого интерлейкина-2 могут «перевешивать» его благоприятное воздействие [The INSIGHT-ESPRIT Study Group and SILCAAT Scientific Committee, 2009]. Мы обнаружили, что прием «Анаферона» может способствовать синтезу эндогенного интерлейкина-2, в особенности при одновременном проведении АРВТ. Возможным объяснением этому наблюдению может служить то, что «Анаферон» непосредственно воздействует на эффекторные функции CD4 лимфоцитов, которые становятся более функциональными и увеличивают продукцию интерлейкина-2. Косвенным свидетельством в пользу этого вывода является то, что количество CD4 клеток при действии «Анаферона» увеличивалось в исследуемых группах.

Здоровые Здоровые Гр 1 Гр1 Гр2 Гр2 ГрЗ ГрЗ Гр4 Гр 4 Гр 5 Гр5 до после до после до после до после до после до после

Рис. 5. Содержание интерлейк ина-2 в сыворотке крови пациентов в динамике в исследуемых группах (до и после курса «Анаферона»). На диаграмме представлены медиана, интерквартильный размах, минимальные и максимальные значения. * - значимые отличия по сравнению с исходным уровнем, р<0,05; # - значимые отличия от здоровых, р<0,05 по критерию \Vilcoxon.

При изучении содержания интерлейкина-4 в крови было обнаружено снижение исходного уровня во всех группах в сравнении со здоровыми, однако, только группы 4 и 5 отмечались достоверным снижением уровня данного цитокина практически в два раза. 1Ь-4, как и 1Ь-2 имеет также большое значение в иммунном ответе. Участвуя большей частью в ТЪ-2 иммунном ответе, в совокупности с интерлейкином-2 обладает противовирусным действием, воздействуя прежде всего на С04 клетки.

После приема препарата наблюдалось заметное увеличение уровня 1Ь-4 у пациентов в пятой группе ( группа №5: 1,62 [0,86-2,65] пг/мл после против 0,69 [0,11-1,27] пг/мл до курса препарата, р<0,05), причем концентрация данного цитокина перестала отличаться от таковой в группе здоровых обследуемых. Содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови в остальных группах не претерпевало значимых изменений (рис. 6).

Таким образом, можно говорить о том, что стимуляция выработки интерлейкинов 2 и 4 под влиянием «Анаферона» и, соответственно, повышение их уровня положительно сказывается на общем состоянии этих пациентов, а также на борьбе с оппортунистическими заболеваниями.

7 ;

Здоровые Здоровые Гр1 Гр 1 Гр 2 Гр2 ГрЗ ГрЗ Гр4 Гр4 Гр5 Гр5 до после до после до после до после до после до после

Рис. 6. Содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови пациентов в динамике в исследуемых группах (до и после курса «Анаферона»), На диаграмме представлены медиана, интерквартильный размах, минимальиые и максимальные значения.

* - значимые отличия по сравнению с исходным уровнем, р<0,05;

# - значимые отличия от здоровых, р<0,05 по критерию \Vilcoxon.

Из всех пациентов исследуемых групп содержание INF- у после приема препарата значимо (р<0,05) увеличилось только у пациентов пятой группы (3,71 [1,34-6,73] пг/мл по окончании исследования против 2,31 [1,11-3,74] пг/мл на начало исследования) (рис. 7). Данное наблюдение согласуется с литературными данными, свидетельствующими о том, что увеличение вирусной нагрузки и ухудшение состояния пациентов с переходом в стадию СПИД может сопровождаться увеличением концентрации интерферона-гамма в периферической крови [Buch, S., 2001; Eylar, Е. H., 2001]. Тем не менее, результаты новейших исследований, выполненных на человеческих клетках моноцитарно-макрофагальной системы говорят о скорее благоприятном действии интерферона-гамма при ВИЧ-инфекции, поскольку этот цитокин способствует усилению микробицидных функций макрофагов. Кроме того, в отношении заражения неинфицированных макрофагов (популяция которых составляет 5099% у ВИЧ-инфицированных) интерферон-гамма оказывает ингибирующее действие, препятствуя распространению ВИЧ в организме. Тем не менее, активированные макрофаги обладают способностью привлекать Т-лимфоциты в очаг инфекции, и увеличивать продукцию вируса активированными Т-лимфоцитами [Renaud M., 1999]. По этой причине, необходимо рекомендовать с осторожностью отнаситься к возможности применения «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных в стадии 4В. Поскольку роль интерферона-гамма в патогенезе ВИЧ-инфекции и его влияние на распространение вируса в организме до конца не выяснены и в литературе встречаются противоречивые данные [Rey D., 2000], целесообразно рекомендовать мониторинг как концентрации интерферона-гамма, так и степени активации Т-лимфоцитов в ходе применения иммуномодулирующих средств.

В качестве более информативного показателя Т-клеточного иммунного ответа, чем изолированные концентрации цитокинов, зачастую применяется показатель соотношения цитокинов Thl и ТЬ2-лимфоцитов (IFN-y/IL-4). Применение данного параметра позволяет не только составить представление о стимуляции клеточного либо гуморального иммунного ответа, но также позволяет использовать его в качестве предиктора смещающегося баланса иммунного ответа в сторону Thl или Th2 [Белан Э.Б., 200б]. Отношение IFN-y/IL-4 изменялось в группах 1 (3,29 [3,12-5,93] после курса препарата против 5,73 [4,72-6,74] до приема препарата) и 2 (4,79 [2,97-6,96] после против 6,15 [5,04-7,12] до курса препарата) в меньшую сторону, т.е. в группах пациентов, принимавших «Анаферон» (табл. 4).

Приведенные результаты позволяют сделать предположение о том, что, применение «Анаферона» характеризуется стимуляцией в большей степени Thl-иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных, за исключением группы пациентов, находящихся в стадии 4В ВИЧ-инфекции (рис. 8).

£-1

И-

Здоровые Здоровые Гр 1 до после до

грз

после

Гр 4 ДО

Гр 4 после

Гр 5

ДО

Гр 5 после

Рис. 7. Содержание интерферона-гамма в сыворотке крови пациентов в динамике в исследуемых группах (до и после курса «Анаферона»). На диаграмме представлены медиана, интерквартильный размах, минимальные и максимальные значения. * - значимые отличия по сравнению с исходным уровнем, р<0,05 по критерию \Vilcoxon.

При этом, как описано выше, применение «Анаферона» в стадии 4В ВИЧ-инфекции ассоциировано с повышением продукции как интерферона-гамма, так и интерлейкина-4, что может свидетельствовать о стимуляции как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. В данном случае «перевес» соотношения ШЫ-уЛЬ-4 в ту или иную сторону мог бы быть показателем смещения иммунного ответа в сторону развития аллергических реакций, либо клеточно-опосредованного иммунного воспаления, что, учитывая статус иммунокомпроментированности указанной категории пациентов, служило бы дополнительным патогенетическим фактором, вероятно, ухудшающим течение заболевания. Таким образом, применение «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных в стадии 4В является оправданным терапевтическим подходом. В то же время, на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, в условиях компенсированного иммунодефицита, снижение соотношения №N-7/111-4 при одновременной тенденции к увеличению концентраций указанных цитокинов указывает на стимуляцию гуморального иммунитета при сохранении функций клеточного иммунитета.

Здоровые Здоровые Гр 1 Гр 1 Гр2 Гр2 ГрЗ ГрЗ Гр 4 Гр4 Гр5 Гр5 до после до после до после до после до после до после

Рис. 8. Отношение 1К!\'-у/1Ь-4 в динамике в исследуемых группах (до и после курса «Анаферона»). На диаграмме представлены медиана, интерквартильный размах, минимальные и максимальные значения.

* - значимые от личия по сравнению с исходным уровнем, р<0,05 по критерию \Vilcoxon.

Таким образом, применение «Анаферона» ВИЧ-инфицированными сопровождается изменением функциональной активности Т-лимфоцитов. Для мониторинга эффективности применения препарата целесообразным является динамическое определение концентраций интерлейкина-2, 4, интерферона-гамма с параллельным исследованием вирусной нагрузки.

Таблица 3.

Значения показателей цитокинов в контрольной группе и у ВИЧ-инфицированных пациентов не принимающих «Анаферон» на начало и по

Показатели ЮТ- у, пг/мл 1Ь-2, пг/мл 1Ь-4, пг/мл

Здоровые

На начало исследования 3,74 [2,97-4,72] 3,72 [4,02-5,13] 1,29 [0,89-1,77]

По окончании исследования 3,25 [2,69-5,03] 3,26 [2,54-4,98] 1,12 [0,93-1,35]

Группа №1

ДО 4,14 [1,19-5,07] 8,37 [6,61-10,13] # 1,14 [0,25-2,09]

после 4,25 [2,44-5,87] 9,04 [7,34-16,90] # 1,31 [0,53-1,71]

Группа №2

ДО 3,81 [1,71-5,32] 5,95 [3,73-9,45] # 0,94 [0,21-2,88]

после 3,96 [1,36-6,04] 8,87 [4,97-12,49]*, # 0,97 [0,32-1,44]

Группа №3

На начало исследования 4,20 [0,83-5,01] 10,32 [7,78-13,64] # 0,81 [0,27-1,44]

По окончании исследования 4,32 [1,24-4,58] 11,77 [6,23-14,00]*, # 0,79 [0,36-2,25]

Группа №4

На начало исследования 3,87 [0,62-4,12] 12,11 [11,45-15,36] # 0,57 [0,05-1,31] #

По окончании исследования 4,01 [0,49-4,56] 11,87 [10,99-14,85]*, # 0,76 [0,21-0,94] #

Группа №5

до 2,31 "[1,11-3,74] 6,13 [3,02-7,82] # 0,69 [0,11-1,27] #

после 3,71 [1,346,73]* 8,11 [4,98-11,39]*, # 1,62 [0,86-2,65]*

*- значимые отличия от исходного уровня, р<0,05

#- значимые отличия от здоровых, р<0,05, по критерию \\^1сохоп

Таблица 4.

Соотношение 1ЕЬ'-у/1Ь-4 у обследованных пациентов до и после курса приема препарата «Анаферон» (Ме [01-03])

Группа На начало исследования По окончании исследования

Здоровые 2,89 [1,43-5,05] 2,90 [1,39-4,98]

1 5,73 [4,72-6,74] 3,29 [3,12-5,93]*

2 6,15 [5,04-7,12] 4,79 [2,97-6,96]*

3 5,18 [4,99-5,76] 5,46 [4,83-5,69]

4 6,78 [5,99-7,35] 5,27 [5,08-7,44]

5 3,70 [2,79-4,63] 2,71 [1,17-4,02]

*- значимые отличия от исходного уровня, р<0,05 по критерию \Vilcoxon

Влияние «Анаферона» на качество жизни ВИЧ-инфицированных. Для оценки качества жизни пациентов в исследуемых группах, им было предложено заполнить опросник на основе международного опросника общего здоровья 8Р-36, оптимизированный для настоящего исследования. Все шкалы опросника состояли из оценки физического компонента здоровья (1 - 4 шкалы), психического (5 шкала), и компонента, связанного с приемом медикаментов (6 шкала). Результаты исследования приведены в таблице 5.

Таблица 5.

Качество жшны в группах пациентов на начало исследования и по окончании

исследования (Ме [<31-С?3])

Группы пациентов Шкала

РЕ(1) Г (2) СН(3) Заб (4) 11Е (5) ПМ(6)

Здор начало 100,0 [87,5100,01 100,0 [100,0100,0] 100,0 [91,7100,0] 100.0 [87,5100,01 100,0 [100,0100,0] -

конец 100,0 [87,5100,0] 100,0 [100,0100,0] 100,0 [91,7100,0] 100,0 [87,5100,0] 100,0 [100,0100,0] -

1 до 75,00 [75,0100,0] 83,3 [83,3100,0] 83,3 [83,3100,01 75,0 [75,0100,01 50,0 [50,0100,0] -

после 75,00 [75,0100,01 83,3 [83,3100,0] 83,3 [83,3100,0] 100,0 [87,5100,01* 100,0 [50,0100,0] -

2 до 75,0 [75,0100,0] 83,3 [66,7100,0] 83,3 [83,383,31 75,0 [75,0100,01 50,0 [50,0100,01 83,3 [83,3100,0]

после 75,0 [75,0100,0] 83,3 [79,2100,01 83,3 [83,383,31 100,0 [75,0100,01* 100,0 [87,5100,01* 100,0[83,3-100,0]

3 начало 75,0 [75,075,0] 83,3 [83,3100,0] 100,0 [91,7100,0] 75,0 [75,0100,0] 50,0 [50,0100,01 -

конец 75,0 [75,0100,0] 83,3 [83,3100,0] 100,0 [83,0100,01 75,0 [75,0100,0] 50,0 [50,0100,01 -

4 начало 75,0 [75,0100,0] 83,3 [83,3100,0] 83,3 [83,3100,0] 75,0 [75,0100,0] 50,0 [50,0100,0] 83,3 [83,3100,0]

конец 75,0 [75,0100,0] 83,3 [83,3100,01 83,3 [83,3100,0] 75,0 [75,0100,01 50,0 [50,0100,01 83,3 [83,383,3]

5 до 75,0 [75,075,0] 83,3 [83,3100,0] 83,3 [83,383,3] 75,0 [75,075,0] 50,0 [50,087,5] 83,3 [83,383,3]

после 75,0 [75,0- 83,3 [83,3- 83,3 [91,7- 75,0 [75,0- 50,0 [50,0- 83,3 [83,383,3]

100,0] 100,01 83,31 75,0] 87,5]

Примечание: баллы по адаптированной шкале БР-Зб, приведены медиана, первый и третий квартили. Физическое функционирование (РК), боль (Р), общее здоровье (вН), заболеваемость (Заб), эмоциональное функционирование (НЕ), прием медикаментов (ПМ). * - значимые отличия по сравнению с исходным уровнем по критерию \Vilcoxon (р<0,05)

Установлено, что достоверного изменения большинства показателей качества жизни у ВИЧ-инфицированных и здоровых лиц не наблюдается. Тем не менее, в группе 1 (пациенты, получающие «Анаферон» без АРВТ) и группе 2 (пациенты, получающие «Анаферон» и АРВТ) наблюдалось значимое увеличение показателя заболеваемости («Заб»), свидетельствующее об улучшении субъективной самооценки пациентами своего состояния. В группе 2, кроме того, увеличился показатель эмоционального функционирования ИЕ.

Таким образом, прием «Анаферона» связан с увеличением качества жизни пациентов, что отражается в улучшении восприятия ими своего здоровья и эмоционального состояния. Проведенное нами исследование дает основания для включения отечественного препарата «Анаферон» в схемы лечения и профилактики ОРВИ и оппортунистических инфекций при ВИЧ-инфекции, поскольку «Анаферон» в значительной мере улучшает показатели иммунного статуса, а также положительно влияет на качество жизни больных, при этом не вызывая никаких побочных эффектов, что делает возможным рекомендовать его в качестве иммунокорригирующего средства на всех стадиях ВИЧ-инфекции.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенного исследования выявлено, что применение инновационного отечественного препарата «Анаферон» в профилактической и лечебной дозировках, содержащего антитела к гамма-интерферону человека, сопровождается изменением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, приводя к значимому увеличению абсолютного количества С04 лимфоцитов, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение общего количества СЭЗ клеток и иммунорегуляторного индекса СБ4/С08.

2. Совместно с влиянием «Анаферона» на количественный состав субпопуляций Т-лимфоцитов, обнаруживается действие препарата на функциональную активность Т-клеток. Применение «Анаферона» сопровождается увеличением продукции цитокинов (интерлейкина-2, 4, интерферона-гамма), причем наиболее заметные изменения наблюдаются среди пациентов, находящихся в стадии 4В ВИЧ-инфекции.

3. «Анаферон» оказывает положительный эффект на течение ВИЧ-инфекции, отражающийся как в качественных (факт снижения вирусной нагрузки), так и в количественных показателях (снижение количества копий РНК ВИЧ в среднем на 9,5%). Среди пациентов, у которых наблюдали снижение концентрации РНК ВИЧ в периферической крови, среднее снижение вирусной нагрузки более выражено (14,2%) в группе пациентов, принимавших «Анаферон» одновременно с применением антиретровирусной терапии (АРВТ), чем у пациентов, принимавших АРВТ без «Анаферона» (13,3%). Количество пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки, также больше среди больных, принимающих «Анаферон» совместно с АРВТ.

4. Изменения качества жизни пациентов, принимавших «Анаферон», связаны с улучшением восприятия ими своего состояния, а именно с субъективным снижением подверженности простудным заболеваниям и некоторым улучшением эмоционального состояния.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать «Анаферон» в качестве профилактического и лечебного средства при ВИЧ-инфекции совместно с антиретровирусными препаратами. Рекомендовано применять «Анаферон» по 1 таблетке в сутки (профилактическая дозировка), либо по следующей схеме: первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут (5 приемов), затем в течение перв ых суток еще 3 таблетки через равные промежутки времени, со вторых суток и далее по 1 таблетке 3 раза в день (лечебная дозировка).

2. Рекомендовать для мониторинга эффективности лечения динамическое определение экспрессии интерлейкинов-2, 4, интерферона-гамма в различные сроки применения «Анаферона».

3. Включить результаты настоящей работы в учебно-методические пособия и рекомендации на курсах преподавания соответствующих дисциплин медицинских учебных заведений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иммуномодулирующее действие препарата «Анаферон» при лечении ВИЧ-инфицированных больных II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2009. - N 3 . - С. 38-40.

2. Влияние препарата «Анаферон» на цитокиновый профиль ВИЧ-инфицированных пациентов // Аллергология и иммунология. - 2009. - Том 10, №2. - С. 241 (соавторы: В. И. Петров, П. П. Несмиянов, Б. Ю. Гумилевский).

3. Изучение иммуномодулирующего действия препарата «Анаферон» при лечении оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных // Материалы окружного совещания главных врачей региональных центров по профилактике и борьбе со СПИД Южного федерального округа, посвященного 20-летию образования службы профилактики ВИЧ/СПИДа (г. Волжский, 6-7 октября 2009 г). - Волгоград, 2009. - С. 61-62 (соавторы: К. А. Ващенко, Б. Ю. Гумилевский, Н. В. Горшкова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРВТ Антиретровирусная терапии

ВИЧ Вирус иммунодефицита человека

ИФН Интерферон

ОИ Оппортунистические инфекции

ОРВИ Острая респираторная вирусная инфекция

РНК Рибонуклеиновая кислота

СПИД Синдром приобретенного иммунодефицита

цмв Цитомегаловирус

ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота

Интерферон

1Ь Интерлейкин

ть Т-хелпер

СТРЫГИН АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛ К ГАММАИНФЕРОНУ

Автореферат

Подписано к печати 28.12.09 г. Формат 60x84/16. Печать офс.Бум. офс. Уч.изд.л.1, 5.Тираж 100 экз. Заказ 200.

Отпечатано с готового оригинал-макета В типографии издательства «Перемена» 400131, Волгоград, пр.им.В.И. Ленина, 27

Оглавление диссертации Стрыгин, Андрей Валерьевич :: 2010 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Эффективность и безопасность АРВТ при терапии оппортунистических инфекций.

1.1.1 Сложности, возникающие при начале АРВТ при установлении инфекционного процесса, обусловленного оппортунистическими инфекциями у терапевтически «наивных» пациентов.

1.1.2 Сложности, возникающие при установлении инфекционного процесса, обусловленного оппортунистическими инфекциями у пациентов, принимающих АРВТ.

1.2 Терапия оппортунистических инфекций в случае беременности.

1.3 Подходы к специфической профилактике СПИДассоциированных инфекций.

1.4 Перспективы терапии антителами в сверхмалых дозах.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1 Характеристика групп больных, выбор сроков исследования.

2.2 Оценка общего состояния ВИЧ-инфицированных больных до и после приема препарата «Анаферон».

2.3 Иммунофенотипирование лимфоцитов.

2.4 Определение уровней цитокинов методом иммуноферментного анализа.

2.5Определение вирусной нагрузки.

2.6 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Влияние «Анаферона» на субпопуляционный состав циркулирующих лимфоцитов.

3.2 Влияние «Анаферона» на концентрации цитокинов в периферической крови.

3.3 Влияние «Анаферона» на вирусную нагрузку ВИЧ в сыворотке крови.

3.4. Влияние «Анаферона» на качество жизни ВИЧинфицированных.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Стрыгин, Андрей Валерьевич, автореферат

С середины 90-х годов прошлого века, доступность антиретровирусной терапии (АРВТ) послужила причиной улучшения прогноза у большого числа ВИЧ-инфицированных пациентов, как в высокоразвитых государствах, так и в странах с ограниченными экономическими возможностями. [101, 9, 21, 107]. Путем подавления репликации ВИЧ, АРВТ позволяет восстановить иммунную систему, как в качественном, так и в количественном выражении [1, 8] снижая, таким образом, риск возникновения оппортунистических инфекций (ОИ) и неоплазий [101, 38]. Снижена заболеваемость и смертность от 15 из 26 СПИД-ассоциированных заболеваний. Между 1992 и 1997 годами, количество случаев ОИ в развитых странах снизилось более чем на 50% [62, 79]. Тем не менее, риск возникновения оппортунистических инфекций все равно остается значительным, особенно в течение первых месяцев лечения [78]. Частота случаев инфекции вирусом папилломы человека, вызывающей неоплазии и вирусом гепатита С не изменилась после появления АРВТ [137]. Оппортунистические инфекции являются основной причиной смертности среди ВИЧ-инфицированных больных, притом, что проведение АРВТ порой затруднено вследствие непереносимости препаратов. Начиная с 1989 года, предпринимаются попытки к созданию рекомендаций по профилактике оппортунистическихинфекций у ВИЧ-инфицированных пациентов. Первые рекомендации касались профилактики инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci (ранее известной как Pneumocystis carinii) и Mycobacterium avium [57]. Хотя влияние первичной профилактики на выживаемость было значительным, высокоактивная антиретровирусная терапия оказалась еще более эффективным способом предотвращения оппортунистических инфекций, что привело к пересмотру рекомендаций по профилактике ОИ в 2001 году [57]. Клинические исследования показали, что первичная и вторичная специфическая профилактика ОИ должна быть прекращена в большинстве случаев, поскольку препараты для профилактики ОИ обладают рядом побочных эффектов [36]. Кроме того, излишняя нагрузка лекарственными средствами увеличивает потенциал лекарственной токсичности, риск лекарственных взаимодействий, выработку устойчивых микроорганизмов, также увеличивается и стоимость лечения [49, 98, 84, 55]. Несмотря на неполное восстановление иммунной системы при терапии противовирусными средствами, иммунитет по-прежнему продолжает защищать пациентов от инфекций, в то время как необоснованное назначение профилактических антимикробных препаратов приводит к отсутствию комплаентности пациентов вследствие полипрагмазии и лекарственной непереносимости [57]. Однако, полная элиминация ОИ по-прежнему остается непреодолимой задачей. Спектр и относительные частоты оппортунистических инфекций не изменились. Пневмоцистная пневмония и инфекция Mycobacterium avium до сих пор распространены [64]. По-прежнему остается необходимой профилактика оппортунистических инфекций у пациентов, которые некомплаентны к АРВТ, для которых невозможно начало АРВТ, или в случае развития устойчивости вируса к антиретровирусным препаратам [57].

В последние годы накоплены факты, демонстрирующие свойства инновационного отечественного препарата «Анаферон» облегчать течение различных вирусных инфекций, что делает заманчивым возможное его применение в качестве профилактического и лечебного средства у ВИЧ-инфицированных в составе комбинированной терапии. «Анаферон» -препарат, содержащий антитела к человеческому у-интерферону, зарегистрированный как лекарственное средство (противовирусное и иммуномодулирующее) Росздравнадзором в 2009 г. и разрешен к клиническому использованию, в том числе у детей от 1,5 лет жизни. «Анаферон» влияет на процессы иммунорегуляции, способствует активации противовирусного иммунитета и стимулирует выработку основных цитокинов, и как следствие имеет перспективы для применения в комплексной терапии при ВИЧ-инфекции как для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний и оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных, так и как средство усиливающее эффективность АРВТ [123, 164, 175]. Таким образом, представляется актуальным изучение влияния «Анаферона» на показатели, характеризующие иммунную реактивность среди ВИЧ-инфицированных.

Цель исследования:

Целью настоящей работы явилось обоснование возможности применения препарата «Анаферон» в комплексном лечении СПИД-ассоциированных заболеваний и ОРВИ на основании клинико-лабораторных показателей состояния иммунной системы у ВИЧ - инфицированных больных.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние препарата «Анаферон» на субпопуляции лимфоцитов крови ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию и не получающих таковую.

Научная новизна.

1. Впервые показано влияние препарата «Анаферон» на динамику изменения субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов.

2. Впервые показано, что при применении «Анаферона» изменяется профиль экспрессии цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкины-2, 4) у ВИЧ-инфицированных пациентов.

3. Впервые исследована динамика изменения концентрации РНК вируса иммунодефицита человека в сыворотке крови пациентов на фоне приема препарата «Анаферон».

4. Впервые на основе клинико-лабораторных данных обоснована возможность применения «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных пациентов на различных стадиях течения ВИЧ-инфекции.

Практическая значимость.

1. Представлены практические рекомендации по профилактическому и лечебному применению «Анаферона» у ВИЧ-инфицированных на различных стадиях течения заболевания.

2. Представлены практические рекомендации по мониторингу показателей иммунной системы и вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих «Анаферон» на различных стадиях инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Среди пациентов, у которых наблюдали снижение концентрации РНК ВИЧ в периферической крови, среднее снижение вирусной нагрузки более выражено в группе пациентов, принимавших «Анаферон». Количество пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки, также больше среди больных, принимающих «Анаферон» совместно с АРВТ.

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 26-28 апреля 2009 г), на окружном совещании главных врачей региональных центров по профилактике и борьбе со СПИД Южного федерального округа, посвященного 20-летию образования службы профилактики ВИЧ/СПИДа (г. Волжский, 6-7 октября 2009 г) и на итоговых научных конференциях ВолГМУ (2008, 2009 гг.).

По материалам работы опубликовано 3 печатные работы, из них 2 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов докторских и кандидатских диссертаций.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы, посвящённых результатам собственного исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 100 страницах машинописи, иллюстрирована 10 таблицами, 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 201 источник, из них 60 отечественных, 141 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону"

выводы

1. В результате проведенного исследования выявлено, что применение инновационного отечественного препарата «Анаферон» в профилактической и лечебной дозировках, содержащего антитела к гамма-интерферону человека, сопровождается изменением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, приводя к значимому увеличению абсолютного количества С04 лимфоцитов, что, в свою очередь, влечет за собой увеличение общего количества СБЗ клеток и иммунорегуляторного индекса С04/С08.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. «Анаферон» целесообразно использовать в качестве профилактического и лечебного средства при ВИЧ-инфекции совместно с антиретровирусными препаратами. Рекомендовано применять «Анаферон» по 1 таблетке в сутки (профилактическая дозировка), либо по следующей схеме: первые 2 часа по 1 таблетке каждые 30 минут (5 приемов), затем в течение первых суток еще 3 таблетки через равные промежутки времени, со вторых суток и далее по 1 таблетке 3 раза в день (лечебная дозировка).

2. Динамическое определение экспрессии интерлейкинов-2, 4, интерферона-гамма в различные сроки применения «Анаферона» может быть использовано для мониторинга эффективности лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Стрыгин, Андрей Валерьевич

1. Abubakar I. Prevention and treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised patients / Abubakar I., Aliyu S.H., Arumugam C., et al. // Cochrane Databse Syst. Rev. 2007. -Vol. 24. - P.4932.

2. Abubakar I. Treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised individuals: systematic review and meta-analysis / Abubakar I., Aliyu S.H., Arumugam C., et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. - Vol. 63. - P.387-393.

3. Anglaret X. Early chemoprophylaxis with trimethoprim-sulphamethoxazole for HIV-1-infected adults in Abidjan, Cote d'lvoire: a randomised trial. Cotrimo-CI Study Group / Anglaret X., Chene G., Attia A., et al. //Lancet.- 1999.-Vol.353.-P.1463-1468.

4. Ahuja T.S. HIV-associated nephropathy and end-stage renal disease in children in the United States / Ahuja T.S., Abbott K.C., Pack L., et al. // Pediatr Nephrol.- 2004.-Vol. 19.-P.808-11.

5. Arduino R. C. CD4 cell response to 3 doses of subcutaneous interleukin 2: meta-analysis of 3 Vanguard studies / Arduino R. C., Nannini EC, Rodriguez-Barradas M., et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.39. - P.l 15-122.

6. Autran B. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD4± T cell homeostasis and function in advanced HIV disease / Autran B., Carcelain G., Li T.S., et al. // Science. 1997.-Vol.277.-P.l 12-116.

7. Bailey D.N. Efect of coadministered drugs and ethanol on the binding of therapeutic drugs to human serum in vitro / Bailey D.N. // Drug Monit. 2001.-Vol. 2371.-P.4.

8. Battegay M. Immunological recovery and antiretroviral therapy in HIV-1 infection / Battegay M., Nuesch R., Hirschel B., et al. // Lancet Infect. Dis. 2006. -Vol.6. - P.280-287.

9. Braitstein P. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries / Braitstein P., Brinkhof M.W., Dabis F., et al. // Lancet. 2006. - Vol.367. - P. 817-824.

10. Carr A. Treatment of HIV-1-associated microsporidiosis and cryptosporidiosis with combination antiretroviral therapy / Carr A., Marriott D., Field A., et al. // Lancet. 1998. - Vol.351. - P.256-261.

11. CDC. Guidelines for prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia for persons infected with human immunodeiciency virus // MMWR 1989.-Vol.38.-P. 1-9.

12. CDC. Recommended adult immunization schedule—United States, October 2007-September 2008 // MMWR 2007.-Vol.56.-P.2-4.

13. CDC. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection // MMWR 2000.-Vol.49.

14. CDC. Treatment of tuberculosis I I MMWR 2003.-Vol.52.

15. CDC. Updated guidelines for the use of rifamycins for the treatment of tuberculosis among HIV-infected patients taking protease inhibitors or nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors // MMWR 2000.-Vol.49.-P. 1-6.

16. CDC. USPHS task force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmission in the United States // MMWR 1998.-Vol.47. P. 17.

17. CDC. 1999 US Public Health Service/Infectious Diseases Society of America guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus // MMWR 1999.-Vol. 48.-P.1-49.

18. Cinque P. The good and evil of HAART in HIV- progressive multifocal leukoencephalopathy / Cinque P., Pierotti C., Vigano M.G., et al. // J. Neurovirol. -2001.-Vol.7. -P.358—63.

19. Cinti S.K. Recurrence of Mycobacterium avium infection in patients receiving highly active antiretroviral therapy and antimycobacterial agents / Cinti S.K., Kaul D.R., Sax P.E., et al. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.30. - P.511-514.

20. Connick E. Immune reconstitution in the first year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response / Connick E., Lederman M.M., Kotzin B.L. et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181. - P.358-63.

21. Crothers K. Severity and outcome of HTV-associated Pneumocystis pneumonia containing Pneumocystis jirovecii dihydropteroate synthase genemutations / Crothers K., Beard C.B., Turner J., et al. // AIDS. 2005. - Vol.19. -P.801-5.

22. Cruickshank D.P. Maternal physiology in pregnancy. In: Gabbe S.G., Neibyl J.R., Simpson J.L., eds. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies / Cruickshank D.P., Wigton T.R., Hays P.M. // New York, Churchchill Livingstone 1996.

23. Deayton J.R. Importance of cytomegalovirus viraemia in risk of disease progression and death in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy / Deayton J.R., Sabin C.A., Johnson M.A., et al. // Lancet. -2004.-Vol.363.-P.2116-21.

24. Deayton J.R. Changes in the natural history of cytomegalovirus retinitis following the introduction of highly active antiretroviral therapy / Deayton J.R., Wilson P., Sabin C.A. et al. // AIDS. 2000. - Vol.14. - P. 1163-70.

25. DeSimone J. A. Inflammatory reactions in HIV-1—infected persons after initiation of highly active antiretroviral therapy / DeSimone J.A., Pomerantz R.J., Babinchak T.J. // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol.133. - P.447—54.

26. Dworkin M. S. Mycobacterium avium complex lymph node abscess after use of highly active antiretroviral therapy in a patient with AIDS / Dworkin M. S., Fratkin M. D. // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol.158. - P. 1828.81

27. Egger M. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies / Egger M., May M., Chene G., et al. // Lancet. 2002. - Vol.360. - P. 119-129.

28. Egger M. Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies / Egger M., May M., Chene G., et al. // Lancet. 2002. - Vol.360. - P. 119-129.

29. El-Sadr W.M. Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have a response to antiretroviral therapy / El-Sadr W.M., Burman W.J., Grant L.B., et al. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol.-342.-P. 1085-92.

30. Eylar, E. H. Enhanced interferon- by CD8+ CD28- lymphocytes from HIV+ patients / Eylar, E. H., Lefranc, C., Baez, I., et al. // J. Clin. Immunol. -2001.-Vol.21.-P.135-144.

31. Fichtenbaum C. J. Rifabutin but not clarithromycin prevents cryptosporidiosis in persons with advanced HIV infection / Fichtenbaum C. J., Zackin R., Feinberg J., et al. // AIDS. 2000. - Vol.14. - P.2889-93.

32. Fonseca M. O. Randomized trial of recombinant hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a standard dose to a double dose / Fonseca M. O., Pang L. W., de Paula Cavalheiro N., et al. // Vaccine. 2005. - Vol.23. -P.2902-8.

33. Foudraine N.A. Improvement of chronic diarrhea in patients with advanced HIV-1 infection during potent antiretroviral therapy / Foudraine N.A., Weverling G.J., van Gool T., et al. // AIDS. 1998. - Vol.12. - P.35-41.

34. Fox P.A. Chronic erosive herpes simplex virus infection of the penis, a possible immune reconstitution disease / Fox P.A., Barton S.E., Francis N., et al. // HIV Med. 1999. - Vol. 1. - P. 10—8.

35. French M. A. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with highly active antiretroviral therapy / French M.A., Lenzo N., John M., et al. // HIV Med. 2000. Vol.1. - P. 107—15.

36. French N. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-1-infected Ugandan adults: double-blind, randomised and placebo controlled trial / French N., Nakiyingi J., Carpenter L. M., et al. // Lancet. 2000. - Vol.355. -P.2106-11.

37. Furrer H. Discontinuation of primary prophylaxis in HIV-infected patients at high risk of Pneumocystis carinii pneumonia: prospective multicentre study / Furrer H., Opravil M., Rossi M., et al. // AIDS. 2001. - Vol.15. - P.501-7.

38. Grau I. Epidemiologic changes in bacteremic pneumococcal disease in patients with human immunodeiciency virus in the era of highly active antiretroviral therapy / Grau I., Pallares R., Tubau F., et al. // Arch. Intern. Med. -2005.-Vol. 165. -P.1533-40.

39. Green H. A prospective multicentre study of discontinuing prophylaxis for opportunistic infections after effective antiretroviral therapy / Green H., Hay P., Dunn D.T., et al. // HIV Med. 2004. - Vol.5. - 278-83.

40. Guerrero M. Pneumonia in HIV-infected patients: a case-control survey of factors involved in risk and prevention / Guerrero M., Kruger S., Saitoh A., et al. //AIDS. 1999. - Vol.13. - P. 1971-5.

41. Holland G. N. AIDS and ophthalmology: the irst quarter century / Holland G. N. // Am. J. Ophthalmol. 2008. Vol.145. - P.397-408.

42. Horsburgh C.R., Jr. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States / Horsburgh C.R., Jr. // N. Engl. J. Med. 2004.-Vol.350. - P.2060-7.

43. Jacobson M.A. Cytomegalovirus retinitis after initiation of highly active antiretroviral therapy / Jacobson M.A., Zegans M., Pavan P.R., et al. // Lancet. -1997. Vol.349. -P1443—5.

44. Jones J.L. Surveillance for AIDS-defining opportunistic illnesses, 19921997 / Jones J.L., Hanson D.L., Dworkin M.S. et al. // MMWR CDC Surveil Summ. 1999. - Vol. 48. - P.l-22.

45. Kambugn A. Outcomes of cryptococcal meningitis in Uganda before and after the availability of highly active antiretroviral therapy / Kambugu A., Meya D.B, Rhein J., et al. // Clin. Infect. Dis. 2008. - Vol.46. - P. 1694—701.

46. Kaplan J. Epidemiology of human immunodeficiency virus-associated opportunistic infections in the United States in the era of highly active antiretroviral therapy / Kaplan J., Hanson D., Dworkin S. et al. // Clin. Infect. Dis. -2000.-Vol.30.-P.5-14.

47. Kaplan J. E. Viral load as anindependent risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents / Kaplan J. E., Hanson D. L., Jones J. L., et al. //AIDS. 2001.-Vol.15. - P. 1831-6.

48. Kaplan J.E. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents / Kaplan J. E., Benson C. // Recommendations and Reports. 2009. - Vol. 58.

49. Karimi K. Diferences in histoplasmosis in patients with acquired immunodeiciency syndrome in the United States and Brazil / Karimi K., Wheat L. J., Connolly P., et al. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.186. - P. 1655-60.

50. Kempen J. H. Mortality risk for patients with cytomegalovirus retinitis and acquired immune deiciency syndrome / Kempen J. H., Jabs D. A., Wilson L. A., et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.37. - P.1365-73.

51. Kempen J. H. Risk of vision loss in patients with cytomegalovirus retinitis and the acquired immunodeficiency syndrome / Kempen J. H., Jabs D. A., Wilson L. A., et al. // Arch. Ophthalmol. 2003. - Vol.121. - P.466-76.

52. Kohli R. Bacterial pneumonia, HIV therapy, and disease progression among HIV-infected women in the HIV epidemiologic research (HER) study / Kohli R., Lo Y., Hornel P., et al. // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol.43. - P.90-8.

53. Kovacs J. A. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. / Kovacs J. A., Lempicki R. A., Sidorov I. A., et al. // J. Clin. Invest. 2005. - Vol.115. - P.2139-2148.

54. Krause D.S. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus luconazole for the treatment of esophageal candidiasis / Krause D.S., Simjee A.E., van Rensburg C., et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.39. - P.770-5.

55. Lanzafame M. Mediastinal lymphadenitis due to cryptococcal infection in HIV-positive patients on highly active antiretroviral therapy / Lanzafame M., Trevenzoli M., Carreetta G., et al. // Chest. 1999. - Vol.116. - P.848—9.

56. Lawn S. D. Immune Reconstitution and "Unmasking" of Tuberculosis during Antiretroviral Therapy / Lawn S. D., Robert J.W. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2008. - Vol 177. - P.680-685.

57. Ledergerber B. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy. The Swiss HIV cohort study / Ledergerber B., Egger M., Erard V. et al. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - P.2220 - 6.

58. Lederman M. Immune restoration with antiretroviral therapies / Lederman M, Valdez H. // JAMA. 2000.-Vol. 284. - P.223-8.

59. Levy Y. Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection: a randomized controlled trial / Levy Y., Durier C, Krzysiek R, et al. // AIDS. 2003. - Vol. 17. -P. 343-351.

60. Lipman M. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV / Lipman M., Breen R. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2006. - Vol.19. - P.20—5.

61. Lopez-Rangel E, Prenatal exposure to luconazole: an identiiable dysmorphic phenotype / Lopez-Rangel E., Van Allen M. I. // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2005. - Vol.73. - P.919-23.

62. Lundberg B. E. Epidemiology of Pneumocystis carinii pneumonia in an era of efective prophylaxis: the relative contribution of non-adherence and drug failure / Lundberg B. E., Davidson A. J., Burman W. J. // AIDS. 2000. - Vol.14. -P.2559-66.

63. Malhotra U. Effect of combination antiretroviral therapy on T-cell immunity in acute human immunodeficiency virus type I infection / Malhotra U., Berrey M.M., Huang Y. et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181. - P. 121-31.

64. Marteushev A. V. Anti-cytokine antibodies in ultralow doses (ULD) regulate cytokine expres-sion: experemental and clinical aspects / Marteushev A. V., Sherstoboev E. Yu., Pashinskiy V. G., et al. / Marteushev A. V., Sherstoboev

65. E. Yu., Pashinskiy V. G., et al. // Journal of Interferon and Cytokine Re-search. -2002. Vol.22. - P. 122.

66. Marteushev A. V. Ultralow doses of antibodies to interferon gamma (ULD anti-IFNg) as a novel immunomodulator / Marteushev A. V., Sherstoboyev E. Yu., Sergeeva S. A., et al. // Pharmacologist. 2002b. - Vol.44.- P. 240.

67. Martin D. F. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis / Martin D. F., Sierra-Madero J., Walmsley S., et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.346. - P. 1119-26.

68. Marty F. Antifungal use in HIV infection / Marty F., Mylonakis E. // Expert Opin. Pharmacother. 2002. - Vol.3. - P.91-102.

69. Miao Y. M. Eradication of Cryptosporidia and microsporidia following successful antiretroviral therapy / Miao Y. M., Awad-El-Kariem F. M., Franzen C., et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2000. - Vol.25. - P. 124-9.

70. Miller V. Relations among CD4+ lymphocyte count nadir, antiretroviral therapy, and HIV-1 disease progression: results from the EuroSIDA study / Miller V., Mocroft A., Reiss P. et al. // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 130. - P.570-7.

71. Mir ailes P. Inflammatory reactions in progressive multifocal leukoencephalopathy after highly active antiretroviral therapy / Miralles P., Berenguer J., Lacruz C., et al. // AIDS. 2001. - Vol.15. - P. 1900—2.

72. Navas E. Paradoxical reactions of tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome who are treated with highly active antiretroviral therapy / Navas E., Martin-Davila P., Moreno L. // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol.162. - P.97-9.

73. Navin T. R. Risk factors for community-acquired pneumonia among persons infected with human immunodeficiency virus / Navin T. R., Rimland D., Lennox J. L., et al.// J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 158-64.

74. Palella F. J. Jr. Durability and predictors of success of highly active antiretroviral therapy for ambulatory HIV-infected patients / Palella F. J. Jr., Chmiel J. S., Moorman A. C. et al. // AIDS. 2002. - Vol. 16. - P. 1617-26.

75. Pappas P. G. Guidelines for treatment of candidiasis / Pappas P. G., Rex J. H., Sobel J. D., et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.38. - P. 161-89.

76. Para M. F. Reduced toxicity with gradual initiation of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia / Para M. F., Finkelstein D., Becker S., et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2000.-Vol.24.-P.337-43.

77. Phair J. The risk of Pneumocystis carinii pneumonia among men infected with human immunodeiciency virus type 1. Multicenter AIDS Cohort Study Group / Phair J., Munoz A., Detels R., et al. // N. Engl. J. Med. 1990. -Vol.322. -P.161-5.

78. Phillips P. Mycobacterial lymphadenitis associated with the initiation of combination antiretroviral therapy / Phillips P., Kwiatkowski M. B., Copland M. et al. // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999. - Vol. 20. - P. 122-8.89

79. Powderly W. Prophylaxis for opportunistic infections in an era of effective antiretroviral therapy / Powderly W. // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 31. -P. 597-601.

80. Powderly W. G. Recovery of the immune system with antiretroviral therapy. The end of opportunism? / Powderly W. G., Landay A., Lederman M. M. //JAMA. 1998. - Vol. 280. - P.72-7.

81. Price P. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given highly active antiretroviral therapy / Price P., Mathiot N., Krueger R, et al. // J. Clin. Virol. 2001. - Vol. 22. - P.279—87.

82. Race E. M. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease / Race E. M., Adelson-Mitty J., Kriegel G. R., et al. // Lancet. 1998. - Vol.351. - P.252-5.

83. Rajesh T. G. IL-2 and HIV: Two Definitive Studies Published /Rajesh T. Gandhi // J. Watch Infect. Diseases. 2009. - Vol. 3. - P. 3.

84. Read S. W. CD4 T cell survival after intermittent interleukin-2 therapy is predictive of an increase in the CD4 T cell count of HIV-infected patients / Read S. W., Lempicki R. A., Di Mascio M, et al. // J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 198. -P. 843-850.

85. Renaud M. Determinants of paradoxical CD4± cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen / Renaud M., Katlama C., Mallet A. et al. // AIDS. 1999. - Vol.13. - P.669-76.

86. Rey D. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs response rate in HIV-infected patients: efects on HIV-1 viral load / Rey D., Krantz V., Partisani M., et al.// Vaccine. 2000. - Vol.18. - P. 11615.

87. Rossignol J. F. Treatment of diarrhea caused by Cryptosporidium parvum: a prospective randomized, double-blind, placebo-controlled study of Nitazoxanide / Rossignol J. F., Ayoub A., Ayers M. S. // J. Infect. Dis. 2001. -Vol.184. - P. 103-6.

88. Sarol L. C. Inhibitory Effects of IFN-y on HIV-1 Replication in Latently Infected Cells / Sarol Lilen C., Kenichi Imai, Kaori Asamitsu // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002. - Vol. 291. - P. 890-896.

89. Sergeev A.N. Antiviral activity of oral ultralow doses of antibodies to gamma-interferon: experimental study of influenza infection in mice / Sergeev A.N., P'iankov O.V., Shishkina L.N., et al. // Antibiot. Khimioter. 2004. - Vol.49.- P.7-11.

90. Shelburne S. A. Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therapy / Shelburne S. A., Visnegarwala F., Darcourt J., et al. // AIDS. 2005. - Vol.19. - P.399—406.

91. Sherstoboev E. Y. Immunotropic Effects of Potentiated Antibodies to Human Interferon-gamma / Sherstoboev E.Y., Masnaya N.M., Churin A.A., et al. //Bull. Exp. Biol. Med. 2003. - Vol.135. - P.70-2.

92. Shire N. J. Management of hepatitis B virus in HIV-positive patients / Shire N. J., Sherman K. E. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2006. - Vol.52. -P.67-87.

93. Shiest D. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection / Skiest D., Vazquez J., Anstead G., et al. // Clin. Infect. Dis. 2007. - Vol.44. - P.607-14.

94. Sullivan J. H. Efect of antiretroviral therapy on the incidence of bacterial pneumonial in patients with advanced HIV infection / Sullivan J. H., Moore R. D., Keruly J. C., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. -Vol.162. -P.64-7.

95. Tantisiriwat W. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with AIDS receiving highly active antiretroviral therapy / Tantisiriwat W., Tebas P., Clifford D.B., et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.28. - P. 1152 - 4.

96. Taylor Z. Controlling tuberculosis in the United States: recommendations from the American horacic Society, CDC, and the Infectious Diseases Society of America / Taylor Z., Nolan C. M., Blumberg H. M. // MMWR. -2005.-Vol.54.-P. 1-18.

97. The INSIGHT-ESPRIT Study Group and SILCAAT Scientific Committee. Interleukin-2 Therapy in Patients with HIV Infection // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 361. - P. 1548-1559.

98. Veiga A.P. Humoral response to hepatitis B vaccination and its relationship with T CD45RA± (naive) and CD45RO± (memory) subsets in HIV-192infected subjects / Veiga A.P., Casseb J., Duarte A.J. // Vaccine. 2006. - Vol.24. -P. 7124-8.

99. Watera C. 23-Valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-infected Ugandan adults: 6-year follow-up of a clinical trial cohort / Watera C., Nakiyingi J., Miiro G., et al. //AIDS. 2004. - Vol.18. - P. 1210-3.

100. Weverling G. J. Discontinuation of Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis after start of highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection / Weverling G.J., Mocroft A., Ledergerber В., et al. // Lancet. 1999. - Vol.353. -P.1293-8.

101. Whitcup S. M. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy / Whitcup S. M. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P.653-7.

102. Willemot P. Prevention of HIV-associated opportunistic infections and diseases in the age of highly active antiretroviral therapy / Willemot P., Klein Marina B. // Expert Review of Anti-Infective Therapy. 2004. - Vol. 2. - P.521-532.

103. Wislez M. Acute respiratory failure following HAART introduction in patients treated for Pneumocystis carinii pneumonia / Wislez M., Bergot E., Antoine M., et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.164. - P.847—51.

104. Wolf A. J. Pulmonary manifestations of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy / Wolf A. J., O'Donnell A. E. // Chest. 2001. -Vol.120. -P.1888-93.

105. Yangco B. G. Discontinuation of chemoprophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection / Yangco B. G., Von Bargen J.C., Moorman A.C., et al. // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol.132. -P. 201-5.

106. Zolopa A. Immediate versus deferred ART in the setting of acute AIDS-related OI: final results of a randomized strategy trial / Zolopa A., Andersen J., Komarow L., et al. // ACTG A5164 15th CROI 2008.

107. Афанасьева О. И. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Анаферон детский» при гриппе у детей Текст. / О. И. Афанасьева, Л. В. Осидак, Е. Г. Головачева и др. // Детские инфекции. 2003. - № 2. - С.48-53.

108. Агимарин И. П. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных соединений Текст. / И. П. Ашмарин, Т. В. Лелекова, Л. Ц. Санжиева // Изв. РАН .- 1992. №4. - С.531-536.

109. Ашмарин И. П., Фрейдлин КС. II Журнал эволюционной биохимии и физиологии.- 1989.- T.XXV.- №2.- С. 176-182.

110. Бабаченко И. В. Опыт применения Анаферона детского® в терапии детей, больных коклюшем Текст. / И. В. Бабаченко, Н. Э. Ярв, Н. М. Калинина и др. // Детские инфекции. 2006. - С. 26.

111. Белап Э. Б. Фармакологическая профилактика бронхиальной астмы у детей Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Э. Б. Белан. -Волгоград, 2006.

112. Береговой Н. А. Антитела к морфину модифицируют синаптическую пластичность в гиппокампе Текст. / Н. А. Береговой, Н. С. Сорокина, М. В. Старостина и др. // Тез.докл. VIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство".- С.445.

113. Бобров М. В. Клинико-экономическое обоснование этиотропного лечения респираторных вирусных инфекций у детей Текст.: автореф. дисс . канд. мед. наук / М. В. Бобров. Волгоград, 2006.

114. Бурлакова Е. Б. Воздействие химических агентов в сверхмалых дозах на биологические объекты Текст. / Е. Б. Бурлакова, А. А. Конрадов, И. Б. Худяков // Изв. АН СССР. 1990. - №2. - С. 184-194

115. Воронова О. Л. Сверхмалые дозы антител к интерферону-гамма: изучение цитогенетических эффектов Текст. / О. Л. Воронова, О. П. Рогозина, А. В. Мартюшев и др. // Бюлл. экспер. биол. 2002. - Приложение 4.-С. 73-75.

116. Дондурей Е. А. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей Текст. / Е. А. Дондурей, Л. В. Осидак, Е. Г. Головачева и др. // Детские инфекции.- 2006.- №1.- С.55-60.

117. Егоров В. Б. Основные вопросы профилактики и терапии вирусных инфекций у детей из групп риска Текст. / В. Б. Егоров, О. В. Кладова, Е. Г. Кондюрина и др. // Поликлиника. 2008.- №1.- С. 20-22.

118. Зилов В. Г. Элементы информационной биологии и медицины Текст. / В. Г. Зилов, К. В. Судаков, О. И. Эпштейн // МГУЛ. 2000. - С.248.

119. Зуйкова И. Н. Эффективность анаферона в комплексной терапии генитального герпеса Текст. / И. Н. Зуйкова, А. Н. Васильев, А. Е. Шульженко // Бюлл. экспер. биол. 2009. - Приложение. - С. 45.

120. Казюкова Т. В. Клиническая активность профилактического действия анаферона у детей раннего возраста из различного социального окружения Текст. / Т. В. Казюкова, Г. А. Самсыгина и др. // Педиатрия.-2004. № 6. - С. 42-47.

121. Кондратьева Е. И. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей с бронхиальной астмой Текст. / Е. И. Кондратьева, Т. А. Шемякина, Е. В. Голикова и др.// Педиатрия,- 2007.- №2.-С.76-79.

122. Кондюрина Е. Г. Профилактика респираторных инфекций при бронхиальной астме у детей раннего возраста. Текст. / Е. Г. Кондюрина, Т. Н. Елкина, М. В. Штейнберг // Педиатрия. 2006.- №5.- С. 72-77.

123. Коровина Н. А. Новые аспекты применения иммуномодулирующей терапии у пациентов из групп риска Текст. / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников, В. А. Ревякина и др. // Поликлиника. 2007. -№ 6. - С. 95-98.

124. Коровина Н. А. Оптимизация профилактики и лечения вирусных инфекций у детей Текст. / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников, Е. И. Бурцева и др. // Поликлиника. 2007.- №2.- С.70-73.

125. Коровина Н. А. Оптимизация профилактики и лечения вирусных инфекций у детей Текст. / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников, Е. И. Бурцева и др. // Поликлиника,- 2007,- №2.- С. 8-11.95

126. Куприна Н. П. Клинико-лабораторная эффективность применения анаферона детского в комплексной терапии частоболеющих детей Текст. / Н. П. Куприна, С. П. Кокорева, Л. В. Семенченко и др. // Дет. Болезни. 2005. - № 3. - С. 54-58.

127. Логвиненко Ю. И. Влияние Анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей Текст. / Ю. И. Логвиненко, Е. И. Кондратьева, Л. А. Матвеева и др. // Детские инфекции. 2006.- №4.- С.26-30.

128. Лыткина И. Н. Опыт применения некоторых современных препаратов при проведении неспецифической профилактики ОРВИ в детских организованных коллективах Текст. / И. Н. Лыткина, Н. А. Волкова // Детские инфекции.- 2004.-№ 4 .- С. 49-54.

129. Малахов А. Б. Современные аспекты профилактики респираторных инфекций у детей с атопией Текст. / А. Б. Малахов, Е. Г. Кондюрина, Т. Н. Елкина и др. // Лечащий Врач. 2007. - №7. - С. 91-93.

130. Мартюшев-Поклад А. В. Механизмы противовирусных и иммуномодулирующих эффектов сверхмалых доз антител к гамма-интерферону Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук / А. В. Мартюшев-Поклад Томск. - 2003. - С. 22.

131. Морга1{кий Н. В. Возрастная клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н. В. Моргацкий. Санкт-Петербург. - 2006.

132. Новик А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине Текст. / А. А. Новик, Т. И. Ионова. Спб.: Издательский дом «Нева»; М.: «Олма-Пресс» Звездный мир, 2002. - 320 с.

133. Новые возможности профилактики и лечения ОРВИ у детей: эффективность и безопасность. По материалам научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии 2005» Текст. // Поликлиника. -2006.- №1.- С. 39-40.

134. Осидак Л. В. Анаферон детский. Новое средство в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ у детей Текст.: Методическое пособие для врачей / Л. В. Осидак, О. И. Афанасьева, В. П. Дриневский С.-Пб,- 2003.96

135. Отчет НИИ гриппа РАМН по результатам клинического испытания препарата Анаферон детский в качестве средства для лечения и профилактики гриппа у детей Текст. С.-Пб. - 2002.

136. Перевощикова Н. К. «Анаферон детский» в программе реабилитации детей, часто болеющих ОРВИ на фоне патологии лимфоглоточного кольца Текст. / Н. К. Перевощикова, Е. Д. Басманова, Т. В. Казанская // Педиатрия. 2006. - №6. - С.65-69.

137. Петров В. И. Влияние комбинации антицитокиновых препаратов анаферона и артрофоона на иммунное воспаление при ревматоидном артрите Текст. / В. И. Петров, А. Р. Бабаева, К. С. Солоденкова и др. // Бюлл. экспер. биол. 2009. - Приложение. - С. 128.

138. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных Текст. / Реброва О.Ю. М.: МедиаСфера, 2002 - 312 с.

139. Ревякина В. А. Профилактика острых респираторных инфекций у детей с аллергическими заболеваниями Текст. / В. А. Ревякина, Т. Б. Сенцова, Т. А. Филатова // Вопросы современной педиатрии. 2006.- Т. 5.-№1.- С. 768.

140. Савченко А. Ю. Влияние анаферона детского на внутрибольничную заболеваемость острыми респираторными вирусными инфекциями у детей раннего возраста, больных туберкулезом Текст. / А. Ю. Савченко, Ю. П. Чугаев // Педиатрия.- 2008.-Т.87.- №1. С. 129-132.

141. Симованъян Э. Н. Иммуноориентированная терапия при инфекционных заболеваниях в педиатрии Текст. / Э. Н. Симованьян, JT. В. Осидак, В. Н. Тимченко и др. // Поликлиника. 2007.- №1.- С.58-61.

142. Скрипченко Н. В. Современные возможности экстренной неспецифической профилактики клещевого энцефалита у детей. Текст. / Н. В. Скрипченко, Н. В. Моргацкий, Г. П. Иванова и др. // Педиатрическая фармакология. 2007. - Т. 4. - №1. - С.23-26.

143. Тимченко В. Н. Оценка эффективности и безопасности анаферона детского при лечении ветряной оспы у детей Текст. / В. Н. Тимченко, Е. Б. Павлова, Т. М. Чернова и др.// Бюлл. экспер. биол. 2009. - С. 39.

144. Урбах В. И. Математические методы исследования в биологии Текст. / В. И. Урбах. М.: Научная книга, 1997. - 296 с.

145. Учайкин В. Ф. Анаферон детский. Отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью Текст. / В. Ф. Учайкин, О. И. Эпштейн, С. А. Сергеева и др. // Пособие для врачей педиатров, инфекционистов.- М.- 2003.

146. Филиппова Г. М. Применение Анаферона детского в комплексной терапии острых вирусно-бактериальных кишечных инфекций у детей. Текст. / Г. М. Филиппова, И. В. Иванов, О. Е. Ефименко и др. // Инфекционные болезни. 2008.- Т6.- №1.- С. 65-68.

147. Фомин В. В. Опыт применения ацикловира и анаферона детского при инфекционном мононуклеозе у детей Текст. / В. В. Фомин, Е. Е. Тункина, И. Ю. Горелышева и др. // Вестник Уральской Государственной Медицинской Академии. 2004. - Выпуск 14. — С. 54-56.

148. Фомин В. В. Патогенетическое обоснование иммунокоррегирующей терапии при инфекционном мононуклеозе у детей Текст. / В. В. Фомин, Е. Е. Удилова, Я. Б. Бейкин и др. // Детские инфекции.-2006.- №3.- С.23-26.

149. Чувиров Г. Н. Противовирусная терапия в лечении гриппа Текст. / Г. Н. Чувиров, Т. П. Маркова // Рус. мед. журнал.- 2004,-№12,- С. 1216-1226.

150. Чуйкова К. И. Эффективность лечения инфекционного мононуклеоза Анафероном детским Текст. / К. И. Чуйкова, Л. А. Журавлева // Детские инфекции. 2006.- №3,- С.66-69.

151. Шерстобоев Е. Ю. Материалы международной научно-практической школы-конференции Цитокины, Воспаление, Иммунитет Текст. / Е. Ю. Шерстобоев, Н. В. Масная, А. А. Чурин и др. // С-П6.-2002.-С. 23-26.

152. Шерстобоев Е. Ю. Иммунотропные эффекты потенцированных антител к интерферону-гамма человека Текст. / Е. Ю. Шерстобоев, Н. В. Масная, А. А. Чурин и др. // Бюлл. экспер. биол. 2002. - П.4. - С. 79-82.

153. Штарк М. Б. Базовые механизмы терапии психических расстройств сверхмалыми дозами антител к мозгоспецифическому белку S-100 Текст. / М. Б. Штарк, Н. А. Береговой, М. В. Старостина и др. // Тез.докл.ХШ съезда психиатров России. М. 2000. - С.374.

154. Эпштейн О. И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций Текст. / О. И. Эпштейн, М. Б. Штарк, А. М. Дыгай и др. // РАМН. 2005. - С. 131-167.

155. Эпштейн О. И. Нейрофизиологические механизмы фармакологических эффектов потенцированных ("гомеопатизированных") антител к мозгоспецифическому белку Б-100 Текст.: автореф. дисс. . канд. мед. наук / О. И. Эпштейн. Томск. - 1999. - с.24

156. Эпштейн О. И. Механизмы иммунотропных свойств потенцированных антител к человеческому интерферону-гамма Текст. / О. И. Эпштейн, Ю. П. Вельский, Е. Ю. Шерстобоев и др. // Бюлл. экспер. биол.2001. П. 3. - С.34-36.

157. Эпштейн О. И. Влияние гомеопатических доз антител к антигену Б-100 на электрические характеристики нейрональных мембран Текст. / О. И. Эпштейн, X. Л. Гайнутдинов, М. Б. Штарк // Бюлл. экспер. Биол. и мед.-1999.-Т. 127.- № 4. С.466-467.

158. Яре Н. Э. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови больных коклюшем детей Текст. / Н. Э. Ярв, И. В. Бабаченко // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. -№3-1.-С. 299-301.

159. Ярв Н. Э. Клинико-иммунологические особенности коклюша у детей Текст. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Н. Э. Ярв. С.-Пб. - 2007.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону

Автореферат диссертации по медицине на тему Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону

Оглавление диссертации Стрыгин, Андрей Валерьевич :: 2010 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Стрыгин, Андрей Валерьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Повышение эффективности лечения ВИЧ-инфицированных больных с помощью антител к гамма-интерферону"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Стрыгин, Андрей Валерьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций