Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Эффективность и безопасность противовирусной терапии ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С у больных сочетанной инфекцией

На правах рукописи

Куимова Ульяна Андреевна

Эффективность и безопасность противовирусной терапии ВИЧ-инфекции и хронического гепатита С у больных сочетанной инфекцией

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2013

3 ОКТ 2013

005534068

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор КРАВЧЕНКО Алексей Викторович

Официальные оппоненты:

ШАБАЛИНА Светлана Васильевна - доктор медицинских наук, профессор

ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии и биотехнологии

ЕРОВИЧЕНКОВ Александр Анатольевич - доктор медицинских наук,

профессор

Г1ЮУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, профессор кафедры инфекционных болезней

Ведущая организация - ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ.

Защита состоится 25 октября 2013 г. в __ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123 г. Москва, ул. Новогиреевская, д.За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Широкое распространение ВИЧ-инфекции на территории России начиная с 1998 г. было обусловлено проникновением вируса в среду потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), которое в начале 2000-х годов достигло масштабов эпидемии. (В.В.Покровский и соавт. 2008). Общность групп риска, источников инфекции, путей и механизмов её передачи предопределило высокую частоту ассоциации ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита С. К концу 2010 г. более чем у 500 тысяч жителей Российской Федерации установлен диагноз ВИЧ-инфекции. В 56,2% случаев заражение вирусом иммунодефицита человека произошло при внутривенном введении психоактивных веществ (В.В. Покровский, 2013). У 85% этих пациентов в крови обнаруживают серологические маркеры вируса гепатита С, при этом в 75-95% случаев методом ПЦР обнаруживают РНК ВГС, что указывает на активную репликацию вируса (А.В Кравченко и соавт., 2011). Хронические вирусные гепатиты у больных ВИЧ-инфекцией протекают более агрессивно по сравнению с лицами, страдающими только гепатитом В или С, значительно быстрее формируется цирроз печени и чаще развивается гепатоцеллюлярная карцинома. (Moyle J.G., Lalezari J.P., 2008, Vallet-Pichard А., Pol S, 2006). Внедрение высокоактивной антиретровирусной терапии (АРВТ) привело к Значительному снижению частоты осложнений и смертности у ВИЧ-инфицированных пациентов (Crum N.F. et al., 2006,. Mocroft A. et ab, 2003), но при этом значительно возросла летальность, обусловленная хроническими вирусными заболеваниями печени, которая занимает ведущее место среди причин летальных исходов, не связанных с вторичными заболеваниями (A.B. Кравченко и соавт. , 2011). Наибольшие трудности вызывает необходимость одновременного назначения пациентам лечения ВИЧ-инфекции и ХГС, а эффективность терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией может зависеть от взаимодействия рибавирина и отдельных АРВП (зидовудин, ставудин, диданозин). До настоящего времени в России не определена оптимальная схема АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих лечение ХГС препаратами ПегИФН и РБВ, не изучена возможность применения отечественного препарата Фосфазид в составе режима АРВТ. Одним из современных подходов оптимизации терапии ХГС препаратами ПегИФН и РБВ является укорочение ее сроков, т.к. при сохранении эффективности лечения существенно повышается комплаентность, уменьшается его стоимость и частота прерывания терапии. Это было убедительно доказано исследованиями эффективности и

безопасности лечения ХГС у больных 2 и 3 генотипами вируса, в том числе и у больных ВИЧ-инфекцией. (Carrat F. et al., 2004, Torriani FJ. et al„ 2004, Crespo M.. et al., 2006, Nunez M. et al., 2007). Проведены исследования, показавшие возможность укорочения курса терапии ХГС до 24 недель у больных моноинфекцией ХГС с 1 и 4 генотипами вируса, достигших БВО. (Р. Ferenci, et al 2008.). УВО был достигнут у 80% больных 1 и 4 генотипами. У больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и ХГС.) исследований, посвященных укорочению курса лечения ХГС, вызванного 1 генотипом ВГС, не проводились.

Цель работы: Оценить эффективность и безопасность одновременного проведения противовирусной терапии ХГС и антиретровирусной терапии для совершенствования схем лечения больных с сочетанным течением ВИЧ-инфекции и ХГС.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и безопасность терапии хронического гепатита С ПегИФН и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией.

2. Определить факторы, оказывающие влияние на частоту УВО при терапии хронического гепатита С ПегИФН и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией.

3. Определить возможность применения укороченного курса терапии ПегИФН и рибавирином у больных хроническим гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией при наличии БВО.

4. Оценить эффективность и безопасность терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРВТ.

5. Сравнить эффективность и безопасность терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе режима АРВТ фосфазид или абакавир.

6. Сравнить эффективность и безопасность терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе режима АРВТ ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ. Научная новизна: Впервые в Российской Федерации проведена оценка возможности применения укороченного (24х недельного) курса терапии ХГС ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией. Установлено, что при наличии БВО, исходно низкого уровня РНК ВГС (< 400000 ME/мл), отсутствии выраженного фиброза печени, курс терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией может быть сокращен до 24 недель, в том числе и у больных с генотипом 1

ВГС. Показано, что эффективность и безопасность терапии ХГС препаратами ПегИФН и РБВ выше у больных ВИЧ-инфекцией, не нуждающихся в назначении АРВТ. Впервые в России проведена оценка влияния отечественного препарата Фосфазид (в составе схемы АРВТ) на эффективность и безопасность лечения ХГС препаратами ПегИФН и РБВ. Эффективность терапии ХГС была сопоставима у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе схемы АРВТ препараты фосфазид и абакавир. Не выявлено достоверных различий в эффективности терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе схемы АРВТ ИП ВИЧ или ННИОТ.

Практическая значимость: На основании данной работы были разработаны рекомендации по выбору антиретровирусных препаратов для лечения больных ВИЧ-инфекцией, получающих терапию ХГС препаратами ПегИФН и РБВ. Показано, что применение препарата фосфазид в сочетании с РБВ в составе схем сочетанной терапии ВИЧ-инфекции и ХГС не увеличивает частоту нежелательных явлений и не снижает частоту УВО. Не обнаружено принципиальных отличий по эффективности и безопасности терапии ХГС в зависимости от включения в схему АРВТ препаратов группы ИП или ННИОТ, что позволяет в равной мере рекомендовать препараты этих групп в качестве третьего компонента схемы АРВТ у данной категории пациентов. Проведенное исследование позволило определить категорию больных ВИЧ-инфекцией и ХГС, у которых возможно использование 24х-недельного курса ПегИФН и РБВ, в том числе и при наличии генотипа 1 ВГС. На основании полученных результатов разработан алгоритм терапевтической тактики у больных сочетанной патологией (ВИЧ-инфекция и ХГС). Установлено, что при отсутствии показаний для назначения АРВТ и наличии репликации ВГС следует начинать лечение больных сочетанной патологией (ВИЧ и ВГС) с терапии хронического гепатита С, поскольку у таких пациентов эффективность терапии ХГС выше по сравнению с лицами, получавшими одновременно лечение ХГС и АРВТ.

Внедрения полученных результатов: Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Московского государственного медико-стоматологического университета. Результаты исследования используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов при проведении обучающих семинаров и циклов усовершенствования врачей на базе ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, на 11 международном конгрессе по лекарственной терапии ВИЧ-инфекции (Глазго, Великобритания, 2012), 14th European AIDS Conference/EACS.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, характеристику клинических наблюдений и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и список литературы, включающий 136 источников (16 отечественных и 120 зарубежных авторов). Работа проиллюстрирована 25 таблицами, 20 рисунками и 3 выписками из историй болезни.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2008-2011 гг. в исследование было включено 232 больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с ХГС. Пациенты наблюдались в Федеральном научно-методическом центре профилактики и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (руководитель центра - заместитель директора ФБУН ЦНИИЭ по научной работе, академик РАМН, д.м.н., профессор В.В. Покровский).

У всех больных диагноз ВИЧ-инфекции был установлен на основании клйнико-эпидемиологических данных и подтвержден положительным результатом на антитела к ВИЧ методом иммуноблотинга. Диагноз ХГС основывался на длительном (более 6 месяцев) обнаружении антител к ВГС методом ИФА, а также детекции РНК ВГС в крови и клинико-эпидемиологических данных. Все пациенты были обследованы на маркеры вирусных гепатитов А и В. Ни у одного больного анти-HAV Ig М, HBsAg и анти-HBcor IgM в сыворотке крови обнаружены не были.

Из 232 пациента с ВИЧ-инфекцией и ХГС у 194 пациентов была выявлена субклиническая стадия ВИЧ-инфекции (3 стадия), у 38 - стадия вторичных заболеваний (4А - у 23 больных, 4Б - у 15) в соответствии с клинической классификацией ВИЧ-инфекции от 2006 года. У всех 38 больных с 4-й стадией ВИЧ-инфекции каких-либо клинических проявлений вторичных заболеваний перед началом терапии ХГС выявлено не было.

Возраст больных составил от 18 до 52 лет (в среднем 30,1+4,9 лет, медиана 29 лет). При этом больше половины пациентов были моложе 30 лет (56,5%). Преобладали лица мужского пола: 139 мужчин (59,9%) и 93 женщины (40,1%).

Первую группу составили 99 больных (42,7%) с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС, которые до начала терапии ХГС получали АРВТ не менее 3 месяцев. В зависимости от схемы АРВТ пациенты были разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа (50 человек) - в состав схемы АРВТ был включен фосфазид (ФАЗТ), 2 подгруппа (41 человек) - получали абакавир (ABC). У 8 больных в состав схемы АРВТ ФАЗТ и ABC не входили. Кроме того, в составе схемы АРВТ все пациенты получали ламивудин (ЗТС) и эфавиренз (EFV) или ингибитор протеазы ВИЧ (ИП). Выбор EFV или ИП зависел от исходного уровня AJ1T. При уровне AJIT, превышавшем верхнюю границу нормы (ВГН) в 2,5 раза и более (2 степень токсичности), в схему АРВТ включали ИП. Рандомизацию пациентов 1 группы для включения в подгруппы осуществляли при помощи таблицы случайных чисел.

#1

Рис. 1. Дизайн исследования

Сроки обследования н наблюдений: до начала лечения ХГС, через 4, 12, 24, 36 и 48 недель после начала терапии через 24 недели после окончания курса лечения ХГС.

Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. Вторую группу (группа сравнения) составили 133 больных сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС, у которых не было показаний

для назначения АРВТ: у всех пациентов была установлена субклиническая стадия ВИЧ-инфекции, и количество С04+лимфоцитов превышало 350 клеток/мкл. Группы пациентов были сопоставимы по возрасту и полу.

Для лечения ХГС больным назначали ПегИФН - альфа 2а в дозе 180 мкг подкожно или - ПегИФН - альфа - 2Ь в дозе 1,5 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю в сочетании с РБВ. Дозу РБВ подбирали в зависимости от массы тела больного: менее 75 кг-1000 мг/сут- при 75 кг и более - 1200 мг/сут

Продолжительность терапевтического курса зависела от генотипа ВГС и наличия БВО в процессе лечения (уровень РНК ВГС менее 50 МЕ/мл через 4 недели терапии). У больных со 2 и 3 генотипом ВГС продолжительность лечения составила - 24 недели. У пациентов 1-ой группы с генотипом 1- м ВГС продолжительность лечения составляла 48 недель при отсутствии быстрого вирусологического ответа (БВО), 24 недели - при наличии БВО+ исходно низкого уровня РНК ВГС < 400000 МЕ/л и отсутствия выраженного фиброза печени (j>F2). У пациентов 2 группы с 1 генотипом, в случае достижения БВО длительность лечения составляла 24 недели. Если через 4 недели терапии уровень РНК HCV был определяемым (> 50 МЕ/мл) продолжительность терапии ХГС составляла 48 недель.

Лабораторные исследования

1.Уровень РНК ВГС методом количественной ПЦР определяли до начала терапии ХГС и спустя 12 недель после ее начала терапии. Качественное определение РНК ВГС проводили через 24,48 недель от начала терапии ХГС и через 24 недели после ее окончания.

2. Мониторинг за ВИЧ - инфекцией включал определение уровня РНК ВИЧ - 1 (вирусная нагрузка) методом ПЦР при помощи наборов «Amplicor Roche HIV-1 Monitor», которое проводили в сроки: до начала лечения, через 12, 24, 36, 48 недель от начала лечения и через 24 недели после окончания лечения ХГС (больным, получающим АРВТ, уровень РНК ВИЧ определяли каждые 3 месяца).

3. Определение С045/С03+СБ4+Лимфоцитов проводили в иммунологической лаборатории ФНМЦ ПБ СПИД (зав. иммунологической группой с.н.с., к.м.н. J1.B. Серебровская) методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson. Сроки исследования субпопуляций Т- лимфоцитов: до начала лечения ХГС, через 4, 12, 24, 36 и 48 недель от начала лечения, через 24 недели после окончания лечения

4. Общеклинические методы исследования включали: осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ показателей периферической крови, определение параметров биохимического анализ крови (определение общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, билирубина общего и прямого, холестерина , железа сыворотки, АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы, гамма-ГТП , глюкозы, альфа-амилазы крови) до лечения, через 4, 12, 24, 36, 48 недели терапии и через 24 недели после завершения лечения. Также проводили количественное определение тиреотропного гормона, аутоантител к ткани щитовидной железы (аутоантитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину).

5. Скрининг на ген HLA В5701 проводили всем больным ВИЧ-инфекцией перед назначением абакавир-содержащей схемы АРВТ методом ПЦР при помощи набора реагентов «АмплиСенс Геноскрин HLA B*5701-FL» в лаборатории ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (зав. лабораторий к.м.н., Г.А. Шипулин). Ни у одного из 41 обследованных пациентов ген HLA В5701 обнаружен не был.

6. 41 больному сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС с помощью полимеразной цепной реакции был проведен анализ однонуклеотидных замен в гене IL 28В в участке rs 12979860 (лаборатория ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, зав. лабораторий к.м.н., Чуланов).

7. Оценку стадии фиброза печени проводили в клинико-диагностическом отделении ФБУН ЦНИИЭ (Зав. отделением к.м.н., В.П. Чуланов) при помощи непрямой эластометрии на аппарате FibroScan с определением стадии фиброза по шкале METAVIR. Исследование было проведено у 92 больных (39,7%).

8. Для исключения признаков депрессии, пациенты до начала исследования, а также при наличии показаний были проконсультированы врачом-психотерапевтом, в.н.с., д.м.н. В.В. Беляевой.

9. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Office Excel для Windows ХР Professional, версия 2007 года. Определяли среднее значение, стандартное отклонение, медиану. Эффективность проводимого лечения осуществлялась с помощью оценки шансов. Для оценки различий значений в процессе лечения применяли программу SPSS 9, использовали критерий Стьюдента и парный критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Эффективность терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией

БВО был зарегистрирован у 68,9% больных: у 42,7% больных ВИЧ-инфекцией и ХГС с генотипом 1 ВГС и у 87,5% - при наличии генотипов 2 и 3 ВГС (р <.0001). Исчезновение РНК ВГС из сыворотки крови через 12 недель лечения (ПРВО) отметили у большинства обследованных - 87,5% (97,1% у больных с 2-м и 3-м генотипами ВГС и у 73,9% - у больных с генотипом 1, р <.0001). После завершения курса лечения вирусологический ответ получен у 85,8% пациентов. При 1 генотипе - у 69,8%, при 2/3 генотипе

- 97,1% (р <.0001). Спустя 24 недели после окончания терапии У ВО был достигнут у 67,7% пациентов. У больных с 1 генотипом вируса УВО отмечался достоверно ниже (р<.0001), чем при 2/3 генотипе (50% и 80,1% соответственно).

Следуя международным рекомендациям по проведению подобных исследований, мы учитывали всех выбывших из исследования пациентов, как заведомо «не ответивших» на терапию. Рецидив репликации ВГС в течение 24 недель после окончания терапии ХГС наблюдали у 18,1% больных. Частота рецидивов у пациентов с 1 генотипом составила 19,8 %, а с 2/3 генотипами вируса -17%.

До начала лечения уровни активности АЛТ выше верхней границы нормальных значений (ВГН) были обнаружены у 63,4 % больных. При этом у 33,6 % больных активность АЛТ превышала ВГН более чем в 2,5 раза. Через 4 недели от начала лечения уровни АЛТ, превышающие ВГН, были зарегистрированы у 21,6 % больных, а, превышающие ВГН в 2,5 раза и более

- у 6,5 %. В дальнейшем сохранялась отчетливая тенденция снижения активности АЛТ: через 12 недель показатели АЛТ >ВГН имели место у 15,9 % больных, а > 2,5 ВГН - у 5,2 % пациентов. На момент окончания курса лечения ХГС уровни АЛТ >ВГН были отмечены только у 5 % больных, а > 2,5 ВГН - выявлены не были. Через 24 недели после окончания терапии было обнаружено увеличение до 11,3 % доли пациентов, имевших повышенные уровни активности АЛТ (у 2,3 % больных > 2,5 ВГН), что, вероятно, было обусловлено рецидивом репликации РНК ВГС у 18,1% пациентов. Только у 3,2% пациентов, у которых был зарегистрирован УВО, наблюдали повышенный уровень активности АЛТ, тогда как среди больных без УВО повышение уровня АЛТ имело место у 41,3%.

До начала лечения у 32,6% больных отсутствовали признаки фиброза печени (РО), у 29,3% имел место слабовыраженный фиброз (Р1), а у 20,7% и 17,4 % больных - умеренный и выраженный (Р2 и РЗ-Р4. соответственно). В результате проведенного лечения было отмечено увеличение до 55,6% доли пациентов с отсутствием фиброза (РО). В тоже время имело место снижение процентного содержания пациентов, имевших фиброз печени различной степени выраженности (Рис.2).

% 120 100 80 60 40 20 0

Рис. 2. Распределение доли больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от степени фиброза до и после лечения ХГС

Оценка приверженности лечению включала подсчет таблеток, принятых больными, а также анализ результатов анкетирования пациентов. В среднем приверженность составила 91,4 %. По разным причинам 20 больных (8,6%) не закончили лечение, у 14 из них (70%) имел место генотип 1 ВГС, 13 пациентов (65%) получали АРВТ. Причины прекращения терапии ХГС неэффективность лечения (50%); ухудшение состояния, обусловленное сопутствующей патологией (20%); причина не была установлена (20%).

Безопасность терапии ХГС ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией

У большинства пациентов нежелательные явления носили невыраженный характер и не требовали отмены терапии. Наиболее часто регистрировали: гриппоподобный синдром (22,8%), астеновегетативный синдром (20.3%), усиленное выпадение волос (9,5%), лабильность настроения (7,6%), депрессию (2,6%), бессонницу (3,0%), головные боли (1,7%), кожную реакцию в виде гиперемии в месте инъекции (3,4%), сухость кожи (3.0%), снижение массы тела на 5-10% (7,8%), снижение аппетита

32,6 29,3 55,6

20,7 19,9

17,4 14,* 10,2

до лечения_после лечения

| и Б 3/4 ИР2 РР1 ПРО |

(5,2%), тошноту (1,7%), рвоту (0,4%), артралгии (2,2%), миалгии (0,9%). Только у 1 пациента наблюдали развитие желтухи.

Максимальное снижение медианы уровня гемоглобина (НЬ) было зарегистрировано через 12 недель после начала терапии ХГС и в конце лечения (на 26 г/л), при этом доля пациентов с уровнем НЬ <100 г/л не превышала 5,3%. Через 24 недели после завершения лечения ХГС значение медианы содержания НЬ приблизилось к уровню до начала терапии. В связи со снижением уровня НЬ доза РБВ была уменьшена у 14% больных, а 3,9% пациентов был назначен эритропоэтин. Лишь у одной пациентки терапия ХГС была отменена из-за развития выраженной анемии (НЬ 56 г/л).

Через 4 недели терапии ХГС было выявлено максимальное снижение медианы абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), которое сохранялось и через 12 недель терапии ХГС р=0,001. У 20,7% пациентов регистрировали снижение АЧН до уровня 1000 клеток *106/л (2 степень токсичности), а у 12% больных - до уровня менее 500 клеток * 106/л (4 степень токсичности), что потребовало назначения инъекций колоний стимулирующего фактора. К окончанию терапии ХГС была отмечена тенденция к восстановлению АЧН (+ 458 клеток/мкл по медиане).

Снижение количества С04+лимфоцитов имело место практически у всех пациентов уже после 12 недель терапии ХГС (медиана снижения составила 144 клетки/мкл). Через 24 недели после окончания лечения имела место отчетливая положительная динамика этого показателя (+63,5 клеток/мкл).

Сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРВТ

УВО достоверно чаще имел место в группе больных, не получавших АРВТ (74,4%, у получавших АРВТ- 58,6%, р=0,0053) (Рис.3). Частота БВО, РВО и рецидивов репликации РНК ВГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРВТ, достоверно не различались. Также не было обнаружено существенных различий в динамике уровней АЛТ.

Регистрируемые снижения значений НЬ, АЧН и тромбоцитов в процессе лечения ХГС не имели принципиальных отличий у больных получавших и не получавших АРВТ. Более того, через 24 недели после окончания терапии ХГС эти показатели практически достигли исходных значений.

До начала терапии ХГС количество С04+лимфоцитов у больных, получавших АРВТ, был несколько ниже, чем у лиц без АРВТ (406

клеток/мкл и 507 клеток/мкл соответственно). Через 12 недель терапии ХГС снижение медианы количества С04+лимфоцитов было отмечено в обеих группах (на 140 и 148 клеток/мкл). Через 24 недели после завершения лечения ХГС у пациентов обеих групп наблюдали повышение количества СП4+лимфоцитов. однако у больных, получавших ЛРВТ. прирост их числа был больше (95 и 47 клеток/мкл, соответственно).

УВО (%' 100 г

1Г1 "Г 2/3 • Всего

АРВТ (+) без АРВТ

Рис.3 Частота УВО при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших АРВТ

У 92% больных, получавших АРВТ. несмотря на снижение количества С04+лимфоцитов после 12 недель терапии ХГС содержание РНК ВИЧ было <50 копий/мл. У больных, не получавших АРВТ, через 12 недель терапии ХГС имело место снижение уровня РНК ВИЧ. однако через 24 недели после окончания терапии вирусная нагрузка повышалась.

Факторы, влияющие на частоту УВО при терапии ХГС у больных с

сочетаииой инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС)

Анализ основных предикторов развития УВО при терапии ХГС у больных с сочетанной инфекцией показал, что наибольшее значение имеют следующие факторы: наличие БВО, низкий исходный уровень РНК ВГС, не 1 генотип ВГС, длительность терапии не менее 48 недель, отсутствие выраженного фиброза печени и необходимости одновременного лечения ВИЧ-инфекции (применение АРВТ) и ХГС (Таб. 1).

По оценке шансов (ОШ) наибольшее значение для достижения УВО имели наличие у больного 2 или 3 генотипа ВГС. отсутствие выраженного фиброза печени и длительность терапии ХГС не менее 48 недель. Не обнаружено достоверного влияния исходного количества С04+лимфоцитов

(больше или меньше 350 клеток/мкл) на частоту УВО (69,6% и 62,3%, соответственно).

Факторы, влияющие на достижение БВО при терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС)

У больных сочетанной инфекцией при изначально низкой вирусной нагрузке (<400000 МЕ/мл) наличие БВО наблюдали достоверно чаще (81,4%, при исходно высоком уровне РНК ВГС - 64,7%, р=0,0086), а ОШ показала, что БВО при исходно низкой вирусной нагрузке наступает в 2,4 раза чаще. БВО был зарегистрирован у 87,5 % больных с 2 или 3 генотипом ВГС (у больных с 1 генотипом ВГС - в 42,7 %, р<.0001; ОШ - 9,2). В 2,4 раза возрастала вероятность достижения БВО у больных, получавших только лечение ХГС. При наличии у больного сочетанной инфекцией СС генотипа интерлейкина 28В (ИЛ 28В) вероятность достижения БВО была в 2 раза выше, чем у лиц с генотипами СТ или ТТ, хотя различия в частоте регистрации БВО были не достоверны, что, вероятно, обусловлено небольшой выборкой пациентов.

Таблица 1

Основные предикторы достижения УВО при терапии ХГС у больных с сочетанной инфекцией (ВИЧ-ннфекцня и ХГС)___

УВО (%) Р Оценка шансов

БВО (+) БВО (-) 82,8 36 <.0001 2,7

РНК ВГС >400000 МЕ/мл РНК ВГС<400000 МЕ/мл 64,2 77,9 <.0001 1,9

Генотип НСУ 1 генотип 2/3 генотипы 50 80,2 <•0001 4,1

Длительность терапии 48 недель Менее 48 недель 55,9 75,54 =0.0009 3,1

Фиброз печени (до лечения) П-ГО Б4 61,4 28,6 =0,0485 4

АРВТ (+) АРВТ (-) 58,6 74,4 =0.0053 2,1

Влияние полиморфизма гена, кодирующего ИЛ 28В на эффективность терапии АТС у больных сочетанной инфекцией

Среди пациентов, обследованных на полиморфизм гена ИЛ 28В, у 24 имел место генотип 1 ВГС. Генотип СС ИЛ 28В был обнаружен у 9 пациентов (37,5%), а у 15 (62,5%) - генотипы CT и ТТ. У больных с СС генотипом ИЛ 28В УВО имел место в 66,7% случаев, а с генотипами СТ/ТТ -в 40%. Различия оказались статистически недостоверными (р=0,3), но следует отметить, что более выраженный фиброз печени (>F2) до начала лечения был выявлен у 42,9 % больных с СС генотипом ИЛ 28В и у 30 % - с СТ/ТТ генотипами ИЛ 28В. До начала лечения ХГС доля пациентов с РНК ВГС>400000 ME/мл была выше у больных с СС генотипом ИЛ 28В (88,9% и 73,3 % соответственно).

Факторы, оказывающие влияние на длительность терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС)

При терапии ХГС в течение 48 недель доля больных с УВО составила 75,5%, а при сокращении продолжительности лечения - 55,9% (р=0.0009; ОШ - 3,1).

Сокращение курса лечения ХГС зависело от генотипа ВГС, УВО, степени фиброза и БВО. Среди пациентов, получавших терапию ХГС менее 48 недель, преобладали больные 2/3 генотипами ВГС (62,4%, генотип 1 -37,6%; р=0.0004; ОШ - 1,3). При изначально высоком уровне репликации ВГС 48-ми недельный курс терапии ХГС получило 61,3% пациентов (при низком - 38,7%, р<.0001; ОШ - 1,63). При наличии СС генотипа ИЛ 28В сокращенный курс лечения имел место у 2/3 пациентов (р=0.0228; ОШ - 1,8). Укороченный курс лечения ХГС проводили только при наличии БВО (ОШ -1,5). У больных, получивших полный курс терапии ХГС, доля пациентов с фиброзом >F2 уменьшилась на 25%, а у лиц, получивших сокращенный курс лечения - только на 6% (р=0.006; ОШ - 2,9).

Почти 2/3 больных с исходно низким количеством СБ4+лимфоцитов получили полный курс лечения ХГС, тогда как при исходном числе С04+лимфоцитов >350 клеток/мкл терапию ХГС в течение 48 недель получили менее 58% пациентов. ОШ назначения больным полного курса терапии ХГС при исходно низком количестве СБ4+лимфоцитов составила 1,4. Если больной ВИЧ-инфекцией не получал АРВТ, то в большинстве случаев (62,4%) продолжительность лечения ХГС составляла 48 недель, а вероятность назначения пациенту полного курса терапии была на 30% выше, по сравнению с больными, получавшими АРВТ.

При длительности курса терапии ХГС в течение 48 недель достоверно чаще регистрировали снижение АЧН (43,2 %, при укороченном курсе терапии - 19,4%; р<.0001), которое не оказало существенного влияния на эффективность лечения.

В случае наличия трех предикторов УВО: БВО. РНК ВГС < 400000 МЕ/мл, стадия фиброза <Р2 у больных, имевших генотип 1 ВГС и получавших терапию менее 48 недель, эффективность лечения имела место в 75% случаев (Рис.4). У больных с 2 и 3 генотипами ВГС при наличии указанных предикторов. УВО наблюдали в 100% случаев, даже при сокращении сроков терапии. При наличии 3-х положительных предикторов увеличение продолжительности терапии ХГС до 48 недель существенно не повлияло на частоту УВО вне зависимости от генотипа ВГС.

Сокращение курса терапии ХГС до 24 недель возможно не только у больных 2 и 3 генотипами ВГС, но и у больных с генотипом 1 ВГС, при наличии БВО, РНК ВГС < 400000 МЕ/мл, стадии фиброза <Р2, особенно, если у пациента обнаружен СС генотип ИЛ28 В. Вместе с тем, необходимо отметить, что только у 15% пациентов с генотипом 1 ВГС и у 28.6% - с генотипом 2 иЗ присутствовал полный спектр предикторов УВО.

предпкторы+. предпкторы+. предикторы-, терапия 48 нед. терапия 48 нед. терапия 48 нед

; □генотппВГС J □генотипВГС 2/3

Рис.4. Частота УВО при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от генотипа ВГС и наличия положительных предикторов

Влияние схемы АРВТ на эффективность и безопасность терапии ХГС

Динамика вирусологического ответа при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе схемы АРВТ препараты ФАЗТ и ABC была сопоставима (Рис.5). УВО был зарегистрирован у 70% больных.

получавших ФАЗТ, и у 64,7% - ABC. Поскольку существенных различий в частоте УВО у больных, получавших ФАЗТ или ABC, получено не было, мы проанализировали частоту УВО и рецидивов у больных в зависимости от включения в схему лечения в качестве третьего препарата EFV или ИП. У больных, получавших ИП в составе схемы АРВТ, частота УВО составила 52,2% , а у больных, получавших EFV - 67,4% (р=0,07).

Частота УВО у больных с генотипом 1 ВГС, получавших в составе схемы АРВТ ИП, составила 33,3%, а у больных, получавших EFV - 60% (р=0,03). Полученные различия, вероятно, могут быть обусловлены тем, что среди больных, получавших терапию ИП, имелась большая доля пациентов с фиброзом F2 и более (45,2% и 25%, соответственно; р=0,0022), чаще изначальные показатели AJIT были >2,5 ВГН (35% и 23,3%), а также большим процентным содержанием лиц, получивших сокращенный курс терапии ХГС (46,2% и 28,6%; р=0,05).

БВО РВО HBO УВО Рецидив

В ФАЗТ П ■ ФАЗТ ГЗ ВАВСГ1 ■ ABC ГЗ

Рис. 5. Частота регистрации вирусологического ответа и рецидива репликации ВГС у больных ВИЧ-инфекцией при лечении ХГС в зависимости от схемы АРВТ

Таким образом, принципиальных отличий по эффективности терапии в зависимости от включения в схему лечения ХГС препаратов ИП или ЕРУ, мы не отметили и в качестве третьего препарата они могут назначаться в равной мере.

Анализ количества С04+лимфоцитов через 12 недель лечения ХГС у больных с ВИЧ инфекцией позволил выявить снижение медианы количества С04+лимфоцитов у больных, получавших ФАЗТ (группа 1), на 125

клеток/мкл (до лечения - 383 клетки/мкл), а у больных, получавших ABC (группа 2) - на 143 клетки/мкл (р=0.004; до лечения - 406 клеток/мкл). К окончанию курса лечения ХГС уменьшение медианы числа СБ4+лимфоцитов было равно 134 и 145 клетки/мкл, соответственно. Через 24 недели после завершения лечения ХГС у пациентов обеих групп наблюдали повышение медианы количества СБ4+лимфоцитов. Однако если у больных 1 группы этот показатель восстановился до исходных значений (389 клеток/мкл), то у пациентов 2 группы он оставался ниже показателей, полученных до начала терапии ХГС, на 80 клеток (363 клеток/мкл). Медиана процентного содержания СБ4+лимфоцитов у пациентов обеих групп увеличивалась на 4,5-5% через 12 недель лечения и оставалась повышенной на 1-3% через 24 недели после завершения курса лечения ХГС.

В процессе терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ, снижение медианы уровня НЬ было максимальным через 4 недели после начала терапии ХГС - на 38 и 25 г/л (1 и 2 группы, соответственно р=0,04). Лишь у одной больной, получавшей ФАЗТ, терапия ХГС была отменена в связи с выраженным снижением уровня НЬ (до 56 г/л). Через 24 недели после окончания лечения ХГС уровень НЬ восстановился почти до исходных значений (142 и 136 г/л, соответственно).

В ходе исследования у 19 больных, получавших АРВТ, была снижена суточная доза РБВ, среди них 12 пациентов (63,2%) получали ФАЗТ и 7 -ABC (31,6%, р=0,02).

Максимальное снижение медианы АЧН также регистрировали через 12 недель после начала терапии ХГС - на 957 (1 гр.) и 1430 клеток (2 гр.). У 6,5% больных 2 группы наблюдали снижение АЧН менее 500 клеток х10 /л, что потребовало назначения инъекций колоний стимулирующего фактора. Спустя 24 недели после окончания терапии ХГС медиана АЧН у больных 1 группы была равна 2790 клеток х106/л (+350 клеток от исходных значений), у больных 2 группы - также 2912 клеток х106/л (+32 клетки от исходных значений).

Снижение медианы количества тромбоцитов было наиболее выраженным через 12 недель терапии - на 77 и 67x10 /л. Во всех случаях снижение количества тромбоцитов было 1-2 степени токсичности и не потребовало каких-либо терапевтических вмешательств. Через 24 недели после окончания терапии ХГС медиана количества тромбоцитов у больных обеих групп приблизилась к исходным значениям (207 и 195х109/л).

Результаты проведенного исследования явились основанием для разработки алгоритма ведения и терапии ХГС у больных сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция и ХГС) (Рис.6).

Учитывая чрезвычайно высокую частоту сочетания этих инфекций, необходимо всем больным с положительным серологическим тестом на антитела к ВИЧ проводить исследование на РНК ВГС. При подтверждении наличия ХГС в случае исходного уровня СВ4 > 350 клеток/мкл и отсутствия клинических проявлений вторичных заболеваний показано проведение терапии ПегИНФ в сочетании с рибавирином. В случае исходно низкого уровня СБ4+лимфоцитов (< 350 клеток/мл) и/или наличия клинических проявлений вторичных заболеваний больным следует назначить АРВТ. Больным ВИЧ-инфекцией, получающим АРВТ, при количестве С04+лимфоцитов > 200 клеток/мкл и ВИЧ <50 копий/мл возможно назначение терапии ХГС ПегИФН и рибавирином.

Наличие БВО в сочетании с исходно низким уровнем РНК ВГС (<400000 МЕ/мл) при отсутствии выраженного фиброза печени (<Г2) у больных ВИЧ-инфекцией вне зависимости от генотипа ВГС является основанием для проведения короткого курса терапии (24 недели). Если у больного исходный уровень РНК ВГС >400000 МЕ/мл или < 400000 МЕ/мл, но при этом степень фиброза > Р2, терапию ХГС следует проводить не менее 48 недель, не зависимо от генотипа ВГС.

При отсутствии БВО необходимо учитывать результаты исследования уровня РНК ВГС через 12 недель терапии ХГС (ранний вирусологический ответ - РВО). При неопределяемом уровне РНК ВГС через 12 недель терапии считают, что в результате терапии достигнут полный РВО (пРВО). Наличие через 12 недель лечения определяемого уровня РНК ВГС, но снижение его на 2 ^ (100 раз) и более от исходных значений определяют как частичный РВО (чРВО). Снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 свидетельствует об отсутствии РВО и терапию ХГС прекращают. При наличии пРВО терапию ХГС проводят в течение 48 недель при генотипах 2 и 3 и 72 недели - при генотипе 1. В случае если у больных с генотипом ВГС был получен чРВО, следует учитывать уровень РНК ВГС через 24 недели терапии. Отсутствие в крови РНК ВГС в эти сроки является основанием для продолжения терапии у больных 2 и 3 генотипами ВГС 48 недельным курсом, а больным генотипом I показано продление терапии до 72 недель. При обнаружении репликации ВГС через 24 недели проводимой терапии дальнейшее лечение -бесперспективно, и терапию ХГС следует прекратить.

21

ВЫВОДЫ

1. Терапия ХГС препаратами ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией эффективна: УВО был получен у 2/3 пациентов (50% при генотипе 1 и 80% - при генотипах 2 и 3); лишь у 11,3% больных уровень АЛТ превышал ВГН (до начала лечения - у 70,7%); доля больных с фиброзом печени >¥2 уменьшилась с 38,1 % до 24,5%.

2. Лечение ХГС препаратами ПегИФН и РБВ у больных ВИЧ-инфекцией безопасно: только 8,6% больных досрочно прекратили курс лечения ХГС, и лишь у 1 больного прекращение терапии было связано с серьезным нежелательным явлением (анемия), обусловленным принимаемыми препаратами. В процессе терапии ХГС имело место достоверное снижение медианы количества С04-лимфоцитов, что не привело к развитию вторичных заболеваний.

3. У больных сочетанной инфекций (ВИЧ-инфекция и ХГС) предикторами эффективности терапии ХГС являются: наличие БВО, исходно низкий уровень РНК ВГС (<400000 МЕ/мл), 2 и 3 генотипы ВГС, отсутствие выраженного фиброза печени (<Р2).

4. Эффективность и безопасность терапии ХГС препаратами ПегИФН и РБВ была выше у больных ВИЧ-инфекцией, не имевших показаний для назначения АРВТ. Выраженность снижения медианы количества СБ4-лимфоцитов не зависело от проведения АРВТ. В тоже время, у больных, получавших АРВТ, через 24 недели после окончания терапии ХГС отклонение медианы количества С04-клеток от исходных значений было достоверно меньше.

5. Эффективность и безопасность терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе режима АРВТ фосфазид или абакавир, существенно не различалась.

6. Не обнаружены различия в эффективности и безопасности терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией, получавших в составе АРВТ ИП или ННИОТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработан алгоритм ведения больных с сочетанной патологией ВИЧ-инфекции и ХГС.

2. Всем больным ВИЧ-инфекцией с положительным результатом РНК ВГС показано проведение терапии ХГС ПегИНФ в стандартной дозировке в сочетании с рибавирином в суточной дозе исходя из массы тела пациента.

3. При исходном уровне СГ)4-лимфоцитоп > 350 клеток/мкл и отсутствии клинических проявлений вторичных заболеваний целесообразно начинать с терапии хронического гепатита С. У больных с исходно низким уровнем CD4 (< 350 клеток/мл) и/или наличием клинических проявлений вторичных заболеваний необходимо начать с АРВТ. После увеличения количества С04-лимфоцитов (> 200 клеток/мкл), снижении уровня РНК ВИЧ до неопределяемых значений (<50 копий/мл), а также отсутствии клинических проявлений вторичных заболеваний следует начинать терапию ХГС.

4. При определении длительности терапии ХГС следует учитывать быстроту подавления репликации ВГС (быстрый, полный ранний или частичный ранний вирусологический ответ), исходный уровень вирусной нагрузки, степень выраженности фиброза печеночных клеток и генотип вируса гепатита С.

5. При одновременном проведении терапии ХГС и ВИЧ-инфекции в состав схемы АРВТ, в качестве нуклеозидной основы, можно включать препараты фосфазид или абакавир в сочетании с ламивудином. В качестве третьего препарата в схеме АРВТ можно использовать как эфавиренз, так и ингибитор протеазы ВИЧ.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Н.Ю. Ганкина, A.B. Кравченко, У.А. Куимова, В.Г. Канестри. Выбор нуклеозидных ингибиторов в схемах антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией, получающих лечение хронического гепатита С //Эпндемиол. н инфекц. бол.-2010.-№3.-С.42-46.

2. Н.Ю. Ганкина, A.B. Кравченко, У.А. Куимова, В.Г. Канестри. Нуклеозидные ингибиторы в схемах антиретровирусной терапии ко-инфекции ВИЧ и хронического гепатита С // Инфекционные болезни.-

2010.-Т8т№1.-С.14-18.

3. В.В. Беляева, У.А. Куимова, О.С. Ефремова, Г.М. Кожевникова. Комплексный подход к лечению пациентов с сочетанными заболеваниями: ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С// Эпидемиология и санитария.-2011.-№2.-с.12-15.

4. A.B. Кравченко, В.Г. Канестри, У.А. Куимова, СЛ. Максимов, С.П. Царенко. Антиретровирусная терапия пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекция/хронический вирусный гепатит // Эпидемиология и санитария,-

2011.-№3.-С.18-23.

5. A.B. Кравченко, У.А. Куимова, В.Г. Канестри, Н.Ю. Ганкнна, Л.В. Серебровская. Применение препарата Фосфазид в схемах АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом С, получавших лечение ХГС.///ВИЧ-Ш1фекция и иммуносупрессня, 2012 г., Т4, №2.- С.64-72.

6. A.B. Кравченко, В.Г. Канестри, У.А. Куимова. Современные рекомендации по применению ингибиторов протеазы вируса гепатита С у пациентов с сочетанной инфекцией (ВИЧ-инфекция/хронический гепатит С). //Инфекционные болезнн.-2012.-Т10,№3.- С.90-95.

7. U. Kuimova, A. Kravchenko, N. Gankina, V. Kanestry. Impact of antiretroviral therapy on effectiveness of treatment of chronic hepatitis С using peginterferon and ribavirin in HIV-infected individuals. 6lh IAS conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention, july 1-23, 2011, Rome, Italy. CD-Rom and electronic poster publication, CDB 179.

8. Куимова У.А. Степень выраженности фиброза печени у больных вирусным гепатитом С в сочетании с ВИЧ-инфекцией. Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням.-(Москва 29-31 марта 2010) // Инфекционные болезни, 2010, Т8, приложение 1,- С. 165.

9. A.B. Кравченко, Н.Ю. Ганкина, У.А. Куимова, В.Г. Канестри. Влияние антиретровирусной терапии на частоту раннего вирусологического ответа на лечение ХГС у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 29-31 марта 2010) //Инфекционные болезни, 2010, Т8, приложение 1.- С. - 156.

10. Куимова У.А., Кравченко A.B., Ганкина Н.Ю., Канестри В.Г. Эффективность терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией, получавших и не получавших антиретровирусную терапию. Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 28-30 марта 2011) //Инфекционные болезни, 2011.- Т.9, Приложение 1.- С.199.

11. Канестри В.Г., Кравченко A.B., Куимова У.А., Ганкина НЛО., Серебровская Л.В. Влияние антиретровирусной терапии на динамику показателей периферической крови в процессе терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 26-28 марта 2012) // Инфекционные болезни, 2012,- Т10, Приложение 1. - С.170-171.

12. Кравченко A.B., Куимова У.А., Канестри В.Г., Ганкина Н.Ю. Устойчивый вирусологический ответ при терапии хронического гепатита с у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от схемы антиретровирусной терапии. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 26-28 марта 2012) //Инфекционные болезни, 2012.- Т10, Приложение 1. - С.202-203.

13. Куимова У.А., Кравченко A.B., Канестри В.Г., Серебровская JI.B., Ганкина Н.Ю. Изменение количества СБ4-лимфоцитов в процессе терапии хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от схемы антиретровирусной терапии. Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 26-28 марта 2012) //Инфекционные болезни, 2012.- TIO, Приложение 1.- С.209-210.

14. Кравченко A.B., Ганкина Н.Ю, Куимова У.А., Канестри В.Г. Быстрый и ранний вирусологический ответ на лечение ХВГС у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ. Сборник тезисов III Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии. - Москва 28-30.10.2009.- Сборник тезисов, Tl. - С.23-24.

15. Куимова У.А., Кравченко A.B., Ганкина Н.Ю., Канестри В.Г. Частота гематологических нарушений при лечении хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРВТ. Сборник тезисов III Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии. - Москва 28-30.10.2009.- Сборник тезисов, Tl.— 2009. -С .24-25.

16. Kravchenko, A; Kanestri, V; Kuimova, U; Gankina, N and Serebrovskaya, L. Using phosphazide in regimes of ART in patients co-infected with HIV and HCV receiving treatment of hepatitis. Eleventh International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 11-15 November 2012, Glasgow, UK. P142

Подписано в печать 20.09.2013 г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №16327 Тираж: 100 экз.

Копнцентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул. Б.Семеновская II, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru