Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Горбунова, Елена Михайловна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горбунова, Елена Михайловна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

¿ь

На правах рукописи УДК: (618.177+618.1 -006.2)- 085.357

Горбунова Елена Михайловна

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003466900

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хашукосва Асият Зульчифовна

доктор медицинских наук

Гаспарян Надежда Дмитриевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО « Российская Медицинская Академия Последипломного Образования (РМАПО)»

нии диссертационного совета Д 208.041,06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127006, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Гснитальный эндомстриоз одна из наиболее актуальных проблем гинекологии. Частота наружного генитального эндометриоза (НГЭ) составляет до 10 - 15 % в общей популяции, до 40-50 % в структуре женского бесплодия и 70-80 % - у пациенток с синдромом хронических тазовых болей [Л.В.Адамян, 2007]. Несмотря на многочисленные исследования, патогенез заболевания до конца не изучен и представляется многофакторным. Каждая теория (имплаи-тационная, метапластическая, дизонтогенетическая, иммунологическая, генетическая и др.) пытается объяснить происхождение той или иной формы эндометриоза, поэтому является логичной и имеет право на существование. Последние исследования посвящены роли различных факторов роста и других цитокинов в патогенезе данного заболевания [М. Antiero, 2005; В.А.Бурлев, 2007]. Причины бесплодия при наружном эндометриозе также являются предметом дальнейших исследований. По мнению большинства авторов, они сводятся к изменению состава перитонеалыюй жидкости за счет функционирования гетеротопического эндометрия, и, как следствие, нарушения нормального процесса фолликулогенеза, овуляции, оплодотвореиия и имплантации эмбриона [Greco Е., 2004; Н.И. Волков, 2005].

Несмотря на отсутствие ясности в вопросах патогенеза, диагностическая тактика на сегодня определена. Наружный эндометриоз 1-11 степени выявляется при лапароскопическом исследовании, диагноз эндометриоидных кист в 92-95% наблюдений устанавливается при трансвагинальной эхографии [Spaczynski R., Duleba А., 2003].

До настоящего времени остаются спорными вопросы эффективной терапии наружного эндометриоза и, в частности, бесплодия. На основании последних исследований эндометриоз относят к хирургической патологии и, следовательно, основным методом лечения является оперативное удаление гетеротопических очагов эндометрия. В лечении бесплодия большинство

клиницистов отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом - лапароскопия с целью хирургического удаления очагов эндометриоза и вторым этапом - гормональная терапия, направленная на подавление менструальной функции [R.F. Valle, 2005; Л.В.Адамян, 2007; И.Б.Манухин, 2006]. Однако есть мнение, что гормонотерапия не повышает фертильность после хирургического удаления очагов гетеротопического эндометрия [Григорова Л.В., 2008].

Кроме проблемы бесплодия, которой посвящено множество исследований, немаловажным является ведение таких пациенток во время беременности, особенно в 1-ом триместре, поскольку аутоиммунный характер заболевания является фоном для ранних потерь беременности [В.М.Сиделышкова, 2007; С. Tomasseti, 2006].

Данное исследование посвящено анализу эффективности различных схем терапии с целыо улучшения результатов лечения бесплодия и профилактики ранних потерь беременности у больных с наружным генитальным эндометриозом.

Цель настоящего исследования - улучшить результаты лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективную оценку различных вариантов лечения наружного гепиталыюго эндометриоза.

2. Изучить состояние гормонального гомеостаза у обследованных больных.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность комплексной терапии у больных с наружным эндометриозом.

4. Разработать дифференцированную терапию бесплодия у обследованных больных в зависимости от степени распространенности эндометриоза, длительности заболевания и оценить её эффективность.

5. Обосновать необходимость проведения профилактики ранних потерь беременности у исследуемых пациенток.

Научная новизна исследования:

На основании анализа полученных результатов исследования проведена оценка хирургического лечения, как ионотерапии, так и в сочетании с гормональным лечением.

Впервые выработан дифференцированный подход к лечению бесплодия у больных с наружным генитальиым эпдометриозом в зависимости от степени распространенности процесса. На основании полученных данных обоснована целесообразность проведения контролируемой суперовуляции, направленной на повышение эффективности лечения бесплодия. Впервые разработана терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности.

Практическая значимость исследования:

Выделен комплекс симптомов, а также характерные клинико-лабораторные признаки, наиболее часто встречающиеся у женщин с бесплодием и НГЭ, что позволит повысить качество ранней диагностики НГЭ.

На основании комплексного обследования больных с НГЭ разработай дифференцированный подход к восстановлению генеративной функции (хирургическое лечение, медикаментозная терапия и индукция овуляции), позволяющий повысить эффективность лечения бесплодия. Разработана комплексная терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности, что позволит считать успехом в лечении бесплодия у женщин с НГЭ не достижение беременности, а рождение ребенка.

Положения, выносимые на защиту: 1. Наиболее эффективно лечение бесплодия при НГЭ при наличии следующих факторов: длительность бесплодия до 3,5 лет; возраст женщины до 26 лет; вторичное бесплодие; иеотягощенный гинекологический анамнез. Лечение бесплодия при НГЭ было малоэффективно при наличии следующих факторов: длительность бесплодия более 8 лет; возраст женщины более 30,5 лет; первичное бесплодие.

2. Применение контролируемой индукции овуляции у пациенток с бесплодием и НГЭ через 6 мес. после хирургического (лапароскопия) при 1-ой степени НГЭ или комбинированного лечения (лапароскопия и аГнРГ N 46) при П-ой и Ш-ей степени распространения НГЭ - позволяет повысить эффективность восстановления репродуктивной функции до 69 %.

3. Для профилактики ранних потерь беременности пациенткам с НГЭ необходимо рекомендовать планирование беременности и её ведение до 16 недель на фоне дюфастона по 20 мг/сут., учитывая аутоиммунный характер заболевания и недостаточность лютеиновой фазы цикла.

Личное участие.

Автором проведен сбор материала для диссертационной работы; лично проводился эхографический мониторинг; ассистенция при лапароскопических операциях у обследованных больных; разработана дифференцированная терапия, направленная на повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с НГЭ; выявлены факторы, влияющие на результаты лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ № 68 г. Москвы, женских консультаций и поликлиник ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами в лекционном материале и методических рекомендациях.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации были представлены и доложены, обсуждались на XXIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007; на II Международном конгрессе по репродуктивной медицине 2008; на XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008; на конференции «Проблемы бесплодия» (25.12.2008) МГМСУ, Москва.

Обсуждение диссертации состоялось на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 20 февраля 2009.

Публикации.

Основные положения диссертации отражены в 8 публикациях, 1 из которых в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации.

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает 251 литературный источник, в том числе 110 отечественных и 141 зарубежный автор.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского Государственного медико-стоматологического университета: кабинет для консультативного приема больных, гинекологическое отделение родильного дома при ГКБ № 68.

За период с 2006 по 2009 г. было обследовано 160 пациенток с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием.

Разделение пациенток на группы производилось с учетом степени распространения НГЭ, выявленном при проведении хирургической лапароскопии. Использовалась классификация Американского общества фертильности (R-AFS, 1996 г.). Выделили три основные группы пациенток с НГЭ.

I группу составили 60 пациенток (38 % от общего числа больных) с I степенью распространения НГЭ (1-5 баллов по R-AFS classification). Возраст пациенток варьировал от 19 до 34 лет, составляя в среднем 26,8 ±1,2 лет. Длительность бесплодия от 2 до 15 лет, в среднем 8,0 ± 1,5 лет.

II группу составили 55 пациенток (34 % от общего числа больных) с II степенью распространения НГЭ (6-15 баллов по R-AFS classification). Возраст пациенток варьировал от 20 до 36 лет, в среднем 27,3 ± 1,7 лет. Длительность бесплодия от 1 до 9 лет, в среднем 4,5 ± 1,5 лет.

III группу составили 45 пациенток (28 % от общего числа обследованных больных) с III степенью НГЭ (16-40 баллов по R-AFS classification). Возраст пациенток от 24 до 36 лет, составляя в среднем 28,6 ± 2,1 лет. Длительность бесплодия от 1 до 10 лет, в среднем 4,0 ±1,5 лет.

В ходе проводимого исследования изучали анамнез заболевания, жалобы пациенток, впоследствии проводили объективное гинекологическое обследование и комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования.

Функция яичников оценивалась по тестам функциональной диагностики: измерение базальной температуры, определение предовуляторного пика лютеонизирующего гормона индивидуальным мочевым тестом, а также по ультразвуковому мониторингу фолликулогенеза.

Радиоиммунологические исследования гормонов в сыворотке крови проводилось на 3-5 день менструального цикла и включало определение содержания половых стероидов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона), кор-тизола, пролактина, 17-ОН-прогестерона, ДЭА-С, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в сети лабораторий «INVITRO». Полученные результаты сравнивали с референсными значениями.

Исследование показателей системы гемостаза также проводилось в сети лабораторий «INVITRO» до хирургического лечения и при наступлении беременности в I триместре и включало определение АЧТВ, протромбина, тромбинового времени, фибриногена, Д-димера, антитромбина III, волчаноч-ного антикоагулянта.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в процессе обследования всем больным перед хирургическим лечением и через 3, 6, 12 месяцев после, а также при мониторинге фолликулогенеза. Исследо-

вание выполняли на аппарате Aloka 2200, Siemens, относящимся к системе контактного сканирования с конвексным и линейными датчиками частотой 3,5 МГц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 7,5 МГц (при вагинальном сканировании).

Хирургическое лечение эндоскопическим доступом с использованием аппаратуры фирмы «Karl Storz» проводили всем пациенткам по общепринятой методике в зависимости от степени распространения патологического процесса под эндотрахеальным наркозом.

Гистероскопия проводилась всем исследуемым пациенткам (одновременно с лапароскопией) с использованием аппаратуры «Karl Storz» в жидкой среде.

Гистологическое исследовании биоптата из очагов эндометриоза, тканей кист яичников у всех 160 пациенток с НГЭ и бесплодием проводили в патоморфологической лаборатории 68 ГКБ.

Статистический анализ полученных результатов исследования проводился на персональном компьютере с расчетом средней арифметической и ошибки средней арифметической с использованием пакета программ обработки данных медицинского исследования Statistica 6.0. Отличия считали достоверными при значениях р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Основной причиной, заставившей пациенток обратиться в клинику, было нарушение генеративной функции. Всех 160 обследованных нами пациенток с НГЭ беспокоило отсутствие беременности, то есть бесплодие (первичное - 78 %, вторичное - 22 %). Кроме того, они жаловались на дисмено-рею (64 %), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности (50 %), диспареунию (23 %). Какой либо корреляции между выраженностью болевого синдрома и степенью распространения НГЭ, длительностью заболевания выявить не удалось.

При изучении данных анамнеза обращает внимание довольно высокая частота детских инфекций (у 96 % всех исследуемых пациенток) и острых респираторных заболеваний (у 100 %), что может косвенно указывать на снижение общей сопротивляемости организма и явиться фоном для развития и прогрессирования НГЭ. Другие экстрагенитальные заболевания (заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочевыводящих путей) встречались одинаково часто во всех группах. Хронические заболевания дыхательной системы (тонзиллит, ринит) выявлены у 22 % пациенток, заболевания желудочно-кишечного тракта у 15 %. Эти данные позволяют заключить, что низкий индекс здоровья обследованных больных свидетельствует о том неблагоприятном фоне, на котором развилось и прогрессировало заболевание, что совпадает с мнением В.П.Баскакова, 2002.

Каждая третья пациентка (32 %) имела отягощенный аллергический анамнез (пищевая, бытовая и лекарственная аллергия). Эти данные подтверждают аутоиммунный характер НГЭ. Следует отметить, что именно эти пациентки получали неоднократные курсы антибактериальной терапии по поводу уро- и микоплазменной инфекции (выявленной методами ПЦР-диагностики), которая на сегодняшний день считается условно патогенной флорой, не требующей специфической антибактериальной терапии [В.Н.Прилепская, 2005].

Изучение семейного анамнеза показало, что 44 % пациенток имели отягощенную наследственность. У родственников больных наиболее часто встречались опухоли экстрагенитальной локализации (19 %) и опухоли половых органов (23 %). При этом опухоли как экстрагенитальной локализации, так и опухоли половых органов преимущественно отмечались у 40 % больных с ЭКЯ (II и III группы) и наиболее редко (2 %) у пациенток I группы. Эти данные согласуются с мнением D.H. Barlow, S.Kennedy, 2005. У родственников 4 % пациенток в анамнезе был НГЭ. Это число, однако, занижено, так как, во-первых, диагностика данного заболевания в прошедшие десятилетия

была затруднена; во-вторых, у 13 % больных (с их слов) родственники страдали гинекологическими заболеваниями, по поводу которых были оперированы, но гистологический диагноз не был известен. Анализ данных анамнеза свидетельствует о важной роли генетических факторов в патогенезе НГЭ, что показано в исследованиях Л.В.Адамян (2006).

Длительность бесплодия составила от 1 до 15 лет, в среднем 8,0 ± 1,5 лет у пациенток I группы, 4,5 ± 1,5 лет во II группе и 4,0 ± 1,5 лет в III группе. Исходя из представленных данных, видно, что длительность бесплодия в I группе достоверно больше (р < 0,05), что связано с трудностями диагностики I степени распространения НГЭ. Сложность ранней диагностики подтверждает тот факт, что 43-88 % пациенток, страдающих НГЭ I степени, от 1 до 8 лет наблюдаются с диагнозом «хронический сальпингоофорит», что согласуется с данными Ж.В.Беспаловой (2004).

При анализе репродуктивной функции отмечено, что среди больных с НГЭ преобладает первичное бесплодие - 78 %. Одни роды в анамнезе были у 4 % пациенток из I группы, у 5,6 % - из II группы и у 6 % - из III группы. У 12 % больных в анамнезе были самопроизвольные выкидыши, из них у 5 % -неразвивающаяся беременность. 4 % пациенток, имеющим в анамнезе 2 и более самопроизвольных выкидыша, выставлен диагноз привычного невынашивания. У всех этих больных отмечено сочетание НГЭ с аденомиозом. Частота самопроизвольных выкидышей в I группе - 6 %, что достоверно выше (р<0,05), чем в II и III группах - по 2,5 % в каждой группе. У 14 пациенток (из 25), беременность которых закончилась родами, I триместр протекал с угрозой прерывания. Таким образом, можно отметить высокую частоту невынашивания (32 %) всех беременностей. Поэтому весьма важным у больных с бесплодием и НГЭ является проведение лечебно-профилактических мероприятий в ранние сроки беременности, так как эти пациентки составляют группу риска по невынашиванию [Сидельникова В.М., 2007].

Анализ менструальной функции выявил, что у 81% больных первая менструация появилась в возрасте 11-12 лет. Достоверной взаимосвязи между возрастом менархе и степенью распространения НГЭ не отмечено. У подавляющего большинства обследованных пациенток (79 %) длительность менструального цикла составила 28 дней. Число больных с менструальным циклом длительностью 26 дней составило 12 %, а длительностью 30 дней - 9 % и было примерно одинаковым в представленных клинических группах. Средняя длительность менструального кровотечения - 5,4 дня. Таким образом, анализ менструальной функции не выявил характерных признаков НГЭ. Это совпадает с наблюдениями многих ведущих исследователей (Л.В.Адамян и соавт. 2006; И.С. Сидорова, Коган Е.А. и др.2007).

Длительность наблюдения за больными с момента появления первых жалоб до поступления в нашу клинику варьировала от 1 мес. до 15 лет. До поступления в клинику 62 % больных получали длительное консервативное лечение, включающее физические методы воздействия (лекарственный электрофорез, УВЧ-терапию, магнитотерапию), антибактериальную, гомеопатическую, противовоспалительную терапию. Вышеперечисленные методы иногда давали временный положительный эффект, заключающийся в основном в купировании болевого синдрома. На стационарном лечении находились 22% больных (в том числе 10 % многократно). 30 % пациенток получали гормональную терапию с целью коррекции менструального цикла, восстановления генеративной функции (дюфастон, КОК) курсами от 2 до 6 мес. Кроме того, 21 % больных проводились циклы (1-4) индукции овуляции кло-мифен цитратом, которые ни у одной из пациенток не привели к восстановлению репродуктивной функции. Таким образом, уже на этапе клинического обследования выделены наиболее типичные проявления НГЭ у пациенток репродуктивного возраста:

■ бесплодие (как правило, первичное - 78 %);

■ дисменорея (64%);

■ тазовые боли (50 %);

■ высокий инфекционный индекс;

■ отягощенный семейный анамнез;

■ высокая частота невынашивания (32 % всех беременностей);

■ отсутствие эффекта от проводимого ранее противовоспалительного лечения (62 %).

Полученные данные подтверждаются результатами классических исследований ведущих клиницистов: Л.В.Адамян, Е.Н.Андрссва, В.И. Кулаков, 2006; И.С.Сидорова, 2007; Olive D., 2005.

При анализе данных влагалищного исследования нам не удалось выявить специфических признаков, которые бы достоверно свидетельствовали о наличии у пациентки НГЭ I степени.

Дополнительные лабораторные и инструментальные методы обследования были направлены на диагностику и выявление особенностей, характерных для НГЭ.

В результате ультрасонографического исследования органов малого таза выявлены наиболее достоверные признаки эндометриоидной кисты, которые на 95 % подтвердились при проведении лапароскопии:

• относительно небольшие размеры кисты, диаметр в основном не превышает 7 см;

• расположение сзади и сбоку от матки;

• наличие средней и повышенной эхогенности нссмещаемой мелкодисперсной взвеси;

• двойной контур образования.

У пациенток I группы (I степень распространения НГЭ) данные ультразвукового трансвагиналыюго сканирования не выявили специфических признаков НГЭ. Это подтверждает результаты исследований других авторов (В.Н.Демидов, А.И.Гус, 2006). В их многочисленных работах подчеркивается, что почти полностью отсутствуют сведения о возможности выявления начальных проявлений НГЭ с помощью ультразвукового исследования.

Известно, что гормональные исследования не играют решающей роли в диагностике НГЭ, уступив главенствующее место лапароскопии и эхографи-ческому методу. Несмотря на это, на сегодняшний день, исследования гормонов крови сохраняют свою значимость на этапе комплексных клинико-лабораторных методов исследования больных с бесплодием и НГЭ. Кроме того, гормональные исследования применяются с целью определения фер-тильных резервов. Коррекция выявленных нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системе у пациенток с НГЭ и бесплодием необходима для планирования беременности и проведения профилактики невынашивания.

Анализ полученных данных результатов гормональных исследований в плазме крови (на 3-5 день менструального цикла) позволил заключить, что у обследованных пациенток с бесплодием и НГЭ результаты соответствуют нормативным показателям концентрации гормонов в плазме крови женщин репродуктивного возраста. Достоверных различий по группам не выявлено (р > 0,05).

Повышенный уровень пролактина выявлен у 13 % пациенток. Повышенные значения ДЭА-С наблюдались у 11 % пациенток. Повышенное значение и пролактина, и ДЭА-С наблюдалось у 6 % пациенток и не различалось по группам обследованных больных

Известно, что активация андрогенной функции коры надпочечников имеет место на фоне функциональной гиперпролактинемии или является следствием неклассической формы ВДКН [И.Б.Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян, 2006]. У пациенток с повышенными значениями ДЭА-С уровень 17-ОН-прогестерона был в пределах нормы, что исключает ВДКН.

Концентрация прогестерона па 21-22-ой день цикла свидетельствовала о НЛФ у 34 % пациенток (все из 1-ой группы), при этом нарушения процесса овуляции выявлено не было. Для диагностики овуляции использовались тесты функциональной диагностики: базальная температура, мочевые тесты на предовуляторный пик ЛГ «Клиоплан», УЗ мониторинг фолликулогенеза.

Функциональная гиперпролактинемия у больных с НГЭ отмечена и другими авторами [С., Коган Е.А., Унанян АЛ., 2007]. Одной из причин незначительного повышения уровня пролактина может быть состояние хронического стресса ожидания беременности. В то же время постоянная патологическая эндогенная импульсация в ЦНС за счет функционирования гетеро-топических очагов эндометриоза, изменения состава перитоиеалыюй жидкости может привести к вторичному нарушению нейроэндокринного контроля (дофаминэргического) секреции пролактина.

В результате проведенного исследования гормонального гомсостаза у инфертильных пациенток с НГЭ можно сделать следующее заключение:

■ нарушений процесса овуляции у пациенток с НГЭ различной степени распространенности по тестам функциональной диагностики и мониторингу фолликулогенеза не выявлено;

■ наиболее частыми гормональными нарушениями у пациенток с НГЭ и бесплодием было незначительное повышение концентрации пролактина и, соответственно, ДЭА-С, которые не коррелировали со степенью распространения НГЭ.

Показатели коагулограммы обследуемых пациенток соответствовали норме. Однако у 32 % женщин был выявлен волчаночный антикоагулянт (ВА). У 24 % пациенток ВА (+) - эффект слабо выражен, у 8 % пациенток -ВА (+ +) - эффект умеренно выражен. В I группе ВА выявлен у 13 % пациенток, во 11-ой группе - у 10 % пациенток и в Ш-ей группе - у 9 % больных. При изучении анамнеза пациенток с ВА, выяснилось, в 19 % наблюдений отмечено вторичное бесплодие. У 8 % пациенток беременность закончилась родами, но I триместр протекал с угрозой прерывания; у 4 % пациенток — диагноз привычного невынашивания, а у 9 % беременность закончилась самопроизвольными выкидышами. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследований (Баркаган З.С., Мамот А.П., 2003; Макацария А.Д., 2001). Показано:

• ВА ингибирует гепаринзависимую активацию антитромбина III и гепариноносредованное образование антитромбин III-тромбинового комплекса, усиливает синтез фактора активации тромбоцитов;

• ВА подавляет синтез простациклина (который является мощным вазодилятатором) и усиливает выработку тромбоксана 2, что способствует вазоконстрикции микроциркуляторного русла;

• ВА снижает активность белков С, S и тромбомодуллина, что приводит к тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла.

Таким образом, выявление волчаночного антикоагулянта у пациенток с НГЭ свидетельствует об аутоиммунном характере заболевания, а также о высоком риске невынашивания беременности и развития тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла. Коррекция выявленных нарушений коагулограммы будет способствовать профилактике невынашивания, а также предупреждать развитие таких осложнений, как фетоплацентарпая недостаточность.

Хирургическое удаление очагов эндометриоза в нашем исследовании было первым этапов комплексного лечения пациенток с бесплодием и НГЭ. Вторым этапом (медикаментозным) проводили поиск наиболее эффективного метода лечения с учетом поставленной цели - улучшить результаты лечения бесплодия у пациенток с НГЭ.

При проведении гормональной терапии эндометриоза учитывали, что НГЭ представляет собой хроническое, прогрессирующее, рецидивирующее заболевание. В настоящем исследовании пациенткам трех выделенных клинических групп 2-й этап комбинированного лечения (медикаментозный) осуществлялся дифференцировано. Пациентки 1-ой группы (I степень распространения НГЭ) через месяц после хирургического лечения принимали дюфастон 20 мг/сут с 16-ого по 25 день менструального цикла. Пациентки 11-ой и Ш-ей групп (II и III степень распространения НГЭ соответственно) сразу

после операции получали курс терапии Люкрин-депо 3,75 мг N 4-6 инъекций. После хирургического лечения (I группа) или последней инъекции аГнРГ соответственно (II и III группы) в течение 6 месяцев беременность наступила в I группе у 14 % всех обследованных, во II группе - у 15 % всех обследованных и в III группе - у 9 % . Данные представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.

Результаты лечения бесплодия у пациенток с НГЭ через 6 месяцев после хирургического лечения или после последней инъекции

аГнРГ соответственно.

группа группа группа

Как видно из вышеуказанных данных, частота наступления беременности достоверно реже (р <0,05) у пациенток III группы (III степень распространения НГЭ). Это, вероятно, возможно объяснить как следствие снижения овариальных резервов яичников в связи с распространенностью патологического процесса, так и выраженностью сопутствующего рубцово-спаечного процесса.

Таким образом, в первые 6 месяцев суммарная эффективность лечения бесплодия составила 38 % (п=61).

Изучение накопления частоты наступления беременности после окончания медикаментозного лечения или хирургической деструкции эндомет-риоидных гетеротопий позволило обосновать наиболее целесообразный пе-

риод ожидания наступления беременности в первые 6 месяцев [J. Trinder, 2002; Л.В.Адамян, 2006]. Поэтому остальные 99 пациенток, у которых беременность не наступила через 6 месяцев после хирургического или комбинированного лечения, были произвольно разделены на 2 подгруппы: А (п=20, п=16, п=14 пациенток соответственно из 1-ой, П-ой и Ш-ей групп) и В (п=18, п=15, п=16 пациенток соответственно из 1-ой, Н-ой и Ш-ей групп). Пациенткам подгруппы А проводилась контролируемая овариальная стимуляция го-надотропинами (рФСГ) по общепринятой схеме под контролем УЗ мониторинга фолликулогенеза в течение 2-4 циклов. Пациентки подгруппа В продолжали планировать беременность самостоятельно.

Для стимуляции овуляции использовался протокол с повышением дозы гонадотропинов (рисунок 2), который считается самым безопасным в отношении вероятности СГЯ. При этом достигается монофолликулярный рост, и риск многоплодной беременности сводится к минимуму [Schoemaker J., 2001; Назаренко Т.А., 2008].

Рисунок 2.

Схема протокола с повышением дозы гонадотропинов.

Начало на 2-3 д.м.ц.

+50 ME

50-100 ME

5-6 дней

+50 ME

5-6 дней

+ 50 ME

5-6 дней

-50 ME

5-6 дней

УЗИ УЗИ УЗИ УЗИ УЗИ

Дни стимуляции

Стартовая доза зависела от нескольких факторов: возраста, данных анамнеза, клинических данных, данных УЗ-мониторинга и уровня ФСГ крови на 2-3 день менструального цикла. Критерии выбора стартовой дозы ФСГ представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Критерии выбора стартовой дозы ФСГ (2-3 день менструального цикла).

50 МЕ 100 МЕ

Возраст до 30 лет старше 30 лет

Число антральных фолликулов более 10 менее 10

Общий объем яичников более 8 см3 менее 8 см3

Базальный уровень ФСГ на 2-3 д.м.ц. < 8 МЕ/л 8 - ЮМЕ/л

Пурегон вводился на 2-3 день менструального цикла. В день назначения индуктора или накануне оценивалось состояние эндометрия, яичников, проводилось исследование уровня гормонов крови (ФСГ, Е2). Если на 5-6 день ввода ФСГ роста фолликула не наблюдалось, то дозу пурегона увеличивали на 50 МЕ. И так до тех пор, пока на УЗИ не был зарегистрирован рост фолликула. Показателями адекватного фолликулогенеза являлись:

• рост фолликула на 2 мм в сутки;

• увеличение «цервикального числа» на 2 балла;

• увеличение толщины эндометрия на 2 мм в сутки.

Как только по данным УЗИ наблюдался рост фолликулов, дозу пурегона в достигнутом количестве вводили ежедневно подкожно под контролем УЗИ до получения зрелого эндометрия и фолликула. Далее осмотр пациентки и УЗИ мониторинг производился каждые 1-2 дня. Как только диаметр фолликула достигал 18 мм, а толщина эндометрия не менее 8 мм с характерной трехслойной структурой - в/мышечно вводился триггер овуляции (прегнил 510 тыс. ЕД). Произошедшую овуляцию диагностировали по характерным

УЗИ признакам: исчезновение или сморщивание лидирующего фолликула, наличие жидкости в позадиматочном пространстве, начинающаяся секреторная трансформация эндометрия.

Для поддержки лютеиновой фазы через 2-3 дня после введения овуля-торной дозы чХГ назначался дюфастон по 20 мг/сут. 10 дней.

СГЯ не наблюдался ни у одной пациентки.

В течение 6 месяцев беременность наступила в подгруппе I А у 10 % пациенток, в подгруппе II А - у 7 % пациенток и в подгруппе III А - у 5 % пациенток. Таким образом, в подгруппе А в течение 6 месяцев забеременело всего 34 пациентки (22 % от всех обследованных). У 2-х пациенток отмечена многоплодная беременность (двойни).

В подгруппе I В в течение 6 месяцев забеременели 4 % пациенток, в подгруппе II В - 2,5 % пациенток и в III В - также 2,5 % пациенток. Всего в подгруппе В в течение 6 месяцев забеременело 14 пациенток (9 % от всех обследованных). Данные представлены на рисунке 4.

Рисунок 4.

Результаты лечения бесплодия у пациенток с НГЭ и бесплодием в последующие 6 месяцев в подгруппе А и В.

I II III

группа группа группа

Как видно из представленных данных, беременность достоверно чаще (р<0,05) наступала у пациенток подгруппы А (с применением индукции овуляции), чем у пациенток подгруппы В (без стимуляции овуляции). Меньшую

эффективность проведенной контролируемой овариальной стимуляции овуляции при II и III степени распространения НГЭ (II и III группа соответственно), чем при I степени распространения НГЭ (I группа) можно, вероятно, объяснить снижением фолликулярного резерва в связи с резекцией ткани яичника во время хирургического лечения при удалении эндометриоидных кист.

Суммарная эффективность восстановления репродуктивной функции за исследуемый период времени (12 месяцев после окончания хирургического лечения или после последней инъекции аГнРГ соответственно) составила 69 % (109 пациенток). Данные представлены на рисунке 5.

Рисунок 5.

Суммарная эффективность восстановления репродуктивной

функции у пациенток с НГЭ.

30 25 20 15 10 5 0

1 2 группа группа

группа

□ забеременели самостоятельно (подгруппа В) в течение 12 месяцев

□ забеременели после индукции овуляции (подгруппа А)

■ забеременели через 6 мес после хир.лечения или последней инъекции аГнРГ

Таким образом, в I группе забеременели 28 % пациенток, во П-ой - 24,5 % и в Ш-ей группе - 16,5 %. Из забеременевших 109 пациенток - 30 с вторичным бесплодием (86 % от общего числа женщин с вторичным бесплодием) и 79 пациенток с первичным бесплодием (63 % от общего числа женщин с первичным бесплодием). Анализ данных показал, что чаще беременели пациентки со средней длительностью бесплодия 3,5 ±1 года, а средний возраст забеременевших пациенток составил 25,5±1 лет. Таким образом, важным

фактором эффективности лечения бесплодия независимо от стадии распространении НГЭ является длительность бесплодия.

У 31 % пациенток беременность не наступила. Преимущественно это пациентки III группы - 18 больных (40 % от данной группы) и пациентки с так называемыми малыми формами НГЭ. Это ещё раз свидетельствует о том, что патогенез данной формы эндометриоза (малой) до настоящего времени остается недостаточно изученной проблемой. Средняя длительность бесплодия у женщин, не забеременевших за период наблюдения - 8,5±1,5 лет, а их средний возраст - 30,5±1,5. При изучении данных анамнеза этих пациенток выяснилось, что 80 % на амбулаторном этапе проходили курс антибактериальной терапии по поводу специфической и неспецифической урогениталь-ной инфекции. Возможно, длительная персистирующая условнопатогенная флора и латентная вирусная инфекция способствует формированию аутоиммунных механизмов, которые способствуют прогрессированию заболевания. Длительное наблюдение и консервативное лечение у пациенток с бесплодием неясного генеза на амбулаторном этапе снижает эффективность лечения.

Беременность, наступившая у пациенток с НГЭ после лечения бесплодия, а особенно после индукции овуляции, относится к группе высокого риска по невынашиванию, учитывая аутоиммунный характер НГЭ и недостаточность лютеиновой фазы цикла. Поэтому тактика ведения I триместра беременности этой группы пациенток должна быть направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений, в том числе плацентарной недостаточности и угрозы прерывания.

I триместр беременности продолжали с гормональной поддержкой дю-фастоном, начатой в лютеиновую фазу, по 20 мг/сут. По данным В.М.Сидельниковой (2007) терапия прогестероновыми препаратами у беременных с эндометриозом в анамнезе может проводиться до 16 недель.

Течение I триместра осложнилось угрозой прерывания беременности у 18 % забеременевших женщин.

С целыо профилактики плацентарной недостаточности в пашем исследовании назначались стимуляторы биосинтеза белка, средства защиты мембран и увеличения АТФ в клетке, индукторы апоптоза (сумма токоферолов -витамин Е 400 ME, актовегин, эссенциале, хофитол). Для улучшения реологических свойств крови применялся курантил.

Самопроизвольных выкидышей и неразвивающейся беременности ни у одной пациентки не было выявлено.

ВЫВОДЫ.

1. На этапе клинического обследования выделены наиболее типичные проявления наружного гениталыюго эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста: бесплодие (первичное - 78 %); дисменорея (64%); болевой синдром (50 %); высокий инфекционный индекс; отягощенный семейный анамнез (опухоли половых органов 23 % и опухоли экстрагениталыюй локализации - 19 %); высокая частота невынашивания (32 % всех беременностей); отсутствие эффекта от проводимого ранее противовоспалительного лечения (62 %).

2. Ультразвуковая диагностика наружного гениталыюго эндометриоза возможна при наличии эндомстриоидных кист яичников (98 % больных) - II и 111 степени распространения наружного гениталыюго эндометриоза; I степень наружного гениталыюго эндометриоза возможно диагностировать только лапароскопическим методом.

акции гипоталамо-гипофизарно-яичииковой системы на функциональную активность гетеротопического эндометрия.

4. Наиболее эффективно лечение бесплодия у больных с наружным генитальным эндомстриозом при наличии следующих факторов: длительность бесплодия до 3,5 лет; возраст женщины до 26 лет; вторичное бесплодие; неотягощенный гинекологический анамнез (отсутствие перенесенных воспалительных заболеваний).

5. Применение контролируемой индукции овуляции у пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндомстриозом через 6 мес. после хирургического (лапароскопия) при 1-ой степени наружного гениталыюго эндометриоза или комбинированного лечения (лапароскопия и аГнРГ N 4-6) при И-ой и Ш-ей степени распространения наружного гениталыюго эндометриоза - позволяет повысить эффективность восстановления репродуктивной функции до 69 %.

6. Наиболее эффективно проведение овариалыюй стимуляции овуляции при лечении бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом I степени распространения, что объясняется до конца невыясненными причинами бесплодия при т.н. «малых формах». Более низкий процент наступления беременностей при II и III степени наружного гениталыюго эндометриоза, чем при I является следствием снижения овариального резерва в связи с распространенностью заболевания.

7. С целью профилактики ранних потерь беременности и угрозы прерывания необходимо применение дюфастона до 16 недель беременности, учитывая наличие у пациенток с наружным генитальным эндометриозом недостаточности II фазы менструального цикла и аутоиммунный характер заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У пациенток с бесплодием неясного генеза и / или наличии дисмено-реи, болевого синдрома, отягощенном семейном анамнезе, отсутствии эффекта от противовоспалительного лечения - показана лечебно-диагностическая лапароскопия для исключения или подтверждения и хирургического лечения наружного генитального эпдометриоза.

2. Медикаментозная терапия, применяемая после хирургического лечения наружного генитального эпдометриоза, назначается дифференцировано в зависимости от степени распространения: при I степени - дюфастоп 20 мг/сут. с 16-ого по 25 д.м.ц.; при II и III степени - аГнРГ (Люкрин-дено 3,75 мг) № 4-6 инъекций.

3. При отсутствии беременности у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в течение 6-7 мес. после хирургического лечения (I степень) или комбинированного лечения (II и III степень распространения заболевания) рекомендуется проведение контролируемой стимуляции овуляции.

4. Рекомендовано применение протокола индукции овуляции с повышением дозы рФСГ (пурегон) и индивидуальной стартовой дозой (в зависимости от уровня ФСГ на 2-3 д.м.ц., общего объема яичников и числа антральных фолликулов по данным эхографического исследования).

5. При отсутствии беременности в течение 12-18 месяцев после хирургического или комбинированного лечения рекомендуется дальнейшее лечение в программах ВРТ.

6. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом необходимо планирование беременности и ее ведение до 16 нед. на фоне дюфасто-на 20 мг/сут.; поддержка лютеиновой фазы индуцированной беременности — через 2-3 дня после введения овуляторной дозы чХГ - дюфа-стон 20 мг/сут. 10 дней.

7. Для повышения эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом целесообразно использовать лечебный алгоритм, представленный на схеме: Лапароскопия

(каутеризация очагов эндометрия, удаление эндометриоидных кист, рассечение спаек)

Гормональная терапия (дюфастон 20 мг/сут -1 степень НГЭ, Люкрин-депо 3,75 мг N 4-6 инъекций - II, III степень НГЭ).

При отсутствии эффекта через 6-7 мсс. — контролируемая стимуляция овуляции (рФСГ - пурегон). 1

При отсутствии беременности в течение 12-18 мес. - программы ВРТ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ:

1. И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, Л.Б.Студеная, Е.М.Горбунова, Л.В.Григорова, М.Д.Скобенникова. Тактика лечения бесплодия при наружном эпдометриозе. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2007. - С. 455-456.

2. И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, А.Б.Полетаев, Л.В.Григорова, Е.М.Горбунова, М.Д.Скобенникова. Иммунопатологические изменения у женщин фертилыюго возраста при различных формах бесплодия. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В.Адамян), Москва, 2007. - С. 300-301.

3. И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, Л.Б.Студеная, Е.М.Горбунова, Л.В.Григорова, М.Д.Скобенникова. Факторы, влияющие на восста-

иовление репродуктивной функции у пациенток с наружным гени-тальным эндометриозом. // Материалы И регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи, 2008. - С. 176.

4. И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, А.Б.Полетаев, Л.В.Григорова, Е.М.Горбунова, М.Д.Скобеппикова. Влияние иммунореактивности на восстановление фертилыюсти больных с наружным гепитальпым эндометриозом. // Проблемы репродукции. - 2008. - Спец. выпуск. -С. 338-339.

5. И.Б.Манухии, М.А.Геворкян, Е.М.Горбунова, Е.И.Мапухина, Л.В.Григорова, В.В.Казенашев, М.Д.Скобенникова. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с малыми формами наружного генитального эндометриоза. // Проблемы репродукции.-2008. - Спец. выпуск. - С.339.

6. М.А.Геворкян, И.Б.Манухин, Е.И.Мапухина, Л.В.Григорова, Е.М.Горбуиова. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза. // Проблемы репродукции. - № 1. - 2008. - С. 78 - 80.

7. Е.М.Горбунова. Применение контролируемой индукции овуляции для восстановления репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом. // Материалы XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009. - С.79 - 80.

8. Е.М.Горбунова. Ведение I триместра беременности у пациенток с бесплодием и НГЭ после применения индукции овуляции. // Материалы XXXI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009. - С.80 - 82.

Подписано в печать 31.03.2009 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел.: (495) 785-00-38 www.autoref.webstolica.ru

Оглавление диссертации Горбунова, Елена Михайловна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Терминология и классификация.

1.2 Этиология и патогенез наружного генитального эндометриоза.

1.3 Наружный генитальный эндометриоз и бесплодие.

1.4 Принципы терапии бесплодия у пациенток с наружным гениталь-ным эндометриозом.

1.5 Индукция овуляции.

1.6 Профилактика ранних потерь беременности.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2 Результаты ультрасонографического исследования органов малого таза.

3.3 Характеристика гормонального гемостаза у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием.

3.4 Показатели системы гемостаза.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БЕСПЛОДИЕМ И

НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ.

4.1 Хирургическое лечение.

4.2 Медикаментозная терапия и контролируемая индукция овуляции.

4.3 Профилактика ранних потерь беременности у обследованных пациенток.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Горбунова, Елена Михайловна, автореферат

Генитальный эндометриоз одна из наиболее актуальных проблем гинекологии. Частота наружного генитального эндометриоза составляет до 10 - 15' % в общей популяции, до 40-50 % в структуре женского бесплодия и 70-80 % - у пациенток с синдромом хронических тазовых болей [Л.В.Адамян, 2007]. Несмотря на многочисленные исследования, патогенез заболевания до конца не изучен и представляется многофакторным. Каждая теория (имплантацион-ная, метапластическая, дизонтогенетическая, иммунологическая, генетическая и др.) пытается,объяснить,происхождение той или иной формы эндометриоза,, поэтому является логичной и имеет право на существование. Большинство клиницистов полагают, что все дискуссионные вопросы, касаются наружного эндометриоза,. поскольку внутренний эндометриоз (аденомиоз) больше является' следствием внутриматочных вмешательств. В этом аспекте последние исследованияшосвящены роли различных факторов роста и других цитокинов в>патогенезе.данного заболевания [26, 33, 117, 159]. Основными-жалобами пациенток' с наружным эндометриозом являются тазовые боли и бесплодие, чаще первичное так называемое «неясного генеза» на этапе амбулаторного обследования. Причины бесплодия при наружном эндометриозе также являются предметом дальнейших исследований. По мнению большинства авторов, они сводятся к изменению состава перитонеальной жидкости за счет функционирования гетеротопического эндометрия, и, как следствие, нарушения нормального процесса фолликулогенеза, овуляции, оплодотворения и имплантации эмбриона [30, 31, 116, 174].

Несмотря на отсутствие ясности в вопросах патогенеза, диагностическая тактика на сегодня' определена. Наружный эндометриоз I-II степени выявляется при лапароскопическом исследовании, диагноз эндометриоидных кист в 92-95% наблюдений устанавливается при трансвагинальной эхографии [Spaczynski R., Duleba А., 2003].

До настоящего времени остаются спорными вопросы эффективной терапии наружного эндометриоза и, в частности, бесплодия. На основании поу следних исследований эндометриоз относят к хирургической патологии и, следовательно, основным методом лечения является оперативное удаление гетеротопических очагов эндометрия. В лечении бесплодия большинство клиницистов отдают предпочтение комбинированной терапии: первым этапом - лапароскопия с целью хирургического удаления очагов эндометриоза и вторым этапом - гормональная терапия, направленная на подавление менструальной функции [2, 67, 220, 236, 243]. Однако есть мнение, что гормонотерапия не повышает фертильность после хирургического удаления очагов гете-ротопического эндометрия [Григорова JI.B., 2008].

Кроме проблемы бесплодия, которой посвящено множество исследований, немаловажным является ведение таких пациенток во время беременности, особенно в 1-ом триместре, поскольку аутоиммунный характер заболевания является фоном для ранних потерь беременности [192, 239]. Нет однозначного мнения по поводу нарушений овариальной функции [59], что также требует дальнейших исследований.

Данное исследование посвящено анализу эффективности различных схем терапии с целью улучшения результатов лечения бесплодия и профилактики ранних потерь беременности у больных с наружным генитальным эндометриозом.

Цель настоящего исследования:

Улучшить результаты лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективную оценку различных вариантов лечения наружного генитального эндометриоза.

2. Изучить состояние гормонального гомеостаза у обследованных больных.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность комплексной терапии у больных с наружным эндометриозом.

4. Разработать дифференцированную терапию бесплодия у обследованных больных в зависимости от степени распространенности эндомет-риоза, длительности заболевания и оценить её эффективность.

5. Обосновать необходимость проведения профилактики ранних потерь беременности у исследуемых пациенток.

Научная новизна исследования:

На основании анализа, полученных результатов исследования проведена оценка хирургического лечения, как монотерапии, так и в сочетании с гормональным лечением.

Впервые выработан дифференцированный подход к лечению бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от степени распространенности процесса. На основании полученных данных обоснована целесообразность проведения контролируемой суперовуляции, направленной на повышение эффективности лечения бесплодия. Впервые разработана терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности.

Практическая значимость исследования:

На основании комплексного обследования больных с НГЭ разработан дифференцированный подход к восстановлению генеративной функции (хирургическое лечение, медикаментозная терапия и индукция овуляции), позволяющий повысить эффективность лечения бесплодия.

Разработана комплексная терапия, направленная на профилактику ранних потерь беременности, что позволит считать успехом в лечении бесплодия у женщин с НГЭ не достижение беременности, а рождение ребенка.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наиболее эффективно лечение бесплодия при НГЭ при наличии следующих факторов: длительность бесплодия до 3,5 лет; возраст женщины до 26 лет; вторичное бесплодие; неотягощенный гинекологический анамнез. Лечение бесплодия при более НГЭ было малоэффективно при наличии следующих факторов: длительность бесплодия 8 лет; возраст женщины более 30,5 лет; первичное бесплодие.

3. Для профилактики ранних потерь беременности пациенткам с НГЭ/необ-ходимо рекомендовать планирование беременности и её ведение до 16 недель на фоне дюфастона по 20 мг/сут., учитывая аутоиммунный характер заболевания.

Личное участие.

Внедрение результатовшсследования;

Результаты, диссертационной- работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №: 68 г. Москвы, женских консультаций и поликлиник, ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава и используютсяшреподавателями кафедры на:теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами в лекционном; материале и методических.рекомендациях.

Апробация материалов диссертации;

Материалы диссертации были представлены и доложены, обсуждались, на XXIX итоговой научной; конференции молодых. ученых МГМСУ, Москва*f 2007; на* II Международном;конгрессе по репродуктивной медицине 2008; на? XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых. МГМСУ,. Москва, 2008;,на;конференции «Ироблемы1 бесплодия» (25.1212008) МГМСУ, Москва; на XXXI итоговой' конференции; молодых ученых МГМСУ, Москва; 2009. Обсуждение диссертации?состоялось на^заседании кафедры,акушерстваш? гинекологии лечебного факультета МГМСУ 20102.2009:

Публикации.

Структурами объем диссертации.

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателям литературы; изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает. 251 литературный, источник, в том числе 110 отечественных и 141 зарубежный автор.

Заключение диссертационного исследования на тему "Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом."

выводы.

1. На этапе клинического обследования выделены наиболее типичные проявления наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста: бесплодие (как правило, первичное - 78 %); дисменорея (64%); болевой синдром (50 %); высокий инфекционный индекс; отягощенный семейный анамнез (опухоли половых органов 23 % и опухоли экстрагенитальной локализации - 19 %); высокая частота невынашивания (32 % всех беременностей); отсутствие эффекта от проводимого ранее противовоспалительного лечения (62 %).

2. Ультразвуковая диагностика наружного генитального эндометриоза возможна при наличии эндометриоидных кист яичников (98 % больных) - II и III степени распространения наружного генитального эндометриоза; I степень наружного генитального эндометриоза возможно диагностировать только лапароскопическим методом.

3. У больных наружным генитальным эндометриозом отмечается функциональная гиперпролактинемия и недостаточность лютей-новой фазы цикла независимо от степени распространения заболевания. Эти изменения являются вторичными как результат реакции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы на функциональную активность гетеротопического эндометрия.

4. Наиболее эффективно лечение бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом при наличии следующих факторов: длительность бесплодия до 3,5 лет; возраст женщины до 26 лет; вторичное бесплодие; неотягощенный гинекологический анамнез (отсутствие перенесенных воспалительных заболеваний).

5. Применение контролируемой индукции овуляции у пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом через 6 мес. после хирургического (лапароскопия) при 1-ой степени наружного генитального эндометриоза или комбинированного лечения (лапароскопия и аГнРГ N 4-6) при П-ой и Ш-ей степени распространения заболевания - позволяет повысить эффективность восстановления генеративной функции до 69 %.

6. Наиболее эффективно проведение овариальной стимуляции овуляции при лечении бесплодия у пациенток с наружным гениталь-ным эндометриозом I степени распространения, что объясняется до конца невыясненными причинами бесплодия при т.н. «малых формах». Более низкий процент наступления беременностей при II и III степени наружного генитального эндометриоза, чем при I является следствием снижения овариального резерва в связи с распространенностью заболевания.

7. С целью профилактики ранних потерь беременности и угрозы прерывания необходимо применение дюфастона до 16 недель беременности, учитывая наличие у пациенток с наружным гени-тальным эндометриозом недостаточности II фазы менструального цикла и аутоиммунный характер заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

2. Медикаментозная терапия, применяемая после хирургического лечения наружного генитального эндометриоза, назначается дифференцировано в зависимости от степени распространения: при I степени - дюфастон 20 мг/сут. с 16-ого по 25 д.м.ц.; при II и III степени — аГнРГ (Люкрин-депо 3,75 мг) № 4-6 инъекций.

6. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом необходимо планирование беременности и ее ведение до 16 нед. на фоне дюфасто-на 20 мг/сут.; поддержка лютеиновой фазы индуцированной беременности - через 2-3 дня после введения овуляторной дозы чХГ - дюфастон 20 мг/сут. 10 дней.

Лапароскопия каутеризация очагов эндометрия, удаление эндометриоидных кист, рассечение спаек) 1

Гормональная терапия (дюфастон 20 мг/сут — I степень НГЭ, Люкрин-депо 3,75 мг N 4-6 инъекций - II, III степень НГЭ). i

При отсутствии эффекта через 6-7 мес. - контролируемая стимуляция овуляции (рФСГ - пурегон). i

При отсутствии беременности в течение 12-18 мес. — программы ВРТ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Горбунова, Елена Михайловна

1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. Москва: «Медицина», 2006. - 416 с.

2. Адамян Л.В., Осипова А.К., Сонова М.М. Эволюция гормональной терапии эндометриоза (обзор литературы). // Проблемы репродукции. — 2006. -Том 12. -№5.-С. 11-16.

3. Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва: « Медицина», 2007. - С.5-19.

4. Айзикович И.В., Айзикович Б.И., Леплина О.Ю., Хонина Н.А., Черных Е.Р., Останин А.А. Иммунологический мониторинг женщин в динамике физиологического и стимулированного овуляторного цикла. //Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 1. - С. 39-46.

5. Айламазян Э.К., Цвелев Ю.В., Беженарь В.Ф. Российская гинекологическая школа в разработке проблемы эндометриоза. // Журнал акушерских и женских болезней. 2002. - № 3. - С.10 - 14.

6. Александрова Н.В., Марченко Л.А., Гус А.И. и др. Новые возможности верификации диагноза при преждевременном снижении овариального резерва. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва, 2006. - С. 45-46.

7. Андреева Е.Н. Контрацепция у больных эндометриозом. // Трудный пациент. 2006. - № 2. - Т. 4. - С. 5 - 9.

8. Андреева Е.Н., Гаврилова Е.Ф. Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами: миф или реальность? // Гинекология. 2007. - Том 9. - № 3. - С.25-28.

9. Аншина М.Б. Принципы гормональной диагностики в лечении бесплодия: показания, интерпретация результатов, ошибки. // Проблемы репродукции. -2004. Том 10. - № 2. - С. 6-15.

10. Байбарина Г.В. Индуцированная беременность: особенности течения и значение генетических факторов в невынашивании: Автореф. дис. .к.м.н. -Москва, 2004. 23 с.

11. Бапаева Г.Б., Мамедалиева Н.М. Взаимосвязь между прогестероном и ци-токинами при привычном невынашивании. // Проблемы репродукции. 2005. -Том 11. -№ 5.-С. 93-97.

12. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В., Цывкин Г.В. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. Москва: «Ньюдиамед», 2003. -46 с.

13. Барышников А.Ю., Шишкин В.Ю. Иммунологические проблемы апапоп-тоза. Москва: УРСС, 2002. - С. 18-37.

14. Баскаков В.П. Эндометриоидная болезнь. Ст-Петербург: H-JI, 2002. — С. 6-26, 67-96.

15. Белушкина' Н.Н., Белецкий И.П. Молекулярно-медицинские аспекты клеточной гибели. Введение в молекулярную медицину. Под ред. М.А.Пальцева. -Москва: Медицина, 2004. С.414-445.

16. Беспалова Ж.В. Оптимизация ранней диагностики наружного генитально-го эндометриоза у женщин с бесплодием: Автореф. дис. .к.м.н. Москва. -2004. - 23 с.

17. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Пролиферативная активность клеток эндометрия у женщин с эндометриозом в течение менструального цикла. // Проблемы репродукции. № 5. - 2003. - С. 34 — 35.

18. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Распределение иммунокомпетентных клеток в эндометрии у пациенток с эндометриозом в течение менструального цикла. // Мать и дитя: Материалы V российского форума. Москва, 2003. -С. 299 - 300.

19. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Эволюция методов, консервативного лечения эндометриоза. // Гинекология. № 1. - 2004. - С. 43 - 44.

20. Беспалова Ж.В., Пехото O.K., Волков Н.И. Ведение больных с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз. // Мать и дитя: Материалы IV российского форума. — Москва, 2002. С. 56 - 61.

21. Бруно Де Линьер, отделение эндокринологии и репродукции медицины госпиталя Неккер, Париж. Франция. Натуральный прогестерон и его особенности.// Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - № 3. - С.27.

22. Бурлев В.А., Павлова С.В., Волков Н.И., Ильясова Н.А. Клеточная пролиферация и апоптоз в эутопическом эндометрии у женщин при перитоне-альном эндометриозе. //Проблемы репродукции. 2004. - № 4. - С. 40-45.

23. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Дубинская Е.Д. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза. // Проблемы репродукции. -2005. Том 11. - № 1. - С. 7-13.

24. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Дубинская Е.Д., Гаспарян С.А., Гаврилова Т.Ю., Адамян Л.В. Про и антиангиогенная активность у больных с ретро-цервикальным эндометриозом. // Проблемы репродукции. — 2005. — Том 11.-№2.-С. 75-81.

25. Бурлев В.А. Пролиферативная и ангиогенная активность эутопического и эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 1. - С. 78-88.

26. Бурлев В.А., Бурлев А.В. Экспрессия циклооксигеназ в эутопическом и эктопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза.// Проблемы репродукции. 2007. - Том 13. - № 2. - С. 45 - 51.

27. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Гаврилова Т.Ю., Адамян Л.В. Дополнительные критерии оценки стадий распространения аденомиоза.// Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 3. - С. 47-53.

28. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д. Варианты распределения ге-теротопий на брюшине малого таза у больных с эндометриозом. // Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 4. - С. 84-89.

29. Бурлев В.А., Павлович С.В., Ильясова Н.А. Апоптоз и пролиферативная активность в эндометрии при перитонеальном эндометриозе. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Том 41. № 2. - С. 165 — 168.

30. Волков Н.И. Патогенез бесплодия при наружном генитальном эндомет-риозе. // Гинекология. 2005. - № 5. - С. 75 - 77.

31. Герасимов A.M. Одно из звеньев патогенеза бесплодия при наружном эн-дометриозе. // Проблемы репродукции. 2004. - Том 10. - № 4. - С.35-40.

32. Григорова JI.B. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом: Автореф. дис. .к.м.н. / Москва. -2008.-27 с.

33. Давыдов Ф.И., Пашков В.М. Генитальный эндометриоз: нерешенные вопросы. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. — Т. 2. -№ 4. - С. 53-60.

34. Давыдов А.И., Стрижакова М.А., Орлов О.Н. Клиническая экспрессия лептина и интерлейкина-6 при эндометриозе яичников. // Журнал гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Том 4. - № 2. - С. 44-50.

35. Дмитриев Д.В. Прогнозирование развития синдрома гиперстимуляции яичников при использовании методов вспомогательной репродукции: Авто-реф.дис. . .к.м.н. Москва, 2007. - 26 с.

36. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б., Файзуллин JI.3., Джобава З.М. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. // Проблемы репродукции. 2004. - Том 10. - № 2. - С. 52-59.

37. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология. Москва: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 294-311.

38. Зароченцева Н.В. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Том 2. - № 1. С. 49-53.

39. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. Москва: «ГЭОТАР-МЕД», 2002. - 104 с.

40. Капустина И.Н., Сидорова И.С. Значение сосудистого фактора в развитии опухолей яичников. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - № 3 (6).-С. 27-32.

41. Кирющенков П.А. Принципы подготовки к беременности женщин с синдромом привычной потери беременности в I триместре. // Consilium Medicum. 2005. - Vol. 7. - № 7. - P. 566-568.

42. Киселев C.M., Луценко С.В., Северин С.Е., Северин Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза. // Биохимия. 2003. - № 68 (5). - С. 611-631.

43. Коновалов В.И. Эффективность применения препарата дюфастон при эндометриозе у больных репродуктивного возраста. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 48-49.

44. Корнеева Е.И., Иванова А.В., Баркалина Н.В. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение. // Проблемы репродукции. -2004.-Том 10. -№ 1. С.43-51.

45. Корнеева Е.И., Лопатина Т.В. Общая концепция диагностики и классификации форм бесплодия. / В кн.: «Бесплодный брак». Под ред. В.И.Кулакова. -Москва: ГЭОТАР Медиа, 2005. - С. 19 - 51.

46. Корсак B.C., Васильева О.Е., Исакова Э.В. Эндометриоз и ВРТ. // Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 3. - С. 41-47.

47. Корсак B.C., Исакова Э.В., Кирсанов А.А., Васильева О.Е. Преодоление бесплодия у больных эндометриозом с помощью ВРТ (супердлинный и длинный протоколы индукции овуляции). // Проблемы репродукции. 2003. - № 4. - С. 53-55.

48. Кошелева Н.Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Москва: СПб: ООО «Издательство Н-Л», 2002. — 59 с.

49. Кудрина Е.А. Генитальный эндометриоз (клиническая лекция).// Гинекология. 2007.-№ 3. - Том 9. - С.37-42.

50. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. // Конгресс: Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва, 2006. - С. 3-11.

51. Кулаков В.И., Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Тактика ведения больных с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз. // Журнал акушерства и женских болезней. Том LI. - Выпуск 3. - 2002. — С. 15 — 18.

52. Кулаков В.И., Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Иммунокомпетентные клетки в эндометрии пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом. // Журнал акушерства и женских болезней. Том LII. - Выпуск 4. -2003.-С. 12-16.

53. Кулаков В.И., Корнеева И.Е. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. — С. 56-60.

54. Кулинский В.И., Колесниченко JI.C. Общая гормонология. // Биомедицинская химия. 2004. - № 50 (4). - С. 344-366.

55. Курило Л.Ф., Михалева Л.М., Адамян Л.В., Абдулмеджидова А.Г., Воробьева Н.Н. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе. // Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 3. - С. 53-56.

56. Линде В.А., Тарасова Н.А. Эпидемиологические аспекты невынашивания беременности. // Проблемы репродукции. 2006. - Том 12. - № 6. — С. 89-94.

57. Луценко С.В., Киселев С.М, Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах. Введение в молекулярную медицину. Под. ред. М.А.Пальцева. Москва: Медицина, 2004. - С.446-495.

58. Лысая Т.Н., Астахова Т.М., Кочиева М.Л. Особенности течения и тактика ведения индуцированной беременности. / В кн.: «Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению.» Под ред. В.И.Кулакова. Москва: ГЭОТАР -Медиа, 2005. - С. 536 - 562.

59. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганков-ская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет.- Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. 176 с.

60. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. Москва: «Russo», 2000.- 462 с.

61. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе и хирургическом лечении опухолей яичников. Москва: «Династия», 2007. - 208 с.

62. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Минкина Г.В. Лапороскопия в лечении бесплодия при наружном генитальном эндометриозе. Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней. Москва, 2002. - С. 383384.

63. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. Москва: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. - С. 262-283.

64. Маянский Н.А. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе. // Иммунология. 2004. - № 25 (5). - С. 307-312.

65. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. Москва: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

66. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Значение оценки овари-ального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. // Проблемы репродукции. 2006. - № 2. - С. 56-60.

67. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия. // Проблемы репродукции. 2005. - № 3. - С. 15-19.

68. Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Индукция моно и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг. // Проблемы репродукции. - 2004. - Том 10. - № 1. - С. 36-43.

69. Павлович С.В., Бурлев В.А. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников. // Акушерство и гинекология. 2004. -№ 2. - С. 11-13.

70. Папаян Л.П., Князева Е.С. Под редакцией Петрищева Н.Н. Д-Димер в клинической практике: пособие для врачей.- Москва: ООО «Инсайт полиграфик», 2002. 20 с.

71. Пасман Н.М., Черных Е.П., Останин А.А. Роль дидрогестерона в профилактике гестационных осложнений. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Том 3. - № 3. - С. 21-25.

72. Поддубная О.Н. Показатели NO -связывающей способности крови у больных наружным генитальным эндометриозом. // Тезисы докл. научно-практич. конф.: XXX Юбилейная итоговая конференция молодых ученых МГМСУ. Москва, 2008. - С. 255-256.

73. Поморцев А.В., Гудков Г.В., Дегтярев A.M. Гормональный профиль больных с наружным генитальным эндометриозом в различные фазы менструального цикла. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. - С. 35-40.

74. Попов JI.C., Корочкин Л.И. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз). // Генетика. 2004. - № 40 (2). - С. 149-166.

75. Прилепская В.Н. Поликлиническая гинекология. Москва: «МЕДпресс-информ», 2005. - С. 203 - 213.

76. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности перспективы. //Трудный пациент. -2007. № 1, Том 5. - С. 5-9.

77. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные эффекты). — Москва, 2005. 63 с.

78. Радецкая Л.Е., Занько С.Н. Клиническая дифференциальная диагностика генитального эндометриоза. // Охрана материнства и детства. 2002. - № 3. -С. 78-81.

79. Ревишвили Н.А. Особенности течения лютеиновой фазы индуцированного цикла и принципы медикаментозной терапии: Автореф. дис. . к.м.н. -Москва, 2005. 26 с.

80. Резников А.Г. Препараты прогестерона: Фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение. // Практикующий врач. 2004. -"№ 3.-С.5.

81. Саидова Р.А., Семенова Ю.И., Тропынина Е.В. Клинические возможности применения дюфастона при лечении эндокринных форм невынашивания. // Проблемы репродукции. 2004. - Том 10. - № 5. - С. 53-59.

82. Саймон А.А., университет Джорджа Вашингтона, США. Микронизиро-ванный прогестерон: вагинальное и пероральное применение. // Проблемы репродукции. 2004. - Том 10. - № 3. - С. 68.

83. Самарин Д.М. Эндометриоз как патологическая реакция иммунитета. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Том 4. - № 1. -С. 84-88.

84. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. Москва: «Триада-X», 2002. -304 с.

85. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (НЛФ) — тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности. // Гинекология. — 2002.-№4.-С. 1-4.

86. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и патологии. Москва: «МЕД пресс-информ», 2007. - С. 73-101.

87. Сильвия К. Роузвиа. Гинекология. Москва: «МЕДпресс-информ», 2004.-С. 364-388.

88. Смольникова В.Ю. Эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ у пациенток с эндометриозом. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 32-35.

89. Сонова М.М., Борзенкова И.П. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза. // Тезисы докл. научно-практич. конф.: XXX Юбилейная итоговая конференция молодых ученых МГМСУ. Москва, 2008. - С. 313-315.

90. Старцева Н.В., Швецов М.В., Беда Ю.В. Современные аспекты болевого синдрома при эндометриозе. // Журнал акушерства и женских болезней. -2002.-L 1.-94-97.

91. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Основы, репродуктивной гинекологии.-Москва: Медпрактика-М, 2003. е.102-121.99; Тихомиров A.JI., Лубнин Д.М: Привычное, невынашивание беременности. // Практикующий врач. 2004. - № 3. - G. 10.

92. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Сравнительная, характеристика прогестерона и синтетических; прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний:// РМЖ. 2003. - Том 11. -№16 (188) .- С. 929:

93. Филиппов О.С., Шагеев Т.А. Оценка эффективности сочетанного использования дюфастона и реаферона при лечении бесплодия, обусловленного эндометриозом: // Проблемы репродукции. 2004. - Том; 10: - № Г. - С. 2528.

94. Хачкурузов С.Г. Ультразвуковое исследование при беременности раннего срока. Москва: «МЕДпресс-информ», 2002. - С.139-197.

95. Черноглазова Е.В., Дбар Ж.Н., Степанова Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого неоангиогенеза. // Успехи современной биологии. — 2004. -№124 (5).-С. 480-488.

96. Шуляк И.Ю. Состояние фолликулярного аппарата яичников женщин с некоторыми формами эндометриоза. // Тезисы докл. научно-практич. конф.: XXX Юбилейная итоговая конференция молодых ученых МГМСУ. Москва, 2008. - С.386-387.

97. Яроцкая E.JL, Адамян JI.B. Особенности тактики ведения больных эндометриозом, страдающих тазовыми болями. Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - L 1. - С. 35-40.

98. Al-Fadhli R., Sylvestre C., Buckett W. et al. A randomized trial of superovu-lation with two different doses of letrozole. // Fert. and Steril. 2006. - Vol. 85. -№ l.-P. 161 -164.

99. Al-Inary H., Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 874 - 885.

100. Al-Inary H., Aboulghar M., Mansour R., Serour G. Meta-analysis of recombinant versus urinary-derived FSH: an update. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. -P. 305-303.

101. Aiviggi C., Clariria R., Mollo A. et all. Who needs LH in ovarian stimulation? // RBM Online. 2006. - Vol. 12. - Сотр. 1. - P. 35 -43.

102. Allari C. Endometriosis and infertility: a review. // J. Reprod. Med. — 2006. -Vol. 51.- №3.- P. 164-168.

103. Antiero M., Luttun A., Tjwa M., Cameliet P. Placental growth factor and its receptor, VEGF receptor-1; novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenesis.// Thromb. Haemost. 2003. - № 1(7). -P. 1356-1357.

104. Barlow D.H., Kennedy S. Endometriosis: new genetic: approaches and; therapy. Annu. Rew. Med. - 2005. - Vol. 56. - P. 345 - 356.

105. Bassett R.M:, Driedergen R; Gontinued improvements in the quality andt consistence of follitropinalfa; recombinant human FSG. // Reproductive В ioMedicine Online: — 2005. — Vol;,10. P. 189 - 177.

106. Bayar U., TanriverdifH: A., Barut A. et al. Letrozole vs. clomiphen citrate in patients,with'ovulatory infertility. // Fertil. and, Steril. 2006: - Vol! 85. - №И.— P. 1045-1048.

107. Bergqvist A., Theorell T. Changes in,quality of life after hormonal treatment of endometriosis.// Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - №80: -P. 628-637.

108. Bergqvist A., Bruse C., Carlberg M., Carlstrom K. Interleukin 1-beta, inter-leukin-6 and tumor necrosis factor-alfa in endometriotic tissue and in endometrium. // Pert. Steril. 2001. - Vol. 75. - № 3: - P. 489-495.

109. Berkkanoglu M., Arici A. Immunology and endometriosis. // Am. J. Reprod: Immunol. 2003.- № 50 (1).- P. 48-59.

110. Bohring C., Kirause W. Immune infertility: towards a better understanding a sperm (auto)-immunity.// Human. Reproduction. 2003. - Vol: 18 № 5. - P. 915924.

111. Borini A., Dalprato L. Tailoring FSG and LH administration to individual patients. // RMB Online. 2005. -Vol. 11. - № 3. - P. 283 - 293.

112. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. // Fert. Steril. 2004. - № 81 (5). - P. 1198-2000.

113. Buck L.G.M., Weiner J.M., Whitcoumb B.M. et al. Environmental PCB exposure risk of endometriosis. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - № 1. - P. 279 -285.

114. Bulun S.E. Ovulation induction in women with infertility : a new inducation of aromatase inhibitors. // Fertil. and Steril. 2003. - Vol. 80. - № 6. - P. 1338.

115. Bulun S.E., Yang S., Fang S., et al. Role of aromatase in endometrial disease. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2001. - № 79. - P. 19-25.

116. Burtis C., Ashwood E., Bruns d. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. -Elsevier Inc. 2006. - P. 655-660.

117. Caballero-Campo P., Dominguez F. et al. Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL -8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of implantation. // Mol. Hum. Reprod. 2002. - № 8 (4). - P. 375-378.

118. Caglar G.S., Asimakopoulos В., Nikolettos N. et al. Recombinant LH inovarian stimulation. // RBM Onlline. 2005. - Vol. 10. - № 6. - P. 774 - 785.i

119. Casper R.F. Are recombinant gonadotrophins safe, purer and more effective than urinary gonadotrophins? // RBM Online. 2005. - Vol. 11. - № 5. - P. 539 -540.

120. Casper R.F., Mitwally M.F. Review: aromatase inhibibitors for ovulation induction. // J. Clin. Endocrin. Metab. 2006. - Vol. 91. - № 3. - P.760 - 771.

121. Cheong Y.C., Shelton I.B., Laird S.M. IL-1, IL-6 and TNF-alpha concentrations in the peritoneal fluid of women with pelvic adhesions. // Hum. Reprod. -2002.-Vol. 17. -№ l.-P. 69-75.

122. Clark D.A., Coulan C.B., Daya S., Chaouat G. Unexplained sporadic and recurrent miscarriage in the new millennium: a critical analysis of immune mechanisms and treatment. // Hum. Reprod. 2001. - № 7(5). - P.501-511.

123. Clark D.A., Croitoru K. Th 1/ Th 2, 3 imbalance due to cytokine-producing NK, gamma-, delta T and NK in murine pregnancy deciduas in success or failure of pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - № 45. - P. 257-265.

124. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. // Trends Immunol. 2001. - Vol. 22. - P. 633-640.

125. Crithley H., Kelly R., Baird P., Brenner R. Regulation of human endometrial function: mechanisms relevant to uterine bleeding. // Reproductive Biology and Endocrinology. 2006.-№ 4. suppl. l.-P. 114-125.

126. Darmochwal-Kolarz D., Leszozynska-Gorzelak В., Rolinski J., Oleszczuk I. The immunophenotype of patients with recurrent pregnancy loss. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - № ЮЗ. - P.53-57.

127. Daya S. Update meta-analysis of recombinant follicle-stimulating hormone (FSG) versus urinary FSH for ovarian stimulation in assisted reproduction. // Fer-til. and Steril. 2002. - Vol. 77. - № 4. - P. 711 - 714.

128. Delvigne A., Kostyla K., De Leener A. et al. Metabolic characteristics of women who developed ovarian hyperstimulation syndrome. // Hum. Reprod. -2002.-Vol. 17. -№8.-P. 1994-1996.

129. Deniz G., Akdis M., Actas F. et al. Human NK1 and NK2 subsets determined by purification of IFN-secreting and IFN-nonsecreting NK cells. // Eur. J. Immunol. 2002. - Vol. 32. - P. 879 - 884.

130. Dision Ch., Giudice L. Natural Killer Cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives. // Endocrine Reviews. -2004. Vol.26(l). - P. 44-62.

131. Donnes I., Pirarol C. et al. Surgical management of endometriosis.// Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. - № 18 Vol.2. - P. 329-348.

132. Dorn C., Van der Ven H. Clomiphene citrate versus gonadotrophins for ovulation induction. // RBM Online. 2005. - Vol. 10 (Suppl.3). - P. 37 - 43.

133. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cell in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. // Endocr. Rev. 2005. - № 26 (1). - P. 44-62.

134. Emmer P.M., Steegers E.A., Kerstens H.M. et al. Altered phenotype of HLA-G expressing trophoblast and decidual natural killer cells in pathological pregnancies. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 17. - P. 1072 - 1080.

135. Emperaire J.C., Edwards R.G. Time to revolutionize the triggering of ovulation. // RBM Online. 2004. - Vol. 9. - № 5. - P. 480 - 483.

136. ESHRE Carpi Workshop Group. Mono-ovulatory cycles: a key goal in profer-tility programmes. // Hum. Reprod. Update. 2003. - Vol. 9. - P. 263 - 274.

137. Fadok V.A., Bratton D.L., Henson P.M. Phagocyte receptors for apoptotic cells: recognition, uptake, and consequences. // J. Clin. Invest. 2001. - № 108 (7). -P. 957-962.

138. Fazleabas A.T., Strakova Z. Endometrial function: cell specific changes in the uterine environment. // Mol. Cell Endocrinol. 2002. - № 186 (2). - 143-147.

139. Felberbaum R., Griesinger G., Finas D. et al. To agonize or antagonize in gonadotrophs stimulation cycles? // RBM Online. 2003. - Vol. 10 (Suppl.3). - P. 33-36.

140. Felberbaum R., Diedrich K. Gonadotropin-releasing hormone antagonists: will they replace the agonists? // RBM Online. 2003. - Vol. 6. - P.43 - 53.

141. Ferrero S., Abbamonte L.H., Anserini P. et al. Future perspective in the medical treatment of endometriosis. // Ostetr. Gynecol. Surv. - 2005. - Vol. 12. - P. 817-822.

142. Filicori M., Cognigni G. Clinical review 126: Robs and novel regimens of luteinizing hormone and follicle-stimulationg hormone in ovulation induction. // J. Clin. Endocrin. And Metabol.-2001.-Vol. 86.-№4.-P. 1437-1441.

143. Filicori M., Cognigni G.E., Ganeberini E. et al. Efficasy of low-dose human chorionic gonadotropin alone to complete control of ovarian stimulation. // Fertil. and Steril. 2005. - Vol. 84. - № 2. - P. 394 - 401.

144. Filicori M., Cognigni G.E., Taraborielli S. et al. Luteinizing hormone activity in menotropins optimizez folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation. // J. Clin. Endocrin.and Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 337 - 343.

145. Filicori M., Cognigni G.E., Taraborielli S. et al. Stimulation and growth of antral ovarian follicles by selective LH activity administration in women. // J. Clin. Endocrin.and Metab. 2002. - Vol. 86.-P. 1156-1161.

146. Filicori M., Fazleabas A.T., Huhtaniemi I. et al. Novels concepts of human chorionic gonadotropin: reproductive system interactions and potential in the management of infertility. // Fertil. and Steril. 2005. - Vol. 84. - № 2. - P. 275 - 284.

147. Fornari M.C., Sarto A., Berardi V.E. et al. Effect of ovaric hyperstimulation on blood lymphocyte subpopulations, cytokines, leptin and nitrite among patientswith unexplained infertility. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 48. - P. 394-403.

148. Gagne D., Page M., Robitaille G. et al. Levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) in serum of patients with endometriosis. // Hum. Reprod. 2003. -№ 16.-P. 1674-1680.

149. Gaw S. W. The associantion of endometriosis risk and genetic polymorphism involning dioxin detoxication enzymes: a systematic review. // Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. 2006. - Vol. 124. - № 2. - P. 134 - 143.

150. Geenen V., Perrier de Hauterive S., Puit M. et al. Autoimmunity and pregnancy: theory and practice. // Acta Clinica Belgica. 2002. - Vol. 57. - P. 317 -324.

151. Giudice E.,Crisci C., Altarocco V., O'Brien M. Characterization of a partially purified human menopausal gonadotropin preparation. // J. of Clinic. Research. -2001.-Vol. 4.-P. 27-34.

152. Greco E., Pellicano M., Di Spiezij Sardo A. et al. Etiopathogenesis of endometriosis related infertility. // Minerva Ginecol. 2004. - № 56 (3). - P.259-270.

153. Griesinger G., Felberbaum R., Diedrich K. GnRH antagonists in ovarian stimulation: a treatment regimen of clinicians' second choice? Data from the German National IVF registry. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 2373 - 2375.

154. Healey S., Tan S.L., Biljan M.M., Tulandi T. Letrozole and gonadotropins: what is the ideal patient protocol? // Fertil. and Steril. 2003. - Vol.80. - № 6. -P. 1339.

155. Hoesli I.M., Walter Gobel I., Tercanli S., Holzgreve W. Spontaneousus fetal loss rates in a non-selected population.// Am. J. Med. Genet. - 2001. - № 2 Vol. 100.-P. 106- 109.

156. Holzer H., Casper R., Tulandi T. A new era in ovulation induction. I I Fertil. and Steril. 2006. - Vol.85. - № 2. - P. 277 - 284.

157. Homburg R., Inseier V. Ovulation induction in perspective. // Hum. Reprod. Update. 2002. - Vol. 8. - P. 449 - 462.

158. Hernandez Guerrero C.A., Yadillo Ortega F., Thapanco Barba R. et al. Changes in the systemic immunologic response in association with endometriosis using an animal model. // Ginecol. Obstet. Мех. 2002. - № 70. - P. 171-181.

159. Hudelist G., Singer C.F., Keckstein J. Matrix mettalloproteinases and their role in menstruation and endometriosis. // Zentral. Gynakol. 2005. - Vol. 127. -№5.-P. 1013-1018.

160. Imlay J.A. Pathways of oxidative damage. // Annu. Rav. Microbiol. 2003. -Vol. 57.-P. 395-418.

161. Iwabe Т., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility.// Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - Vol.53, Suppl. 1. - P. 19-25.

162. Jones K.B., Sutton C. Endometriosis. Emphasis on medical treatment is misleading. // BMJ. 2002. - № 12. - P. 324-329.

163. Khan K.N., Nasuzaki H., Fujishita A. et al. Higher activity by opaque endo-metriotic lesions than in nonopaque lesions. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2004.-№83.-P. 375-382.

164. Kierszenbaum A.L. Decidualization and implantation: embryo-uterine bioin-formatics at work. // Med. Reprod. Devel. 2001. - Vol. 59 (2). - P. 159 - 167.

165. Kitawaki J. Adenomiosis: the pathophusiologu of an oestrogen-dependent disease.// Best Pract. Rec. Clin. Obstet. Gynaecol. 2006. - № 20 (4)/ - P. 493502.

166. Koopman L.A., Kopcow H.D., Rybalov B. et al. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential. // J. Exp. Med.-2003.-Vol. 198.-P. 1201-1212.

167. Kyono K., Fuchinoue K., Nakajo Y. et al. A prospective randomized study of three ovulation induction protocols for IVF GnRH agonist versus antagonist with and without low dose HCG. // Fert. and Steril. 2004. - Vol. 82. - P. 531.

168. Lebovic D.L., Mueller M.D., Taylor R.N. Immunology of endometriosis. // Fert. Steril. 2001. - № 75 (1). - P. 1-10.193; Ledger W. Clinical pharmacology of gonadotriphin preparations. // RBM Online. 2005. - Vol. 10 (Suppl.3). - P. 19-24.

169. Leyendecker G., Herberts G., Kunz G., Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium. // Hum. Reprod 2002. - № 17 (10). - P. 2725-2736.

170. Lim K.J.H., Odukoya O.A., Ajjan R.A. et al. The role of T-helper cytokines' in human reproduction. // Fertil. Steril: 2002. - № 73 (1). - P. 136-142.

171. Ludwig M., Keck C. Recombinant gonadotropins in reproductive medicine: gold standart for ovarian stimulation therapy in the 21st century. // RBM Online. -2005.-Vol. 11.-№5.-P. 535-536.

172. Ludwig M., Rabe Т., Buhller K. et al. Efficacy of recombinant human FSH in comparison with urinary hMG following a long protocol down regulation — an analysis of 24704 ART cycles in Germany. // J. Eur. Reprod. And Endocrinol. -2004.-Vol. 4.-P. 1-5.

173. Lunnenfeld B. Historical Perspectives in gonadotropin therapy. // Hum. Reprod. Update. 2004. - Vol. 10. - P. 453 - 467.

174. Maeda N., Izumiya C., Yamamoto Y. et al. Increased killer inhibitory receptor KIR2DL1 expression among natural killer cells in women with pelvic endometriosis. // Fert. Steril. 2002. - Vol. 77. - № 2. - P. 297-302.

175. Mahdavi A., Pejovic Т., Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature. // Fert. Steril. 2006. - № 85 (4). - P. 819-836.

176. Mahutte N.G., Arici A. Endometriosis and assisted reproductive technologies: are outcomes affected? // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2001. - № 13. - P. 275279. "

177. Maksheed M., Rajhuparty R. Cytokine profiles in recurrent aborters may merely reflect the progesterone status. // Hum. Reprod. 2002. - № 17. - P. 16691670.

178. Matarese G., De Placido G., Nikas Y., Alviggi G. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease? // Trends Mol. Med.- 2003. № 9 (5). - P. 223-228.

179. Michimata Т., OgasawaraM.S., Tsuda H. et al. Distributions of endometrial NK cells, В cells, T cells, and Thh2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - P. 196-202.

180. Mitwally M.F., Casper R.F. Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin required for controlled ovarian hyperstimulation. // J. Soc. Gynecol. Investing. 2004. - Vol. 11. - № 6. - P. 406 - 415.

181. Mitwally M.F., Casper R.F. Aromatase inhibitors for the treatment of infertility. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2003. - Vol. 12. - P. 353 - 372.

182. Navarro J., Garrido N., Remohi J., Pellicer A. How does endometriosis affect infertility. // Obstetr. Gynecol; Clin. North Am. 2003. - Vol. 30. - № 1. - P. 181- 192.

183. Nothnick W. B. Treating endometriosis as an autoimmune disease. // Fert. Steril. 2001. - № 76 (1). - P. 223-231.

184. O'Connor K.A., Brindle E., Miller R.C. et al. Ovulation detection methods for urinary hormones: precision, daily and intermittent sampling and a combined hierarchical method. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21. - № 6. - P. 1442 - 1452.

185. Olive D.L. Optimizing gonadotropin-releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis.// Treat. Endocrinol. 2004. - № 3 Vol.2. - P. 83-89.

186. Olive D. Endometriosis in clinical practice. U.K. 2005. - Ch.14. -P.181.

187. Olivennes F. Patient-friendly ovarian stimulation. // RBM Online. 2003. -Vol. 7.-P. 30-34.

188. Out H. Recombinant follicle-stimulationg hormone: gold standart or not? // // RBM Online.-2005.-Vol. 11.-P. 536-539.

189. Pizzo A., Salmeri F.M., Ardita F.V. et al. Behaviour of cytokine levels in serum and peritoneal fluid of women with endometriosis. // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. - № 54 (2). - P. 82-87.

190. Polgar В., Kispal G., Lachmann M. et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. //J. Immunol.-2003.-Vol. 171.-P. 5956-5963.

191. Potlog-Nahari C., Stratton P., Winkel C. et al. Urine vascular endothelial growth factor-A is not a useful marker for endometriosis. // Fert. Steril. 2004. -№81.-P. 1507-1512.

192. Quaranta M.G., Porpora M.G., Mattioli B. et al. Impaired NK-cell-mediated cytotoxic activity and cytokine production in patients with endometriosis: a possible role for PCBs and DDE. // Life Sci. 2006. - № 79 (5). - P.491-498.

193. Reed J.C. Apoptosis-based therapies. // Nat. Rev. Drug Discon. 2002. - № 1 (2). - P. 111-121.

194. Reeve L., Lashen H., Pacey A.A. Endometriosis affects spermendosalpingeal interactions. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - № 2ю - P. 448 - 451.

195. Rice V.M. Conventional medical therapies for endometriosis. // Am. NY Acad. Sci. 2002. - № 955. - P. 343-352.

196. Rickes P., Nickel I., Kropf S., Kleinstein I. Increased pregnancy rates after ultra long postoperative therapy with gonadotropin-releasing hormone analogs in patients with endometriosis. // Fert. Steril. 2002. - № 78 (4). - P. 757-762.

197. Scheffer G.L., Broekmans F.J., Looman C.W. et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - P. 700 - 706.

198. Schweppe K.W.S. Guidelines for the use of GnRH- analogues in the management of endometriosis- results on an international consensus. Salzburg, 2005.

199. Seli E., Berkkonoglu M., Arici A. Pathogenesis of endometriosis. // Obstetr. Gynecol. Clin. North Am. 2003. - № 30 (1). - P. 41-61.

200. Setti L. The importance of consistent FSH delivery in infertility treatment. // RBM Online. 2006. - Vol. 12, comppl. 1. - P. 45 - 51.

201. Simpson I.L. Heritability and candidate genes for endometriosis. // Reprod. Biomed. Online. -2003. № 7 (2). - P. 162-169.

202. Siristadis C., Nissotakis C., Cbrelias C. et al< Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis. // J. Obstet. Gynacol. Res. — 2006.-№32 (2).-P. 162-170.

203. Smits G., Olatunbosun O:, Delbaere A. et ai. Spontaneosus ovarian hyper-stimulation syndrome caused by a mutant follitropin receptor. // New Eng. J. N. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 760 - 766.

204. Somigliana E., Infantino M., Benedetti F. et al. The presence of ovarian en-dometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins. // Fer-til. and Steril. 2006. - Vol. 86. - № 1. -P.192 - 196.

205. Somigliana E., Vigano P., Zingrillo B. ET AL. Induction of endometriosis in the mouse inhibits spleen leukocyte function. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2001. № 80 (3). - P. 200-205.

206. Song M., Karabina S.A., Kavtaradze N. et al. Presence of endometrial epithelial cells in the peritoneal cavity and the mesothelial inflammatory response. // Fert.,Steril. 2003. - № 79 (Suppl 1). - P. 789-794.

207. Spaczinski R.Z., Duleba A.I. Diagnosis of endometriosis. // Semin. Reprod. Med.-2003.-P. 193-208.

208. Stefansson H., Gersson R.T., Steinthorsdottir V. et al. Genetic factors contribute to the risk of developing endometriosis. // Hum. Reprod. 2002. - № 17. -P. 555-559.

209. Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Par G. et al. Progesterone as an immunodu-latory molecule. // Int. Immunopharmacol. 2001. - Vol. 1 (6). - P. 1037 - 1048.

210. Szyllo K., Gorski J., Tchorzewski H. Perspectives of endometriosis treatment. // Pol. Merkuriusz. Lek. 2005. - Vol. 19. - № 114. - P. 855 - 858.

211. Taylor R.N., Lebovic D.I., Mueller M.D. Angiogenic factor in endometriosis. // Ann NY Acad. Sc. 2002. - № 955. - P. 89-100.

212. Thomas L. Alderson. Luteal phase dysfunction. // Medicin Journal. 2001. -Vol. 2 №10.-P. 35-38.

213. Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A. et al. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? // Reprod. Bio-med. Online. 2006. - №13 (1). - P. 58-64.

214. Trinder J., Cahill D.J. Endometriosis and infertility: the debate continues. // ■ Hum. Fertil. (Camb.) 2002. - Vol. 5. - № 1. - P. 21 - 27.

215. Trundley A., Moffett A. Human uterine leukocytes and pregnancy. Tissue Antigens.-2004.-Vol. 63.-P. 1 - 12.

216. Ulcova-Gallova Z., Bouse V., Svabek L. et al. Endometriosis in reproductive immunology. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - № 47 (5). - P. 269-274.

217. Valle R.F. Endometriosis: current concepts and therapy. // Int. J. Gyn. Obstet. -2002.-№78.-P. 107-119.

218. Van de Weijer В., Mulders J., Bos E. et al. Compositional analyses of a human menopausal gonadotrophin prepation extracted from urine (menotropin). Identification of some of its major impurities. // RBM Online. 2003. - Vol. 7. -P. 547-557.

219. Van Gorp Т., Amant F., Neven P. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvic. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. -№18 (2).-P. 349-371.

220. Van Rooij I.A., Broekmans F.J., Schefter G.J. et al. Serum anti-mullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. // Fertil. and Steril. 2005. - Vol. 83. -P. 979-987.

221. Vegetti W.FSH and folliculogenesis: from physiology to ovarian stimulation. // RBM Online. 2006. - Vol. 12, сотр. 1. - P. 1 - 11.

222. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis. // Eu-rop. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - № 96. - P. 21-31.

223. Walter A.I., Hents I.G., Magtibay P.M. et al. Endometriosis: correlation between histologic and visual findings at laparoscopes. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001.-№184 (7).-P. 1407-1411.

224. Witz C.A. Pathogenesis of endometriosis.// Gynecol. Obstet. Invest. 2002. -Vol. 53, Suppl.l. - P.52-62.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Автореферат диссертации по медицине на тему Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Оглавление диссертации Горбунова, Елена Михайловна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Горбунова, Елена Михайловна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом."

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Горбунова, Елена Михайловна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций