Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клиническое значение метаболитов эстрогенов у больных с наружным генитальным эндометриозом

На правах рукописи

Прохорова Мария Викторовна

Клиническое значение метаболитов эстрогенов у больных с наружным генитальным эндометриозом

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Москва-2013

005541912

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения России (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор ГЕВОРКЯН Марияна Арамовна Официальные оппоненты:

Доброхотова Юлия Эдуардовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела «Женского здоровья»)

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное учреждение министерства здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ)

Защита состоится «25» декабря 2013 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.06, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473 Москва ул. Делегатская д. 20 стр.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова» Минздрава России (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан__2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Акуленко Лариса Вениаминовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Каждая десятая женщина страдает генитальным эндометриозом в лучшие годы

своей жизни. При этом от момента возникновения первых симптомов до

обращения к врачу проходит от 1 до 8 лет. По данным Global Study of Women's

Health (GSWH, 2011) первичный диагноз при посещении специалиста в

большинстве случаев это хронический аднексит, и лишь шестой визит к врачу

позволяет поставить правильный диагноз - наружный генитальный

эндометриоз (НГЭ).

Эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание,

характеризующееся как поражением эндометрия, так и тканей за пределами

матки, и напрямую связан с тазовой болью и бесплодием (SOGC Clinical

Practice Guideline, 2010). Каждая десятая женщина страдает генитальным

эндометриозом в лучшие годы своей жизни . При этом от момента

возникновения первых симптомов до обращения к врачу проходит от 1 до 8 лет.

По данным Global Study of Women's Health (GSWH, 2011) первичный диагноз

при посещении специалиста в большинстве случаев это хронический аднексит,

и лишь шестой визит к врачу позволяет поставить правильный диагноз -

наружный генитальный эндометриоз (НГЭ).

Эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание,

характеризующееся как поражением эндометрия, так и тканей за пределами

матки, и напрямую связан с тазовой болью и бесплодием (SOGC Clinical

Practice Guideline, 2010). Эндометриоз также ассоциирован с бесплодием.

Существует сильная взаимосвязь между тяжестью заболевания и влиянием на

фертильность, вероятно, в зависимости от нарушений тубоовариальной

функции, наличия эндометриом яичников, субклинического воспаления в

малом тазу, а также из-за ухудшения качества ооцитов и снижения

восприимчивости эндометрия к имплантации (Lessey В.А., 2011). Как

эндометриоз, так и аденомиоз снижают шансы на успех вспомогательных

репродуктивных технологий в лечении пациенток с бесплодием (Barnhart К.,

2002; Maubon А., 2010). Проблема эндометриоза социально значима, так как его

з

симптомы утяжеляют течение других заболеваний, а также способствуют снижению экономической и личной продуктивности (Nnoaham К.Е., 2011; SimoensS., 2012).

Клинические симптомы и результаты обследований позволяют предположить диагноз эндометриоза, (Nnoaham К.Е. и соавт., 2011, 2012), но золотым стандартом для постановки диагноза остается лапароскопия для визуализации поражений с гистологическим подтверждением (Kennedy S.H. и соавт., 2005). Лапароскопия позволяет определить стадию эндометриоза, учитывая пересмотренные рекомендации Американского общества репродуктивной медицины (R-ASRM, 1997), по системе подсчета баллов.

Следует признать, что стадия заболевания может не коррелировать с симптомами, а также с репродуктивным результатом или риском рецидива

заболевания (Adamson G.D., 2011).

Фундаментальные исследования последних лет раскрыли патофизиологические механизмы развития гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы. В частности показана важная роль конверсного метаболизма эстрогенов в генезе злокачественных заболеваний репродуктивных органов (Ашрафян JI.A., 2009). Эстрогены под действием ферментов печени группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16а-гидроксиэстрона (16а-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 - метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16а-ОНЕ1 - агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормон-зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Обладая мощным митогенным эффектом, 16а-ОНЕ1 активирует митогенные, провоспалительные факторы роста, матричные металлопротеинкиназы, разрушающие внеклеточный матрикс; повышают экспрессию СЭФС, что активирует процессы неоангиогенеза; ингибируют механизмы апоптоза за счет экспрессии

4

онкогенных факторов. Доказано, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов - 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16а-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, генитального эндометриоза.

Исследований, посвященных нарушению метаболизма эстрогенов у пациенток с НГЭ мало, в основном они посвящены проблеме метаболизма эстрогенов при миоме, аденомиозу (Сидорова И.С., 2007), неоплазии шейки матки (Манухин И.Б., Пономарева И.Н., 2011) и тд.

Возможно одной из причин является нарушение метаболизма эстрогенов в печени. Становится очевидным, что необходимы дальнейшие исследования для повышения эффективности лечения бесплодия и хронической тазовой боли у больных с НГЭ, в частности о роли метаболитов эстрогенов.

Цель исследования

Повышение эффективности комплексной патогенетически обоснованной терапии больных с наружным генитальным эндометриозом с учетом метаболизма эстрогенов.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное обследование больных с бесплодием, хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом, подтвержденным при лапароскопии и гистологическом исследовании.

2. Изучить уровень метаболитов эстрогенов в моче больных с наружным генитальным эндометриозом.

3. Провести анализ результатов исследования метаболитов эстрогенов с различными клинико-лабораторными характеристиками заболевания.

4. Определить прогностическую значимость метаболитов эстрогенов в восстановлении репродуктивного здоровья у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

5. Разработать дифференцированную комплексную терапию бесплодия и хронической тазовой боли у обследованных больных в зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов и степени распространенности эндометриоза.

Научная новизна

Впервые применена тест-система "Ез1гате1" для определения уровня метаболитов эстрогенов в моче больных с бесплодием, хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом. На основании анализа результатов исследования метаболитов эстрогенов с различными характеристиками заболевании выделены группы риска по рецидиву генитального эндометриоза и возникновению других гормонально-зависимых заболеваний репродуктивной системы. В зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов при динамическом наблюдении оптимизированы сроки дальнейших этапов восстановления репродуктивной функции во избежание рецидива эндометриом яичников.

Практическая значимость

Проведенное комплексное исследование и полученные результаты позволили выделить группы риска по нарушению метаболизма эстрогенов в сторону превалирования канцерогенных фракций . В результате у пациенток с эндометриоидными кистами яичников можно прогнозировать рецидив заболевания и определить эффективную терапию тазовой боли и бесплодия. В результате исследования представлены рекомендации для практикующих врачей по ведению пациенток с эндометриодными кистами яичников. Разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с наружным генитальным эндометриозом с учетом метаболитов эстрогенов, что

б

позволит повысить эффективность лечения, направленного на повышение качества жизни пациенток.

Положения выносимые на защиту

1. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом в 47% наблюдений имеется конверсный метаболизм эстрогенов.

2. Результаты общеклинического обследования выявили факторы риска конверсного метаболизма эстрогенов.

3. Разработана дифференцированная комплексная терапия бесплодия и синдрома хронических тазовых болей у обследованных больных в зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов и стадии распространенности эндометриоза.

4. Частота наступления беременности у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и нормальным метаболизмом эстрогенов достоверно выше.

5. Применение супрессивной терапии диеногестом у пациенток с синдромом тазовых болей является патогенетически обоснованным и, как следствие, купирует клинические симптомы.

Личный вклад автора

Автором было проведено обследование и лечение всех включенных в исследование пациенток, подготовка и проведение биохимических и инструментальных исследований, обработка, систематизация по группам и статистический анализ полученных данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации были представлены и доложены на конференции Общества молодых ученых МГМСУ,Москва, март 2013; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», Москва, сентябрь 2013; Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ имени А.И. Евдокимова 17.10.2013.

Публикации

Основной материал исследования опубликован в 3 публикациях, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает 266 литературный источник, в том числе 153 отечественных и 113 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Обследовано 116 пациенток репродуктивного возраста (от 24 до 40), средний возраст 29±1,7 лет с наружным генитальным эндометриозом (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии и подтвержден гистологически и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 лет в качестве группы контроля.

На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов в моче было выделено 2 группы обследованных пациенток.

Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов у которых сдвинуто в сторону преобладания канцерогенных фракций, т.е. соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0.

Вторую группу пациенток составили женщины с нормальным метаболизмом в результате анализов которых были обнаружены метаболиты эстрогенов с соотношением 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2.

I группа - 54 пациентки (47% от общего числа больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало в пределах от 0,4 до 1,4 в среднем составляя 1,3±0,4. Возраст пациенток был от 24 до 40 лет, составляя в среднем 30,1±1,2 лет. Длительность наблюдения за кистами яичников от 1 до 4 лет, в среднем 2,1±0,9 лет. Длительность бесплодия от 2 до 10 лет, в среднем 7,1 ±1,9 лет. У пациенток с тазовыми болями от момента выявления кист яичников до проведения хирургического лечения прошло от 4-х до 8 мес., в среднем 5±1,2 мес. Длительность заболевания составила от 4-х до 11 лет, в среднем 8,1±2,3 года.

II группа - 62 пациентки (53% от общего числа больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало от 2,1 до 3,7 в среднем составила 2,5±0,7. Возраст пациенток варьировал от 21 до 38 лет, составляя в среднем 28,2±1,6 лет. Длительность наблюдения за кистами яичников от 2-х до 6 лет, в среднем 2,9±1,2 лет. Длительность бесплодия от 1 до 10 лет, в среднем 4,0 ±1,5 лет. У пациенток с тазовыми болями от момента выявления кист яичников до проведения хирургического лечения прошло от 4-х до 8 мес., в среднем 5±1,2 мес. Длительность заболевания составила от 4-х до 11 лет, в среднем 8,1±2,3 года.

В дальнейшем первая и вторая группы были разделены на подгруппы А и Б по основной жалобе при обращении.

1А подгруппу составили 32 пациенток с бесплодием (27,6% от общего числа обследованных). Соотношение метаболитов эстрогенов в моче варьировало от 0,6 до 1,4, составляя в среднем 0,9±0,3.

1Б подгруппа - 22 пациенток с тазовыми болями (18,9% от общего числа обследованных). Соотношение метаболитов эстрогенов в моче варьировало от 0,5 до 1,1, составляя в среднем 0,8±0,2.

IIA подгруппа - 38 пациенток с бесплодием (32,8% от общего числа обследованных). Соотношение метаболитов эстрогенов в моче варьировало от

2.2 до 3,7, составляя в среднем 2,4±0,4.

ПБ подгруппа - 24 пациенток с тазовыми болями (20,7% от общего числа обследованных). Соотношение метаболитов эстрогенов в моче варьировало от

2.3 до 3,2, составляя в среднем 2,3±0,3.

III группа - группа контроля - 20 пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов 2 OHE 1/16 ОНЕ1 варьировало от 2,3 до 3,0, в среднем составляя 2,4±0,5.

■ I группа II группа ■ III группа контроля

ы- ш

I ■■ ■ шяш.........-.......^»—

Рисунок 1. Соотношение метаболитов эстрогенов у пациенток с эндометриоидными кистами и группы контроля.

Критерии включения в обследование: 1) репродуктивный возраст; 2) наличие бесплодия в анамнезе; 3) синдром тазовых болей; 4) эндометриоидные кисты, подтвержденные при лапароскопии и гистологическом исследовании. Критерия исключения: 1) мужской фактор бесплодия; 2) сочетание НГЭ с трубно - перитонеальным фактором бесплодия; 3) сочетание НГЭ с СПКЯ; 4) миома матки больших размеров; 4) пороки развития половых органов; 5) тяжелые соматические заболевания; 6) отказ пациенток от участия в исследовании.

3,00 2,25 1,50 0,75

ю

Методы исследования

1. Общеклинические исследования: изучение анамнеза настоящего заболевания, перенесенных и хронических заболеваний; характер и количество оперативных вмешательств; изучение семейного анамнеза.

2. Тяжесть болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

3. Лабораторные исследования

- биохимический, иммуноферментный анализ крови

- концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест системы ЕЗТЯАМЕТ методом иммуноферментного анализа

4. Инструментальное обследование

- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза

- 116 пациенткам с эндометриоидными кистами была произведена лапаро и гистероскопия

5. Морфологическое обследование - полученные в ходе операции материалы были отправлены на гистологическое исследование

6. Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась в соответствии с принципами доказательной медицины. При сравнении двух выборок генеральной совокупности применялся параметрический метод анализа данных критерий Стьюдента (I). Все ряды данных имели нормальное распределение. Различие между выборками считали достоверными при уровне значимости (р<0,05). Для статистической обработки данных результатов использовался пакет прикладных программ БТАПБПСА 6.1.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Основными причинами обращения пациенток были отсутствие беременности (бесплодие в 60,3% (п=70), тазовые боли у 39,7 % (п=46).

При анализе полученных данных с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р<0,05) по возрасту менархе.

У пациенток с ранним возрастом менархе достоверно чаще отмечалось соотношение метаболитов в сторону превалирования канцерогенных фракций (р<0,05).

В I группе обследованных пациенток достоверно чаще (р<0,05) наблюдали короткий менструальный цикл (средняя длительность 25±1,6 дней). Во II группе (нормальный метаболизм эстрогенов) средняя длительность цикла составила 29±1,2 дней, что не отличалось от группы контроля (р>0,05). Становится очевидным, что при коротком менструальном цикле и раннем возрасте менархе, ретроградная менструация возникает достоверно чаще, что является риском возникновения НГЭ (Адамян Л.В., 2007).

Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05).

Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women's Health (GSWH 2013). Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях.

Результаты настоящего исследования показали, что у пациенток с заболеванием длительностью более 3-х лет (наблюдения за эндометриоидными кистами), не зависимо от основной жалобы (32,6% и 20,4% пациенток первой и второй группы соответственно) достоверно чаще отмечался конверсный метаболизм эстрогенов (р<0,05).

Длительность заболевания варьировала от 6 месяцев до 10 лет. В различных лечебных учреждениях у 38% из всех обследованных больных неоднократно проводилась длительная противовоспалительная терапия (гомеопатическая, антибактериальная, физиотерапия). Все эти методы лечения давали временный положительный эффект и только после выявления

12

эндометриом яичников по данным УЗИ им была рекомендована лапароскопия. Следует отметить, что у пациенток с бесплодием IA и IIA подгруппы жалоб на боли не было. Данный факт можно объяснить различным порогом болевой чувствительности, что согласуется с данными Яроцкой E.JI. (2004), Vilos G.A. (2005).

Длительность бесплодия составила от 1 до 10 лет, в среднем 7,2 ±1,9 лет у пациенток IA группы, во IIA группе - 6,9 ± 1,4 лет, т.е. достоверно не различалась (р>0,05).

У пациенток с тазовыми болями 1Б подгруппы (конверсный метаболизм эстрогенов) достоверно чаще (р<0,05) отмечались высокие баллы оценки интенсивности боли, в среднем составляя 6,5 баллов, по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) по сравнению с пациентками ИБ подгруппы, в среднем составляя 4,1 балла.

У всех пациенток не зависимо от основной жалобы отмечались различные психо-эмоциональные симптомы, связанные со снижением качества жизни, обусловленные основным заболеванием. Многочисленные исследования подтверждают данный факт Neil Р. Johnson (2013).

Семейный анамнез больных показал достоверно большую (р<0,05) частоту гинекологических заболеваний, в том числе генитального эндометриоза у обследованных пациенток по сравнению с группой контроля (35%, 30% и 5% соответственно в I, II и III группе).

Так по данным АдамянЛ.В ., Андреевой Е.Н . (2007) результаты генетических исследований указывают на то, что вероятность развития эндометриоза в 3 - 10 раз выше среди родственниц первой степени родства пациенток с НГЭ по сравнению с женщинами контрольной группы.

Результаты УЗИ показали высокую чувствительность и специфичность, что согласуется с данными других авторов (Spaczynski R., Duleba А., 2003).

У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов не зависимо от основной жалобы IA и 1Б подгруппы достоверно чаще (р<0,05) отмечались

более выраженные стадии распространенности наружного эндометриоза по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом эстрогенов. Рисунок 2.

Стадия iv

in _

и ЩД ш|

■ I группа конверсный метаболизм II группа нормальный метаболизм Рисунок 2. Стадия распространения эндометриоза по результатам хирургического лечения.

Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции, что могло быть одной из причин конверсного метаболизма эстрогенов и прогрессирования заболеваний.

Результаты гормональных исследований у обследованных пациенток не выявили каких-либо различий по сравнению с группой контроля (р>0,05).

Следует отметить, что уровень АМГ у пациенток с рецидивом эндометроим яичников был достоверно ниже по сравнению с другими пациентами 1,6±0,1 нг/ мл и 2,2±0,3 нг/мл соответственно. Полученные результаты согласуется с данными как зарубежной (Lemos N., Arbo Е., Scalco R., 2008), так и отечественной литературы (Курило JI. Ф., 2006).

Известно, что механизм формирования эндометриоидных кист, инвагинация первичного очага в толщу яичника, то есть ложе кисты - это кора яичника с примордиальными фолликулами, что уже снижает овариальные резервы. В последние годы многочисленные исследования посвящены максимально «бережному» удалению эндометриом с использованием биполярной коагуляции (Vercellini Р., 2009).

Результаты комплексного обследования показали, что у пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов ( IA и IIA подгруппы) достоверно чаще (р<0,05) наблюдали:

• ранний возраст менархе;

• короткий менструальный цикл (25 ±1,6 дня);

• длительное наблюдение за эндометриоидными кистами яичников (более 3-х лет);

• более выраженная интенсивность боли - 6,5 по шкале ВАШ (VAS);

• тяжелые формы эндометриоза (III-IV стадии);

• рецидив эндометриоидных кист;

Следующим этапом было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани во избежание снижения овариальных резервов (И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян, 2013).

Вторым этапом комбинированного лечения было назначение супрессивной гормональной терапии, направленной на подавление секреции эстрадиола яичниками и блокаду пролиферативной активность в эндомет риоидных гетеротопиях на локальном и системном уровнях. Препаратами, обладающими такими свойствами , являются агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), длительно используемые в лечении эндометриоза. Учитывая, наши предыдущие исследования (Григорова JI.B. 2008, Горбунова Е.М, 2009), которые показали высокую эффективность комбинированной терапии, (лапароскопия + аГн-РГ), пациенткам с бесплодием после хирургического лечения назначали аГнРГ с терапией прикрытия. Пациентки IA и ИА групп получали сразу после операции курс терапии препаратами пролонгированного действия от 4 до 6 инъекций, вводимые подкожно в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней либо внутримышечно - 3,75 мг 1 раз в течение 28 дней сразу после оперативного вмешательства. В качестве «терапии прикрытия» назначали 1мг 17р - эстрадиола в комбинации 5 мг дидрогестерона. Что соответствует рекомендациям ACOG - American Congress of Obstetricians and Gynecologists, 2010.

В дальнейшем, после восстановления менструального цикла, все пациентки получали прогестагены во вторую фазу, в качестве

предимплантационной подготовки (дидрогестерон по 20 мг/сут с 16-ого по 25 день менструального цикла). При наступлении беременности продолжали прием препарата до 14-16 недель с целью профилактики иммуноконфликтных ранних потерь беременности. Положительный эффект предимплантационной подготовки прогестагенами показан в многочисленных исследованиях (Серов В.Н., 2004).

Пациенткам, с хронической тазовой болью (1Б и ПБ), не планирующим беременность, назначали диеногест 2 мг/сут на длительное время (24 и более месяцев), учитывая способность препарата снижать продукцию эстрогенов в яичниках и подавлять трофические эффекты эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия.

По данным БЫгтги У. (2011) простагландин Е2 является не только главным медиатором боли, связанной с эндометриозом, но и веществом, которое способствует экспрессии ароматазы в гетеротопическом эндометрии. Диеногест способен блокировать синтез простагландинов и, таким образом, подавлять экспрессию ароматазы и, как следствие, снижать локальную гипреэстрогению. Более того, длительный прием диеногеста не сопровождается эстрогендефицитными симптомами (приливы, деминерализация костной ткани), поэтому, может применяться длительное время для профилактики рецидива эндометриоза и тазовой боли.

Поскольку максимальный синтез эстрадиола прогрессивно нарастает во второй половине первой фазы цикла в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в предовуляторном периоде, то становится очевидным, что супрессивная терапия, направленная на подавление овуляции, и таким образом, на снижение уровня эстрогенов, является действенной профилактикой рецидива эндометриоза.

Следует отметить, что пациентки с рецидивом эндометриоидных кист яичников не получали супрессивную гормональную терапию (КОК, прогестагены) и наиболее вероятно причиной рецидивов явился конверсный метаболизм эстрогенов.

Таким образом, по результатам настоящего исследования, показано, что супрессивная терапия является патогенетически обоснованной.В многочисленных исследованиях показана эффективность антигонадотропной терапии (Varcellini Р., 2009; LeylandN., 2010).

Подобные результаты представлены в работах других авторов (Fedele L., Bianchi S., 2001). Рецидив эндометриоза после лапароскопии наблюдается даже у опытных врачей, кумулятивный уровень рецидивов через 5 лет составляет почти 20% (Jones K.D.,2001; Vercellini P., 2009).

По рекомендациям ESHRE 2008, послеоперационное лечение аГнРГ вызывает уменьшение интенсивности болей, а также отсрочку рецидива болевого синдрома более чем на 12 месяцев, если аГнРГ применялись в течение 6 месяцев.

Все препараты были назначены после информированного согласия пациентов в соответствии с этическим принципам, предъявляемым Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Médical Association Déclaration of Helsinki, 1964, 2000).

Частота наступления беременностей y пациенток в IA группе, имеющих конверсный метаболизм была, достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с пациентками IIA группы, тогда как у пациенток с тазовыми болями так же отмечались достоверно (р<0,05) лучшие результаты лечения, как и у пациенток, имеющих нормальный метаболизм. Рисунок 3.

100% --

67% »——ШЁШГ 33 °/9

о

1 1 ьЛ I А подгруппа конверсный метаболизм

II А подгруппа нормальный метаболизм

Рисунок 3. Частота наступления беременностей в течении года после комбинированного хирургического и медикаментозного (аГнРг в течении 6 месяцев) лечения.

После хирургического лечения в течение 12 месяцев беременность наступила в 1А группе у 52,2 % всех обследованных, во ПА группе - у 72,2%.

По результатам предыдущих исследований (Григорова Л.В ., 2008; Горбунова Е.М.,2009), проводившихся в нашей клинике, наибольшая частота беременностей наступает в первые 6-8 месяцев после окончания комбинированного лечения, что получено и в настоящем исследовании.

Таким образом, в течение вышеуказанного периода времени суммарная эффективность лечения бесплодия составила 63 % .

У пациенток с хроническими тазовыми болями на фоне терапии диеногестом 2 мг/сут после хирургического лечения через 12 месяцев отмечено достоверное (р<0,05) снижение тазовой боли по ВАШ по сравнению с исходными данными. Результаты настоящего исследования согласуются с данными наших и других исследований (Геворкян М.А., Манухин И.Б. 2013, БегассЬюН, 2009). Рисунок 4.

I Б подгруппа конверсный метаболизм

МБ подгруппа нормальный метаболизм

Рисунок 4. Снижение интенсивности боли по ВАШ после проведенной комбинированной терапи (лапароскопия + диеногест 2 мг в течение 12 мес) у пациенток с тазовой болью.

Так по данным Redwine DB, Wright JT. (2001) рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения.

Супрессивная терапия, направленная на снижение продукции

эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной

(Ьеу1апс1 N.. 2010). Рисунок 5.

Максимальный синтез эстрадиола прогрессивно нарастает в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в предовуляторном периоде.

Пик эстрадиола в преовуляторном фолликуле 18 мм

1 2 34 5 12-13 дни цикла

Супрессивная терапия направленная на подавление овуляции и снижение синтеза эстрадиола, патогенетически обоснована не только в лечении пациенток с НГЭ, но и нормализациии метаболизма эстрогенов.

ф зстрадиол

1 2 34 56 12-13 дни цикла

Рисунок 5. Механизм действия супрессивной терапии

Полагаем, что низкий уровень эндогенного эстрадиола не может способствовать конверсному метаболизму, то есть превалированию канцерогенных фракций 16 0Н/20Н.

выводы

1. Из 116 обследованных пациенток с лапароскопически и гистологически подтвержденным диагнозом наружным генитальным эндометриозом (эндометриоидные кисты яичников) 60,3% страдали бесплодием и 39,7% тазовыми болями.

2. У 47% пациенток с наружным генитальным эндометриозом выявили конверсный метаболизм эстрогенов (соотношения метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 в среднем 1,3±0,4). У 53 % больных нормальное соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 в среднем 2,5±0,7. Конверсный метаболизм эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) выявляли у пациенток с бесплодием (27,6%) и у 18,9% пациенток с тазовыми болями при эндометриодных кистах яичников.

3. Анализ результатов клинико-лабораторного обследования показал, что у пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) наблюдали:

• ранний возраст менархе;

• короткий менструальный цикл (25 ±1,6 дня);

• длительное наблюдение за эндометриоидными кистами яичников (более 3-х лет);

• более выраженная интенсивность боли - 8,5 по шкале ВАШ (VAS);

• тяжелые формы эндометриоза;

• рецидив эндометриоидных кист;

4. У пациенток с бесплодием и конверсным метаболизмом эстрогенов после комбинированной терапии (хирургическое + аГн-РГ) частота наступления беременности была достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом эстрогенов (52% и 73% соответственно).

5. Степень регресса болевого синдрома по шкале ВАШ на фоне проведенной комбинированной терапии (хирургическое + диеногест 2 мг ) была достоверно выше (р<0,05) у пациенток с конверсным метаболизмом (с 8,5 баллов до 1,4 балла) по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом (с 5,6 баллов до 0,9 баллов).

6. Полученные результаты исследования свидетельствуют о важной роли супрессивной терапии, направленной на подавление гонадотропной функции гипофиза и, как следствие, на снижение синтеза эстрогенов. Можно предположить, что в результате нормализуется метаболизм эстрогенов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении УЗИ признаков эндометриоидных кист рекомендовано наблюдение в течении 3-х месяцев на фоне антигонадотропной терапии (дезогестрелсодержащие КОК, диеногест) с целью дифференциальной диагностики с кистами желтого тела . Длительное наблюдение за эндометриоидными кистами приводит к не эффективности лечения бесплодия и тазовой боли.

2. У пациенток с бесплодием и наружным эндометриозом рекомендовано вторым этапом после хирургического лечения проведение супрессивной терапии аГнРг, что повышает частоту наступление беременности.

3. У пациенток с хронической тазовой болью и наружным эндометриозом рекомендовано вторым этапом после хирургического лечения супрессивная терапия диеногестом, который не обладает антиэстрогенными побочными эффектами (приливы, снижение минеральной плотности кости и другие) и может применяться длительное время.

4. С целью профилактики рецидива эндометриоидных кист у пациенток с хронической тазовой болью и после реализации генеративной функции показан длительный прием КОК или диеногеста в качестве супрессивной терапии, направленной на подавление подавления фолликулогенеза и, как следствие, продукции синтеза эстрадиола.

5. Для поддержания нормального гормонального баланса необходимо, чтобы концентрация 2 - ОНЕ1 превышала концентрацию 16 - ОНЕ1 как минимум в два раза . Соотношение 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 является адекватным универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. М.В. Прохорова, И.Б. Манухин, М.А Геворкян., Е.И. Манухина, Е.М. Кузнецова. Метаболиты эстрогенов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом// Проблемы репродукции, № 5,2013. С. 81-84.

2. И.Б. Манухин, М.В. Прохорова, М.А. Геворкян, С.О. Смирнова. Эффективность лечения хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в зависимости от уровня метаболитов эстрогенов // Гинекология, №4, том 15/ 2013. С. 16-18.

3. И.Б. Манухин , М.А. Геворкян, М.В. Прохорова. Результаты исследования метаболитов эстрогенов у больных с наружным генитальным эндометриозом // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. 2013. С. 341-342.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 457. Тираж 100 экз.