Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

о ДЕН Г"

ВОЛКОВ Николай Иванович

БЕСПЛОДИЕ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ

(клиника, диагностика, патогенез, лечение)

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-1996

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии перинатологии Российской Академии медицинских наук

Научные консультанты:

Действительный член РАМН, доктор медицинских нау> профессор В.И.КУЛАКОВ

Доктор медицинских наук, профессор Г.Т.СУХИХ

Официальные оппоненты:

Действительный член РАМН, профессор Г.М.САВЕЛЬЕВА

Доктор медицинских наук, профессор В.Н.ПРИЛЕПСКАЯ

Доктор медицинских наук, профессор А.П.КИРЮЩЕНКОВ

Ведущее учреждение - Московский областной научне исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится 24 декабря 1996 года в 11-00 часов на заседани Специализированного совета по присуждению ученой степени доктор медицинских наук (Д.074.06.01) при Научном Центре акушерства гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских нау

Адрес: 117815, г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научног Центра акушерства, гинекологии и перинатологии Российско Академии медицинских наук

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор биологических наук

Н.М.Ткаченк

ВВЕДЕНИЕ

Вопросы диагностики и терапии бесплодия у женщин с наружным гснитальнъш эндомстриозом являются чрезвычайно актуальными как в связи с тем, что эндометриоз обнаруживают у 25-40% женщин с бесплодием, так и в связи с отсутствием надежных методов лечения.

Взаимосвязь нарушений репродуктивной функции у женщин при наличии наружного генитального эндометриоза я&тяется предметом постоянных научных дискуссий.

До настоящего времени не существует единой точки зрения о необходимости и целесообразности проведения лечения женщин с бесплодием и начальными степенями распространения наружного генитального эндометриоза.

Клиническая диагностика наружного генитального эндометриоза, в особенности начальных степеней его распространения у женщин с бесплодием, значительно затруднена в связи со сходством клинической симптоматики с другими заболеваниями. Малоинвазивные методы диагностики эндометриоза, в частности иммуноферментные, до настоящего времени являются недостаточно надежными тестами (Barbieri et al 1986; Barlow D.H., Kennedy S.H. 1990).

Основным, самым надежным методом диагностики наружного генитального эндометриоза в течение последних 20 лет остается лапароскопия. Хотя ее роль и место в диагностике наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием окончательно не установлена. Ряд исследователей, в частности Б.И.Железнов, А.Н.Стрижаков (1985), Ochs et al. (1995), ставят под сомнение точность визуальной диагностики эндометриоза при лапароскопии без гистологического подтверждения.

Хирургические вмешательства при лапароскопии находят все более широкое применение как самостоятельный метод лечения бесплодия при наружном генитальном эндометриозе (Semm, 1986; Shaw R.W., 1995), так и в комбинации с медикаментозной терапией. До настоящего времени до конца не определена роль лапароскопии, как лечебной процедуры, не установлены пределы возможностей эндоскопических вмешательств при наружном генитальном эндометриозе.

Основным методом лечебного воздействия при наружном генитальном эндометриозе у женщин с бесплодием остается в настоящее время гормональная терапия: эстроген-гестагенные препараты, гестагены, антигонадотропные препараты.

Однако эффективность широкого набора современных медикаментозных средств, лечебный эффект которых в основном связан с временным выключением функции яичников, колеблется в пределах 30-50% (Конде, 1987 Schweppe K.W., 1990; Hughes E.G.et al., 1993). До настоящего времени отсутствуют критерии для выработки стандартов лечения.

Дальнейшее повышение эффективности лечения, разработке принципиально новых методов терапии сдерживается недостатков знаний о патогенезе бесплодия при наружном генитальном эндометриозе. В последние годы появилось большое количестве исследований, посвященных изучению возможных патогенетическш механизмов развития эндометриоза (Стрижаков А.Н., 1977; Eves J.H.. 1995) и бесплодия при этом заболевании. Однако, результаты исследований хотя и свидетельствуют о функциональных нарушения* гипоталамо-шпофизарно-яичниковой системы, общего и местного иммунитета, а также органов-мишеней при эндометриозе (Ищенкс А.И., 1993; Halme, 1988; Barlow G.H., 1995), являются крайне противоречивыми и не позволяют выявить основные звенья в патогенезе этого заболевания.

В связи с изложенным представляется актуальным:

изучить функции основных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, общего и местного иммунитета, особенности некоторых локальных функций репродуктивной системы, возможно играющих роль в патогенезе возникновения наружного генитального эндометриоза и бесплодия при этом заболевании, при этом целесообразно сконцентрировать внимание на морфофункциональном состоянии эндометрия в различные дни менструального цикла;

разработать алгоритм обследования женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом, и на основе имеющихся лечебных средств обосновать наиболее эффективные схемы лечения бесплодия при наружном генитальном эндометриозе, уточнить роль и место эндоскопических методов в диагностике бесплодия при наружном генитальном эндометриозе, определить пределы возможностей использования лапароскопии в качестве метода оперативного лечения эндометриоза;

на основании проведенных исследований уточнить характер взаимосвязи бесплодия и эндометриоза, а также разработать новые научно-методические подходы к диагностике и терапии как эндометриоза, так и бесплодия при этом заболевании.

Цель исследования: Повышение эффективности диагностики и лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом.

Задачи исследования:

1.Определить методом лапароскопии частоту распространения наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием.

2,Определить границы возможности использования эндоскопического вмешательства как метода диагностики и оперативного лечения бесплодия у больных с наружным генитальным эндометриозом.

3.Исследовать особенности функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и состояния органов-мишеней.

4.Изучить количественные и функциональные характеристики системных и местных иммунологических параметров и определить их

юзможную роль в диагностике, лечении и патогенезе бесплодия при шружном генитальном эндометриозс.

5.Пронести лечение больных с бесплодием и наружным енитальным эндометриозом с помощью различных медикаментозных :редст» и методом эндоскопической хирургии. На основании »прсдслсния частоты наступления беременности разработать наиболее |ффективныс схемы лечения.

6.Изучить особенности клинических проявлений наружного енитального эндометриоза у женщин с бесплодием, на основании фоведенных исследований разработать алгоритм обследования и [ечения больных с бесплодием и наружным генитальным 1Ндометриозом.

Научная новизна:

В предлагаемой работе проведено исследование клинических юобенностей наружного генитального эндометриоза у женщин с »есплодием, а также особенностей иммунного и гормонального омеостаза.

На основании проведенного комплекса исследований уточнены юобенности клинико-анамнестических характеристик больных с 'есплодием и наружным генитальным эндометриозом, позволяющие аподозрить это заболевание без применения сложных методов ^следований.

Результаты обследования и лечения больных с бесплодием и [аружным генитальным эндометриозом позволили разработать ациональную схему диагностических и лечебных мероприятий с аучно-обоснованными временными параметрами их проведения, 'точнены роль и место эндоскопических хирургических вмешательств диагностике и лечении наружного генитального эндометриоза у сенщин с бесплодием.

Рандомизированное, плацебно-контролируемое исследование озволило доказать необходимость проведения лечения наружного енитального эндометриоза 1-Й степени распространения у женщин с есплодием.

Впервые обнаружены изменения функционального состояния азофилов периферической крови у больных с бесплодием и наружным гнитальным эндометриозом: с одной стороны специфическая сенси-илизация базофильных лейкоцитов в периферической крови к эндо-етриоидной ткани (что может быть использовано в качестве метода алоинвазивной диагностики наружного генитального эндометриоза; шт.свидетельство №2004910, от07.12.88) и с другой стороны снижение еакции базофилов на неспецифические стимулы. Эти данные в эчетании с результатами гормонального и эндоскопического бследования позволили сделать вывод о том, что изменение функции азофилов периферической крови может быть одним из ключевых еханизмов в возникновении и развитии наружного генитального ндометриоза и бесплодия при этом заболевании.

Сопоставление данных клинико-гормонального и эндоскопичес кого обследования позволило впервые установить взаимосвязь межд повышенным уровнем базальной температуры и нарушение; нормального процесса овуляции у женщин с наружным генитальны; эндометриозом.

Результаты нашего исследования подтвердили гипотезу о том, чт бесплодие при наружном генитальном эндометриозе являете следствием нарушения нормального процесса овуляци (возникновение синдрома неовулировавшего фолликула) пр: сохранении внешних параметров овуляторного менструального цикла.

На основании морфологического и иммунохимического методо исследования эндометрия установлено, что количественные функциональные характеристики состояния иммунокомпетентны клеток эндометрия, пролиферативная активность клеток эндометрия больных с бесплодием и эндометриозом существенно не отличаются о контрольных. Обнаруженный впервые высокий уровен пролиферативной активности клеток стромы эндометрия д последнего дня менструального цикла включительно служит еще одни; подтверждением потенциальной возможности их имплантации пр. переносе в брюшную полость.

Практическая значимость

Результаты проведенного комплексного обследования позволил предложить в качестве диагностического критерия четкий набо клинико-анамнестических показателей характерных для наружног генитального эндометриоза у женщин с бесплодием, что позволяе высказать обоснованное предположение о наличии заболевания бе применения сложных методов исследования.

Опыт проведенного обследования и лечения больных эндометриозом и бесплодием позволил разработать и научн обосновать алгоритм обследования и лечения бесплодия у женщин наружным генитальным эндометриозом.

Результаты изучения сравнительной эффективности лечени больных с бесплодием и наружным генитальным эндометриозо: доказывают необходимость проведения лечения вне зависимости о степени распространения заболевания.

Изучение особенностей иммунного статуса больных с бесплодие; и наружным генитальным эндометриозом позволили разработать мето. малоинвазивной диагностики наружного генитального эндометриоза.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Клинические проявления наружного генитального эндометриоз у женщин с бесплодием (болевой синдром) могут являться надежны] диагностическим критерием лишь при регулярном двухфазно] менструальном цикле, проходимых маточных трубах, отсутстви достоверных данных за перенесенное воспаление придатков матки.

2.Бесплодие при наружном генитальном эндометриозе обусловлен нарушением нормального процесса овуляции при сохранении внешни параметров овуляторного менструального цикла.

ЗЛсченис наружного гснитального эндометриоза в клинике ;снского бесплодия необходимо проводить вне зависимости от гепени распространения заболевания, как можно раньше после бн;.руження. Наиболее предпочтительным является комбинированное счение предполагающее эндоскопическое хирургическое лечение на 1 гапе, а на II - медикаментозное лечение.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI-ом съезде кушеров-гинекологов РСФСР (Новосибирск, 1987); 6-ом конгрессе Европейской ассоциации гинекологов и акушеров (Москва, 1991); на еждународных съездах эндоскопистов-гинекологов (Клермон-Ферран, >ранция, 1992; Киль, Германия, 1992; Гейдельберг, Германия, 1994); [I Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" Москва, 1996 г.).

Обсуждение диссертации состоялось на Ученом Совете Научного [ентра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания бьема и методов исследований, изложения собственных результатов, бсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций.

Работа изложена на 279 страницах машинописи, иллюстрирована б таблицами, 44 рисунками. Указатель литературы содержит 97 сточников на русском и 145 источников на иностранных языках.

Объем и методы исследования

Согласно поставленным задачам обследовано 548 больных епродуктивного возраста, страдающих бесплодием и наружным знитальным эндометриозом. Контрольную группу составили 265 ациенток со вторичным бесплодием и спаечным процессом в малом 1зу после перенесенного сальпингоофорита, непроходимыми атомными трубами и 20 фертильных женщин репродуктивного эзраста. У всех женщин был регулярный овуляторный менструальный шел. Кроме того, с целью выяснения естественной частоты зачатия в ертильной популяции и выяснения ряда клинико-морфологических фактеристик было проведено анкетирование и обследование 1400 ертильных женщин. Возраст больных колебался от 23 до 35 лет и эставлял в среднем 28,7±3,8 года. Длительность бесплодия составила в эеднем 7,8+3,9 года при колебаниях от 3 до 15 лет.

Функциональное состояние яичников оценивали с помощью тестов ункциональной диагностики: измерение базальной температуры, аблюдение за феноменом "зрачка", оценка феномена арборизации, зменение длины нити цервикальной слизи.

Для исключения мужского фактора бесплодия в супружеской паре :е супруги пациенток консультированы урологом, произведено зухкратное развернутое исследование спермы.

Гистеросальпингография с целью исключения внутриматочной пологий и определения состояния маточных труб была проведена ;ем больным.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниково системы оценивали по данным измерения базальной температуры цервикального числа и по уровню половых стероидных гормонов плазме крови (ПРЛ, Л Г, ФСГ, Ет. П). морфологическом исследованию соскобов эндометрия. О функции надпочечников судил по степени гирсутизма, уровню Т, F, ДЭА в плазме и экскреции 17 К( с мочой. Определение концентрации ПРЛ, ЛГ, ФСГ, П, Е2, Т и ■ производили унифицированными радиоимммунологическими метода ми, экскрецию 17 КС с мочой по методу Креховой М.А.

Гистологическое исследование эндометрия производили лаборатории патоморфологии НЦ АГиП РАМН и институт морфологии Кильского университета (Германия). Соответстви каждого образца эндометрия определенному дню менструальног цикла устанавливали с помощью вычисления относительно дат1 первого дня последней менструации и гистологического исследовани по методу Dallenbach-Hellwer (1981).

Для определения пролиферативной активности клеток mi использовали антитела KJ-S3, созданные в институте морфологи Кильского университета, специфически реагирующие с белкам клеток, находящихся в состоянии пролиферации. Функционально состояние иммунокомпетентных клеток эндометрия изучали с 5 до 2 день цикла с помощью панели из 9 моноклональных антител: CD: CD4; CD8; CD22; H LA-DR; Ki-MIP; Ki-M6; Ki-M8; HNK-I.

О наличии или отсутствии антиспермальных антител судили н основании результатов прямого и непрямого MAR-теста и с помощы метода проточной цитофлуорометрии. Субпопуляционный соста клеток периферической крови и перитонеальной жидкост исследовали с помощью моноклональных антител (CD3, CD4, CDS CD16, CD 19, CD25, CD14, HLA-DR). Функциональное соетояни базофильных лейкоцитов периферической крови определяли п величине высвобождения гистамина (May и соавт., 1982).

Определение содержания АМГФ и ПАМГ-1, СА-50 и CA-12 проводили с помощью иммуноферментных методов.

Лапароскопию производили всем больным с помощью комплект аппаратуры "Karl Storz" и "Wisap" (Германия). Степень распространен и эндометриоза устанавливали, используя классификацию Амери канского Общества Плодовитости (1985). При необходимости подтвер ждения диагноза эндометриоза производили биопсию эндометриоип ных гетеротопий по усовершенствованной методике (Рационализаторе кое предложение N118 от 19.09.88 г.). После удаления эндометриоил ных кист яичников внутренние края раны яичника коагулировали тер мокоагулятором при t 100°С благодаря чему края раны заворачивалис внутрь, и травмированная поверхность не соприкасалась окружающими тканями, что значительно снижало риск возникновени спаек (Рационализаторское предложение N136 от 12.02.92 г.).

Гистероскопию с целью уточнения состояния полости матки и »ндометрия производили одновременно с лапароскопией во 2-ой фазе менструального цикла с помощью гистероскопа фирмы "Karl Store".

После уточнения диагноза медикаментозное лечение проводили в счение 6 месяцев, используя следующие препараты:

1. Ановлар - назначали по 1 таблетке ежедневно с 5-го по 25 день менструального цикла;

2. Норколут - назначали с 1-го дня менструального цикла по 5 мг ша раза в день в непрерывном режиме;

3. Даназол - назначали с 1-го дня менструального цикла по 400 мг з сутки непрерывно;

4.Части больных во время лапароскопии производили лермокоагуляцию очагов эндометриоза по методу K.Semin (1980);

5. Метод плацебо - таблетки без активного компонента - назначали то 1 таблетке ежедневно;

Пациентки для проведения указанных видов лечения были разделены на группы по методу случайного отбора.

Кроме того в рамках когортного исследования проведено изучение эффективности применения препаратов:

гестринон - назначали по 2,5 мг два раза в неделю, начиная с 1-го хня менструального цикла;

депо-декапептил - вводили внутримышечно по 3,76 мг один раз в месяц. В каждую группу вошло 50 пациенток. После проведения течения всех пациенток наблюдали в течение 1 года в амбулаторных условиях. На протяжении этого периода фиксировали изменения самочувствия женщин; при наступлении беременности - срок ее наступления, исход.

104 пациенткам при отсутствии эффекта от лечения была произведена повторная лапароскопия, которую проводили через 12-18 месяцев после окончания первого курса лечения.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе 5800 лапароскопий, произведенных в отделении шагностики и лечения женского бесплодия наружный генитальный эндометриоз I-IV степеней распространения (классификация АОП, 1985) обнаружен у 2668 (46%) обследованных. Из них эндометриоз I степени распространения выявлен у 57%, II степени - у 25%, III степени - у 11% и IV - у 9% пациенток, что свидетельствует о высокой частоте распространения наружного генитального эндометриоза среди женщин с бесплодием и подтверждает данные ранее проведенных исследований о преобладании среди пациенток с бесплодием ранних степеней распространения наружного генитального эндометриоза (Koninckx P.R.,1991).

В исследование были включены 548 пациенток с проходимыми маточными трубами и регулярным двухфазным менструальным циклом, из них наружный генитальный эндометриоз I степени распространения был обнаружен у 205 (37,4%), II степени - у 158

(28,9%), III степени - у 103 (18,8%) и IV степени - у 82 (14,9%) больных.

Из 548 больных 300 пациенток с I и И степенями распространения наружного генитального эндометриоза были отобраны для проведения последующего медикаментозного лечения, а остальные 248 пациенткам во время лапароскопии было проведено оперативное лечение (Таблица 1).

Таблица I

Виды оперативных вмешательств у больных с бесплодием и наружным

генитальным эндометриозом (п=248)

Вид вмешательства Количество

абс. %

Термодеструкция очагов эндометриоза 248 100

Удаление эндометриоидных кист яичников 200 80,6

Овариолизис 172 69,6

Разделение сращений в передне- и позадиматочном пространстве 36 14,5

Все виды вмешательств удалось провести в необходимом объеме е условиях лапароскопии. Во всех случаях для разрушения очагоЕ эндометриоза мы использовали термокоагулятор, этим же инструментом проводили овариолизис и разделение сращений. Осложнений в процессе оперативного вмешательства мы не наблюдали. Биопсия ткани эндометриоидных гетеротопий, произведенная у 80 пациенток, по модифицированной методике (Рацпредложение N118 от 1988 г.), позволила гистологически подтвердить наличие эндометриоза у 96,2%. Таким образом, визуальные признаки эндометриоза при лапароскопии, на основании которых выбирали место биопсии, являются достаточно точным диагностическим критерием, хотя ряд исследователей настаивает на обязательном гистологическом подтверждении эндометриоза брюшины в каждом случае. По нашему мнению это следует делать лишь г сомнительных случаях. Кроме того, высокая частота подтверждения наличия эндометриоза в ткани биоптатов свидетельствует о том, что многое зависит от техники забора ткани.

В нашем исследовании мы провели анализ особенностей эндометриоидных поражений у больных с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом.

Частота и характер эндометриоидных поражений отражены нй рисунке 1.

Как видно на рисунке, при I и II степенях распространения эндометриоза наиболее частыми локализациями были маточно-крестцовые связки, брюшина позадиматочного пространства Относительно реже обнаруживались поражения передне-маточногс пространства и яичников. Эндометриоз яичников при эндометриозе ] и II степени распространения был в виде поверхностных поражений.

100

^ Переднематочное пространство Позадиматочное пространство Широкие связки

■ Крестцово-

маточные связки

□ Поверхностные поражения яичника

Э Кисты яичника

Маточные трубы

I II III

(N=205) (N=158) (N=103)

СТЕПЕНЬ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

Рис].

Локализация эндометриоидных гетеротопий у женщин с бесплодием и наружным гениталънъм эндометриозом

При наружном генитальном эндометриозе III-IV степени распространения наиболее часто поражены были, как видно на рисунке 1, яичники и широкие маточные связки. При этом, если при I-II степени распространения эндометриоза на яичниках были обнаружены в основном поверхностные поражения, то при III-IV степени - это были эндометриоидные кисты. К наиболее редким локализациям эндометриоидных поражений при распространенных степенях наружного генитального эндометриоза следует отнести маточные трубы и брюшину переднематочного пространства

Кроме того, при III -IV степени эндометриоза почти у половины эыли обнаружены сопутствующие спаечные изменения в малом тазу (40,6%-45,9% соответственно).

Маточные трубы были проходимы, как уже упоминалось, у всех 548 обследованных пациенток.

Овуляторное отверстие - стигма, - при эндоскопическом эбследовании было обнаружено в желтом теле яичника лишь у 19,2% пациенток, тогда как в контрольной группе (больные с перитонеальной формой бесплодия) - у 91,3% обследованных. Эти данные свидетельствуют о том, что несмотря на регулярный менструальный цикл, истинная овуляция у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом наблюдается не во всех менструальных циклах.

При анализе данных измерения базальной температуры в течение 5145 менструальных циклов у 548 больных, у всех обследованных эбнаружен 2-х фазный менструальный цикл. Основной особенностью данных изменения базальной температуры у пациенток с бесплодием и

эндометриозом бьыо то, что в течение первых 2-4 дней менструального цикла базальная температура была повышена до 36,9°-37,2°С Повышенная базальная температура была отмечена практически у все> 548 обследованных, однако с разной степенью частоты.

Исследование уровней гормонов в плазме крови: Л Г, ФСГ, прогестерона, эстрадиола, пролактина, тестостерона и кортизол: позволили установить, что средние значения и характер динамик* гормональных показателей в течение менструального цикла у женщии с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом существенно не отличаются от контрольных. Исключением являете* обнаруживаемая у большинства женщин с эндометриозом повышенна? концентрация прогестерона в первые дни менструации совпадающая с повышенной базальной температурой. Мы не обнаружили снижснш уровня продукции прогестерона во II фазе цикла у пациенток, } которых в дальнейшем было отмечено замедленное снижение уровш этого показателя в первые дни последующей менструации.

В целом результаты проведенного гормонального обследованш совпадают с данными большинства исследований, проведенных i последние годы и свидетельствуют о том, что у женщин t эндометриозом отсутствуют выраженные нарушения продукциг яичниковых гормонов на протяжении менструального цикл« (Дощанова A.M., 1984 г.; Пшеничникова Т.Я., 1991 г.).

При сопоставлении лапароскопических данных об отсутствии ши наличии стигмы с данными измерения базальной температуры i уровнем прогестерона в начале последующего цикла мы обнаружили что в менструальном цикле, когда проводилось обследование отсутствие овуляторной стигмы всегда сопровождалось высоких уровнем прогестерона в середине лютсиновой фазы, секреторно* трансформацией эндометрия, а в первые 2-4 дня последующего цикл; - повышенным по сравнению с нормативными показателями уровне?, прогестерона и базальной температуры. Этот факт мы расцениваем ка! доказательство существования синдрома неовулировавшего фолликул; (т.н. LUF-синдрома), который характеризуется совпадением тре: феноменов: отсутствием овуляторной стигмы, повышенным уровне?* прогестерона и базальной температуры в первые 2-4 дня последующей менструального цикла..

Таким образом у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом отмечена высокая частота синдрома неовулировавшегс фолликула при сохранении внешних параметров овуляторной менструального цикла (двухфазная базальная температура, высоки! уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы, секреторные изменения эндометрия). Это позволяет рассматривать LUF-синдрог как основную причину бесплодия при наружном генитально? эндометриозе.

После верификации диагноза при лапароскопии мы провел] ретроспективный анализ данных клинического обследования ) анамнеза всех 548 пациенток, включенных в исследование. Ochobhoi

калобой всех 548 больных было бесплодие. Кроме того, жалобы на юлезненные менструации предъявляли 393 (71,7% всех >бследованных), боли при половых сношениях беспокоили 227 (42,4%). ^кт дефекации был болезненным у 70 (12,7%) больных и 142 (25,9%) кенщины предъявляли жалобы на периодические боли внизу живота и $ поясничной области, не связанные с менструальным циклом. Кроме юсплодия, других жалоб не предъявляли лишь 49 (8,9%) из 548 кенщин. В таблице 2 представлены данные о частоте встречаемости >сновных жалоб больных с бесплодием в зависимости от степени эаспространения наружного генитального зндометриоза.

Таблица 2

Основные жалобы больных с бесплодием и наружным генитальным

эндометриозом (п=548)

Степень распространения Дисме- Диспа- Дис- Боли внизу Жалобы

наружного генитального норея реуния хезия живота, не отсутст-

зндометриоза (АОП, 1985) связанные с вуют

менструаль-

ным циклом

степень (п=205) 141 77 19 42 20

68,7% 37,6% 9,3% 20,5% 9,8%

I степень (п=158) 105 64 13 36 15

66,4% 40,5% 8,2% 22,8% 9,5%

II степень (п=103) 85 45 21 34 8

82,5% 43,7% 20,3% 33% 7,8%

V степень (п=82) 61 41 17 30 6

74,3% 50% 20,7% 36,5% 7,3%

кего (п=548) 393 227 70 142 49

71,7% 41,4% 12,7% 25,9% 8,9%

контроль

- фертильная 788 294 70 252 490

популяция (п=1400) 56,3% 21% 5% 18% 35%

- пациентки с 143 77 24 103 82

перитонеальной 54% 29% 9% 39% 31%

формой бесплодия

(п=265)

Как видно из таблицы, частота наиболее характерных проявлений (аружного генитального зндометриоза - дисменореи и диспареунии ущественно не зависела от степени распространения заболевания, отя несколько чаще эти признаки были отмечены при Ш-ГУ степенях ¡аспространения зндометриоза. Боли при дефекации при Ш-ГУ тепенях распространения наружного генитального зндометриоза [ациентки отмечали вдвое чаще, чем при начальных степенях аспространения заболевания. Боли внизу живота и в поясничной области, не связанные с менструальным циклом, также несколько чаще обнаруживались у женщин с Ш-ГУ степенью распространения [аружного генитального зндометриоза. Пациентки, которые не [редъявляли никаких жалоб, встречались примерно с одинаковой

частотой при всех четырех степенях распространения патологической: процесса. При сравнении частоты встречаемости различны? проявлений болевого синдрома у женщин с бесплодием и наружны* гснитальным эндомстриозом и в контрольных группах установлено, что такие симптомы как дисменорея и диспареуния, а также дисхезш при эндометриозе встречаются несколько чаще, но не являются редкостью у женщин, у которых эндометриоз обнаружен не был.

При анализе особенностей проявления болевого синдрома i зависимости от степени распространения наружного генитальногс эндометриоза нам не удалось обнаружить какой-либо корреляционное зависимости. Наши данные о частоте и характере болевого синдрома j женщин с наружным генитальным эндометриозом в целом совпадают с результатами проведенных ранее исследований и также свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи между тяжестью характером поражений и особенностями болевого синдрома (Pauersteir C.J., 1989; Shaw R.W., 1989). Кроме того, по нашим данным проявление болевого синдрома не являются редкостью у женщин, \ которых эндометриоз обнаружен не был, подтверждая мнение о том что на основании лишь клинических проявлений в каждом конкретно!^ случае поставить диагноз эндометриоза чрезвычайно трудно Необходимость изыскания способов ранней диагностики эндометриоз; обусловлена, в частности, данными анализа проведенного ранее лечения женщин с бесплодием и наружным генитальны\ эндометриозом, указывающими на то, что большинство (88,1%' пациенток в течение длительного времени (7,2 года в среднем безуспешно получали различные виды противовоспалительной i гормональной терапии. При этом 72,6% всех обследованных бе: достаточных оснований, многократно проводилась противовоспалительная терапия, как правило не приводившая к улучшении клинического состояния, а в 23,1% приведшая к ухудшению состояния Стимулирующая гормональная терапия не привела к наступлении беременности ни у одной из наблюдаемых больных.

Таким образом, анализ данных клинического обследования анамнеза больных с бесплодием и наружным генитальньн, эндометриозом, сопоставление их с данными обследования женщин контрольных групп (пациентки с перитонеальной формой бесплодия фертильная популяция) свидетельствует о том, что у женщин с бесплодием такие типичные для наружного генитального эндометриоз; проявления болевого синдрома как дисменорея, диспареуния, н< связанные с менструальным циклом тазовые боли, дисхезия, хотя i встречаются в различных сочетаниях у подавляющего болыпинств; пациенток, но эти симптомы, как показали наши исследования сам! по себе не могут служить достаточным критерием при диагностик« наружного генитального эндометриоза, поскольку, достаточно чаете встречаются у больных с бесплодием и при отсутствии наружной генитального эндометриоза. Мнение о невозможности постанови достоверного диагноза на основании лишь клинических проявленш

высказывалось рядом исследователей ранее, однако в этих работах отсутствуют сведения о сравнении частоты болевого синдрома у женщин с эндометриозом и при отсутствии этого заболевания, а так же в популяции фертильных женщин. Вместе с тем наши результаты сопоставления данных о клинических проявлениях эндометриоза с цанными стандартного обследования женщин в связи с бесплодием [анамнез, гистеросальпингография, данные измерения базальной температуры, гормональное обследование) свидетельствуют о том, что тля женщин с бесплодием при наличии у них наружного гснитального эндометриоза чрезвычайно характерным является сочетание болевого синдрома с регулярным двухфазным менструальным циклом, проходимыми маточными трубами (по данным гистеросальпин-гографии), при отсутствии эффекта от стимулирующей гормональной герапии, отсутствии достоверных данных за перенесенное воспаление придатков матки и отсутствии эффекта от проводимой противовоспалительной терапии. Такое сочетание на наш взгляд, иожет служить достаточным основанием для постановки диагноза наружного генитального эндометриоза у этой категории больных.

В связи с изложенным схема обследования женщин с бесплодием три подозрении на наружный генитальный эндометриоз должна шглядеть следующим образом:

Клиническая диагностика наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием

• Проходимые маточные трубы

• Регулярный двухфазный менструальный цикл

• Отсутствие достоверных данных за перенесенное воспаление придатков матки

» Отсутствие эффекта от стимулирующей

Бесплодие+72%

I Дисменорея 1 Диспареуния

Дисхезия I Тазовые боли

Дисменорея

• Отсутствие эффекта от противо-

воспалителЬ' ной терапии

гормональной терапии

Подозрение на эндометриоз

ЛАПАРОСКОПИЯ

Рис. 2

С целью выяснения особенностей пролиферативной активности клеток эндометрия, а также с целью уточнения характера распределения и частоты иммунокомпетентных клеток в эндометрии у женщин с бесплодием и эндометриозом мы исследовали образцы эндометрия цикла с помощью панели из 1.0 моноклональных антител, Изучали образцы эндометрия, полученные с 5 по 28 дни менструального. При этом было установлено, что пролиферативная активноси клеток стромы эндометрия, в отличие от пролиферативной активности поверхностных эпителиальных клеток и клеток железистого эпителия, сохраняется на высоком уровне вплоть до конца менструального цикла. При этом отсутствовали различия в пролиферативног активности клеток эндометрия (Р>0,05) у женщин с эндометриозом и I контрольной группе.

Изучение особенностей в характере распределения и частоте встречаемости иммунокомпетентных клеток в эндометрии: Т-лимфоцитов (Т4 хелперы/индукторы, Т8 цитотоксические/супрессоры естественные киллерные клетки); В-лимфоцитов (С022); экспрессиг Н1А-011; макрофагов (К1-М6, Кл-М8), показало, что эти параметрь претерпевают четкие циклические изменения в теченш менструального цикла. Кроме того, эти изменения у женщин < эндометриозом не имели отличия от показателей контрольной группы.

Таким образом, наше исследование позволило обнаружить высоки! уровень пролиферативной активности клеток стромы эндометрия 1 конце менструального цикла. Эти данные, по нашему мнению подтверждают жизнеспособность и потенциальную возможность клето] эндометрия выживать в перитонеальной полости после заброса в< время менструации. Практическое отсутствие различий ] пролиферативной активности клеток эндометрия у женщин < эндометриозом и в контрольной группе может служит; доказательством того, что причину возникновения эндометриоза и: клеток эндометрия скорее следует искать в изменениях средь перитонеальной полости.

Обнаруженные изменения в частоте, распределении, количестве ) соотношении различных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов макрофагов, лимфоцитарных аггрегаций, в экспрессии НЬА-БК имели как показало наше исследование, четкую циклическую зависимости Это, на наш взгляд, свидетельствует о тесной взаимосвязи функци; яичников и локальной функции иммунокомпетентных клеток подтверждает характеристику эндометрия как слизисто-лимфатическо: ткани, а практическое отсутствие различий в изменениях эти показателей в течение менструального цикла у женщин эндометриозом в контрольной группе свидетельствует о сохранена нормальной функции эндометрия у женщин с бесплодием и наружны] генитальным эндометриозом.

С целью уточнения состояния клеточного иммунитета у больных бесплодием и наружным генитальным эндометриозом был проведе сравнительный субпопуляционньш анализ лимфоцита

периферической крови и перитонеальиой жидкости. Отмечено более выраженное, чем в контроле варьирование процентного содержания основных регуляторных субпопуляций лимфоцитов. Статистически достоверных различий в относительном содержании лимфоцитов оцениваемых популяций обнаружено не было. При анализе частоты выявления сниженного или увеличенного количества клеток различных фенотипов установлено, что при бесплодии и эндометриозе число женщин со сниженным содержанием СОЗ+ лимфоцитов в периферической крови увеличено в сравнении с контрольной группой (59% и 29% соответственно). Частота выявления сниженного количества СБ4+ лимфоцитов при эндометриозе также увеличена (23% и 14% соответственно). Снижение содержания СЭ8+ лимфоцитов при эндометриозе встречается в 2,6 раза чаще, чем в норме (37% и 14% соответственно). Количество пациентов как с повышенным (>2,0), так и со сниженным (< 1,0) соотношением С04+/СВ8+ лимфоцитов при эндометриозе было существенно выше, чем в контрольной группе. Так если в контрольной группе значения С04+/СБ8+ меньше 1,0 вообще не выявлялись, то при эндометриозе число таких женщин составило 19%. При этом число женщин с увеличенным значением С04+/С08+ при эндометриозе составило 40%, что в 2,5 раза больше, чем в контрольной группе.

В перитонеальиой жидкости при эндометриозе содержание С04+ лимфоцитов было достоверно ниже, чем в периферической крови (23,3% и 35,4%, (р<0,05). Также было снижено и соотношение С04+/С08+ в перитонеальиой жидкости при эндометриозе по сравнению с периферической кровью (0,9% и 2,1%, (р<0,05). Было обнаружено резкое снижение содержания ЕК в перитонеальиой жидкости по сравнению с периферической кровью: при эндометриозе -4,7% и 19,7% (р<0,05) соответственно. ■

Содержание БЯ-позитивных лимфоцитов в перитонеальиой жидкости было достоверно выше, чем в периферической крови в обеих группах: при эндометриозе - 43,6% и 8,5% (р<0,05) и в контрольной группе - 73,7% и 43,6% (р<0,05). Содержание В-лимфоцитов в периферической крови составляло: при эндометриозе - 4,3%, в контрольной группе - 5,5%, при этом в перитонеальиой жидкости В-лимфоциты во всех группах практически не обнаруживались.

Не было выявлено различий в содержании СБЗ+, С016+, СБ19+ субпопуляций лимфоцитов, а также моноцитов в норме и при эндометриозе. Выявлено достоверное снижение Т-хелперов при эндометриозе по сравнению с нормой (21,3% и 36,9%, р<0,05). В то же время не обнаружено достоверных различий в содержании Т-супрессоров.

Обнаружено также снижение содержания ОЛ-позитивных лимфоцитов у бесплодных женщин с эндометриозом (43,6%, р<0,01) по сравнению с нормой (73,7%). Мы проанализировали содержание позитивных клеток среди Т-хелперов и Т-супрессоров в норме и при эндометриозе. Оказалось, что если в норме практически все (91%)

супрессоры являются DR-позитивными, то при эндометриозе число -позитивных супрсссоров достоверно снижено и составляет 53,6%, (р<0,01). Снижено также и содержание DR-позитивных клеток среди Т-хслпсров (18,1 и 52,6, р<0,05).

Таким образом, характерной особенностью лимфоцитов перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом является снижение содержания Т-хелперов и снижение соотношения CD4+/CD8+, а также снижение процентного содержания DR-позитивных лимфоцитов.

В последнее время большое внимание исследователей привлекают особенности функционирования системы тучных клеток и базофилов. Этот интерес связан с тем, что эти клетки в значительных количествах накапливаются вокруг зрелого фолликула перед овуляцией. По всей видимости высвобождение гистамина является одной из стадий процесса, приводящего к овуляции, а согласно современным представлениям, содержащийся в тучных клетках и базофилах гистамин играет важную роль в овуляции - процессе, который в течение длительного периода эволюции был основным в функционировании органов размножения самки.

При исследовании функционального состояния базофильных лейкоцитов периферической крови мы обнаружили, что в условиях ин витро при контакте с эндометриоидными антигенами показатель антигеноспецифического высвобождения гистамина из базофилов, полученных у женщин с эндометриозом, всегда не ниже 12%, в то время как в контроле он не превышал 1,5%. В то же время исследования чувствительности базофилов периферической крови к факторам, вызывающим антиген-неспецифическую дегрануляцию (конкавалин А и стандартное воздействие температурного фактора -40°С), выявило существенное снижение до 8-12% уровня дегрануляции у женщин с эндометриозом в сравнении с контролем - 27-36% (Р<0,05).

В связи с изложенными фактами, обнаруженное в нашем исследовании снижение чувствительности базофилов периферической крови в ответ на антиген-неспецифические факторы, к которым в настоящее время относят и ЛГ, у больных с эндометриозом может объяснять наши данные и данные некоторых исследований о высокой частоте синдрома неовулировавшего фолликула и выдвинуть в качестве основной причины бесплодия больных с наружным генитальным эндометриозом нарушение процесса овуляции, а также высказать предположение о том, что эти же нарушения могут объяснить крайне низкую эффективность применения стимуляторов овуляции, таких как кломифен-цитрат у женщин с эндометриозом в случаях, когда стимуляции овуляции не предшествовало лечение по поводу эндометриоза.

К настоящему времени также установлено (Ionov I.D. 1985), что все анафилактические медиаторы, кроме фактора хемотасиса эозинофилов, индуцируют процесс тромбообразования. Калликреино-

подобный фермент активирует XII фактор свертывания крови и, тем самым, инициирует образование фибрина. Фактор, активирующий тромбоциты и тромбоксан А2, вызывает быструю и необратимую аггрсгацию тромбоцитов, что также способствует образованию кровяного сгустка. Факторы, генерирующие простагландины, гистамин и медленно действующее вещество анафилактсин, активируют тромбообразованис тем, что воздействуя на ткани, вызывают высвобождение ими в окружающую среду индукторов аггрегации тромбоцитов. И гемокоагулирующее действие анафилактических медиаторов, видимо, является причиной активации тромбообразования, наблюдаемого при контакте крови, содержащей 1вЕ-антитела, со специфическим антигеном как ин витро, так и ин виво. В результате анафилактической реакции в месте соприкосновения сенсибилизированных клеток с антигенными структурами происходит свертывание крови. Образующиеся при этом громбы могут "экранировать" вызвавшие выброс медиаторов антигены и тем самым защищать эти антигены от иммунного повреждения.

Развитие местных анафилактических реакций, проявляющихся в обнаруженном в нашем исследовании повышении уровня антиген-специфической дегрануляции базофилов у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом, приводящих к "экранированию" антигенов, могло бы способствовать приживлению частиц жизнеспособною эндометрия в брюшной полости.

Одним из подтверждений существования предлагаемого механизма выживания клеток эндометрия в брюшной полости, предполагающего участие базофильных лейкоцитов и тучных клеток в образовании защитного "экрана" и? микротромбов вокруг клеток эндометрия являются, на наш взпяд, результатом недавнего электро-нномикроскопйческого исследования эндометриовдных гетеротопий (Горбушин С.М. и соавт., 1995). Исследование показало, что стенки эндометриовдных гетеротопий состоят из трех слоев, наружный из которых представляет собой конгломерат из эритроцитов, за которым :ледует слой коллагеновых волокон, и лишь внутренний слой образован эндометриоидными клетками. Установленный факт может иметь Зольшое научное и практическое значение. Во-первых, наличие ауто-1нафилактической сенсибилизации при наружном генитальном эндо-метриозе позволяет высказать обоснованное предположение о том, что имплантация и выживание жизнеспособных частиц эндометрия происходит следующим образом: длительная сенсибилизация к тканям эндометрия, периодически проникающим в брюшную полость, запускает механизм синтеза ^Е, как наиболее чувствительного к слабым антигенным раздражителям (Ионов И.Д., 1989). В результате происходит локальное повышение антигенспецифического ^Е, который фиксируясь на* поверхности базофилов периферической крови, гучных клетках, тромбоцитах вызывает сенсибилизацию к антигенам эндометрия. При контакте с находящимися в брюшной полости час-гичками эндометрия эти клетки вступают в реакцию дегрануляции,

сопровождающуюся выбросом большого количества фактора, активирующего тромбоциты, гистамина, тромбоксанов. В результате в месте контакта сенсибилизированных тромбоцитов с антигеном происходит локальная активация тромбообразования. Образующиеся микротромбы в результате атгезии к антигенной ткани образуют вокруг нее "экран", препятствующий контакту антигенной структуры с факторами иммунной агрессии и тем самым защищающий от иммунного повреждения и способствующий выживанию и росту прижившегося эндометрия. Растущая ткань вызывает постоянное образование 1$Е и описанный процесс повторяется вновь и вновь, способствуя созданию благоприятных условий для распространения эндометриоза. Во-вторых, определение степени антигенспецифической дегрануляции базофилов периферической крови может быть использовано в качестве метода малоинвазивной скрининг-диагностики наружного генитального эндометриоза (авторское свидетельство N2004910 от 15.12.93 г.).

Патогенез развития наружного генитального эндометриоза в связи с изложенным можно представить следующим образом.

На первом этапе длительной экспозиции компонентами менструального содержимого, что само по себе не является физиологическим (Остин К. и Шорт Р., 1987), происходит активизация системы локального иммунитета, приводящая в дальнейшем, в особенности у женщин с генетической предрасположенностью к расстройствам функции клеточного звена местного иммунитета, постоянному увеличению количества и изменению гомеостаза в перитонеальной полости.

Ткань эндометриоидных гетеротопий являясь постоянным раздражителем для сенсибилизированных базофильных лейкоцитов, вызывает явления дегрануляции и усиления эффекта "экранирования" -т.е. возникает порочный круг, приводящий к увеличению вероятности приживления все новых и новых частиц эндометрия и выживания их в нетипичных местах. Происходящий одновременно процесс снижения способности базофильных лейкоцитов реагировать на физиологические неспецифические стимулы приводит в частности к нарушению процесса овуляции, учащая возникновение феномена неовулировавшего фолликула, что может способствовать, благодаря повышенной концентрации прогестерона во время менструации, созданию условий, благоприятных для выживания и приживления клеток эндометрия, что в свою очередь (через систему ^Е) вызывает дальнейшее усиление специфической дегрануляции базофилов, способствуя дальнейшему выживанию прижившихся клеток эндометрия и способствуя их длительному существованию.

Выявленные разнонаправленные изменения состояния клеточного иммунитета в перитонеальной жидкости свидетельствуют о том, что эти отклонения могут способствовать выживанию попавших в брюшную полость клеток эндометрия как из-за снижения эффективности защитных клеточных реакций, так и благодаря повышению выработки факторов, усиливающих рост и размножение

клеточных элементов и служить благоприятным фоном для реализации эсновных патогенетических механизмов развития эндометриоза.

Таким образом, исходя из предлагаемой концепции о патогенезе наружного генитального эндометриоза и бесплодия при этом заболевании, наружный генитальный эндометриоз должен быть широко распространенным заболеванием, особенно среди небеременевших регулярно менструирующих женщин с проходимыми маточными трубами, частота его должна прогрессировать с возрастом, сопровождаться бесплодием. При этом бесплодие при наружном генитальном эндометриозе, учитывая сложность функционирования, многокомпонентное^ и зависимость функции иммунной системы от многих факторов не должно сопровождать все случаи заболевания. Что подтверждается результатами клинико-эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы (Barbieri R.L., 1990; Waller K.J. et il., 1993; Vessey M.P. et al. 1993).

Учитывая изложенное лечение бесплодия при наружном генитальном эндометриозе должно начинаться как можно раньше и включать в себя в качестве обязательных следующие компоненты: 1. разрушение эндометриоидных гетеротопий, как фактора, поддерживающего функционирование порочного круга, усугубляющего течение заболевания; 2. лечебное воздействие, направленное на прекращение поступления жизнеспособных клеток эндометрия в Зрюшную полость в течение периода времени, достаточного для ликвидации или уменьшения нарушений иммунного гомеостаза, как эдного из основных механизмов возникновения и развития наружного генитального эндометриоза.

Учитывая сказанное, наиболее обоснованными следует считать эмпирически разработанные схемы двухэтапного лечения, состоящие из хирургической деструкции эндометриоидных гетеротопий и последующего назначения препаратов, блокирующих функцию яичников.

Срок наблюдения, в течение которого следует ожидать наступления беременности, на нашему мнению, должен составлять 12 месяцев. Обоснованием продолжительности наблюдения послужили наши данные о частоте и динамике наступления беременности в '|)ертильнай популяции, свидетельствующие о том, что подавляющее эольшинство беременностей (88,9%) наступает в первые 12 месяцев после начала половой жизни без предохранения.

Проведенное сравнительное изучение эффективности лечения Зесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом 1-П степени распространения с помощью различных медикаментозных средств и термокоагуляции эндометриоидных гетеротопий, а также применения "плацебо" позволило установить, что беременность после экончания лечения ановларом наступила у 34% больных, - норколутом - у 38%; после применения даназола - у 54%, депо-декапептила - у 52%; термокоагуляции - 42%; после комбинированного лечения: гермокоагуляции с последующим лечением даназолом - у 52,6%

пациенток. В то же время после применения "плацебо" беремен hocti наступила лишь у 8,1%.

Наши данные проведенного изучения эффективности лечения бесплодия у женщин с эндометриозом в сравнении с плацебс свидетельствуют о необходимости активного лечения эндометриоза Частота наступления беременности после применения антигонадотропных препаратов (даназол, агонисты Гн-РГ, существенно выше, чем после применения гормональных средст! (ановлар, норколут). Это связано с тем, что применение антигонадотропных препаратов вызывает более выраженное снижение уровня эндогеннопродуцируемых яичниковых гормонов, и. соответственно, более глубокую депрессию ткани эндометриоидны> гетеротопий. При применении гормональных препаратов и> эстрогенный и гестагенный компоненты сами по себе могу] поддерживать существование ткани эндометриоза в более активное состоянии.

Частота наступления беременности после термокоагуляции очагог эндометриоза составила в нашем исследовании 42%, что сравнимо с частотой наступления беременности после применения гормональны? препаратов, но существенно (р<0,05) ниже, чем после применение антигонадотропных препаратов. Таким образом, этот метод лечение можно рекомендовать в качестве самостоятельного метода лечение бесплодия у женщин с эндометриозом.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, чте частота наступления беременности после комбинированного лечение бесплодия при эндометриозе (коагуляция очагов эндометриоза на ] этапе с последующим медикаментозным лечением на II этапе' сравнима с таковой после применения лечения даназолом или депо-декапептилом и составляет 52,6%. И хотя эффективное^ комбинированного лечения не отличается от эффективности лечение только антигонадотропными средствами, тем не менее, именно такае схема лечения (двухэтапного) наиболее предпочтительна: I деструкция очагов эндометриоза; II - медикаментозное лечение, - т.к является патогенетически оправданной, на первом этапе предполагае уничтожение всех или большинства очагов эндометриоза, служащш пусковым механизмом для развития реща феноменов, приводящих i снижению генеративной функции, - а на втором этапе приведения i неактивное состояние эутопического эндометрия, являющегосе постоянным источником образования эндометриоза, и соответственно, провоцирующего механизмы, которые приводят > бесплодию, а также подавления роста оставшихся гетеротопий.

Проведенное по указанной схеме лечение больных с III и 1\ степенями распространения эндометриоза позволило добитьсе наступления беременности у 45,6% и 48,7% соответственно. При этол-на I этапе, во время лапароскопии всем больным этих групп был;; произведена термокоагуляция очагов эндометриоза, разделение сопутствующих эндометриозу сращений, удаление эндометриоидны?

даст; а на II этапе лечение даназолом в течение 6 месяцев. Разница в ¡астоте наступления беременности в этих двух группах несущественна Р>(),05). Однако в сравнении с результатами применения этого вида срапии у женщин с 1-11 степенями распространения наружного енитального эндометриоза, эффективность лечения больных с Ш-Р/ степенями распространения заболевания достоверно ниже.

При анализе динамики частоты наступления беременности, как 1ИДно на рисунке 3, мы обнаружили, что наиболее часто беременности тступали в первые 6-8 месяцев после окончания лечения и в (альнейшем частота их наступления снижалась к 10-11 месяцам ¡аблюдения. Эта тенденция отмечена после всех использованных ¡вдов активной терапии. Полученные данные подтверждают, с одной тороны, правильность выбранной продолжительности периода мблюдсния после лечения, а с другой стороны, косвенно видетельствуют о рецидиве тех проявлений, которые сопутствуют тружному генитальному эндометриозу и приводят к бесплодию при том заболевании.

Частота наступления беременности в течение первого года после

окончания лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Рис. 3

Данные повторной лапароскопии, произведенной 104 пациенткам ри отсутствии беременности, через 12-16 месяцев после проведения грмокоагуляции очагов эндометриоза, свидетельствуют о ецидивировании наружного генитального эндометриоза у 95 (91,3%). [роведенное сравнение данных обеих лапароскопии позволило нам гтановить, что во всех случаях эндометриоидные поражения

брюшины не располагались на прежних местах, что может свидетельствовать в пользу возникновения очагов "дс ново", хотя нельзя исключить развития гетеротопий из микропоражений, не обнаруженных при первом обследовании. Результаты сравнения данных обеих лапароскопий свидетельствуют также о том, чте интенсивность рсцидивирования наружного генитальногс эндометриоза почти у половины больных (49,5%) прямс пропорциональна степени распространения эндометриозг обнаруженного при первом обследовании.

Беременность в течение года после повторной лапароскопии, коагуляции очагов эндометриоза и проведения лечения даназоло\ наступила лишь у 17,1% пациенток. Низкий процент наступлснш беременности в этой группе больных свидетельствует о том, чте повторение курса лечения не приводит к ликвидации неизвестных на!* патогенетических механизмов бесплодия при наружном генитально\ эндометриозе, а также о необходимости концентрации усилий направленных на изучение патогенеза возникновения бесплодия } женщин с наружным генитальным эндометриезом. В целом следуе-сделать вывод о том, что повторная лапароскопия, по-видимому, ш оправдывает надежд в качестве метода восстановления репродуктивное функции у этой категории больных. В лечении бесплодия пр! наружном генитальном эндометриозе ее следует рекомендовать либ< при рецидиве резких клинических проявлений заболевания ] сочетании с обнаружением объемных эндометриоидных образований ] малом тазу, а также в качестве подготовительного этапа пере; проведением процедуры экстракорпорального оплодотворения I переноса эмбриона в полость матки.

Таким образом, на основании анализа результатов проведенной лечения бесплодия у женщин с эндометриозом, можно утверждать, чт< принципиальная схема лечения этой категории больных должн: выглядеть следующим образом (представлена на рисунке 4).

Это двухэтапное лечение, предполагающее в качестве I этап; лапароскопию, деструкцию (предпочтительно термодеструкцию) очаго эндометриоза, разделение сращений, удаление эндометриоидных кист нормализацию взаимной топографии органов малого таза; на II этап медикаментозное лечение, предпочтительно антигонадотропны препараты в течение 6 месяцев. После чего рекомендуется наблюдени за пациенткой в течение 12 месяцев. При отсутствии беременности п< истечении 12 месяцев следует рекомендовать экстракорпорально оплодотворение.

Тактика ведения больных с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе

Подозрение из наружный генитальный эндомегриоз

-Л, ^

Наблюдение в течение 12 месяцев X

При отсутствии беременности -экстракорпоральное оплодотворение_

Рис. 4

ВЫВОДЫ

1.Основной причиной бесплодия при эндометриозе является нарушение нормального процесса овуляции, при сохранении внешних тараметров регулярного двухфазного менструального цикла.

2.Количество, характер распределения и функциональная псгивность иммунокомпетентных клеток эндометрия на протяжении зсего менструального цикла у женщин с бесплодием и наружным -енитальным эндометриозом не имеет существенных отличий от этих юказателей у женщин без эндометриоза.

3.У женщин с бесплодием и наружным генитальным ждометриозом количество, характер распределения и функциональная наивность иммунокомпетентных клеток эндометрия претерпевают юткие циклические изменения в зависимости от фазы менструального дикла.

4.Пролиферативная активность клеток стромы эндометрия у гациенток с регулярным менструальным циклом сохраняется на высоком уровне вплоть до периода отторжения как у женщин с бесплодием и эндометриозом, так и при отсутствии эндометриоза.

5.0сновное клиническое проявление наружного генитального >ндометриоза - болевой синдром, встречается у 71,7% женщин с бесплодием. Характер и степень выраженности болевого синдрома не шеет существенных различий в зависимости от степени >аспространения эндометриоза. Учитывая высокую частоту болевого ¡индрома в фертильной популяции (56,2%) и у женщин с

перитонеальной формой бесплодия (54%), этот клинический показатель можно рассматривать у женщин с бесплодием как характерный симптом наружного генитального эндометриоза и использовать в качестве диагностического критерия лишь при регулярном двухфазном менструальном цикле, проходимых (ГСГ) маточных трубах, отсутствии достоверных данных за перенесенное воспаление придатков матки.

6.Повышение уровня специфической дегрануляции базофильных лейкоцитов периферической крови (свыше 14%) может служить в качестве метода малоинвазивной скрининговой диагностики наружного генитального эндометриоза.

7.У женщин с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз необходимо как можно раньше рекомендовать лапароскопию в качестве необходимого метода диагностики степени распространения и характера поражений органов малого таза и как первый (оперативный) этап лечения эндометриоза. Визуальная диагностика наружного генитального эндометриоза в условиях лапароскопии является достаточной для постановки диагноза этого заболевания.

8.Лечение бесплодия при наружном генитальном эндометриозе необходимо проводить вне зависимости от степени распространения этого заболевания.

9.При бесплодии и наружном генитальном эндометриозе оптимальным следует считать двухэтапный метод лечения:

I этап - оперативный - эндоскопическая (в условиях лапароскопии) деструкция эндометриоидных поражений, разделение сращений, удаление кистозных образований с последующим (II этап) гормональным лечением. При этом предпочтение следует отдавать антигонадотропным препаратам (даназол) или агонистам ЛГ-РГ (г течение 6 месяцев). Такая схема лечения позволяет добиться беременности у 54,6% больных с I—II степенями распространения эндометриоза и у 45,6% - 48,7% больных с III и IV степенями распространения этого заболевания соответственно. При отсутствии эффекта от лечения следует прибегнуть к методу экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбриона в полость матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение наружного генитального эндометриоза у пациенток с бесплодием необходимо проводить вне зависимости от степени распространения и выраженности клинических симптомог заболевания.

Уже на начальных этапах обследования женщин с бесплодием наружный генитальный эндометриоз может быть заподозрен с большое долей вероятности при наличии болевого синдрома (дисменорея диспареуния, дисхозия) регулярного двухфазного менструального цикла, проходимых маточных трубах, отсутствии достоверны? клинических данных за перенесенное воспаление придатков матки.

У женщин с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз дальнейшее обследование и лечение целесообразно начинать с лапароскопии, при которой не только окончательно устанавливают диагноз, уточняют степень распространения заболевания, особенности локализации поражений, наличие сопутствующей патологии, но и производят деструкцию эндометриоидных гетеротопий, удаление эндометриоидных кист, коррекцию сопутствующей патологии.

При лечении бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом предпочтение следует отдавать двухэтапной терапии:

I этап - хирургический, методом выбора является оперативная лапароскопия;

II этап - гормональное лечение в течение 6 месяцев. Лечение лучше начинать сразу после проведения хирургического этапа лечения. Целесообразно назначать антигонадотропные препараты (даназол) или депо-аналоги ЛГ-РГ.

Оптимальный период наблюдения после окончания II этапа печения - 12 месяцев. При отсутствии беременности в течение этого срока следует рекомендовать пациенткам проведение экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбрионов в полость матки.

Повторную лапароскопию в случае отсутствия беременности в течение 12 месяцев после окончания лечения можно проводить лишь при наличии специальных показаний, так как повторное эндоскопическое лечение существенно не влияет на частоту наступления беременности в дальнейшем.

Учитывая тот факт, что наружный генитальный эндометриоз возникает вследствие естественного процесса ретроградного заброса с менструальным содержимым жизнеспособных клеток эндометрия, в сачестве меры профилактики возникновения бесплодия на почве эндометриоза следует рекомендовать периодический прием оральных «штрацептивов, начиная со времени установления регулярного менструального цикла.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.\Роль эндоскопических методов в диагностике женского бесплодия //В сн.: Современные аспекты изучения репродуктивной функции (Сб. научн. рудов) - Москва 1982 - с.83-89 (Соавт. Т.Я.Пшеничникова, Т.В.Кузнецова, ТЛ.Пиганова, Н.Л.Антипова, Т.А.Федорова, В.М.Швачич, Е.А.Кудрина).

2.\ Частота обнаружения различных факторов женского бесплодия // В сн.: Современные аспекты изучения репродуктивной функции женщины (Сб. гаучных трудов) - Москва 1982, - с.76-82 (соавт. Н.Л.Пиганова, Г.Я.Пшеничникова, Л.В.Белян, А.С.Гаспаров, Т.В.Овсянникова, Т.А.Федорова.

3.\ Иммунохимические исследования антигенов эндометрия // Иммунология 1985. - 3. - с.73-74 (соавт. О.П.Шевченко, Т.Я.Пшеничникова, ТЛ.Петрунин).

4ДИзмснсния иммунитета при эндометриозе и их возможное патогенетическое значение // Бесплодный брак: Сб.научн.трулов. - М. 198"/ (соавт. Г.Т.Сухих, И.Д.Ионов).

ЗДЛапароскопия и диагностике гинекологических заболеваний у девочек v девушек // Акуш. и Гип. - 19S7. - N3 - с. 19-23 (соавт.К.Р.Аветисова Т.Я. Пшеничникова).

бДМалые формы эндометриоза в клинике женского бесплодия // V] Всесоюзный съезд акуш.-шнек: Новосибирск, 1987. - с.85-87 (соавт. Т.Я.Пшеничникова, А.М.Дощанова, А.М.Конде).

7Д Применение немедикаментозных методов лечения бесплодия з бо;1ьных с малыми формами наружного генитального эндометриоза // Бесплодный брак: Сб.научн. трудов. - М. - 1987. (Соавт. А.М.Конде).

8.\ Роль малых форм эндометриоза в генезе женского бесплодия // Диагностика и терапия бесплодного брака: (сборник ВДНХ СССР) - М. 1987 -с. 23 (соавт. Т.Я.Пшеничникова).

9.\Современные методы лечения бесплодия при эндометриозе // Акуш. и гинек. - 1987. - N11. - с.31-36 (соавт. А.М.Конде, Т.Я.Пшеничникова).

10.\Endomentriosis and opiod peptides // VI World Congress on Humar Reproduction. - Tokyo, Japan. - 1987 (соавт. Т.Я.Пшеничникова, В.В.Митькин Г.Т.Сухих).

11.\Laparoscopie in der Sowjetunion am Beispiel der Sterilitatsterapie und dei Diagnose der Enometriose// В кн.: "Medizin, Gesundheit, Politik" Germany. 1987. • p 294-301 (соавт.Т.Я.Пшеничникова, В.М.Швачич, А.Н.Конде)

12.\ Структура бесплодного брака. // В кн., Опыт сотрудничества страт членов СЭВ в области охраны здоровья матери и ребенка. - М. = 1988. c.50-5f (соавт. Т.Я.Пшеничникова, Т.В.Овсянникова, А.С.Гаспаров, Т.А.Федорова).

13.\Состояние клеточного и гуморального иммунитета у бесплодны) женщин при эндометриозе // Всесоюзный съезд акушеров-гинекологов Тезисы докладов. М. 1989. (соавт. Г.Т.Сухих, М.А.Николаева, Н.К.Матвеева Н.С.Сулейманова, В.В.Митькин, Л.В.Ванько).

14. Эстроген- и прогестерон - рецепторные системы в эндометрии больных с "малыми формами" эндометриоза // Акуш. и гинек. - 1989. - N2 с.71-73 (соавт.: Л.С.Минина, Е.А.Новиков, М.Л.Алексеева).

15.\Second-look laparoscopy in the interfile patients with endometriosis// II World Congress of Gynecologic endoscopy. - Paris, France. - 1989. - c.128 (соавт Т.Я.Пшеничникова, А.Ф.Дрампян)

16.\Выявление антиспермальных антител у супружеских пар с бесплодием неясного генеза и эндометриозом. // Материалы 4-го Всес. сими "Иммунология репродукции. Киев." - 1990. - с.53 (соавт. Л.Н.Терехина. Т.А.Федорова, Т.Я.Пшеничникова, Г.Т.Сухих).

17ДИммунологические исследования периферической крови больны> наружным генитальным эндометриозом, страдающих бесплодием. // Акуш. и гинекол. - 1990. N8, с.48-51. (соавт., Матвеева Н.К., Петренко Е.П.)

18.\Роль повторной лапраскопии в диагностике наружного генитальногс эндометриоза у женщин с бесплодием. // Акуш. и гинекол. - 1990. N6 с.57-58 (соавт. Т.Я.Пшеничникова, А.Ф.Дрампян).

19.\Laparoscopic removal of endometrioid cysts. AAG.2 20th Annual meeting World Congress of gynecologic endoscopy.// Nov. 13-17, 1991. Las Vegas, USA, p.64 (соавт.: Бакр M.A., Кулаков В.И.)

20.\Minor forms of endometriosis in female intertility// European association oi Gynaecologists and obstetricians. 6 Meeting. Moscow, 1991. June 5-8: Abstract book. - M.: EAGO, 1991. p.4-5.

21.\Иммунологические аспекты наружного генитального эндометриоза // куш. и гинекол. 1992. - N2 - с.6-9 (соавт. Л.Х.Варданян, Т.Я.Пшеничникова).

22.\Characterization of lumphocyte subpopulatioas in the blood and peritoneal uid of Women with endometriosis// 3-rd World Congress of Endometriosis, elgium, 1992, p.87. (соавт. Г.Т.Сухих, Р.Д.Филшшова).

23.\Detection of antispenn antibodies in serum and peritoneal fluid of infertile /omen by immobilization test using flowcytometry.// 5-th Int. Congr. of Reprod. nmunol., 1992. p.123 (соавт.Р.Д.Филиппова, Т.Я.Пшеничникова, Г.Т.Сухих).

24.\Effect of serum and peritoneal fluid in infertile women with endometriosis n spemi motility// 7 th Enropean Congr. 1992, Finland, p.56 (соавт.Т.Г.Сухих, .Д.Филиппова).

25.\Endoscopic treatment of endometrioid ovarian cysts.// I European Congress f Gynecologic endoscopy, Clermont-Ferrand, France, 1992. p.87 (соавт.М.А.Бакр, .Г.Гатаулина, А.А.Батищев, В.И.Кулаков).

26.\Transvaginal echography and laparoscopy in differential diagnosis and eatment of endometrioid ovarian cysts// I European Congress of Gynecologic ndoscopy. Clermont-Ferrand, France, 1992 - p.60 (соавт.А.И.Гус, В.Н.Демидов, .Г.Гатаулина, А.А.Батищев).

27.\Antisperm antibodies and cell immunity of infertile Women with idometriosis.// Int. Symp. Immunol of Reprod., 1993, Kiev, p. 113 (соавт. .П.Голубев, Р.Д.Филиппова, Г.Т.Сухих).

28.\Danoval effect on prolactin secretion in patients with functional yperprolactinemia, endometriosis and infertility.//8-th Congress of European ssociation ofgynaec and obstet. Ljubljana, October 13-16, 1993: book of abstracts-jubljana, - 1993. p.53 (соавт Е.И.Корнеева, Т.В.Овсянникова, Н.В.Сперанская, .И.Кулаков).

29.\Diagnosis and eadoscopical treatment of benign tumors of the ovaries in reclinical stages.// 2-nd European Congress in gynaecological Endoscopy and new irgical Techniques. October, 21-23, 1993. Heidelberg, Germany, p. 131 оавт.А.И.Гус, А.А.Попов, В.Н.Демидов, В.И.Кулаков).

30.\Laparoscopy and hysteroscopy in examination of patients with infertility of ^explained genesis.// IX EAGO Congress, 1994, Ban, Italy, p.30 оавт.Т.А. Федорова, В.И.Кулаков, А.С.Гаспаров).

31.\The experience of simultaneous laparoscopy and hysteroscopy in lamination in the patients with infertility// III Congress of Europ.Soc. of Gyn. nd., Rome, Italy, 1994, p.42 (соавт.Т.А.Федорова, А.С.Гаспаров, .Я.Пшеничникова).

32.\Выявление иммуноглобулинов G, взаимодействующих с тгиспермальными антителами в сыворотке крови женщин. // Мат.конф. \ м мунол о ги ч е с ки й мониторинг и иммунореабилитация". - М. 1995 оавт.И.А.Гукасян, Р.Д.Филиппова, Т.В.Овсянникова, Г.Т.Глухих).

33\"Золадекс-дело" в лечении генитального эндометриоза // Проблемы вдоскопии в гинекологии. II Российская научно-практическая конференция шекологов- эндоскопистов. Москва, 16 июня 1995 г. - с. 72-73 (Соавт. .А.Марченко, Г.Е.Чернуха, Н.Д.Фанченко).

ЗЗДАнтиспермальные антитела и состояние клеточного иммунитета у ешцин с эндомегриозом // Акуш. и гинекол. 1996, N1, с.34-36. (соавт. .А.Гукасян, Р.Д.Филиппова, Г.Т.Сухих, Е.Л.Голубева, Т.Я.Пшеничникова).

34.\ Диагностика и лечение бесплодия у жешцин с наружным генитальным вдометриозом. // Конгресс "Человек и лекарство" Москва, 16-20 апреля ->96, - с.13-14 (соавт. В.И.Кулаков).

35.\Частота наружного генитального эндометриоза у пациенток с •сплодием и и наличием новообразований яичников // Международный

конгресс по эндометриозу Москва 22-26 апреля 1996. - с.208-210. (соав Р.Г.Гатаулина, М.Н.Шилова, С.В.Куземина).

Изобретение и рационализаторские предложения

Способ диагностики наружного гспитального эндометриоза. Изобретет (авторское свидетельство N1534397 - 6.10.87. соавт.: И.Д.Ионов, Г.Т.Сухи Т.Я.Пшеничникова.

Способ диагностики генитального эндометриоза. Изобретение. (Пате! N2004010-7.12.88 г.; соавт. В.И.Кулаков, Г.Т.Сухих, Т.Я. Пшеничников И.Д.Ионов).

Способ биопсии наружного генитального эндометриоз Рационализаторское предложение (Удостоверение N118, 19.09.88 г.).

Способ оперативного удаления кист яичников. Рационализаторскс предложение. (Удостоверение N136, 12.02.92).