Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация ранней диагностики наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием

На правахрукописи

БЕСПАЛОВА ЖАННА ВЛАДИМИРОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисканиеученой степени кандидатамедицинскихнаук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции

Научные руководители:

доктор медицинских наук

Н.И. Волков

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Г. Т. Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Е.В. Уварова

доктор медицинских наук, профессор

А.И. Ищенко

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

диссертационного совета К001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан <<|£» марта 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е.А. Калинина

Защита диссертации состоится 13 апреля 2004 г. в.

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является одним из наиболее распространенных заболеваний женщин репродуктивного возраста, сочетающихся с бесплодием.

Заболевание прочно удерживает второе место как в структуре гинекологической патологии так и в структуре причин женского бесплодия. За период с 1999 по 2001 г. показатели заболеваемости НГЭ в России выросли на 12%, что подчеркивает важное медико-социальное значение разработки методов диагностики и лечения данной патологии (Государственный доклад о состоянии здоровья населения РФ, 2001).

В настоящее время отсутствуют надежные неинвазивные методы клинической и лабораторной диагностики, позволяющие выявить наружный генитальный эндометриоз на этапе раннего амбулаторного обследования пациентки с бесплодием (Winkel С, 2003).

Болевой синдром и нарушение репродуктивной функции являются клиническими проявлениями, свойственными не только НГЭ, но и целому ряду заболеваний матки, придатков и кишечника воспалительной, опухолевой и другой этиологии, что затрудняет своевременную постановку диагноза.

УЗИ малого таза обладает высокой чувствительностью (57-90%) и специфичностью (89-99%) только при выявлении эндометриоидных кист яичников (Pascual М., 2000; Spaczynski R., Duleba A., 2003).

Скрининговые методы диагностики НГЭ, основанные на определении сывороточных маркеров (СА-72, СА-15.3, СА-125), не получили широкого распространения вследствие высокой стоимости и низкой специфичности (Chen F., 1998; Frackiewicz E., 2000).

Поэтому, в настоящее время, лапароскопия по-прежнему остается методом диагностики и лечения заболевания, увы, не на самых ранних его стадиях.

Сложность ранней диагностики подтверждает тот факт, что 43-88% женщин, страдающих НГЭ, от 1 до 7 лет наблюдаются с диагнозом «хронический сальпингоофорит». Использование в лечении данного контингента больных многократных курсов противовоспалительной терапии, Л

повторных диагностических выскабливаний эндометрия, ухудшает состояние больных и снижает вероятность восстановления репродуктивной функции (Дощанова А.М., 1984; Ищенко А.И., 1993; Баскаков В.П., 2002).

Не вызывает сомнения, что диагностика и лечение наружного генитального эндометриоза должны начинаться как можно раньше и иметь четкие временные рамки, так как максимальной частоты наступления беременности (78%) удается добиться у женщин до 35 лет, при длительности бесплодия до 3 лет (Корнеева И.Е., 2003). Кроме того, прогрессирующий характер заболевания и вовлечение в процесс соседних органов, усложняет проведение реабилитационных мероприятий« и, порой, приводит к необходимости отказа от реализации детородной функции.

Таким образом, особую актуальность проблема ранней диагностики НГЭ приобретает у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием.

Резюмируя сказанное, представляется актуальным поиск способов ранней диагностики наружного генитального эндометриоза.

Цель исследования: повышение качества ранней диагностики наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-анамнестическое и эндоскопическое (лапароскопия и гистероскопия) обследование с иммуноморфологическим исследованием образцов эндометрия пациенток с бесплодием и наружным генитальным, эндометриозом.

2. Выделить наиболее часто встречающиеся при эндометриозе симптомы и оценить их диагностическую значимость.

3. Оценить влияние диагностики и лечения, проведенных на ранних стадиях заболевания, на эффективность восстановления репродуктивной функции у больных наружным генитальным эндометриозом.

4. На основании полученных данных разработать алгоритм ранней диагностики эндометриоза у женщин с бесплодием.

Научная новизна:

1. На основании детального- анализа клинико-анамнестических данных и результатов обследования определен комплекс диагностических признаков, позволяющих заподозрить наружный генитальный эндометриоз у женщин с бесплодием и регулярным овуляторным менструальным циклом.

2. Использование формулы полной вероятности позволило впервые вычислить статистическую вероятность наружного генитального эндометриоза при различных комбинациях симптомов заболевания.

3. Проведена сравнительная оценка функционального состояния эндометрия при бесплодии в группах больных наружным генитальным эндометриозом и со спаечным процессом в малом тазу.

4. Показано, что диагностика и лечение, проведенные на ранних стадиях-заболевания, оказывают влияние на эффективность восстановления репродуктивной функции у больных наружным генитальным эндометриозом.

5. Разработан диагностический алгоритм, позволяющий выявить, наружный генитальный эндометриоз на ранних его стадиях у женщин с бесплодием.

Практическая значимость:

1. Выделен комплекс симптомов, наиболее часто встречающихся у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом; определена статистическая вероятность заболевания при наличии каждого симптома в отдельности и при их случайном сочетании, что позволит диагностировать НГЭ на амбулаторном этапе обследовании.

2. Установлено, что функциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием при эндометриозе не отличается от аналогичных параметров у женщин с бесплодием и спаечным процессом в малом тазу, что позволяет значительно сократить объем внутриматочных вмешательств на этапе обследования пациенток с бесплодием.

3. Установлено, что ранняя диагностика и своевременное лечение повышает эффективность восстановления репродуктивной функции.

4. Разработан и внедрен алгоритм, позволяющий повысить качество ранней диагностики эндометриоза у женщин с бесплодием и болевым синдромом.

Положения» выносимые на защиту:

1. Для НГЭ характерно: начало болевого синдрома с менархе, усиление болей с течением времени, первичное бесплодие и отсутствие эффекта от противовоспалительного лечения. При этом симптом «прогрессивное усиление болей» в 91,3% случаев свидетельствует о наличии эндометриоза, а в сочетании с другими симптомами повышает точность диагностики заболевания до максимальной (98%).

2. Больные с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом имеют низкую частоту патологии эндометрия (у 14,7%) и полноценные пролиферативно-секреторные процессы в нем (у 98,6%) на фоне сохраненной гормональной функциияичников.

3. Распределение основных клеток иммунной системы на протяжении менструального цикла, величина иммунорегуляторного индекса у женщин с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом свидетельствуют о сохранении функции эндометрия в отношении исследуемых факторов.

4. Диагностика и лечение, проведенные на ранних стадиях заболевания эффективно повышают вероятность восстановления репродуктивной функции у больных с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом.

Апробация диссертации.

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях межклинической конференции в НЦАГиП РАМН 24.10.2003г. и апробационной комиссии НЦАГиП РАМН 12.11.2003г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Внедрение результатов работы

Результаты исследованиям внедрены в практическую работу отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции женщин НЦАГиП РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 110 страницах компьютерного текста; содержит 18 таблиц и 22 рисунка. Библиография включает 140 источников, в том числе 72 отечественных и 68 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования Для выполнения поставленных задач обследовано 300 женщин с бесплодием, обратившихся в отделение восстановления и сохранения репродуктивной функции женщин (руководитель - академик РАМН, профессор В.И. Кулаков). В исследование включены женщины репродуктивного возраста, с двухфазным овуляторным менструальным циклом (мужской фактор бесплодия был исключен). Все пациентки по результатам лапароскопии и гастеросальгошгографии (ГСГ) были разделены на две группы.

/ (основную) группу составили 150 женщин с наружным генитальным эндометриозом I-IV степени распространения (согласно revised ASRM, 1996) и проходимыми маточными трубами (по данным ГСГ и интраоперационной хромощцротубации). Наружный генитальный эндометриоз I степени распространения был выявлен у 28%, II степени - у 32%, III степени - у 27%, IV степени - у 13% больных. Следует подчеркнуть, что спаечный процесс, который в 19% случаев сопутствовал НГЭ III-IV степени распространения, не оказывал влияния на проходимость маточных труб. Эндометриоидные гетеротопии локализовались: на крестцово-маточных- связках (57,3% больных), широких связках матки (60,7%), в переднематочном (15,3%) и позадиматочном пространствах (64,7%), на маточных трубах (2%), в области круглых связок матки (1,3%), яичники были поражены как эндометриоидными кистами (27,3%), так и эндометриоидными гетеротопиями (28,7%).

Во II (контрольную) группу вошли 150 женщин со спаечным процессом в малом тазу и непроходимыми маточными трубами. Согласно классификации Hulka (1978) спаечный процесс II степени был обнаружен у 42%, III степени - у 34 %, Г/ степени - у 24% больных.

Возраст обследованных больных колебался от 19 до 36 лет и составлял в среднем 28±1,7 лет. У всех больных был сохранен регулярный овуляторный менструальный цикл, продолжительность II фазы в среднем составляла 14 дней, разница базальной температуры в I и П фазе - не менее 0,5°С.

У всех больных на момент обследования отсутствовали признаки активного воспалительного процесса в малом тазу.

При интраоперационной хромогидротубации было подтверждено, что у всех больных I группы маточные трубы были проходимы, а больных II группы -непроходимы. Хирургическое лечение проведено в объеме коагуляции и термодеструкции очагов эндометриоза, энуклеации эндометриоидных кист, адгезиолизиса.

Полное клинико-лабораторное обследование больных включало:

• Детальный анализ жалоб, истории развития заболевания, перенесенных гинекологических, экстрагенитальных заболеваний и оперативных вмешательств, состояния менструальной и репродуктивной функции, характера и эффективности ранее проведенного лечения.

• Общий и гинекологический осмотры.

• Ультразвуковое исследование органов малого таза выполнено в лаборатории функциональной диагностики НЦАГиП РАМН (руководитель - профессор В.Н. Демидов) с использованием аппаратов «Aloka SSD 650», «Toshiba SSA - 240А», «Siemens Prima».

• Концентрации- эстрадиола и прогестерона в плазме крови определены радиоиммунологическим методом в лаборатории эндокринологии НЦАГиП РАМН (руководитель -д.б.н., профессор Н.Д. Фанченко).

• Гистеросальпингография для оценки состояния полости матки и маточных труб выполнена с 16 по 21 день менструального цикла в лаборатории рентгенологии и радиологии НЦАГиП РАМН (руководитель - д.м.н., профессор А.И. Волобуев) на аппарате «Siemens Mobil 2000», с использованием водорастворимых рентгеноконтрастных веществ.

• Эндоскопическое обследование включало лапароскопию и-гистероскопию. Лапароскопию проводили под эндотрахеальным наркозом с использованием оборудования фирм «Karl Storz» и «Olimpus». Во время операции для оценки проходимости маточных труб выполняли хромогидротубацию путем введения в полость матки 0,4% раствора индигокармина по внутриматочной канюле. Жидкостную гистероскопию с целью уточнения состояния полости матки и эндометрия проводили одновременно с лапароскопией с использованием жестких гистероскопов производства «Karl Storz» и «Olimpus». Одновременно

выполнялось диагностическое выскабливание полости матки для получения образцов эндометрия.

• Морфологическое исследование материала, полученного при диагностическом выскабливании, выполнено в лаборатории патоморфологии НЦАГиП РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Н.И. Кондриков)

• Пролиферативная активность в различных слоях эндометрия с 5 по 28 день менструального цикла определена с использованием антител Ю^3, которые специфически реагируют с ядерным белком пролиферирующих клеток.

• Исследование иммунокомпетентных клеток в эндометрии проводили с 5 по 28 день цикла методом иммунопероксидазной техники с использованием панели из 9 моноклональных антител (Институт патоморфологии г.Киль, Германия).

• Достоверная значимость результатов исследования оценена методом вариационной математической статистики- (с использованием программы «Statistica»). Статистическая вероятность наружного генитального эндометриоза вычислена с применением формулы из теории вероятностей.

Эффективность восстановления' репродуктивной функции больных, наружным генитальным эндометриозом- оценена по частоте наступления беременности после двухэтапного комбинированного лечения.

Результаты исследования и их обсуждение.

После лапароскопического обследования и установления диагноза был проведен ретроспективный анализ результатов обследования пациенток с бесплодием.

При анализе клинико-анамнестических данных установлено, что жалобы на наличие болевого синдрома (хронические болевые ощущения в нижних отделах живота) предъявляло подавляющее большинство пациенток с эндометриозом (87,3%) и со спаечным процессом в малом тазу (82%). При изучении связи болевого синдрома с менструальным циклом, половым актом и актом дефекации достоверных различий в частоте дисменореи, диспареунии и дисхезии получено не было (таблица 1).

При детальном изучении болевого синдрома обращали особое внимание на сроки его начала; изменение интенсивности болей с момента их возникновения;

' факторы, провоцирующие усиление болей, а также субъективное восприятие болей (локализация, иррадиация, степень выраженности, характер болей).

Таблица 1

Особенности болевого синдрома у женщин с бесплодием

Согласно представленным данным, в I группе боли чаще возникали с менархе (у 83%), в то время, как во II группе - после перенесенных воспалительных заболеваний (у 65%), а также после искусственных абортов и самопроизвольных выкидышей (у 18%). Подавляющее большинство женщин с эндометриозом (99%) отмечали прогрессивное усиление болей с течением времени, а у 96% женщин со спаечным процессом боли усиливались в периоды обострения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, после физической нагрузки и интеркуррентных заболеваний.

Анализ особенностей субъективного восприятия боли по шкале СМ. Мае Laverty, P.W. Shaw (1995) позволил установить, что для подавляющего большинства пациенток обеих групп (58,6% пациенток I и 77,9% пациенток II группы) характерными являлись, боли- умеренной- и слабой» интенсивности. Сильные боли, нарушающие работоспособность и требующие неоднократного приема анальгетиков отмечали 9,3% больных I и 7,7% больных II группы.

Локализацию болей внизу живота отмечали 71% больных с эндометриозом и 68% со спаечным процессом, в поясничной области - 24% и 32%, иррадиацию болей в прямую кишку отмечали 16% и 14% больных соответственно.

Данные лапароскопического обследования пациенток позволили в 53,3% случаев выявить корреляцию между локализацией болей и расположением очагов эндометриоза в малом тазу. Такая зависимость была выявлена при эндометриоидных кистах яичников (боли локализовались внизу живота и были интенсивнее на стороне пораженного яичника), и при эндометриозе брюшины прямокишечно-маточного углубления и крестцово-маточных связок (боли локализовались в поясничной области и иррадиировали в прямую кишку). При локализации очагов на брюшине переднематочного пространства, маточных трубах и широких маточных связках такой зависимости выявлено не было. У 62% больных II группы наиболее интенсивные боли отмечались на стороне преимущественной локализации спаечного процесса.

Анализ менструальной функции (Таблица 2) у больных эндометриозом не выявил характерных признаков этого заболевания: средний возраст менархе составил 12,7 лет, средняя длительность менструального цикла - 27,4 дня, средняя длительность менструального кровотечения - 5,4 дня.

Таблица 2

Характеристика менструальной функции пациенток с бесплодием

Признак I

I группа (п=150)

П группа (п=150)

Возраст менархе (годы)

12,7±1,6

13,1±1,8

- Длительность менструального цикла. Длительность менструального кровотечения

27,4±0,6 5,4*1,2

28,0±0,8 4,б±0,9

Нарушение менструальной функции -Дисменорея

- Ациклические выделения _

80,6% 4,3%

74,6% 3,1%

При исследовании репродуктивной функции (таблица 3) было установлено, что среди женщин с эндометриозом преобладало первичное бесплодие (71,3 %), в то время как в группе больных со спаечным процессом -вторичное (65,4%).

Таблица 3

Характеристика репродуктивной функции у женщин с бесплодием

Большинство (58%) обследованных пациенток II группы перенесли искусственные аборты, которые в каждом втором случае осложнились воспалительным процессом матки и придатков, либо повторным выскабливанием в связи с остатками плодного яйца.

Особенности перенесенных заболеваний и оперативных вмешательств представлены в таблице 4.

Таблица 4

Перенесенные заболевания и операции I группа(п=150) П группа (п=150)

Экстр агенитальные заболевания: - Сердечно-сосудистой системы (НЦД); - Органов дыхания (хр.бронхит, бронхиальная астма); - ЖКТ (язвенная болезнь, гастрит, колит); - Мочевыводящих путей (МКБ, цистит, пиелонефрит); - ЛОР органов (хр. тонзиллит). - Детские инфекции. 5 (3,3%) 9 (6%) И (7,3%) 10(6.7%) 8(5,3%) 134 (89,3%) 3 (2%) 9 (6%) 8(5,3%) ' 17(11,3%) 9 (6%) 141 (94%)

Гинекологические заболевания: — Воспалительные заболевания матки и првдатков — Эрозия шейки матки — Внематочная беременность 12 (8%) 17(11,3%) 2 (1,3%) 119 (79,3%)* 24 (16%) 12 (8%)*

ИППП: 17(11,3%) 53 (35,3%)»

Осложнения после абортов, выкидышей: 8 (5,3%) 49 (32,7%)*

Хирургические вмешательства: - Ашгсндактомия. - Диагностические выскабливания эндометрия. - - По поводу внематочной беременности. - Энуклеация кист яичников. - Тонзилэктомия. 66(44%) 31 (20,7%) 53 (49%) 2(1,3%) 6 (4%) 22 (14,7%) 72(48%) 26 (17,3%) 34(26%) 12 (8%)* 7 (4,7%) 18(12%)

* - различия достоверны (р < 0,05).

Согласно представленным данным, в анамнезе женщин с эндометриозом достоверно реже встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (8% против 79,3%) и инфекции, передающиеся половым путем (11,3% против 35,3%). Обращало внимание, что каждая третья пациентка этой группы перенесла от 1 до 4 диагностических выскабливаний эндометрия с целью уточнения полноценности пролиферативно-секреторных процессов в нем. Частота заболеваний сердечно-сосудистой., системы, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей-в исследуемой и контрольной-группах достоверно - не отличалась. У всех больных отмечена довольно высокая частота детских инфекций (89,3% в основной и 94% в контрольной группе), хронической патологии ЛОР-органов (5,3% и 6% соответственно) и заболеваний мочевыводящих путей (6,7% и 11,3% соответственно).

Таблица 5

Виды проводимой ранее терапии больным с бесплодием (п - 259)

Вид лечения Количество больных

I гр; уппя II группа *

(п = 128) в % от 150 <п= 131) в % от 150

Противовоспалительное лечение: 1. Физиотерапия - Лекарственный электрофорез - Ультразвуковая терапия - УВЧ-терапия —Магнитотерашм 2. Антибиотикотерапия 128 67(55,4%) 38(31,4%) 61 (50,4%) 78 (64,5%) 59(46,1%) 85,3% 44,7% 25,3% 40,7% 52% 39,3% 131 72(56,7%) 43 (33,9%) 57 (44,9%) 91 (71,7%) 64 (48,9%) 87,3% 48% 28,7% 38% 61,7% 42,7%

Индукция Овуляции (1-6 циклов); 34 22,7% 24 - 16%

Гормональное лечение- 15 10% 19 12,7%

ЭКО* ГО. 16 ' 10,7% И 7,3%

иосм- 11 7,3% 14 9,3%

Гидротубацшс 3 2% 21« 14%*

Лечение не проводилось- 22 14,7% 19 12,7%

• - различия достоверны (р < 0,05).

Средняя продолжительность наблюдения от появления первых жалоб до поступления в отделение репродукции Центра составила в среднем 4,3±1,2 года. Как видно из таблицы 5, на догоспитальном этапе подавляющему большинству больных обеих групп (259 больных из 300) проводилось длительное консервативное лечение, включавшее физические методы воздействия и антибактериальную терапию. Кроме того, больным обеих групп проводились неоднократные циклы индукции овуляции, искусственное осеменение спермой мужа (ИОСМ) и попытки ЭКО и ПЭ, которые ни в одном случае не привели к восстановлению репродуктивной функции и рождению ребенка.

Таблица 6

Эффективность_ДЕ&тивовоспалительной терапии

I группа (п=150) П группа (п=150)

Пропоовоошш-плыштрашш в анамнезе Эффект Пропшовоспалн-тельная терапия ■ анамнезе Эффект

Улучшение Ухудшение нет Улучшение Ухудшение нет

128 (85,3%) 16 (12,5%) и* (18%) 89* (69,5%) 131 (87,3%) 104* (79 4%) 3* (23%) 24 (18%)

* - различия достоверны (р < 0,05)

Как видно из таблицы 6, на фоне проведенной противовоспалительной терапии у 80% пациенток со спаечным процессом наступило улучшение состояния, в то время как у 69,5% пациенток с эндометриозом состояние осталось без динамики, а у каждой пятой - ухудшилось.

При анализе данных влагалищного исследования (оценивали размер, подвижность, болезненность матки и придатков, болезненность при пальпации

переднематочного и позадиматочного пространств) нам не удалось выявить признаков, которые достоверно бы свидетельствовали о наличии у пациентки эндометриоза.

Гормональное исследование сыворотки. крови (таблица 7) позволило установить, что среди женщин исследуемой и контрольной групп ритм секреции эстрадиола и прогестерона был сохранен.

Таблица 7

Концентрация гормонов в плазме крови у женщин с бе сплодием

концентрация гормонов в плазме крови здоровых женщин репродуктивного возраста (данные Н Д Фанченко, 1998)

Как видно из таблицы, уровень эстрадиола на 5-7 день цикла составлял в среднем 230,8 пмоль/л в I группе и 210 пмоль/л во II группе; уровень прогестерона, определенный на 21-22 день цикла составлял 35 нмоль/л и 32 нмоль/л соответственно. Данные результаты соответствуют нормативным показателям концентрации гормонов в плазме крови женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом.

Частота и структура патологии органов малого таза по данным УЗИ представлена в таблице 8.

Таблица 8

Результаты УЗИ органов малого таза у женщин с бесп лодием

Согласно представленным данным, кисты яичников были выявлены у каждой третьей пациентки I группы. Большинство кист были эндометриоидными (26%), в меньшем количестве встречались фолликулярные и кисты желтого тела (7,3% и 6% соответственно). Иная картина наблюдалась во II группе, где наибольшее количество кист были фолликулярными (18%).

Ультразвуковое исследование не выявило специфических признаков наружного генитального эндометриоза, за исключением эндометриоидных кист яичников, которые (по данным последующего лапароскопического обследования) у

97,6% больных сочетались с эндометриоидными гетеротопиями на брюшине малого таза, а у 2,4% больных при лапароскопии были обнаружены лишь эндометриоидные кисты яичников.

Таблица 9

Частота и структура внутриматочной патологии по данным гистероскопии и гистологического исследования

I группа (п=150) П группа (п=150)

Гистероскопия* Гистология* Гистероскопия* Гистология*

Хронический эндометрит 5,3 4 8 7,3

Внутриматочные синехии 4,7 — 6,7 —

Гиперплазия эндометрия 4 4,7 3,3 3,3

Полипы эндометрия б б 7,3 7,3

Итого: 20 14,7 • 25,3 17,9

Патологии не выявлено 80 85,3 74,7 82,1

Слизистая стадии пролиферации — 12-15,3-22 — 15,3-14-23,3

Слизистая стадии секреции — 18,7-17,3-13,3 — 16,7-16-12,7

Итого: 98,6 98

Слизистая неполноценной стадии секреции — 1,4 — 2

* Частота выявленной патологии, в %

В ходе гистероскопии и последующего гистологического исследования образцов эндометрия (таблица 9) было установлено, что частота внутриматочной патологии составляла 14,7% в группе с эндометриозом и 17,9% в группе со спаечным процессом и достоверно не отличалась (р>0,05). Ведущее место в структуре патологии эндометрия в группе с эндометриозом занимали полипы эндометрия (6%), а в группе со спаечным процессом в малом тазу - полипы эндометрия и хронический эндометрит (7,3% и 8% соответственно), как возможный результат перенесенных ранее инфекционных и воспалительных заболеваний матки и придатков. Гистологическое исследование подтвердило сохранение полноценных пролиферативно-секреторных процессов в эндометрии у большинства больных (98,6% в группе с эндометриозом и 98% в группе больных со спаечным процессом).

Результаты исследования пролиферативной активности в различных слоях эндометрия (рис.1) свидетельствуют, что максимальная пролиферативная активность клеток в поверхностном, железистом слое, а также в строме эндометрия наблюдалась с 7 по 16 день менструального цикла; далее, ее уровень плавно снижался. К 26 дню цикла пролиферативная активность в поверхностных и

железистых клетках практически не определялась, в то время как в стромальных клетках (являющихся основным источником роста и регенерации эндометрия в каждом последующем цикле), ее уровень сохранялся максимальным вплоть до начала менструации (1 день цикла). Сравнение динамики пролиферативной активности в эндометрии пациенток контрольной группы не выявил достоверных различий (р>0,05).

Рис. 1 Пролиферативная активность эндометрия больных эндометриозом.

На основании полученных данных можно предположить, что клетки эндометрия пациенток с различными механизмами бесплодия, обладают одинаковым потенциалом «выживаемости» и сходной способностью к имплантации в брюшной полости при ретроградной менструации.

Результаты статистической обработки материалов обследования позволили выделить наиболее часто встречающиеся у больных с НГЭ диагностическле признаки:

• Возникновение болевого синдрома с менархе (у 83%).

• Усиление болей с течением времени (у 99%).

• Первичное бесплодие (у 71,3%).

• Отсутствие эффекта от противовоспалительного лечения (у 69,5%).

Данные симптомы заболевания, с математической точки зрения, являются дискретными случайными величинами, т.е. величинами, которые могут принимать конечное или счетное множество значений. В связи с этим, для вычисления статистической вероятности эндометриоза целесообразно использовать формулу полной вероятности:

Р(А) = ЕР(В0*Р(А/В0,где

Р — вероятность

А-- наличие события (в данном случае - эндометриоза) £ — сумма

П— количество признаков 1 — ^конкретный признак В - симптом

Математическая обработка указанных признаков с применением формулы полной вероятности позволила вычислить статистическую вероятность выявления эндометриоза при наличии у женщин с бесплодием и регулярным менструальным циклом каждого признака в отдельности и при их случайном сочетании (таблица 10).

Таблица 10

Результаты вычисления статистической вероятности эндометриоза

Симптом / Сочетание симптомов - Вероятность НГЭ, %

Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии 70%

Бесплодие I 70,7%

Боль с менархе 83,3%

Прогрессивное усиление болей с течением времени* 91,3%

Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии Бесплодие I 85,3%

Боль с менархе Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии - 85,3%

Боль с менархе Бесплодие I 87,3%

Боль с менархе Прогрессивное усиление болей* 94,7%

Прогрессивное усиление болей* Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии 96,7%

Прогрессивное усиление болей* Бесплодие I 97,3%

Боль с менархе Бесплодие! Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии 90,7%

Боль с менархе Прогрессивное усиление болей* Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии - 92%

Боль с менархе Прогрессивное усиление болей* Бесплодие I 97,7%

Прогрессивное усиление болей* Бесплодие I Отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии 98%

Сочетание всех симптомов 98%

* Симптом «прогрессивное усиление болей» с вероятностью в 91,3% свидетельствует о наличии наружного гениталъного эндометриоза, а при сочетании с другими симптомами повышает точность диагностики заболевания до максимальной — 98%.

Как видно из таблицы 10, при наличии одного из 4-х наиболее часто встречавшихся признаков вероятность выявления эндометриоза находилась в диапазоне от 70 до 91,3%.

Так, отсутствие эффекта от противовоспалительной терапии позволяет выявить НГЭ в 70% случае, первичное бесплодие - в 70,7%, начало болевого синдрома с менархе - в 83,3% случаев, прогрессивное усиление болей с течением времени -в 91,3%.

Однако в случае сочетания признаков заболевания вероятность диагноза повышалась, и составляла:

• при комбинации любых двух признаков 85-97%;

• при комбинации трех любых признаков 92-97,7%;

• при комбинации четырех любых признаков - 98%.

Таким образом, комплекс клинико-анамнестических данных (начало болевого синдрома с менархе, прогрессирующее усиление болей с течением времени, первичное бесплодие, отсутствие эффекта от противовоспалительного лечения) позволяет заподозрить наружный генитальный эндометриоз на этапе раннего амбулаторного обследования женщин с бесплодием.

Отсутствие нарушения патоморфологического состояния эндометрия- у большинства обследованных больных было основой для изучения иммунных клеток в эндометрии при регулярном овуляторном менструальном цикле в группах больных с различными механизмами бесплодия (в группе больных первичным, эндометриоз-ассоциированным бесплодием при сохраненной проходимости маточных труб и в группе больных с вторичным, трубно-перитонеальным бесплодием у ранее фертильных женщин).

Состояние эндометрия является важным фактором, определяющим фертильность женщин. Сохранение морфологических и иммунных свойств эндометрия - одно из важных условий успешной имплантации и развития беременности.

Следует отметить, что данные литературы об иммунных свойствах эндометрия немногочисленны и противоречивы (Григорян К.В.,1999; Сухих Г.Т., 2003; King A.E., 2003; Buhner J.N., 2002; Kitaya К., 2003). Рассмотрение этого вопроса представляет особый интерес в контексте сравнения полученных результатов с данными исследования эндометрия здоровых фертильных женщин (Lachapelle M.N., 1996).

Данные литературы по изучению иммунных свойств эндометрия фертильных женщин немногочисленны, что вполне объяснимо трудностью

получения образцов их эндометрия. Анализ доступных литературных данных показал, что в эндометрии здоровых фертильных женщин присутствуют основные классы клеток иммунной системы, из которых преобладающей популяцией являются CD3+ лимфоциты. Распределение клеток на протяжении менструального цикла имеет четкую циклическую зависимость, с повышением количества CD8+, CD4+, СВЗ+лимфоцитов перед менструацией (Flynn L., 2000; Buhner J.N., 2002; KitayaK.,2003).

Рис. 2 Иммунокомпетентные клетки в эндометрии больных эндометриозом.

Фенотипический анализ эндометрия (рисунок. 2) выявил, что с 5 по 28 день менструального цикла в эндометрии пациенток обеих групп присутствуют все основные классы клеток иммунной системы (Т-, В-, NK-клетки). Поскольку эндометрий постоянно подвергается воздействию внешних агентов (микроорганизмов, антигенов сперматозоидов и трофобласта), он должен обладать определенными защитными свойствами. По мнению ряда авторов (Сухих Г.Т., 2003, Kleintzeris L.D., 2003), постоянное присутствие клеток иммунной системы в эндометрии обеспечивает защиту от внешних воздействий и поддержание нормальной стерильной среды, создавая оптимальные условия для имплантации.

Т-лимфоциты (CD3) являются самой многочисленной популяцией иммунных клеток эндометрия (рисунок 2), в меньшем количестве представлены В-лимфоциты и натуральные киллеры. Это подтверждает мнение Lachapelle M.N. (1996), Flynn L. (2000) о том, что Т-лимфоциты являются основным функциональным компонентом слизистых оболочек с барьерной функцией.

Как видно из рисунка 2, максимальный уровень всех Т-лимфоцитов (CD3) и их субполуляций: Т-лимфоцитов-хелперов (CD4), цитотоксических Т-лимфоцитов

17

(CD8), а также В-лимфоцитов (CD22) и макрофагов в строме эндометрия наблюдался с 5 по 9 день менструального цикла. Далее, с 9 по 11 день цикла количество клеток снижалось, оставаясь стабильным до 22 дня, а затем, вновь медленно возрастало. Распределение клеток различных подгрупп в эндометрии больных эндометриозом на протяжении менструального цикла. имело четкую циклическую зависимость, а повышение количества иммунных клеток (в раннюю пролиферативную фазу и в конце секреторной фазы без выраженных изменений в ~ промежутке) было связано с менструацией.

Повышение числа лимфоцитов в строме эндометрии во II фазу цикла Buhner J.N. (1997), King A.E. и соавт. (2003) связывают с предстоящим отторжением и формированием обширной г раневой» поверхности, что требует усиления и напряжения локальной иммунной защиты.

Сравнениел динамики: распределения иммунокомпетентных клеток в эндометрии больных I и II групп не имеет достоверных различий (р>0,05).

Иммунорегуляторный индекс СБ4/СБ8 является показателем гармоничного функционирования иммунной системы. В норме величина индекса во II фазу цикла составляет 1:2, что связано с состоянием локальной иммуносупрессии, и является условием, благоприятствующим процессу имплантации (ВсЛше, 1989). Как видно из рисунка 3, во II фазу менструального цикла в эндометрии пациенток I группы величина индекса составляла 1:2, СБв+лимфоциты преобладали над популяцией С04+лимфоцитов. Аналогичные данные получены в группе контроля (р>0,05).

Всем пациенткам I группы было проведено лечение, которое на I этапе заключалось в лапароскопической деструкции очагов эндометриоза, как фактора, поддерживающего порочный круг, приводящий к развитию данного заболевания. На II этапе для прекращения поступления жизнеспособных клеток эндометрия в

брюшную полость всем пациенткам I группы назначали антигонадотропные препараты (Золадекс, Декапептил-депо, Диферелин).

Эффективность восстановления репродуктивной функции после двухэтапного комбинированного лечения удалось проследить у 118 больных наружным генитальным эндометриозом. Большинство (54%) забеременевших составили женщины с НГЭ 1-П степени распространения. 21,3% женщин, у которых наступила беременность, составили пациентки с эндометриозом Ш-1У степени распространения. Подводя итог этого этапа работы можно сделать вывод, что своевременная диагностика и начало лечения заболевания на ранних стадиях позволяют эффективно восстановить репродуктивную функцию женщин.

ВЫВОДЫ

1. Болевой синдром одинаково часто встречается как при наружном генитальном эндометриозе (87%), так и при спаечном процессе в малом тазу (82%). При этом частота частных, проявлений болевого синдрома (дисменорея, диспареуния, дисхезия) также не имеет различий.

2. У женщин с бесплодием при наружном генитальном эндометриозе наиболее часто встречаются следующие симптомы: болевой синдром, возникший с менархе (83%), прогрессирующее усиление болей с течением времени (99 %), первичное бесплодие (71,3%), отсутствие эффекта от проведенного ранее противовоспалительного лечения (69,5%).

3. Вероятность выявления наружного генитального эндометриоза повышается с 85 до 98% при наличии у пациентки с бесплодием от двух до четырех из вышеуказанных симптомов. Прогрессирующее усиление болей в 91,3 % случаев свидетельствует о наличии эндометриоза, а при сочетании с другими симптомами (из четырех вышеуказанных) повышает точность диагностики до 98%.

4. Ультразвуковая диагностика наружного генитального эндометриоза возможна в случае сочетания эндометриоидных кист яичников с очагами на брюшине малого таза, что имеет место у 97,6% больных. Однако при изолированном поражении брюшины малого таза точность ультразвукового метода снижается.

5. Наиболее информативным методом' диагностики наружного генитального эндометриоза является прямая визуализация органов малого таза (лапароскопия), которая позволяет не только уточнить локализацию и характер эндометриоидных гетеротопий, но и провести адекватное лечение.

6.- Больные с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом имеют низкую частоту внутриматочной патологии (у 14,7%), и полноценные пролиферативно-секреторные, процессы в нем (у 98,6%) на фоне сохраненной гормональной функции яичников.

7. Динамика пролиферативной активности в различных слоях эндометрия больных обеих групп имеет четкую циклическую зависимость, клетки стромы < сохраняют высокую пролиферативную активность в обеих группах вплоть до момента отторжения.

8. Качественные и количественные показатели распределения основных классов клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, макрофагов, натуральных киллеров) в эндометрии больных с бесплодием и эндометриозом и в контрольной группе (бесплодие при непроходимых" маточных трубах вследствие спаечного процесса в малом тазу) на протяжении менструального цикла подвержены циклическим колебаниям и не имеют различий.

9. Диагностика и лечение, проведенные на ранних стадиях наружного генитального эндометриоза позволяют эффективно восстановить репродуктивную функцию женщин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью постановки правильного диагноза при первичном обращении пациентки с бесплодием с особым вниманием следует проанализировать клинико-анамнестические данные. Необходимо обратить особое внимание на факторы, которые могут помочь в дифференциальной* диагностике (начало болевого синдрома с менархе, прогрессирующее усиление болей с течением времени, первичное бесплодие, двухфазный менструальный цикл, проходимые маточные трубы, отсутствие эффекта от противовоспалительного лечения).

Начало болевого синдрома с менархе, прогрессивное усиление болей с течением времени, первичное бесплодие, отсутствие эффекта от противовоспалительного лечения с высокой- степенью вероятности (до 98%) позволяет заподозрить наружный генитальный эндометриоз. При этом симптом «прогрессирующее усиление болей» в 91,3% случаев свидетельствует о наличии эндометриоза, а в сочетании с другими симптомами повышает точность диагностики заболевания до 98%.

Таким образом, при подозрении на наружный генитальный эндометриоз у пациентки с бесплодием после предварительного комплексного обследования (в рамках протокола ведения больных с бесплодием), включающего, ультразвуковое исследование, гистеросальпингографию, гормональный, инфекционный и иммунологический скрининг, необходимо рекомендовать проведение лечебно-диагностической лапароскопии, после чего на втором этапе провести медикаментозное лечение эндометриоза.

Низкая частота патологии эндометрия (у 14,7%), полноценные пролиферативно-секреторные процессы в нем (у 98,6%) на фоне сохраненной гормональной функции яичников позволяют считать нецелесообразным проведение необоснованных диагностических выскабливаний на этапе обследования женщин с бесплодием, сохраненным овуляторным менструальным циклом и проходимыми маточными трубами.

Для повышения качества ранней диагностики эндометриоза целесообразно в практической работе использовать диагностический алгоритм, представленный на рисунке 4.

Рис 4 Алгоритм ранней диагностики эвдометриоза у женщин с бесплодием

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волков Н.И., Беспалова Ж.В., Базанов П.А., Волосенок И.В. Сравнительная эффективность различных методов лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. // Журнал акушерства и женских болезней. - Том. L. - Выпуск 3. - 2001.- С.25-27.

2. Беспалова Ж.В., Пехото O.K., Волков Н.И. Ведение больных с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз. // Мать и дитя: Материалы IV российского форума. - М., 2002. - С.59-61.

3. Кулаков В.И., Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Тактика ведения больных с бесплодием при подозрении на наружный генитальный эндометриоз. // Журнал акушерства и женских болезней. - Том. LL - Выпуск 3. - 2002. - С.15-18.

4. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Пролиферативная активность клеток эндометрия у женщин • с эндометриозом в течение менструального цикла. // Проблемы репродукции. - №5. - 2003. - С.34-35.

5. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Распределение иммунокомпетентных клеток в эндометрии у пациенток с эндометриозом в течение менструального цикла. // Мать и дитя: Материалы V российского форума. - М. 2003. - С.299-300.

6. Кулаков В.И., Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Иммунокомпетентные клетки в эндометрии пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндометриозом. // Журнал акушерства и женских болезней - Том. LII. - Выпуск 4. - 2003. -С.12-16.

7. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Эволюция методов консервативного лечения эндометриоза. // Гинекология. - №1. - 2004. - С.43-44.