Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Повышение эффективности фармакотерапии больных артериальной гипертензией с использованием фармакокинетических параметров \Nb-адреноблокаторов

На правах рукописи

Жамбалов Даши Баирович

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ В-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улан-Удэ - 2005

Работа выполнена в Читинской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Дутов Алексей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук Ажунова Татьяна Александровна

доктор медицинских наук Убеева Ираида Поликарповна

Ведущая организация:

Бурятский государственный университет

Защита состоится «16» сентября 2005 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета К 003.028.01. в Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссер1ацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН

Автореферат разослан «16» августа 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат биологических наук

Хобракова В. Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) - распространенное сердечно-сосудистое заболевание, являющееся одним из наиболее значимых факторов развития атеросклеротического поражения стенок сосудов с последующим развитием ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной недостаточности (The MRIFT Research Group, 1982). В России по данным медицинской статистики АГ болеет более 6 млн. человек, при этом реальное число больных превышает 40 млн. человек. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место, опережая в два раза смертность от онкологических заболеваний. За последние десять лет тяжелая форма АГ и ее последствия встречаются в два раза чаще у людей в 20-25-летнем возрасте. Неконтролируемая АГ в 50 % случаев приводит к развитию инсультов, инфарктов миокарда и других форм ИБС (Чазов, 2002).

Блокаторы b-адренергических рецепторов нашли широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В период с 1985 по 1992 гг. были проведены крупные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования в условиях двойного слепого опыта по нескольким направлениям: изучение переносимости медикаментозной терапии, влияние на частоту основных осложнений АГ (инфаркт миокарда, мозговой инсульт), сердечно-сосудистую и общую смертность, метаболический профиле лекарственных средств. В целом, у больных отмечено снижение инсультов на 40 %, сердечно-сосудистых осложнений - на 30 %, осложнения ИБС - на 15 %. Отмечено также снижение общей сердечно-сосудистой и коронарной смертности (Babalola et al., 1996; Wirkstrandetal., 1991). Бета - адреноблокаторы с использованием технологий терапевтического лекарственного мониторинга позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушениями ритма сердца, тревожными состояниями.

Имеющиеся в литературе сведения о терапевтическом лекарственном мониторинге (ТЛМ) касаются многих групп препаратов. Преимущество индивидуализации дозирования препаратов на основе ТЛМ по сравнению с эмпирическим подбором дозы демонстрируют работы по оптимизации антибактериальной терапии (Gorodisher, Koren, 1992) и химиотерапии (Katz, Argenio, 1986), терапии противосудорожными (Larkin et al., 1991) и психотропными препаратами (Jerling, 1995), сердечными гликозидами (Chen et al., 1999; Cruickshank, 1997) и антиаритмиками (Woosley, 1988), антикоагулянтами (Hirsch, 1985), иммунодепрессантами (Moore, Er-lichman, 1987; Rodman et al., 1990). Данных, посвященных TJIM бета-

адреноблокаторов в клинической практике для оптимизации лечения артериальной гипертензии, практически, не встречаются.

Изложенное выше обосновывает необходимость поиска оптимизации лечения больных АГс применением технологии ТЛМ.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилась оптимизация лечения больных артериальной гипертензией бета-адреноблокаторами с применением технологии терапевтического лекйр-ственного мониторинга.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать технологию терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с артериальной гипертензией бета-адреноблокаторов.

2. Установить основные фармакокинетические параметры для прйпрано-лола, метопролола, бисопролола и атенолола с использованием в качестве биологического материала слюны больных артериальной гипертензией.

3. Дать сравнительную характеристику фармакокинетических показателей бета-адреноблокаторов в крови и слюне больных артериальной гипертензией и с сопутствующей нефропатией.

4. Разработать критерии индивидуального подбора эффективной дозы и режима назначения пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола у больных артериальной гипертензией.

Научная новизна. Впервые обосновано применение технологии ТЛМ у больных с АГ. Получены данные о возможности использования слюны, как биологического материала для ТЛМ при назначении бета-адреноблокаторов. Установлено, что концентрации бета-адреноблокаторов в слюне больных превышают концентрации указанных лекарственных препаратов в крови. На этом основании установлены субтерапевтические эффективные дозы и интервалы между приемами пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола. Полученные данные позволяют повысить эффективность фармакотерапии АГ, осуществлять индивидуальный подход при дозировании бета-адреноблокаторов с учетом сопутствующих заболеваний при АГ у больных, а также предотвращать развитие возможных осложнений и нежелательных побочных реакций.

Практическое значение. Учитывая, что бета-адреноблокаторы в значительной степени снижают смертность и частоту осложнений А Г, использование ТЛМ при назначении антигипертензивных препаратов позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими

нарушения ритма сердца, тревожными состояниями Положения, выносимые на защиту.

1. Технология TJIM и программа OSN6 позволяет исследовать фармэкокинетику бета-адреноблокаторов, используя биологический материал (кровь, слюна).

2. При назначении бета - адреноблокаторов при фармакотерапии АГ используются дозы препаратов без учета их концентрации в биологических жидкостях, в результате чего назначаются их или субтерапевтические, или завышенные дозы, что сопровождается недостаточной эффективностью проводимой фармакотерапии АГ.

3 Для изучения фармакокинетики бета-адреноблокаторов при про-

ведении TJ1M можно использовать в качестве биологического материала слюну пациентов, что в значительной степени облегчает проведение исследований в техническом и материальном плане, а также повышает качество жизни больных.

4. Использование технологии терапевтического лекарственного мониторинга при назначении бета-адреноблокаторов позволяет повысить эффективность проводимой фармакотерапии за счет индивидуального подхода к больным при лечении АГ и избежать нежелательных побочных реакций.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- на Всероссийском симпозиуме по хроматографии. Института физической химии РАМН (Москва 2004);

- на научной конференции ВСТГУ, посвященной 80-летию Д.Ш. Фролова (Улан-Удэ, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 98 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты экспериментальных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 135 отечественных и иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 3 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование фармакокинетики бета-адреноблокаторов проводили у 49 пациентов (39 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 49 до 71 лет с гипертонической болезнью 2 стадии по классификации ВОЗ. Средний возраст больных составил 44,6± 8,8 года.

Пациенты находились на лечении в терапевтическом и кардиологическом

отделениях Читинской областной клинической больницы, в кардиологическом отделении Городской клинической больницы № 1 (г. Чита), а также у 4 больных находились на амбулаторном лечении в поликлиниках г Читы в 2001-2004 гг. Все больные проходили предварительное обследование, выявлялись сопутствующие заболевания, осложнения АГ Проводились биохимические и клинические исследования пациентов Данные о концентрации бета-адреноблокаторов в сыворотке крови и слюне и периоде их полувыведения сообщались лечащим врачам по мере получения результатов исследования В день исследования одна группа пациентов принимала в 8 часов 20 или 40 мг пропранолола, другие пациенты принимали 25 мг метопролола и через 0,5; 6; 9 часов с момента приема у них производили забор пробы крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл); следующая группа больных принимала 5 мг бисопролола, другим больным назначали 25 мг бисопролола и 50 мг атенолола; через 0 5; 10, 24 часа с момента приема производили забор крови и слюны. Сыворотку получали путем центрифугирования проб крови при 2000 об/мин. Пробы сыворотки крови и слюны хранились до проведения исследований в замороженном состоянии при температуре - 20° С. Перед забором проб крови и слюны у всех пациентов измеряли артериальное давление и подсчитывали частоту сердечных сокращений в 1 минуту.

Для анализа использовали значения АД (систолического - САД и диасто-лического - ДАД) и ЧСС, зарегистрированные при поступлении и в период проведения фармакотерапии бета-адреноблокаторами. САД и ДАД измеряли штатные врачи стандартным ртутным сфигмоманометром по методике Короткова. АГ констатировали при АД > 140/90 мм рт. ст.

Таблица 1

Характеристика обследованных больных АГ _

Показатель Значение

Возраст, годы 44,6± 8,8

Число мужчин/число женщин 10 (20,4%)/39 (79,6%)

ИМТ, кг/м2 27,4± 3,9

САД, мм рт. ст. 175,7± 28,3

ДАД, мм рт. ст. 89,7± 15,7

АГ была выявлена у всех обследованных. У меньшей части из них диагностирована АГ 1 стадии (14,6%), у большинства - АГ 2 стадии (85,4 %) Длительность АГ составляла от 2,8 до 29,8 года. Только у 8 (16,3 %) больных АГ дебютировала в возрасте старше 60 лет. Феномен утраты контроля над АГ, ранее отвечавшей на аитигипертензивную терапию, был отмечен у 11 (22,4 %) пациентов (табл. 1).

Все больные к моменту диагностики АГ получали антигипертензивные

препараты, но ни у одного из них не было отмечено достижения целевых уровней АД. Концентрацию бета - адреноблокаторов в биологическом материале определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Уровни содержания антигипертензивных препаратов и изучение их фармакокинетики проводили на базе лаборатории клинической фармакокинетики Читинского областного медицинского диагностического центра. Определение их концентрации производили на УФ-детекторе "iJVidée 1 1 00" "Jasco" (Япония), Насос «Marathon-2» (Греция). Учитывая дипофильность пропранолола и бисоиролола, проводили их экстрагирование из 1 мл сыворотки крови при использовании 10 мл медицинского эфира, алкалинизированной 0,2 мл 1 M NaOH. Из эфирного слоя указанные средства реэкстрагировали в 100 мкл 0,05 M H2S04 ВЭЖХ проводили в колонке 100 х 4,6 мм Separon Super Clg. В качестве элюента использовали смесь ацегонитрила с водой в соотношении (70:30, v/v), с добавлением 0,1 % ГЭА при pH 2,5; скорость потока составляла 500 мкл/мин, давление - 200 psi. УФ- детекция регистрировалась при 224 нм. Атеиолол и мегопролол экстрагировали смесью пентанол : хлороформ в соотношении 1'3 (по объему) с реэкстракцией в 100 мкл 0,05 M H2SO<|. ВЭЖХ проводили с использованием колонки 100 х 4,6 мм Separon Super С|S. В качестве элюента использовали ацетонитрил - вода (30:70, v/v) с добавлением 0,1 % ТЭА при pH 2,5; скорость потока - 500 мкл/мин, давление - 200 psi. УФ- детекция регистрировалась при 224 нм. Степень экстракции по указанным методам составляла 91-106 % Воспроизводимость метода сос гавляла около 95 % и не зависела от качества исходного биологического материала. Чувствительность метода при длине волны 224 нм составляла 5 hi для пропранолола, по 10 нг для атенолола и метопролола и по 25 нг - для бисопролола. Расчет фармакокинетических параметров проводили при помощи программы OSN6: время достижения максимальной концентрации (t,,,.,* ), максимальная концентрация препарата (Сш.,х), период полувыведения (t|/2) проводили на основании уравнения-C(t)=A*(e'Kcl*'-e!Ca*1), где A=F»D*Ka/V*(Ka-KeI) для одночастевой модели перорального введения препарата, где D - доза препарата, F - биодоступность лекарственных препаратов, V- кажущийся объем распределения. К.е1 и Ка - коэффициенты элиминации и абсорбции соответственно. Для расчетов использовали данные измерений в трех точках: 1-я точка - в фазу активной абсорбции лекарственных препаратов, 2-я и 3-я точки - в фазу их наибольшей степени элиминации. Полученную систему из трех уравнений решали методом последовательных приближений при помощи программы OSN6 (язык программирования Fox Pro). Вычисляли константы элиминации и абсорбции бета-адреноблокаторов, а затем - tmax и С„ах

При статистической обработке результатов измерений вы числя-

лись средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (±т), коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs). Корреляцию считали статистически значимой при вероятности 95 % (Р<0,05). Расчет основных статистических показателей был проведен с использованием программы Statistica 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Показатели ВЭЖХ бета-адреноблокаторов Как показали результаты проведенных исследований, нижний предел чувствительности пропранолола при флюориметрическом детектировании (ех 200 нм, ет -фильтр 250-400 нм) составлял 0,5 нг при соотношении сигнал/шум > 3. В нашем случае указанной чувствительности УФ - детектора было достаточно для проведения рутинного клинического мониторинга бета-адреноблокаторов (рис. 1).

' * чЛ

Рис. 1. Хроматограммы стандартов бета-адреноблокаторов (по 100 нг, слева) и их экстрактов из сыворотки крови (справа) больной, получавшей 50 мг атенолола 1 раз в сутки (ЬЬЕ: 1 мл сыворотки крови+200 нг сотало-ла+200 мкл 1 М ЫаОН. Экстракция смесью хлороформ-пентанол (3:2), реэкстракция -100 мкл 0,05 М серной кислоты.

Рис. 2. Хроматограммы стандартов бета-адреноблокаторов (по 100 н г слева) и их экстрактов из слюны пациента, получающего 5 мг бисопролола в сутки (справа). LLE: 1 мл слюны + 200 нг пропранолола (IS) + 200 мкл 1 M NaOH. Экстракция ß-адреноблокаторов с помощью медицинского эфира, реэкстракция в 100 мкл 0,05 M серной кислоты. Хроматография- колонка 100 х 4.6 мм Separon Super Ci8 7 ц; элюент ацетонитрил - вода (70:30, v/v) h 0 1% ДЭА (или ТЭА), pH 2.5 (Н1Р04), скорость потока 500 мкл/мин, давление 200 psi; УФ детекция при 224 нм. Объем микроинъекции 50 мкл (соответствует 0.5 мл слюны).

л. : v

Рис. 3. Хроматограмма экстракта слюны пациента, получающего 10 мг биоспролола в сутки. Хроматографические условия: Колонка 100 х 4.6 мм Separon Super С,8 7 (д; элюент ацетонитрил - вода (70:30, v/v) + 0.1% ДЭА (или ТЭА), pH 2 5 (Н3Р04), скорость потока 700 мкл/мин, давление 300 psi, УФ детекция при 224 нм. Объем микроинъекции 50 мкл = 1 мл слюны.

Фармакокинетика жирорастворимых бета - адреноблокаторов

Фармакокинетика метопролола у больных артериальной гипертензией Исследование проводили у 8 женщин в возрасте 55,8±2,6 лет с гипертонической болезнью 2 стадии, находившихся под наблюдением у кардиолога Читинского областного медицинского диагностического центра и в кардиологическом отделении Читинской областной клинической больницы. Длительность артериальной гипертензии составляла 11,5±2,9 года. При проведении ультразвукового исследования сердца (ЭхоКГ) у всех пациенток (100 %) были обнаружены различной степени выраженности признаки гипертрофии левого желудочка и признаки нарушения диасто-лической функции сердца (табл.2).

Таблица 2

Показатели ЭхоКГ у больных АГ 2 стадии

Показатели Данные ЭхоКГ

Фракция выброса, % 70,0±2,4

Систолическое укорочение, % 40,5±1,1

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 14,3±0,8

Диастолическая функция левого желудочка, Е/А 0,9±0,1

При исследовании фармакокинетики метопролола в день исследования пациенты принимали по 25 мг метопролола и через 0,5; 6 и 9 часов с момента приема последнего исследовали пробы крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл) Перед началом исследований регистрировали артериальное давление (АД) и подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 3).

Таблица 3

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) у _пациентов, получавших метопролол_

Показатели мм рт. ст.

АД систолическое (до приема) 168,8±2,8

АД диастолическое (до приема) 92,9±2,9

АД систолическое (после приема) 136,3i-5,2*

АД диастолическое (после приема) 7б,3±2,5*

ЧСС (до приема) 82,3±1,7

ЧСС (после приема) 66,3±0,9*

Примечание: - разница достоверна по сравнению с показателями, регистрируемые до приема метопролола при Р < 0,05.

Как следует из таблицы 3, метопролол в дозе 25 мг при однократном приеме в сутки оказывал гипо1ензивное действие и вызывал урежение частоты сердечных сокращений - САД снижалось на 20 %, ДАД - на 12 %, ЧСС - 20 % по сравнению с исходным уровнем.

Данные о концентрации метопролола в сыворотке крови и в слюне представлены в таблице 4.

Таблица 4

Содержание метопролола в сыворотке и слюне больных АГ 2 стадии

Время исследования после Сыворотка крови, Слюна, нг/мл

приема метопролола, ч нг/мл

0,5 131,2±10,3 130,51-43,4

6 121,6±12,3 151,5±50,6*

9 42,3±1,1 47,4±13,3

Примечание: * - разница достоверна по сравнению с показателями содержания метопролола в крови.

Из таблицы 4 следует, что метопролол в наибольшей концентрации в крови обнаруживался через 30 минут после приема больными, в слюне его концентрация также значительно повышалась через 30 минут. В то же время следует отметить, что его содержание в слюне оставалось значительно повышенным и через 6 часов после приема, что следует учитывать при назначении указанного бета-адреноблокатора.

Фармакокинешческие показатели, вычисленные с помощью программы О SN 6, представлены в таблице 5. По данным ряда авторов, терапевтический диапазон концентраций для метопролола составляет От 35500 нг/мл (Schultz, 1987) до 100-600 нг/мл (Дутов, 1990). Период полувыведения для метопролола составляет (Т)/2) 3-4 часа. В наших исследованиях по изучению фармакокинетики метопролола установлено, что его

максимальные концентрации в сыворотке крови и слюне больных находились в середине терапевтического «коридора», что указывает на наличие значительного резерва для увеличения дозы препарата и для повышения эффективности фармакотерапии артериальной гипертензии. По всей видимости, индивидуальный подбор дозы метопролола с учетом периода полувыведения и времени регистрации максимальной концентрации в крови и слюне позволит уменьшить риск развития осложнений гипертонической болезни и улучшить диастолическую функцию сердца. Длительный прием метопролола в дозах, соответствующих наиболее благоприятным фармакокинетическим показателям, и контроль АД может уменьшить степень гипертрофии левого желудочка. Терапевтический лекарственный мониторинг метопролола дает возможность назначать индивидуальное лечение для каждого отдельного пациента и, тем самым, повысить эффективность фармакотерапии артериальной гипертензии.

Таблица 5

Фармакокинетические показатели метопролола у больных АГ 2 стадии

Показатели Сыворотка крови Слюна

С,пах, нг/мл 236,4±25,9 264,7±20,5*

Период полувыведения метопролола, ч 5,8±0,2 7,2±0,4*

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке крови.

У больных, принимавших метопролол, проведен анализ зависимости концентраций между содержанием препарата в сыворотке крови и в слюне при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Установлено, что указанный коэффициент составляет - г, - 0,956 ( Р< 0,01). Анализ зависимости между периодами полувыведения, вычисленными по данным концентраций сыворотки и слюны, не выявил значимой взаимозависимости Коэффициент ранговой корреляции Спирмена составлял г5 - 0,09. В результате проведенного анализа установлено, что слюну пациентов можно рассматривать, как биологическую жидкость для разработки терапевтического лекарственного мониторинга метопролола. Вычисленные ранее периоды полувыведения метопролола по данным концентраций в сыворотке крови превышают справочные (Машковский, 2000), что дает возможность назначения указанного препарата 2-3 раза в сутки, вместо 4-6 рекомендованных.

Фармакокинетика пропранолола у больных артериальной гипертензией Исследование проводили у 12 женщин в возрасте 56,8±2,6 лет с гипертонической болезнью 2 стадии, находившихся под наблюдением у кардиолога Читинского областного медицинского диагностического центра и в кардиологическом отделении Читинской областной клинической больницы Длительность артериальной гипертензии составляла 9,5±1,3 года. Па-

циентам было проведено ультразвуковое исследование сердца. Данные динамических характеристик ЭхоКГ представлены в таблице 6

Показатели ЭхоКГ у больных АГ 2 стадии

Таблица 6

Показатели Данные ЭхоКГ

Фракция выброса, % 67,1±1,8

Систолическое укорочение, % 39,3±1,9

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 14,2*0,7

Диастолическая функция левого желудочка, Е/А 0,9±0,04

У всех пациенток были обнаружены при регистрации ЭхоКГ признаки гипертрофии левого желудочка разной степени выраженности и признаки нарушения диастолической функции левого желудочка. В день исследования пациенты принимали по 40 мг пропранолола в сутки (однократно) и через 0,5; 6 и 9 часов от момента приема исследовали пробы крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл). Перед получением крови и слюны регистрировали артериальное давление (АД) и подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 7).

Таблица 7

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) у

Показатели мм рт. ст.

АД систолическое (до приема) 165,0±2.2

АД диастолическое (до приема) 91,3±2,2

АД систолическое (после приема) 135,8*2,4*

АД диастолическое (после приема) 76,7±1,4*

ЧСС (до приема) 72,4±1,1

ЧСС (после приема) 62,2±0,5

Примечание: - разница достоверна по сравнению с показателями, регистрируемыми до приема пропранолола при Р < 0,05.

Как следует из приведенной таблицы, при назначении больным АГ пропранолола в указанной дозе САД снижалось на 18 %, ДАД - на 16 %, ЧСС - на 15 % по сравнению с исходным уровнем.

Данные о концентрации пропранолола в сыворотке крови и в слюне представлены в таблице 8.

Таблица 8

Содержание пропранолола в сыворотке крови и слюне у больных АГ 2 __ _ стадии

Время исследования после приема пропранолола, ч Сыворотка крови, нг/мл Слюна, нг/мл

0,5 56,0±5,9 92,3±9,2*

6 54,8±5,2 87,8±9,3*

9 26,4±1,5 38,1±2,7*

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями содержания пропранолола в крови.

Как следует из приведенной таблицы, во все сроки исследования концентрация указанного бета-адреноблокатора была достоверно выше в слюне у больных АГ' через 30 минут после приема содержание последнего в крови превышало концентрацию пропранолола на 65 %, через 6 часов -на 60 %, через 9 часов - на 44 %. Из приведенных данных следует, что при назначении пропранолола больным АГ и изучении его фармакокине-тики следует учитывать концентрацию указанного бета-адреноблокатора в слюне, нежели в крови.

Фармакокинетические показатели, вычисленные с помощью программы OSN6, представлены в таблице 9. Терапевтический диапазон концентраций для пропранолола составляет по данным A.A. Дутова (1990) 50-300 нг/мл, период полувыведения (Т^) составляет 2-4 часа. В наших исследованиях установлено, что период полувыведения пропранолола значительно превосходил ранее полученные данные, а содержание последнего в крови и слюне находилось в пределах терапевтическою «коридора», в результате чего можно утверждать, что имеется значительный резерв для варьирования доз указанного бета-адреноблокатора, который может использоваться при различных стадиях АГ, а также может использоваться при назначении больным АГ с сопутствующими заболеваниями, в различных возрастных группах, а также для профилактики развития нежелательных побочных реакций. В то же время следует отметить, что содержание пропранолола в слюне значительно превосходило концентрацию указанного препарата в крови (на 54 %), а период полувыведения не отличался от данных в сыворотке крови. Указанное свойство пропранолола можно использовать при разработке лекарственного терапевтического мониторинга с меньшими материальными, техническими и этическими затратами. У больных, принимавших пропранолол, был проведен анализ зависимости концентраций между содержанием препарата в сыворотке крови и в слюне при помощи коэффициента ранговой корреляции Спир-мена, равный rs=0,65. Критическое значение коэффициента ранговой корреляции для уровня значимости а = 0,05 составляет 0,587, что ниже полу-

ченного нами коэффициента корреляции (Р<0,05). Анализ зависимости между периодами полувыведения, вычисленными по данным концентраций в сыворотке крови и слюне, также выявил прямую корреляционную зависимость. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена в данном случае равнялся гу=0,958 Критическое значение уровня ранговой корреляции для уровня значимости а = 0,01 составляет 0,727, что ниже полученного в наших исследованиях Вычисленные периоды полувыведения пропрано-лола превышают справочные данные (Машковский, 2000) и позволяют использовать указанный бета-адреноблокатор 2 раза в сутки в отличие ог обычного 3-4-кратного приема при АГ.

Таблица 9

Фармакокине1ические показатели пропранололау больных АГ 2 стадии

Показатели Сыворотка крови Слюна

С1пах.нг/мл 94,3±1,1 163,7±31,9*

Период полувыведения пропранолола, ч 7,7±0,8 7,3±0,7

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с концентрацией пропранолола в сыворотке крови.

Фармакокинетика бисопролола у больных АГ 2 стадии Исследовали 8 пациентов (1 мужчина и 7 женщин) в возрасте 46,7±5,1 лет, находившихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении Читинской областной клинической больницы. Длительность артериальной гипертензии составляла 14,3±1,7 года. Пациентам было проведено ультразвуковое исследование сердца. Данные динамических характеристик ЭхоКГ представлены в таблице 10.

Таблица 10

Показатели ЭхоКГ исследования сердца у больных АГ 2 стадии

Показатели Данные ЭхоКГ

Фракция выброса, % 62,4±1,4

Систолическое укорочение, % 34,8±0,9

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 15,0±0 7

Диастолическая функция левого желудочка, Е/А 0,7±0,05

У всех пациентов в этой группе были обнаружены ЭхоКГ- признаки гипертрофии левого желудочка разной степени выраженности и признаки нарушения диастолической функции левого желудочка. В день исследования 8 больных АГ 2 стадии принимали 5 мг бисопролола. Через 0 5; 10 и 24 часа с момента приема бета-адреноблокатора производили отбор крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл) Перед исследованием проб крови и слюны измеряли артериальное давление (АД) и подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 11).

Таблица 11

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) у _больных АГ 2 стадии, получавших бисопролол_

Показатели мм. рт. ст.

АД систолическое (до приема) 163,0±2,5

АД диастолическое (до приема) 85,0±1,4

АД систолическое (после приема) 141,8±7,4

АД диастолическое (после приема) 79,8±2,1

ЧСС (до приема) 73,7±3,3

ЧСС (после приема) 72,3±1,6

Как следует из приведенной таблицы, бисопролол у больных артериальной гипертензией 2 стадии оказывал менее выраженное гипотензивное тействие по сравнению с другими бета-адреноблокаторами (снижение САД и ДАД в среднем на 12-14 %). Па частоту сердечных сокращений указанное лекарственное средство также существенно не влияло.

Таблица 12

Концентрация бисопролола в сыворотке крови и слюне у больных АГ 2 _ стадии__

Время исследования после приема бисопролола, ч Сыворотка крови, нг/мл Слюна, нг/мл

0,5 56,9±4,4 145,1±10,5*

10 80,9±7,3 196,6±15,9'

24 54,9а4,6 128,2±12,9*

Примечание' - разница достоверна при Р 1 0,05 по сравнению с содержанием бисопролола в крови.

Как показано в таблице 12, содержание указанного бета-адреноблокатора в слюне в значительной степени превосходило таковое в крови. Так, в слюне через 30 минут после приема его концентрация превышала таковую в крови в 2,5 раза, через 10 часов - в 2,4 раза и через 24 часа - в 2,3 раза. Установленные в динамике концентрации бисопролола в крови и слюне позволяют заключить, что в данном случае для повышения эффективности фармакотерапии указанным препаратом его концентрации следует определять преимущественно или только в слюне больных АГ. Фармакокинетические показатели, вычисленные при помощи ОЗИб, представлены в таблице 13. Как известно, терапевтический диапазон кон-цешраций для бисопролола находится в пределах от 10 до 60 нг/мл (Ду-юв, 1990) Период полувыведения составляет 10-12 часов. Из таблицы 13 следует, что бисопролол в большей степени концентрируется в слюне больных (концентрация его превышает содержание в сыворотке крови более чем в 3 раза) Наряду с этим, период полувыведения последнего практически не отличался от такового как в слюне, так и в сыворотке кро-

ви. В то же время следует отметить, что период полувыведения бисопро-лола значительно превышал таковой, который отмечался в ранее проведенных исследованиях. Данный эффект следует учитывать при назначении указанного бета-адреноблокатора, который может быть противопоказан больным с патологией печени и мочевыделительной системы. Наряду с этим, терапевтический диапазон концентраций бисопролола в крови находился на границе терапевтического «коридора», что свидетельствует об отсутствии резерва для увеличения доз указанного антигипертензивно-го препарата При отсутствии желаемого антигипертензивного эффекта в выявленных концентрациях в сыворотке крови и слюне должна следовать отмена препарата или назначение другого, более эффективного лекарственного средства.

Таблица 13

Фармакокинетическис показатели бисопролола у больных АГ 2 стадии Показатели Сыворотка кро- Слюна

___ви___

_Сшах,нг/мл__78,9*6,8__258,6*21,2'

Период нолувыведения би- 33,5*3,1 30,2*2,7

_сопролола, ч____________

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке крови.

У больных, принимавших бисопролол, был проведен анализ зависимости концентраций между содержанием препарата в сыворотке крови и в слюне при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Установлено, что данный показатель соответствовал г5=0,7679. Критическое значение коэффициента ранговой корреляции для уровня значимости а = 0,05 составляет 0,738, что ниже, полученного показателя в наших исследованиях. Тем самым корреляция статистически значима (Р<0,05). Установленная корреляционная связь между расчетными показателями периодов полувыведения бисопролола по данным концентраций препарата в сыворотке и слюне составляют г5Ч),893. Критическое значение для уровня значимости а = 0,01 составляет 0,755, что меньше полученного нами коэффициента. Это дает возможность рассматривать слюну, как биологический материал для получения данных терапевтического лекарственного мониторинга и избежать многочисленных болезненных венепункций. Незначительный гипотензивный эффект и эффект урежения ЧСС могут быть обусловлены большей выраженностью степени гипертрофии левого желудочка. Резерва для дальнейшего увеличения терапевтических доз препарата для достижения желаемого антигипертензивного эффекта, оставаясь в пределах терапевтического «коридора», практически нет. В этом случае необходима смена препарата.

Фармакокинетика водорастворимых бета- адреноблокаторов

Фармакокинетика атенолола у больных артериальной гипертензией Исследование проводили у 9 пациентов (4 мужчин и 5 женщин) в возрасте 53,6±2,9 лет, находившихся на стационарном лечении в кардиологических отделениях Читинской областной клинической больницы и Читинской городской клинической больницы №1. Пациентам было проводили ультразвуковое исследование сердца. Данные динамических характеристик ЭхоКГ представлены в таблице 14. У всех пациентов были обнаружены ЭхоКГ- признаки гипертрофии левого желудочка разной степени выраженности и признаки нарушения диастолической функции левого желудочка.

В день исследования 8 человек принимали 25 мг и 1 человек 50 мг атенолола; через 0,5; 10 и 24 часа с момента приема препарата производили забор крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл). Перед забором крови и слюны у пациентов регистрировали артериальное давление (САД и ДАД) и подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС), а затем после приема указанного антигипертензивного препарата. Результаты исследований представлены в таблице 15.

Таблица 14

Показатели ЭхоКГ исследования сердца у больных АГ 2 стадии

Показатели Данные ЭхоКГ

Фракция выброса, % 65,9±2,1

Систолическое укорочение, % 36,3±2,2

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 15,2±0,7

Диастолическая функция левого желудочка, Е/А 1,010,1

Таблица 15

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) у _больных АГ 2 стадии, получавших атенолол_

Показатели мм рт. ст

АД систолическое (до приема) 155,0±5,5

АД аиастолическое (до приема) 83,3±3,3

АД систолическое (после приема) 133,3±7,1

АД диастолическое (после приема) 7б,8±3,1

ЧСС (до приема) 73,5±1,7

ЧСС (после приема) 64,6±1,4

Как следует из приведенной таблицы, атенолол оказывает умеренное гипотензивное действие и на 13 % замедляет ЧСС.

Данные о концентрации атенолола в сыворотке и в слюне представлены в таблице 16. Как следует из представленной таблицы, концентрация последнего в слюне значительно ниже, чем в крови. В частности содержание атенолола в слюне по сравнению с содержанием в крови через 30 минут, 10 и 24 часа после приема было достоверно ниже на 63, 38 и 26 % соответственно.

Таблица 16

Концентрация атенолола в сыворотке крови и слюне у больных АГ 2 стадии _

Время исследования после приема атенолола, ч Сыворотка крови, нг/мл Слюна, нг/мл

0,5 257,5*25,2 95,5*8,3*

10 166,1*11,0 104,6*9,4*

24 87,1*3,5 64,9*7,5*

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке крови.

Фармакокинетические показатели, вычисленные при помощи OSN6, представлены в таблице 17. Терапевтический диапазон концентраций атенолола по одним данным составляет 100-1000 нг/мл (Schultz, 1987), по другим - 200-600 нг/мл (Дутов, 1990), период полу выведения составляет 6-9 ч Как видно из таблицы 17, у пациентов значения

концентрации атенолола находились на нижней границе терапевтического «коридора», что оставляет резерв для увеличения дозы препарата, при условии недостаточного гипотеюивого эффекта.

Таблица 17

Фармакокинетические показатели атенолола у больных АГ 2 стадии

Показатели Сыворотка крови Слюна

С,шх нг/мл 307,4*51,0 134,6*17,6*

Т|/2 ,ч 13,0*1,0 29,1*4,1*

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке кропи.

Фармакокинетика атенолола у больных с нефропатией и артериальной гипертензией 2 стадии

Исследование проводили у 12 пациентов (5 мужчин и 7 женщин) в возрасте 48,5*2,7 лет, находившихся на стационарном лечении в нефро-логическом отделении Читинской областной клинической больницы. Па-циенгам определяли содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови (табл.18).

Таблица 18

Содержание мочевины и креатинина у больных с нефропатией и ___АГ 2 стадии_

Показатели Сыворотка крови

Мочевина, ммоль/л 4,7±0,4

Креатинин, мкм/л 84,8±7,5

Как следует из приведенной таблицы, содержание мочевины в сыворотке крови у больных с нефропатией и артериальной гипертензией 2 стадии находилось в пределах физиологической нормы, что свидетельствовало об отсутствии нарушений почечной экскреции В то же время, отмечалась тенденция к развитию у больных гиперкреатининемии, что может свидетельствовать о развитии умеренных нарушениях канальцевой секреции Всем больным было проведено ультразвуковое исследование сердца Данные динамических характеристик ЭхоКГ представлены в таблице 19.

Таблица 19

Показатели ЭхоКГ исследования сердца больных с нефропатией и АГ 2

стадии

Показатели Данные ЭхоКГ

Фракция выброса, % 70,3±2,1

Систолическое укорочение, % 39,7±2,1

Толщина межжелудочковой перегородки, мм 13,3±0,4

Диастолическая функция левого желудочка, Е/А 1,1±0,1

Как видно из таблицы 19, у всех пациентов были обнаружены ЭхоКГ признаки гипертрофии левого желудочка разной степени выраженности и признаки нарушения диастолической функции левого желудочка В день исследования все пациенты принимали по 25 мг атенолола; через 0,5, 10 и 24 часа с момента приема лекарственного препарата производили забор крови (5 мл) из локтевой вены и слюны (3 мл). Перед забором крови и слюны у больных регистрировали артериальное давление (АД) и подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС). Из таблицы 20 следует, что атенолол у больных АГ 2 стадии с сопутствующей нефропатией па 20 % снижал САД и на 18 % - ЧСС, что свидетельствовало о заметном гипотензивном эффекте последнего.

Таблица 20

Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с нефропатией и АГ 2 стадии, получавших атенолол_

Показатели мм рт. ст.

АД систолическое (до приема) 157,5±2,8

АД диастолическое (до приема) 87,2*1,9

АД систолическое (после приема) 127,0±6,4*

АД диастолическое (после приема) 80,8±1,8

ЧСС (до приема) 79,3±2,5

ЧСС (после приема) 65,7±2,6

Данные о концентрации атенолола в сыворотке крови и слюне больных с АГ 2 стадии с сопутствующей нефропатией представлены в таблице 21. Таблица 21 Концентрация атенолола в сыворотке крови и слюне больных АГ 2 стадии и нефропатией

Время исследования после приема атенолола, ч Сыворотка крови, нг/мл Слюна, нг/мл

0,5 250,8±24,0 122,1±11,1*

10 274,9±15,5 124,7±!0,2*

24 241,1*13,1 89,5±6,Г

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке крови.

Как следует из таблицы 21, содержание атенолола в крови больных значительно превышало таковое в слюне. В частности, через 30 минут концентрация атенолола в слюне была ниже чем в крови в 2 раза, через 10 часов - в 2,2 раза и через 1 сутки - в 2,6 раза. Фармакокинетические показатели, вычисленные при помощи ОБШ, представлены в таблице 22.

Таблица 22

Фармакокинетические показатели атенолола у больных с АГ 2 стадии и

нефропатией

Показатели Сыворотка Слюна

С,„ях , нг/мл 308,7*21,4 171,6*13,9*

35,7±2,4 109,8*6,2*

Примечание: - разница достоверна при Р < 0,05 по сравнению с показателями в сыворотке крови

Как следует из представленных данных, концентрации атенолола в крови и слюне находились практически в центре терапевтического «коридора», а период полувыведения его был значительно удлинен. Удлинение периода полувыведения атенолола при указанном патологическом состоянии

было связано, по-видимому, с тем, что водорастворимый атенолол элиминируется из организма почками. Возможно, латентно протекающая хроническая почечная недостаточность, явилась причиной удлинения периода полувыведения антигипертензивного препарата. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с АГ водорастворимых бета-адреноблокаторов, в случаях наличия признаков нарушения функции почек. У больных АГ 2 стадии с сопутствующей нефропатией, принимавших атенолол, был проведен анализ зависимости концентраций между содержанием препарата в сыворотке крови и в слюне при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Указанный коэффициент равнялся г5=0,726. Критическое значение коэффициента ранговой корреляции для уровня значимости а = 0,01 составляло 0,556. Анализ зависимости между периодами полувыведения атенолола, вычисленными по данным концентраций атенолола в сыворотке крови и в слюне, не выявил прямой связи. Коэффициент ранговой корреляции Спирме-на соответствовал г5=0,270. Критическое значение коэффициента ранговой корреляции для уровня значимости а = 0,05 составлял 0,435.

Таким образом, полученные данные указывают на необходимость определения индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных средств у пациентов. Разработанная технология позволяет более эффективно применять антигипертензивные лекарственные средства. Учитывая стоимость анаприлина и атенолола в сравнении с другими гипотензивными средствами, преимущества рационально подобранной терапии (ВЭЖХ мониторинг) являются ценными для больных артериальной гипертензией.

Определение пропранолола и бисопролола в слюне обеспечивает перспективность проведения терапевтического лекарственного мониторинга без многочисленных и болезненных манипуляций. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют, что при назначении пациентам с АГ средних терапевтических доз антигипертензивных препаратов у достаточно однородных групп больных устанавливаемые уровни препаратов в крови существенно различаются. Это во многом объясняется выраженными межиндивидуальными различиями в фармакоки-нетике указанных лекарственных средств. Известно, что обычная средняя доза гипотензивных средств, назначаемая с учетом индивидуальных характеристик пациента, таких, как пол, возраст, масса тела, рост, показатели функционального состояния почек и т. п., только у 50 % пациентов индивидуальные концентрации в крови соответствуют среднему терапевтическому диапазону. Полученные данные показывают, что в большинстве случаев лечение АГ проводится при назначении субтерапевтических

или завышенных доз и концентрации в крови бета-адреноблокаторов находятся ближе к нижней границе или ниже эффективного диапазона, или к верхней границе Нами установлено, что концентрации жирорастворимых бета-адреноблокаторов (пропранолол и бисолролол) в слюне значительно превышают концентрации в сыворотке крови, что, по видимому, связано с повышенной секрецией липофильных бета-адреноблокаторов в слюну. Периоды полуэлиминации, вычисленные по данным' концентраций указанных препаратов в слюне, коррелируют с периодом полуэлиминации их из крови.

Эффективность фармакотерапии АГ предусматривает не только обоснованный выбор ангигипертензивных препаратов, но и назначение их в эффективных дозах с учетом индивидуальных особенностей ортанизма больного. Проведение терапии указанной нозологической формы без учета показателей терапевтического лекарственного мониторинга может привести к выводу о неэффективности проводимого лечения. Полученные данные указывают на необходимость определения индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных средств у пациентов. Назначение бета-адреноблокаторов больным с АГ с использованием технологии терапевтического лекарственного мониторинга позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца, тревожными состояниями и нефропатиями. ВЫВОДЫ

1. Разработана эффективная технология терапевтического лекарственною мониторинга при назначении больным с артериальной гипертензией бета-адре нобло кат оров.

2. Полученные фармакокинетические параметры пропранолола, метопро-лола, бисопролола и атенолола в слюне больных с артериальной гипер-[ензией позволяют назначать эффективные терапевтические дозы бета-адреноблокагоров и определять их концентрации в крови на нижней границе терапевтического диапазона.

3 При назначении больным бета-адреноблокаторов концентрации пропранолола и бисопролола в слюне значительно превышают концентрации последних в крови, что обусловлено их повышенной секрецией слюнными железами.

4. Разработанные критерии индивидуального подбора эффективной дозы и интервалов дозирования пропранолола, метопролола, бисопролола и а!енолола позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной педоста-

точностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца и тревожными состояниями.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 А.А. Дутов, Р.Р Биктимеров, Д.Б. Жамбалов. Простой ВЭЖХ метод анализа бета- адреноблокаторов в биологических жидкостях для рутинного клинического применения // Тезисы докладов Всероссийского симпозиума по хроматографии. РАМН, Москва 2004. - С 282

2 Д.Б. Жамбалов, P.P. Биктимеров. Фармакокинетика бета адреноблокатора пропранолола у больных с артериальной гипертензией после однократного приема //Вестник БГУ Улан-Удэ, Серия 11, Медицина, Вып 4,2004 - С 129-132.

3 Р.Р Биктимеров, Д Б. Жамбалов. Фармакокинетика бета-ацренобтокаторов- пропранолола, бисопролола, метопролола и агенолола у больных артериальной гипертензией/ ГУЗ РУМП МЗ РБ; Препринт; Улан-Удэ-2005.

4 P.P. Биктимеров, Д.Б. Жамбалов. Индивидуализированное применение бета-адреноблокаторов: пропранолола, бисопролола, метопролола и атенолола у больных артериальной гипертензией./ ГУЗ РУМП МЗ РБ, информационное письмо; Улан-Удэ -2005.

5 ДБ. Жамбалов , Р.Р Биктимеров . Фармакокинетика пропранолола, бисопролола и метопролола у больных артериальной гипертензией / Сб статей научной конференции ВСТГУ, посвященной 80-чегию Д Ш. Фролова. Улан-Удэ, 2005. - С 14-17

Подписано в печать 24 08. 2005 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Объем 1,4 печ. л. Тираж 100. Заказ № 89.

Отпечатано в типографии Изд-ва БНЦ СО РАН 670047 г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой 6.

»15433

РНБ Русский фонд

2006-4 11578

Артериальная гипертензия (АГ) - распространенное сердечнососудистое заболевание, являющееся одним из наиболее значимых факторов развития атеросклеротического поражения стенок сосудов с последующим развитием ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной недостаточности [99]. В России по данным медицинской статистики АГ болеет более 6 млн. человек, при этом реальное число больных превышает 40 млн. человек. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место, опережая в два раза смертность от онкологических заболеваний. За последние десять лет тяжелая форма АГ и ее последствия встречаются в два раза чаще у людей в 20-25-летнем возрасте. Неконтролируемая АГ в 50 % случаев приводит к развитию инсультов, инфарктов миокарда и других форм ИБС [28]. Блокаторы Ь-адренергических рецепторов нашли широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В период с 1985 по 1992 гг. были проведены крупные многоцентровые плацебо-контролируемые рандомизированные исследования в условиях двойного слепого опыта по нескольким направлениям: изучение переносимости медикаментозной терапии, влияние на частоту основных осложнений АГ (инфаркт миокарда, мозговой инсульт), сердечно-сосудистую и общую смертность, метаболический профиль лекарственных средств. В целом, у больных отмечено снижение инсультов на 40 %, сердечно-сосудистых осложнений - на 30 %, осложнения ИБС - на 15 %. Отмечено также снижение общей сердечнососудистой и коронарной смертности [2; 50; 137; 70]. Бета - адре-ноблокаторы с использованием технологий терапевтического лекарственного мониторинга позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахиси-столическими нарушениями ритма сердца, тревожными состояниями.

Имеющиеся в литературе сведения о терапевтическом лекарственном мониторинге (TJ1M) касаются многих групп препаратов. Преимущество индивидуализации дозирования препаратов на основе TJ1M по сравнению с эмпирическим подбором дозы демонстрируют работы по оптимизации антибактериальной терапии [33; 37; 42; 41; 71; 75; 76; 84; 88; 118; 119; 132; 140] и химиотерапии [30; 49; 56; 57; 98; 115], терапии противо-судорожными [43; 58; 78; 79; 94; 100; 101; 103; 122; 134] и психотропными препаратами [31; 51; 66; 85; 93; 125; 128], сердечными гликозидами [34; 81; 109; 108] и антиаритмиками [25; 38; 82; 83; 117; 138], антикоагулянтами [72; 120; 124], иммунодепрессантами [40; 95; 112; 116; 123] и метилк-сантины [80; 87; 89; 102; 107; 114; 131131]. Данных, посвященных TJIM бета-адреноблокаторов в клинической практике для оптимизации лечения артериальной гипертензии, практически, не встречаются. Изложенное выше обосновывает необходимость поиска оптимизации лечения больных АГ с применением технологии TJIM.

Цель исследования. Целью настоящего исследования явилось оптимизация лечения больных артериальной гипертензией бета-адреноблокаторами с применением технологии терапевтического лекарственного мониторинга.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать технологию терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с артериальной гипертензией бета-адреноблокаторов.

2. Установить основные фармакокинетические параметры для про-пранолола, метопролола, бисопролола и атенолола с использованием в качестве биологического материала слюны больных артериальной гипертензией.

3. Дать сравнительную характеристику фармакокинетических показателей бета-адреноблокаторов в крови и слюне больных артериальной гипертензией и с сопутствующей нефропатией.

4. Разработать критерии индивидуального подбора эффективной дозы и режима назначения пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола у больных артериальной гипертензией.

Научная новизна. Впервые обосновано применение технологии TJ1M у больных с АГ. Получены данные о возможности использования слюны, как биологического материала для TJIM при назначении бета-адреноблокаторов. Установлено, что концентрации бета-адреноблокаторов в слюне больных превышают концентрации указанных лекарственных препаратов в крови. На этом основании установлены субтерапевтические эффективные дозы и интервалы между приемами пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола. Полученные данные позволяют повысить эффективность фармакотерапии АГ, осуществлять индивидуальный подход при дозировании бета-адреноблокаторов с учетом сопутствующих заболеваний при АГ у больных, а также предотвращать развитие возможных осложнений и нежелательных побочных реакций.

Практическое значение. Учитывая, что бета-адреноблокаторы в значительной степени снижают смертность и частоту осложнений АГ, использование ТЛМ при назначении антигипертензивных препаратов позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с АГ, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца, тревожными состояниями. '

Положения, выносимые на защиту.

1. Технология TJIM и программа OSN6 позволяют исследовать фармакокинетику бета-адреноблокаторов, используя биологический материал (кровь, слюна).

2. При назначении бета - адреноблокаторов при фармакотерапии АГ используются дозы препаратов без учета их концентрации в биологических жидкостях, в результате чего назначаются субтерапевтические или завышенные дозы, что сопровождается недостаточной эффективностью проводимой фармакотерапии АГ.

3. Для изучения фармакокинетики бета-адреноблокаторов при проведении TJIM можно использовать в качестве биологического материала слюну пациентов, что в значительной степени облегчает проведение исследований в техническом и материальном плане, а также повышает качество жизни больных.

4. Использование технологии терапевтического лекарственного мониторинга при назначении бета-адреноблокаторов позволяет повысить эффективность проводимой фармакотерапии за счет индивидуального подхода к больным при лечении АГ и избежать нежелательных побочных реакций.

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

- Всероссийском симпозиуме по хроматографии Института физической химии РАМН (Москва, 2004);

- научной конференции ВСТГУ, посвященной 80-летию Д.Ш. Фролова (Улан-Удэ, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

ВЫВОДЫ

1. Разработана эффективная технология терапевтического лекарственного мониторинга при назначении больным с артериальной гипертензией бета-адреноблокаторов.

2. Полученные фармакокинетические параметры пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола в слюне больных с артериальной гипертензией позволяют назначать эффективные терапевтические дозы бета-адреноблокаторов и определять их концентрации в крови на нижней границе терапевтического диапазона.

3. При назначении больным бета-адреноблокаторов концентрации пропранолола и бисопролола в слюне значительно превышают концентрации последних в крови, что обусловлено их повышенной секрецией слюнными железами.

4. Разработанные критерии индивидуального подбора эффективной дозы и интервалов дозирования пропранолола, метопролола, бисопролола и атенолола позволяют повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца и тревожными состояниями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют, что при назначении пациентам с АГ средних терапевтических доз антигипертен-зивных препаратов у достаточно однородных групп больных устанавливаемые уровни препаратов в крови существенно различаются. Это во многом объясняется выраженными межиндивидуальными различиями в фар-макокинетике указанных лекарственных средств. Известно, что обычная средняя доза гипотензивных средств, назначаемая с учетом индивидуальных характеристик пациента, таких, как пол, возраст, масса тела, рост, показатели функционального состояния почек и т. п., только у 50 % пациентов индивидуальные концентрации в крови соответствуют среднему терапевтическому диапазону. Полученные данные показывают, что в большинстве случаев лечение АГ проводится при назначении субтерапевтических или завышенных доз и концентрации в крови бета-адреноблокаторов находятся ближе к нижней границе или ниже эффективного диапазона, или к верхней границе. Нами установлено, что концентрации жирорастворимых бета-адреноблокаторов (пропранолол и бисопролол) в слюне значительно превышают концентрации в сыворотке крови, что, по видимому, связано с повышенной секрецией липофильных бета-адреноблокаторов в слюну. Периоды полуэлиминации, вычисленные по данным концентраций указанных препаратов в слюне, коррелируют с периодом полуэлиминации их из крови.

Эффективность фармакотерапии АГ предусматривает не только обоснованный выбор антигипертензивных препаратов, но и назначение их в эффективных дозах с учетом индивидуальных особенностей организма больного. Проведение терапии указанной нозологической формы без учета показателей терапевтического лекарственного мониторинга может привести к выводу о неэффективности проводимого лечения. Полученные данные указывают на необходимость определения индивидуальных особенностей метаболизма лекарственных средств у пациентов. Назначение бета-адреноблокаторов больным с АГ с использованием технологии терапевтического лекарственного мониторинга позволяет повысить качество проводимой фармакотерапии на основе ее индивидуализации при лечении больных с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, тахисистолическими нарушения ритма сердца, тревожными состояниями и нефропатиями.

78