Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Фармакокинетика, фармакодинамика, клиническая эффективность и безопасность первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия альбетор-лонг у больных с артериальной гипертензией

Беляева Светлана Александровна

ФАРМАКОКИНЕТИКА, ФАРМАКОДИНАМИКА, КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПЕРВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО АЛЬФА-БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ АЛЬБЕТОР-ЛОНГ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ИД? 2012

МОСКВА 2012

005013289

Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения «Научного центра биомедицинских технологий» Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель доктор медицинских ■ наук; профессор, академик РЛМН Кукес Владимир Григорьевич.

Официальные оппоненты:

Яворский Александр Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, начальник информационно-аналитического отдела Федерального государственного учреждения Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России; Леонова Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры клиническая фармакология ГБОУ ВПО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России:

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится «17» апреля 2012 г. в «14» часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Ц11МБ ГБОУ ВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» по адресу: 117998, г. Москва, 11ахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Последние десятилетия характеризуются стремительным ростом распространенности сердечно-сосудистой патологии во всем мире, в том числе и в России. Согласно Государственному докладу «О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 году», подготовленному Минздравсоцразвития РФ и РАМН, в структуре причин общей смертности сердечно-сосудистые заболевания составляют 56,7%. Артериальная гипертензия (АГ) много лет доминирует в структуре общей заболеваемости населения во всем мире, являясь при этом одним из основных факторов развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Данные Фремингемского исследования убедидельно свидетельствуют, что АГ - наиболее важный фактор риска цереброваскулярных осложнений, которые нередко заканчиваются смертельным исходом [Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000]. Распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин - 41,1% [Шальнова С.А., 2008]. Ведущее место в профилактике сердечно-сосудистых осложнений отводится фармакотерапии АГ. Однако, в связи с малосимптомностыо заболевания, больные часто не осознают необходимость проведения медикаментозной терапии. Регулярно принимают антигипертензивные препараты 32,4% больных, лечатся только во время обострения болезни - 53%, вообще не лечатся 14,6% [Нестерова 10.И., Лазарева O.A., 2004г]. В то же время, по данным ВОЗ, при регулярном применении гипотензивной терапии нормализация АД может быть достигнута в 60-85 % случаев.

Бета-адреноблокаторы являются одним из пяти основных классов антигипертензивных препаратов. Ранее в клинической практике широко использовался только один неселективный бета-адреноблокатор с альфа-адреноблокирующей активностью - карведилол, известный под коммерческим названием Дилатренд (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Италия).

Блокирование этим препаратом не только бета-, но и альфа-адренорецепторов ведет к вазодилатации с уменьшением общего периферического сопротивления и снижением АД. Вазодилатация приводит к возрастанию тканевой перфузии, в том числе и почечной, что сопровождается увеличением натрийуреза. Такие свойства выгодно отличают карведилол от бета-адреноблокаторов без альфа-адреноблокирующих свойств. Однако он требует двухразового приема в сутки, что следует отнести к его недостаткам. В 1993г. появился отечественный неселективный бета-адреноблокатор с альфа-1 блокирующим действием проксодолол с торговым названием Альбетор (Щелковский витаминный завод), требующий трехразового приема. И, наконец, в 2007 г. началась III фаза клинических испытаний новой лекарственной формы проксодолола с замедленным высвобождением активного вещества -препарата Альбетор-Лонг. По данным производителя препарат обладает 24-часовую продолжительность действия.

В связи с этим целью настоящей работы явилось: сравнительное клинико-фармакологическое исследование нового отечественного препарата с замедленным высвобождением активного вещества Альбетор-Лонг для оценки возможности его применения у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить основные фармакокинетические параметры отечественного препарата Альбетор-Лонг у больных АГ.

2. Оценить клиническую эффективность препарата Альбетор-Лонг у больных АГ и его переносимость.

3. Провести анализ терапевтической эквивалентности у больных АГ препаратов Альбетор-Лонг и Дилатренд.

Научная новнзна.

Впервые у больных АГ получены фармакокинетические показатели пролонгированной лекарственной формы отечественного альфа-бета-

адреноблокатора препарата Альбетор-Лонг. Показано, что препарат обладает низкой биодоступностью и невысоким периодом полувыведения. При этом, многократный его прием, несмотря на отсутствие достижения равновесной концентрации, позволяет добиться отчетливого гипотензивного эффекта.

Практическая значимость.

Продемонстрировано, что Альбетор-Лонг является эффективным средством для лечения больных умеренной АГ. Доказано, что отечественный препарат Альбетор-Лонг по своему гипотензивному эффекту не уступает известному препарату Дилатренду. Установлено, что исследовавшийся новый отечественный препарат активнее Днлатренда положительно влияет на липндный профиль.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования включены в регистрационное досье на препарат Альбетор-Лонг для представления в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на 2 научных заседаниях, в том числе на II конгрессе международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стан СНГ (Москва, 2009г). Диссертация прошла официальную апробацию на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России», протокол №13 от 09 февраля 2011 года.

Личное участие диссертанта. Автором лично собран весь первичный материал; выполнялись: включение больных в исследование, проведение фармакокинетических исследований, клиническое наблюдение за больными в процессе лечения, регистрация клинических характеристик периферической

гемодинамики и проведение суточного мониторирования АД. Автор участвовал в регистрации показателей центральной гемодинамики и морфофункционального состояния сердца, организовывал получение показателей метаболизма. Автор самостоятельно провел статистическую обработку и анализ полученных результатов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту

1. Первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг обладает низкой биодоступностью и невысоким периодом полувыведения.

2. Несмотря на отсутствие нарастания концентрации неизмененного препарата в крови при многократном применении, Альбетор-Лонг демонстрирует отчетливое стойкое гипотензивное действие у больных с артериальной гипертензией.

3. Изучаемый препарат обладает выраженным гипотензивным действием при курсовом применении у больных с артериальной гипертензией.

4. По клинической эффективности (влияние на уровень систолического и диастолического АД, ЧСС) Альбетор-Лонг сопоставим с препаратом сравнения Дилатрендом.

5. Первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор Альбетор-Лонг характеризуется хорошей переносимостью и является безопасным.

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 48 отечественных и 125 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 3 рисунками.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось в

Филиале «Клиническая фармакология» Федерального государственного бюджетного учреждения ■ «Научный центр биомеднцинских технологии» Российской академии медицинских наук, на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы с 2008 по 2010 год.

В исследование было включено 60 больных с подтвержденным диагнозом эссенциальная артериальная гипертензия II степени (умеренная) (Классификации ВОЗ,1999 г) АД >160/100 м.рт. ст., <180/110, принимавших ранее не более двух антигипертензивных препаратов. Также критерием включения больных в исследование являлось отсутствие у них в анамнезе хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек, хирургических вмешательств на ЖКТ (за исключением аппендэктомии). Диагноз устанавливался и верифицировался на основании данных анамнеза, документально подтвержденных выписками ряда лечебно-профилактических учреждений, имевшихся у больных, результатах объективного исследования. Уточнялся диагноз в условиях стационара с использованием методов ЭКГ, суточного мониторирования артериального давления, ультразвукового исследования сердца и почек, исследования глазного дна, клиническими и биохимическими анализами крови и мочи. В исследование включались пациенты в возрасте от 18 до 70 лет. Длительность заболевания колебалась от 1 до 24 лет. В исследовании участвовало 37 женщин и 23 мужчины в возрасте от 19 до 70 лет.

Больные были разделены на 2 группы. Первая группа больных (основная) получала исследуемый препарат Альбетор-Лонг в дозе 120 мг. В эту группу вошло 40 больных. При необходимости к терапии добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5мг.

У 12 больных основной группы проводилось исследование фармакокинетических показателей. В данную группу вошло 4 женщины и 8 мужчин в возрасте от 20 до 60 лет.

Вторая группа больных (группа сравнения), получала препарат наиболее близкий к Альбетор-Лонг по фармакологическим свойствам -Дилатренд. Больные получали препарат в дозе 25 мг. В группу сравнения вошло 20 больных. При необходимости к терапии также добавлялся гидрохлортиазид в дозе 12,5мг.

У всех больных исследовались антигипертензивные эффекты получаемых препаратов при проведении курсовой терапии в течение 3 месяцев. При этом длительность наблюдения в стационаре составляла 2 недели, длительность периода амбулаторного наблюдения составила 10 недель. Контроль динамики показателей во время периода стационарного лечения осуществлялся ежедневно, во время периода наблюдения в амбулаторных условиях - каждые 2 недели.

Обязательным условием включения больных в группы являлось их согласие на проведение исследования.

У 12 испытуемых исследована фармакокинетика и биодоступность бета-адреноблокатора с альфа1-адреноблокирующим эффектом Альбетор-Лонг (таблетки 120 мг, пролонгированная форма). Для исследования абсолютной биодоступности этим же испытуемым вводили 1%-ый раствор внутривенно. Для оценки равновесной концентрации эти же истытуемые получали таблетки Альбетор-Лонг ежедневно в течение 5-ти дней.

Исследование проведено по открытой схеме с 5-ти дневным "wash-out" периодом. Концентрацию проксодолола в сыворотке крови определяли методом ВЭЖХ.

Исследование проводилось в условиях стационара. После включения пациента в исследование проводилась постепенная (в течение максимум 5 дней) отмена гипотензивной терапии (если такая применялась на момент включения пациента в исследование). При повышении АД в ходе исследования не более чем на 20% от адаптированных для данного больного значений и наличии клинических проявлений (головокружение, головная

боль, шум в ушах, сердцебиение) пациентам назначался сублингвальный прием клонндина (0,075 - ■ 0,15 мг); при приступах стенокардии -сублингвальный прием нитроглицерина (0,15 - 0,5 мг). При этом последний прием разрешенных препаратов был не позднее, чем за 12 часов до введения исследуемого препарата. При не эффективности терапии клонидином и повышении АД более 20% от адаптированных для данного больного значений, предполагалось выведение пациента из исследования.

За пять дней до исследования и во время проведения исследования пациент должен был исключить прием алкоголя, ограничивать себя в курении. Накануне исследования последний прием пищи должен заканчивался не позднее 19 часов, ужин не должен был включать жирную пищу. Исключалось употребление кофеинсодержащих продуктов (чай, кофе и др.) накануне и во время исследования. В день введения препарата пациент пропускал завтрак, первый прием пищи или жидкости допускался не ранее, чем через 4 часа после приема препарата. Перед началом введения препарата у пациентов производилось контрольное измерение АД и ЧСС. Уровень артериального давления перед введением препарата должен был быть не ниже 140/90 мм.рт.ст., ЧСС не менее 60 ударов в минуту. При соответствии этим критериям пациенту устанавливался кубитальный катетер. При несоответствии данным критериям исследование переносилось на другой день после стабилизации состояния пациента.

Для изучения фармакокинетических параметров (абсолютной биодоступности) препарата Альбетор-Лонг, первым 12 добровольцам из 1-й группы сначала вводили Альбетор - раствор для внутривенного введения 10 мг/мл, в 8 часов утра, под контролем АД и ЧСС, в/в медленно в течение 1-2 минут по 4 мл 1% раствора (40 мг) разведенного в 20 мл 0,9% раствора МаС1. Отбор крови производился в количестве 5 мл до введения препарата и в установленные временные промежутки в течение 8 ч с измерением АД и ЧСС непосредственно перед каждым забором крови. Забор крови

производился в следующих точках: 0ч, 0,25ч, 0,5ч, 1ч, 2ч, Зч, 4ч, 5ч, 6ч, 8ч. Измерение АД производилось по методу Короткова в положении больных лежа, трехкратно, с интервалом в 1 минуту, с указанием максимального значения.

Затем, эти же пациенты получали внутрь препарат Альбетор-Лонг, таблетки пролонгированного действия в дозе 120мг. Отбор крови производился в количестве 5 мл до введения препарата и в установленные временные промежутки в течение 24 часов с измерением АД и ЧСС согласно протоколу исследования. Забор крови производился в следующих точках: 0ч, 0,25ч, 0,5ч, 1ч, 2ч, Зч, 4ч, 5ч, бч, 8ч, 10ч, 12ч, 24ч.

В дальнейшем пациенты ежедневно принимали внутрь 1 раз в день указанный препарат. Через 24 часа с момента первого приема пролонгированной формы препарата Альбетор-Лонг, в течение 5 дней, для определения равновесной концентрации у больных производился забор образов крови в количестве 5 мл до введения препарата и через 4 часа после приема препарата с измерением АД и ЧСС непосредственно перед каждым забором крови.

Пробы крови забирали в маркированные пробирки в соответствии с вышеуказанными сроками после введения препарата. Плазму отделяли стандартным способом центрифугирования при 14 тыс. об/мин. Пробирки с образцами, полученными в каждой контрольной точке, маркировали, замораживали и хранили до анализа при температуре -20°С.

Для определения неизмененного проксодолола использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «С1Ь80М». Колонка РЬепотепех (ЬША)С18, 5 мкм (250x4,6 мм). Элюент - 25% ацетонитрила/ 75% раствор следующего состава: 176 мг пентилсульфоната натрия (в качестве противоиона) на 1 л дистиллированной воды, доведенный до рН 3 фосфорной кислотой. Скорость потока - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Меос1упе, петля) - 50 мкл. УФ-детектор

при длине волны 272 нм. Время выхода проксодолола из хроматографической колонки составило 6,5 мнн.

Для извлечения препарата использовали следующую методику. К 500 мкл плазмы крови добавляли 100 мкл 2,5н NaOH, экстрагировали препарат 4 мл хлороформа при активном встряхивании. После центрифугирования органический слой отделяли и упаривали досуха под током азота. Остаток растворяли при встряхивании в 100 мкл раствора пентилсульфоната натрия (pH 3), 50 мкл вводили в хроматографическую колонку. Извлечение проксодолола из плазмы составило 80%. Предел обнаружения -0,05 мкг/мл. Концентрацию препарата в плазме кровн рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/мл Св) = аХ + Ь, где а = 8,909; b =6,277; /• = 0,999. Фармакокинетические параметры рассчитывали на PC Пентиум 133 с использованием программы «M-IND», статистическая обработка данных проведена с использованием «Excel», графика -«SigmaPlot».

Суточное мониторирование АД проводилось на аппарате КТ-04-АДЗ/12 Комплекс Кардиотехника. Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере с использованием программы ЕХС пакета программ Office ХР Professional для Windows.

Эхокардиографнческое (ЭХО-КГ) исследование проводилось непосредственно перед началом лечения и после 3 месяцев лечения. Двухмерная эхокардиография проводилась на аппарате SSH-40A (фирма «Tosiba»). Показатели центральной гемодинамики и морфофункцинального состояния миокарда изучались с помощью эхокардиографии по методике описанной Н. Fengenbaum и Ю.Н. Беленковым.

Статистическая обработка и анализ полученных результатов были выполнены с помощью программных пакетов Microsoft® (USA) - Microsoft

Office 2003 - Exel 2003; программ Statistica V. 6.0 и OridginPro-75 с применением основных методов параметрической (t критерий Стьюдента, критерий х2) и непараметрической статистики (метод Манна-Уитни, Уилкоксона, критерий Фишера). Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05. Для интерпретации межгрупповых различий, классификации и анализа полученных результатов в исследуемой выборке пациентов применялся дискриминантный анализ, являющийся разделом многомерного статистического анализа. Для корреляционного анализа использовался коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты исследований н обсуждение.

Фармя к-о кинетическая часть исследования. Результаты

проведенного исследования показали, что после внутривенного введения препарата Альбетор 1%-го раствора для внутривенного введения в дозе 40 мг в первые 15 минут в крови наблюдаются высокие концентрации неизмененного препарата (средний показатель концентрации препарата в плазме крови составляет 29,04 мкг/мл). В последующем, происходит резкое падение концентрации неизменного препарата и через 30 минут после введения средний уровень концентрации активного вещества в плазме крови составляет 3,31 мкг/мл. Далее происходит постепенное снижение средних показателей концентрации препарата в плазме крови до финального показателя 0,49 мкг/мл, определяемого через 8 часов после введения препарата.

Учитывая длительное (в течение 8 часов) определение незначительного количества препарата в крови, можно предположить, что достаточно продолжительный период полувыведения Альбетор - 1%-го раствора для внутривенного введения (4,2 часа) может быть обусловлен эффектом

первичного прохождения препарата через печень и возможно повторным всасыванием в низких концентрациях.

Среднее значение объема распределения при внутривенном введении препарата составило 1,1 л. Низкие значения объема распределения свидетельствуют о том, что препарат плохо проникает в биологические жидкости и ткани и распределяется главным образом в крови.

При введении препарата Альбетор-Лонг внутрь, таблетки 120 мг, пролонгированная форма, в первой точке измерения после введения препарата (через 15 мин) средний показатель концентрации препарата в плазме крови составляет 72,8 нг/мл. Через 30 мин после введения препарата средний уровень концентрации активного вещества достигает 147,2 нг/мл. Далее происходит постепенное повышение средних показателей концентрации препарата в плазме крови до 362,7 нг/мл, определяемого через 4 часа после введения препарата. В период с 4 часов после введения препарата до 8 часов наблюдается постепенное снижение уровня концентрации препарата в плазме крови до финального показателя 89,4 нг/мл. Период полу выведения препарата составил 5,1 часа.

Абсолютная биодоступность пролонгированной лекарственной формы проксодолола - Альбетор-Лонг - 2,2 %. Таким образом, наблюдаем чрезвычайно низкую биодоступность препарата при применении пролонгированной лекарственной формы.

Такая картина связана, по всей видимости, с высокой степенью метаболизма препарата за счет эффекта первого прохождения через печень при пероральном применении препарата.

При многократном, пятидневном, применении таблеток Альбетор-Лонг не происходит достоверное увеличение концентрации неизмененного препарата в крови (перед очередным приемом через 24 часа неизмененный проксодолол в крови не обнаруживается).

Сравнительная оценка гппотензнвного эффекта терапии исследуемыми препаратами по результатам АД и ЧСС. У первых 12 пациентов, попавших в ходе рандомизации в 1-ю группу средние значения АД по сравнению с исходными значениями (165,3 ± 10,6 мм.рт.ст. для САД и 101,9 ± 4,6 мм.рт.ст. для ДАД) через 30 мин после первого приема препарата Альбетор-Лонг составили: САД - 139,3 ± 15,6 мм.рт.ст., ДАД - 88,3 ± 9,3 мм.рт.ст. Выраженный гипотензивный эффект препарата сохранялся и через 12 часов после его приема. Различия по оцененным параметрам САД и ДАД по сравнению с исходными значениями были достоверны во все сроки оценки.

Оценка ЧСС после приема Альбетор-Лонг показала, что препарат уменьшает ЧСС не вызывая резкой брадикардии. Урежение ЧСС в ранние сроки после приема препарата было незначительным (различия в значениях ЧСС через 30 мин. после приема препарата (73,8 ± 12,4 уд./мин) по сравнению с исходными значениями (78,5 ± 15,4 уд./мин) были не достоверны). Достоверное снижение ЧСС наблюдалось через 4 и 6 часов после приема препарата Альбетор-Лонг. Значения ЧСС в эти сроки составили 64,5 ± 4,1 уд./мин и 67,7 ± 4,9 уд./мин, соответственно. К 8 часам после приема препарата значения ЧСС составляли 69,9 ± 7,2 уд./мин, различия по сравнению с исходными значениями были не достоверны. Иными словами, Альбетор-Лонг продемонстрировал отрицательный хронотропный эффект, что делает его более привлекательным в терапии пациентов с исходно низкими значениями ЧСС.

Вместе с тем, прямой корреляции между концентрацией препарата в плазме крови и показателями гемодинамики не прослеживается. Наибольшее снижение АД (САД и ДАД) достигается через 1 час после внутривенного введения препарата, а наибольшее снижение ЧСС через 2 часа, когда концентрация препарата в плазме крови имеет низкие значения. Все это

позволяет предположить, что Альбетор-Лонг в печени подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов.

Оценка значений АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения показала, что уже к б-му дню терапии препаратом Альбетор-Лонг у пациентов 1-й группы наблюдалось достоверное снижение утреннего САД (среднее значение составило 138,3 ± 10,5 мм.рт.ст.), а также утреннего и вечернего ДАД (среднее значение утреннего ДАД составило 81,7 ± 6,3 мм.рт.ст., вечернего ДАД - 80,4 ± 5,3 мм.рт.ст.).

Таблица 1

Оценка АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения у пациентов 1-й

группы, принимавших Альбетор-Лонг.

День Утпо Вечеп ЧСС (уд./мин)

САД ДАД САД ДАД

1 145,0 ± 13,8 85,8 ± 8,1 141,1 ± 13,1 83,3 ± 6,8 71,2 ±4,9

2 142,8 ± 11,5 84,7 ±7,3 140,7 ± 11,9 82,6 ± 6,6 70,6 ± 5,3

J 142,4 ± 11,1 84,2 ± 6,9 140,3 ±11,8 82,7 ±6,4 70,4 ± 4,9

4 141,4± 11,2 83,8 ± 7,0 140,4 ± 12,6 82,7 ±6,7 70,2 ±5,0

5 140,1 ± 11,4 82,6 ±5,9 139,0 ± 12,0 81,7 ± 5,6 70,1 ±4,9

6 138,3 ± 10,5* 81,7 ±6,3* 136,8 ± 10,2 80,4 ±5,3* 69,8 ± 5,2

7 137,6 ±9,5* 81,1 ±5,9* 136,4 ± 10,1 80,0 ±5,5* 69,7 ± 5,0

8 137,4 ± 10,1* 81,0 ±5,9* 136,7 ± 10,1 80,4 ±5,5* 69,6 ± 4,9

9 137,7 ± 10,4* 80,6 ± 5,4* 136,3 ± 10,1 79,4 ± 4,9* 70,0 ± 5,2

10 137,9 ±9,5* 80,7 ±5,3* 136,7 ±9,7 79,6 ± 4,8* 69,6 ±5,1

11 137,6 ±9,8* 80,5 ± 5,4* 135,9 ±9,6 79,3 ± 4,9* 69,5 ± 5,0

12 137,5 ±9,7* 80,4 ±5,6* 136,3 ± 9,7 79,2 ± 5,2* 69,6 ± 5,3

13 136,9 ±9,3* 79,8 ±5,9* 136,0 ±9,9 79,1 ±5,2* 69,6 ± 5,2

14 137,0 ±9,5* 80,0 ±5,3* 135,5 ±9,5* 79,0 ± 4,9* 69,5 ± 5,2

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике (в сравнении с 1 днем лечения) внутри одной группы.

Положительная динамика снижения этих показателей сохранялась в течение всего периода стационарного лечения. Достоверное снижение вечернего САД в группе пациентов, получавших Альбетор-Лонг, наблюдалось к 14 дню терапии (среднее значение составило' 135,5 ± 9,5 мм рт.ст.). Различия между показателями утреннего и вечернего САД и утреннего и вечернего ДАД во все дни были не достоверны. Различия в ЧСС в период стационарного лечения по сравнению с результатами 1 дня терапии были не достоверны.

Таблица 2

Оценка АД и ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения у пациентов 2-й

группы, принимавших Дилатренд.

День Утро Вечер ЧСС (уд./мин)

САД (мм рт.ст.) ДАД (мм рт.ст.) САД (мм рт.ст.) ДАД (мм рт.ст.)

1 144,4 ± 11,9 85,3 ± 8,0 144,5 ± 12,9 85,1 ±9,5 72,0 ± 4,2

2 143,3 ± 11,7 83,6 ± 9,0 142,5 ± 10,6 83,6 ± 8,3 71,6 ±4,4

3 142,1 ± 10,2 83,1 ±8,6 140,8 ± 10,1 82,4 ± 7,9 71,7 ±3,8

4 140,6 ± 10,4 82,8 ± 8,9 138,5 ±8,6 81,2 ±7,8 71,4 ±4,2

5 137,9 ± 8,0 81,0 ±8,2 136,4 ±8,0* 79,5 ± 5,3* 71,3 ±3,9

6 137,4 ±8,1* 80,4 ± 6,5 135,4 ±5,2* 78,9 ±4,8* 71,3 ±4,5

7 136,9 ± 4,4* 80,1 ±4,8* 136,3 ±5,4* 79,4 ±4,1* 71,2 ±3,8

8 136,1 ±5,4* 79,5 ± 4,9* 135,3 ±5,3* 78,8 ±4,4* 71,6 ±3,8

9 135,5 ±5,7* 79,3 ±5,3* 134,7 ±5,8* 78,6 ±3,9* 71,4 ±3,6

10 135,9 ±5,4* 79,4 ± 4,9* 134,4 ±5,8* 78,6 ± 4,0* 71,5 ±4,1

11 135,7 ±4,6* 79,6 ± 5,2* 134,6 ±5,0* 78,7 ±4,1* 71,3 ±3,7

12 136,3 ±6,1* 79,8 ± 5,4* 135,2 ±5,9* 78,8 ±4,5* 71,5 ±4,1

13 134,7 ±4,8* 78,3 ±5,3* 133,5 ±4,9* 77,9 ±4,2* 71,1 ±4,1

14 135,5 ±4,7* 79,3 ±4,3* 134,2 ±5,6* 78,0 ±3,9* 71,5 ±4,2

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике

(в сравнении с I днем лечения) внутри одной группы.

Похожая динамика наблюдалась и в период стационарного приема препарата Дилатренд во 2-й группе. Достоверное снижение утреннего САД у пациентов этой группы наблюдалось к 6-му дню лечения (среднее значение составило САД 137,4 ± 8,1 мм.рт.ст.), утреннего ДАД - к 7-му(среднее значение составило ДАД 80,1 ± 4,8 мм.рт.ст.), вечернего САД и ДАД - к 5-му дню лечения.

Рис.1. Динамика утреннего САД в течение 14 днен стационарного лечения.

Рнс.2 . Динамика ЧСС в течение 14 дней стационарного лечения.

Различия между показателями утреннего и вечернего САД и утреннего и вечернего ДАД во все дни, а также различия в ЧСС в период стационарного лечения по сравнению с результатами 1 дня терапии в 1-й группе были также недостоверны.

Сравнение полученных результатов между исследуемыми группами показало отсутствие достоверных различий при сравнении показателей ЧСС, утренних и вечерних САД и ДАД во все дни наблюдения.

Таким образом, оценка гипотензивного эффекта Альбетора-Лонг в первые 14 дней приема показала, что препарат влиял как на показатели систолического, так и диастолического артериального давления и продемонстрировал сходную эффективность с препаратом сравнения (Дилатренд). Исследуемый препарат не вызывал резкого снижения АД при приеме первой дозы. При терапии Альбетор-Лонг отсутствовали резкие колебания АД и ЧСС в течение суток. В течение периода стационарного лечения у 85% больных, принимавших Альбетор-Лонг, и у 63,2% больных, принимавших Дилатренд был достигнут целевой уровень АД, что свидетельствует о выраженной гипотензивной активности сравниваемых препаратов при лечении больных артериальной гипертензией 2 степени. Монотерапия исследуемыми препаратами была эффективной у всех больных. Дополнительное назначение диуретика потребовалось у незначительного числа пациентов.

В течение последующих 10 недель амбулаторного приема исследуемые препараты также демонстрировали выраженный гипотензивный эффект.

Сравнительная оценка гипотензивного эффекта терапип исследуемыми препаратами по результатам суточного мониторирования артериального давления (СМАД). '

По данным суточного мониторирования АД (СМАД), проводившегося до начала терапии и к моменту завершения исследования, было выявлено достоверное гипотензивное действие Альбетора-Лонг. '

Таблица 3

Показатели средних значений САД и ДАД за сутки по результатам СМАД в исследуемых группах до начала лечения и после лечения.

Параметр Группа 1 (Альбетор-Лонг) Группа 2 (Дилатренд)

До лечения После лечения % снижения До лечения После лечения % снижения

САД (мм. рт.ст.) 165,8 ± 8,3 136,9 ± 11,3* 17,4 166,4 ±5,3 137,2 ±3,6* 17,5

ДАД (мм рт.ст.) 96,9 ± 7,4 78,2 ± 7,0* 19,3 96,5 ± 6,2 80,1 ±6,1* 17

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике внутри одной группы.

К моменту завершения исследования в группе пациентов, принимавших Альбетор-Лонг, среднесуточное САД снизилось на 28,9 ± 7,8 мм.рт.ст, среднесуточное ДАД — на 8,8 ± 6,9 мм.рт.ст.

Таблица 4

Снижение средних суточных САД и ДАД по результатам СМАД в

исследуемых группах до начала лечения и после лечения.

Снижение САД и ДАД (М ± БЭ, мм рт. ст.)

Параметр Группа 1 Группа 2

(Альбетор-Лонг) (Дилатренд)

САД (мм рт.ст.) 28,9 ±7,8 29,2 ± 5,7

ДАД (мм рт.ст.) 18,8 ±6,9 16,5 ± 3,4

Это позволяет утверждать, что Альбетор-Лонг положительно влияет на показатели систолического и диастолического артериального давления.

По результатам СМАД целевой уровень АД был достигнут у 65% пациентов, принимавших Альбетор-Лонг и 78,9% пациентов принимавших Дилатренд. Также о выраженном гипотензивном действии препарата

Альбетор-Лонг позволяет судить и динамика изменения индекса времени гипертензии (достоверное увеличение количества пациентов с индексом времени гипертензии САД менее 50% с 18,2% до 72,7% и ДАД менее 50% с 36,4% до 90,9%).

Таблица 5

Частота встречаемости индекса времени гипертензии, равного или меньшего 50% в исследуемых группах до и после лечения

Группа I Группа II

До лечения После лечения До лечения После лечения

Для САД 18,2% 72,7%* . 21,4% 64,3%*

Для ДАД 36,4% 90,9%* 42,9% 100%*

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике внутри одной группы.

Подобная динамика наблюдалась и у пациентов получавших Дилатренд. Полученные данные позволяют утверждать о равной эффективности исследуемых препаратов.

Динамика биохимических показателей крови. При оценке биохимического анализа крови к моменту завершения исследования достоверного изменения уровня креатинина у пациентов обоих групп не наблюдалось, что может свидетельствовать об отсутствии у исследуемых препаратов неблагоприятного воздействия на функциональное состояние почек.

Кроме того, после завершения исследования, было выявлено недостоверное снижение уровня глюкозы крови натощак как у пациентов получавших Альбетор-Лонг (с 5,4 ± 0,7 ммоль/л, до 5,2 ± 0,5 ммоль/л), так и у пациентов получавших Дилатренд (с 5,4 ± 0,8 ммоль/л, до 5,1 ± 0,4 ммоль/л). Полученные результаты позволяют говорить о том, что оба препарата не только не снижают чувствительность к инсулину, но даже немного усиливают ее.

Таблица 6

Результаты биохимического анализа крови в исследуемых группах (М ± 80)

Параметр Группа I Группа II

До лечения После лечения До лечения После лечения

N N М±БО N М±БО N М±БО

АЛТ 40 26,3 ± 11,3 40 28,4 ± 14,9 19 19,4 ±7,3 19 22,8 ± 8,9

АСТ 40 30,7 ± 13 40 29,6 ± 11,8 19 26,8 ± 7,5 19 27,1 ± 7,5

Креатинин 39 98,7 ± 13 40 97,9 ± 12,3 19 98,7 ± 12,2 19 99,2 ± 9,9

Билирубин 40 14,5 ±5,7 40 11,2 ±3,5* 18 12,3 ±3,5 19 11,8 ±2,4

Глюкоза 39 5,4 ±0,7 40 5,2 ± 0,5 19 5,4 ± 0,8 19 5,1 ±0,4

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей в динамике (в сравнении с визитом «Скрининг») внутри одной группы.

При оценке липидов крови в обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. К завершающему визиту исследования отмечено достоверное уменьшение ЛПНП в группе пациентов принимавших Альбетор-Лонг (с 2,9 ± 1,1 ммоль/л до 2,4 ± 1,0 ммоль/л). Положительные изменения других показателей липидного спектра не достигли уровня статистической значимости. Таким образом, фармакологические свойства Альбетор-Лонг обеспечивают ему дополнительные преимущества в виде положительного действия на липидный спектр крови у больных АГ с дислипидемией.

Оценка динамики изменении Эхо-КГ. Результаты оценки центральной гемодинамики методом Эхо-КГ не выявили достоверного изменения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в группе пациентов принимавших Альбетор-Лонг к моменту завершения исследования. В группе пациентов принимавших Дилатренд также не было выявлено достоверного изменения ФВ ЛЖ. Различия между группами по всем оцененным параметрам были не достоверны.

Оценка безопасности и комплаентностн. Во время исследования на фоне приема препарата Альбетор-Лонг не было -зафиксировано ни одного нежелательного явления. Все пациенты прошли курс терапии без возникновения побочных эффектов. Таким образом, можно утверждать, что исследуемый препарат, первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг, таблетки, в дозе 120мг — безопасен. ■

Так как все пациенты соблюдали интервалы между приемами препарата, полностью проходили рекомендуемый курс лечения, пропущенных приемов препарата не было. Следовательно, можно сделать вывод о том, что комплаентность при лечении препаратом Альбетор-Лонг, составляла 100%.

Выводы.

1. При однократном приеме внутрь 120 мг препарата Альбетор-Лонг выявлены следующие фармакокинетические параметры: Ттах - 3,6 ч, Стах -362,7 нг/мл, биодоступность - 2,2%, У(1 - 245 л, Т1/2 - 5,1 ч, ке| - 0,160 ч"1, К1 - 35,3 л/ч; при многократном приеме препарата с интервалом в 24 часа нарастания его плазменной концентрации не происходит (перед очередным приемом проксодолол в крови не обнаруживается).

2. При курсовом применении изученного препарата подтверждено его антигипертензивное действие:

- на протяжении 3 месяцев приема снижение среднесуточного систолического АД составило 28,9±7,8 мм. рт. ст., диастолического АД - 18,8±6,9 мм. рт. ст. (-17,4% и-19,3%, соответственно);

- увеличилось количество пациентов с индексом времени гипертензии менее 50% по систолическому АД с 18,2% до 72,7%, а по диастолическому - с 36,4% до 90,9%;

- целевой уровень АД достигнут у 65% пациентов.

3. Влияние препарата Альбетор-Лонг на ЧСС и уровень систолического и диастолического АД существенно не отличается от влияния на них препарата сравнения - Дилатренда: среднесуточные величины этих показателей достоверно не различались между группами во все дни наблюдения.

4. Препарат Альбетор-Лонг, таблетки пролонгированного действия в дозе 120мг хорошо переносится, что обеспечило 100%-ую комплаентность: в ходе исследования на фоне приема препарата не было зафиксировано ни одного нежелательного явления, все пациенты прошли запланированный курс терапии полностью.

Практические рекомендации.

1. Применять альфа-бета-адреноблокаторы у больных с АГ однократно в сутки;

2.Отдавать предпочтение отечественному препарату;

3. Назначать первый отечественный альфа-бета-адреноблокатор пролонгированного действия Альбетор-Лонг, особенно при нарушениях углеводного и липидного обменов, а также пациентам с исходно низкой ЧСС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кукес В.Г., Беляева С.А. Исследование фармакокинетики первого отечественного бета-адреноблокатора с альфа 1-адреноблокирующим эффектом Альбетор-1%-го раствора для внутривенного введения у больных с артериальной гипертензией II ст. //«Биомедицина» 2010; №4: 153-154.

2. Кукес В.Г., Беляева С.А. Фармакокинетика и биодоступность первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия Альбетора у больных с артериальной гипертензией II ст.//«Биомедицина» 2010; №4: 155-156.

3. Беляева С.А., Кукес В.Г., Шиллер Л.В. Фармакокинетика и фармакодинамика первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных с артериальной гипертензией 2-й степени.// «Лекарственные средства» 2010; №1(1): 81-86.

4. Беляева С.А. Оценка эффективности и безопасности первого отечественного альфа, бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных артериальной гипертонией 2-й степени.// «Терапевтический архив» 2011; 4: 52-55.

5. Кукес В.Г., Беляева С.А. Влияние полиморфизма гена СУР2Э6 на фармакокинетику первого отечественного альфа-бета-адреноблокатора Альбетор-Лонг.// «Биомедицина» 2011; 4: 52-54.

6. Беляева С.А., Кукес В.Г. Фармакокинетика и фармакодинамика отечественного альфа-бета-адреноблокатора пролонгированного действия проксодолола у больных с артериальной гипертензией 2 стадии.// «Лекарственные средства» 2011; №3(4): 16-20.

Подписано в печать. Формат 60x84/16 Бумага офсстная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5 Тираж 100 Экз. Заказ № 981 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салоп МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39