Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов старческого возраста с артериальной гипертонией

ДИССЕРТАЦИЯ
Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов старческого возраста с артериальной гипертонией - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов старческого возраста с артериальной гипертонией - тема автореферата по медицине
Боброва, Ольга Петровна Красноярск 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов старческого возраста с артериальной гипертонией



На правах рукописи Л

БОБРОВА ОЛЬГА ПЕТРОВНА

ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГИБИТОРОВ АНгаотензиШ1РЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.04 - Внутренние болезни

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология,

медицинские науки

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ГЕН 2011

/

Красноярск - 2011

4853372

Работа выполнена на кафедре фармакологии с курсом клиническс фармакологии, фармтехнологии и последипломного образования и кафедр поликлинической терапии, семейной медицины и здорового образа жюни курсом ПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицински университет им. профессора В.Ф. Войно - Ясенецкого» Министерсп здравоохранения и социального развития РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Петрова Марина Михайловна Гребенникова Валентина Владимировн

Официальные оппоненты;

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Сулейманов Салават Шейхович Никулина Светлана Юрьевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Омская государственная медицинска академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита состоится «10» октября 2011 года в 10 часов на заседании совета го защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при ГОУ ВП( «Красноярский государственный медицинский университет им. профессор В.Ф. Войно - Ясенецкого» Минздравсоцразвигия России по адресу: 660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «КрасноярскиГ государственный медицинский университет им. профессора В. Ф. Войно Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Автореферат разослан «/ »¿¿/СС 20Иг

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01, д.м.н., доцент

ШгарикС.Ю.

Актуальность проблемы

Сердечно - сосудистые заболевания в настоящее время занимают ведущее место среди причин смертности, заболеваемости и инвалидшации практически во всем мире [Р. Г. Оганов, 2008]. Наиболее распространенным и имеющим большое социальное значение среди этой группы заболеваний является артериальная гипертония, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста. По данным анализа национальной репрезентативной выборки, в России распространенность АГ (артериальное давление > 140/90 мм рт. ст.) после 60 лет превышает 60%, а после 80 лет приближается к 80% [С. А. Шальнова, 2008]. По прогнозам ООН, к 2025 году, численность людей во всем мире старше 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15% всего населения планеты [WHO Data and Statistics, 2009]. Однако с ростом доли лиц старшей возрастной группы растет и доля больных артериальной гипертонией [R. Fagaid, 2002]. С учетом сопутствующей патологии, ассоциированных клинических состояний группой препаратов, имеющих несомненные достоинства для лечения АГ у лиц старческого возраста, наряду с диуретиками, сартанами и антагонистами кальция, являются ингибиторы ангиотешинпревращающего фермента [Д. В. Преображенский, 2006]. Многоцентровые исследования Syst - Eur, Syst - China, SHEP, STOP -Hypertension, STOHE, Фрамингемское, Hyvet и др. убедительно показали необходимость лечения артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста. Известно, что старение сопровождается изменениями основных фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарственных средств, что предопределяет особенности использования препаратов у данной возрастной категории [С. III Сулейманов, 2000, Ю. Б. Белоусов, 2005, Л. Б. Лазебник, 2002]. Знание фармакокинетических характеристик гипотешивных лекарственных средств, а также связь фармакокинетических и фармакодинамических параметров является необходимым условием проведения данной терапии у лиц старшей возрастной группы. Одним из самых распространенных и перспективных методов для изучения фармакокинетики ЛС является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии [В. Г. Белолипецкая и др., 2005]. В литературе имеется ряд публикаций, посвященных количественному определению в биологических образцах и хроматографнческому поведению эналаприла и эналаприлата у здоровых добровольцев [В. В. Писарев и др., 2005], но в современной литературе недостаточно представлены возрастные фармакокинетические особенности гипотензивных лекарственных средств, малочисленны исследования, посвященные особенностям фармакокинетики ингибиторов ангиотешинпревращающего фермента у лиц пожилого и старческого возраста при артериальной гипертонии. Таким образом, исследование применения метода ВЭЖХ в изучении фармакокинетики ангигипертешивных средств - ИАПФ у лиц старческого возраста представляется акгуаль ны м.

Цель работы; Изучение фармакокинетики эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм) у больных старческого возраста с артериальной гипертонией с целью оптимизации гипотензивной терапии.

Задачи:

1. Изучить гемодинамические и функциональные показатели больных старческого возраста (75 - 90 лет) с артериальной гипертонией на фоне приема эналаприла (MSD, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия) при однократном приеме и на фоне четырехнедельной терапии.

2. Проанализировать у больных старческого возраста с артериальной гипертонией фармакокинетику эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм) при однократном приеме.

3. У лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией провести анализ фармакокинетических параметров: максимальной пиковой концентрации (Смах), времени удержания препарата в плазме крови (MRT), времени достижения максимальной пиковой концентрации (Т мах), плошзди под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC), скорости всасывания (С мах / AUC) для эналаприла и эналаприлата (MSD) и (Хемофарм).

4. Провести фармакоэкономический анализ применения оригинального и дженерическогоэналаприлов у лиц старческого возраста.

Научная новизна:

Впервые у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией проведено изучение фармакокинетических параметров эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм) при разовом применении лекарственных препаратов.

У лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при разовом применении лекарственных препаратов впервые установлены различия по фармакокинетическим параметрам: уровню максимальной пиковой концентрации и площади под фармакокинетической кривой «концентрация -время» эналаприла и эналаприлата, времени удержания и скорости всасывания эналаприлата для эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм).

Впервые у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при разовом применении лекарственных препаратов показано, что пик концентрации эналаприла регистрируется через 2 часа, а эналаприлата через 6 часов от момента приема таблетки «эналаприл» в дозе 10 мг обоих произ водителей.

Впервые показаны фармакодинамические различия при использовании оригинального и дженерического эналаприпов у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией при разовом применении эналаприла в дозе 10 мг и на фоне четырехнедельного использования.

Практическая значимость:

1. Воспроизведен хроматографический метод определения эналаприла и эналаприлата в плазме крови у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией.

2. Проведено изучение и сравнение фармакокинетических и фармакодинам ических свойств оригинального эналаприла (MSD) и

ркенерического эналаприла (Хемофарм) у лиц старческого возраста с ртериальной гипертонией. 4

3. Разработаны практические рекомендации проведения гипотензивной ерапии эналаприлом (Хемофарм) и эналаприлом (МББ) у лиц старческого озраста с артериальной гипертонией на основе изучения фармакокинетики и >армакодинам ики ингибиторов АПФ.

4. Проведен фармакоэкономический анализ, показывающий клинико -коном ические преимущества оригинального эналаприла в сравнении с [женерическим.

По ложе пия, выносим ые на з а щиту

1. Фармакокинетика эналаприлов у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией характеризуется регистрацией пика концентрации (С мах) эналаприла и эналаприлата через 2 ч и 6 ч соответственно от момента приема лекарственного средства и увеличением площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» у оригинального эналаприла (эналаприлата) по сравнению с воспроизведенным эналаприлом (эналаприлатом).

2. Фармакокинетические показатели эналаприла и эналаприлата (МББ) и (Хемофарм)у лиц старческого возраста не имели тендерных различий.

3. Для достижения целевых цифр артериального давления у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией достаточно эффективна двухкомпоненгная схема терапии при применении оригинального эналаприла и трех-, четырехкомпоненгная схема при применении воспроизведенного эналаприла.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику работы кардиологического и [ульмонологического отделений КГЪУЗ «Красноярский краевой госпиталь для ¡етеранов войн». Разработанные в диссертации положения используются в чебном процессе и научном исследовании кафедры фармакологии с курсом СФ, ФТ и ПО ГОУ ВПО «Красноярский медицинский университет им. [рофессора В. Ф. Войно - Ясенецкого» Министерства здравоохранения и оциального развития РФ. По материалам диссертации разработана лекция для ¡рачей интернов, ординаторов и клинических фармакологов «Особенности эармакокинетики и фармакодинамики гипотензивных средств у лиц пожилого [ старческого возраста». Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на обществе клинических фармакологов (Красноярск, март, 2011 г), итоговой юбилейной научно - практической конференции с международным участием, посвященной 35 - летию образования института медицинских проблем Севера «Вопросы сохранения здоровья Севера и Сибири» (Красноярск, июнь, 2011 г), проблемной комиссии по терапии и кардиологии (июнь, 2011 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, го них 3 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 28 таблиц, 26 рисунков. Библиографический справочник содержит 256 источников, го которых - 144 отечественных и 112 зарубежных авторов. Диссертационная работа имеет № госрегистрации 01200907406.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Клиническое обследование больных проводилось на базе КГЪУЗ «Красноярский краевой госпиталь для ветеранов войн», фармакокинетические исследования проводились в лаборатории хроматографических методов анализа центра коллективного пользования ФГАУО ВПО Сибирский федеральный университет г. Красноярска (зав. лабораторией - д. х. н., проф., академик МАГОБ Ефремов А. А.). Всего под наблюдением находилось 40 больных, страдающих артериальной гипертонией, в возрасте 75 - 90 лет.

В клинической части работы использовались следующие методы исследования:

Обще клинические: сбор жалоб; анамнез; ф из икальное обследование для включения / исключения больных в исследование.

Функциональные: с целью диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности гипотензивных препаратов при подборе терапии больным (п = 40) проводилось измерение АД аппаратом для измерения АД (Litlle doctor, Ш70, Сингапур) в положении больного садя и после 5 минутного отдыха. АД клиническое определяли как среднее трех измерений. Для оценки эффективности гипотензивного действия эналаприла проводили измерение уровня АД в тех же временных точках, в которых проводился отбор проб крови для изучения фармакокинетики. Контроль АД проводился через 2 и 4 недели терапии (утром, до приема очередной дозы препарата). При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 недели, согласно протокола, увеличивали дозу эналаприла и / или добавляли гидрохлортиазид 12,5 мг и / или амлодипин 5 мг / сут.

С целью монигорирования гипотензивного эффекта в течение суток применялся расчет показателя Т / Р - отношения конечного и пикового АД, измеренных непосредственно перед приемом следующей дозы и на пике действия препарата, рекомендованный FDJ. Регистрация электрокардиограммы

осуществлялась с помощью аппарата Электрокардиограф Cardiovit AT — 1 (ф ирм a Shille г, Швейцария) в стандартных отведениях.

Эхокардиография проводилась в отделении функциональной диагностики перед приемом лекарственных средств с использованием ультразвуковой системы кардиоваскулярных исследований экспертного класса HD11XE (Philips, USA, 2006) по стандартной методике. Оценка диастолической функции ЛЖ проводилась методом допплер -эхокардиографии в импульсном режиме по показателям трансмигрального диастолического потока и методом тканевой миокардиальной допплер - эхокардиографии Эзофагофиброгастроскопия проводилась в отделении эндоскопии больным (п = 40) с помощью фиброгастроскопа Olympus XQ - 40 2006 г с использованием эндоскопической стойки Stoiz 2004 г. Ультразвуковое исследование печени и почек проводилось больным (п = 40) в отделении функциональной диагностики врачами функциональной диагностики с использованием стационарного ультразвукового сканера «Xario» (Toshiba Corporation 2004 г). Рентгенография грудной клетки проводилась больным (п = 40) в отделении лучевой диагностики на рентген аппарате Apollo, Италия.

Лабораторные: клинический анализ крови; клинический аналго мочи; биохимический анализ крови (общий белок, сахар крови, ACT, АЛТ, мочевая кислота, креатинин, мочевина, билирубин, калий, натрий), включая липидный спектр (общий холестерин, бета - липопротеиды, ХСЛПВП, ТГ) с использованием - набора тест систем Vital Diagnostics SPb (Санкт - Петербург). Использовались расчетные методы: ХС ЛПОНП = ТГ/2,2 ммоль / л; ХС ЛПНП = ОХС — (ХС ЛПВП + ХС ЛПОНП) (формула Фридвальда) в ммоль / л, ИА = (ОХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП (ед.). Функциональное состояние почек оценивали по уровню креатинина сыворотки крови, клиренсу эндогенного креатинина. Для определения клиренса эндогенного креатинина пользовались расчетным методом Кокрофта - Гаулта.

Аналитические: фармакокинетические исследования проводились с использованием таблеток «Эналаприл» 10 мг (MSD, Нидерланды), таблеток «Эналаприл» 10 мг (Хемофарм, Сербия), раствора для внутривенного введения эналаприлат («Энап Р», KRKA, Словения) методом внутреннего стандарта. Забор крови проводился из кубитальной вены дня изучения фармакокинетики эналаприла после однократного приема в объеме 3 мл через 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 11 часов, 24 часа от момента приема таблетки «Эналаприл» в дозе 10 мг. Пробы забирали в стерильные, герметично закрывающиеся пластиковые пробирки «эппендорф». Пробы крови замораживались и хранились в холодильнике при температуре до -20° до проведения исследования. Перед исследованием кровь размораживалась, затем брали 0,5 мл сыворотки крови, добавляли 1 мл дистиллированной воды и 0,5 мл трихлоруксусной кислоты (метод Яффе с депротеингаацией). Содержимое пробирки перемешивали и центрифугировали через 10 - 15 минут в течение 10 мин при 1500 оборотах в минуту. Получали надосадочную жидкость в объеме 1 мл, в которой и проводили исследование эналаприла и эналаприлата. Определение эналаприла и эналаприлата осуществляли методом

высокоэффективной хромато - масс - спектрометрии на приборе Agilent Technologies 1200 с масс - селективным детектором. При проведении хроматографического исследования определяли следующие

фармакокинетические параметры: С шах - максимальная пиковая концентрация, Тмах - время достижения максимальной пиковой концентрации, MRT - время удержания препарата в плазме крови, скорость всасывания (С мах / AUC), AUC - гогошздь под фармакокинетической кривой «концентрация -время». AUC рассчитывалась с использованием правила трапеции.

Статистические: для статистической обработки данных использовали программу «Статистика» версия Excel З.О., SPPS v.12, Minitab 14. Использование критерия Шапиро - Уилка показало не параметрическое распределение учетных признаков, что определяет использование непараметрических методов статистической обработки. Применяли стандартные методы описательной статистики - медианы (Me) и ингерквартильный размах (25% и 75% проценгилей), для проверки нулевой гипотезы использовали не параметрический ранговый критерий Вилкоксона. Для категориальных переменных данные представляли как доля (процентное отношение), сравнение проводилось с использованием критерия ~£. Для исследования взаимосвязи между признаками применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена (rs) Статистически значимыми считали

различия при значениях р <0,05.

Фармакоэкономическая оценка антигипергензивных препаратов была проведена на основе метода минимизации затрат, «затраты - эффективность», являющихся условием выбора препаратов - аналогов. В рамках анализа рассчитывался показатель СЕА = DC / Ei где DC - стоимость лечения, Ef -эффективность лечения и показатель приращения эффективности затрат по формуле: CER incr = (DC1 - DC2) / (Efl - Е£2), где: С ER incr - показатель приращения эффективности затрат; DC1 и DC2 - затраты при двух исследуемых схемах лечения; Efl и Ef2 - вероятность достижения эффекта по выбранному критерию эффективности при двух схемах лечения. Стоимость суточной дозы лекарственных средств рассчитывалась по следующей формуле: Z сут. = (Z уп. * D сут.) / (N табл. * N мг), где Z у п. - стоимость упаковки JIC; N табл. - количество табл. в упаковке; N мг - количество мг в 1 таблетке; D сут. -доза JIC мг / сутки.

Дизайн исследования

Исследование проводилось открытым рандомизированным сравнительным методом (рис.1). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В. Ф. Войно - Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 11.03.2010 г № 22 / 2010. От каждого участника исследования было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения: пациенты в возрасте 75 - 90 лет, имеющие систоло - диастолическую (СДАГ) или изолированную систолическую артериальную гипертонию (ИСАГ).

Критериями исключения из исследования были симптоматические гипертонии; заболевания печени: цирроз, острый и хронический гепатит, жировой гепатоз; острое нарушение мозгового кровообращения за предшествующие 6 месяцев; хроническая почечная недостаточность в терминальной стадии; острый инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев; стенокардия выше 3 ФК; сердечная недостаточность выше 3 ФК по КУНА; нарушения ритма сердца, требующие постоянной антиаригмической терапии; патология соединительной ткани; острые инфекционные заболевания; ангионевротический отек в анамнезе; заболевания сердца некоронарного происхождения: миокардит, миокардиодистрофии, кардиомиопатии, ревматические пороки сердца, бактериальный эндокардит, перикардиты; нарушения проводимости: АУ блокада 2-3 степени, синдром слабости синусового узла, синдром преждевременного возбуждения желудочков, синдром удлиненного (}Т, синоатриальная блокада 2-3 степени, двухпучковые и трехпучковые блокады ножек пучка Гиса, полные блокады одной из ножек пучка Гиса; обструктивные заболевания легких тяжелой и крайне тяжелой степени; клинически значимые нарушения периферического артериального кровообращения; двусторонний стеноз почечных артерий; наличие единственной почки.

РЕ ЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение гемодинамических и функциональных показателей больных старческого возраста (75 - 90 лет) с артериальной гипертонией на фоне приема эналаприла (МБО) и эналаприла (Хемофарм)

Эналаприл (Л^I))20 мг/ фт^-тдрохлорпяэд 12,5 мг/ <у ^амподипин 5 мг/ <у т*б ста -блока -юр

Эналаприл (МЯП) 10 мг/ <у т+шдрожлор-мамд 125 мг /сут+амлодипин 5 мг/ (ут+баа - блока т>р

Эналапрнл (Л^I)} 10 мг/ (у т+- тдрохлоркаэвд 12^ мг / а/ тН> ей - блока

обстедование

Эналаприл (МЯП) 10 мг/ су т^б ев - блока хр

Эналапрнл (Хеиофарм)10 М1/ <ут+бен -блокат>р

О

Отмывочный период

Эналапрнл (Хсмофарм)10 мг/ дгт+ гидрохлоркажд 12,5 мг / <утН5ев -блока т>р

обследование

Эналаприл (Хемофарм) 10 мг/ <у т+гндрохлор"маэи 12,5 мг/ (у т 4анподипнн 5 мг/ су т+бса -блока "Ор

Эналапрнл (Хеиофарм)20 мг/ <у т+-тдрохлориазкд 12,5 мг/ <у т+амлодипнн 5 мг/ <утН>еп-блока т>р

2 на етн

Рис. 1. Д ю а йн ис следования

4 наеж

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Таблипа 1

Сравнительная характеристика исследуемых больных артериальной гипертонией

Параметры Группа 1 (эналаприл Хемофарм, п=20) Группа 2 (эналаприл М SD, п=20) Уровень значимости

Средний возраст, годы 84(82-86) 84,5 (78 -87) р= 0,913

Длительность АГ, годы 20 (15,3 -25) 26,5 (13,5 -29) р =0,251

Мужчины, количество, п % 11(55) 10 (50) р =0,540

Женщины, количество, п % 9(45) 10 (50) р =0,565

СДАГ, п % 11(55) 12 (60) р =0,137

ИСАГ, п % 9(45) 8(40) р = 0,752

ИМТ.кг/м1 26,86 (26,49 -27,97) 26,53 (25,98 -27,23) р = 0,133

Клиренс креатинина, млАнш 49,55 (44,48 -53Д) 46,14 (37-57,25) р= 0,379

Наличие СД 2типа, п (%) 5(25) 7(35) р = 0,788

Наличие ИБС, п (%) 20 (100) 20 (100) р = 1,000

Перенесенный ИМ, п % 5(25) 6(30) р= 0,569

ОНМК в анамнезе, п (%) 1(5) 2(10) р = 0,223

Гиперхолестеринемия, п (%) 4,94 (4,62 - 5,64) 7(35) 4,76(4,5-5) 10(50) р =0,133 р= 0,523

ХСН, 2 ФК по N УНА, п (%) 15 (75) 12 (60) р = 0,499

ХСН, 3 ФК по КУНА, п (%) 5(25) 8(40) р = 0,664

Сочетание СД 2 типа и ИБС, п% 5(25) 7(35) р = 0,730

ДГПЖ,п % 2(10) 3 (15) р= 0,287

Хроническая обструктивная болезнь 2 стадии, п % 6(30) 5(25) р =0,569

Джциркуляторная энцефалопатия Зет, п % 18 (90) 16(80) р = 0,658

Д еф орм ирующий остеоартроз,п % 6(30) 4(20) р =0,715

САД (мм рт. ст.) 160 (158 -165) 159 (156-160) р =0,244

ДАД (мм рт. ст.) 100(80-105) 95 (85 -100) р= 0,914

ПАД (мм рт. ст.) 58 (55 -85) 64,5 (59,3 -75) р = 0,797

Табакокурение,п % 6(30) 5(25) р = 0,234

Положительный семейный анамнез по АГ, п % 9(45) 10(50) р = 0,232

Примечание. Примечание: р - U Манна - У кг ни. Me; С25 - С75. Для качественных характеристик использовали анализ таблиц сопряженности. Условные обозначения : ДГПЖ-доброкачесгвенная гиперплазия предстательной железы; ИМ - инфаркт миокарда; ОНМК -острое нарушение мозгового кровообращения; СДАГ- систоло - диастолическад АГ; ИСАГ - изолированная систолическая АГ; ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

Обращает на себя внимание наличие множественной сопутствующей патологии, что является характерной особенностью данного возрастного контингента. Самой частой сопутствующей патологией у больных, включенных

в исследование, стала дисциркуляторная энцефалопатия, частота которой составила по группам соответственно 90 и 80 % Анализируя количество сопутствующей патологии у одного пациента в возрасте 75 - 90 лет было подсчитано, что в группах больных (Хемофарм, Сербия) и (MSD, Нидерланды) среднее количество сопутствующей патологии на одного больного составило 4 (4 - 5) (р =0,797).

Распределение пациентов исследуемых групп по стадиям артериальной гипертонии показало, что АГ 3 стадии встречается в 100% в обеих группах за счет наличия ассоциированных клинических состояний. Таким образом, клиническая характеристика больных определялась наличием факторов риска, сопутствующих заболеваний, поражений органов - мишеней и имеющихся ассоциированных клинических состояний.

Средний уровень систолического АД У больных первой группы (эналаприл, Хемофарм) перед исследованием составил 160 (158 - 165) мм рг. ст., у больных второй группы (эналаприл, MSD)- 159 (156 - 160) мм рг. ст. (р = 0,244). По уровню диастолического и пульсового АД также значимых различий между группами не обнаружено (р = 0,914 и р = 0,797 соответственно). Уровень ДАД составлял в 1 группе 100 (80 - 105) мм рг. ст., во 2 группе - 95 (85 - 100) мм рт. ст., пульсового АД - 58 (55 - 85) и 64,5 (59,3 - 75) соответственно.

Лабораторные критерии риска сердечно - сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией представлены в таблице 2.

Таблица 2

Биохимические показатели крови у больных артериальной гипертонией в исследуемых

группах

Показатели 1 группа больных, п=20 2 группа больных, п=20 Значимость различий в группах

Сахар венозной крови, мм оль / л. 5,4 (5 - 5,9) 5,25(5,1 -5,8) pl-2= 0,684

Мочевая кислота, мкмоль / л. 295,5 (242,5 -326,25) 265,5 (238,25 -293,25) pl-2= 0,171

Общий билирубин, мкмоль / л. 18,6 (13,25 -21,96) 18,7 (10,78-23,03) р 1-2 =0,766

ACT, ед. 0,11 (0,07-0,12) 0,10 (0,1 -0,13) pl-2 = 0,607

АЛ Т, ед. 0,13 (0,10-0,14) 0,14 (0,10-0,16) pl-2 = 0,482

Калий, ммоль / л. 3,9 (3,7-4,0) 3,9 (3,7 -4,0) pl-2 = 0,597

Натрий, ммоль / л. 137 (134,25 -140) 139 (134,5 -43,5) pl-2 = 0,336

Общий белок, г / л. 63 (59,25 -66,8) 62 (58,3 -66) pl-2= 0,337

Клиренс креатинина, мл 'мин. 49,55 (44,5 -53,2) 46,14 (37,06-57,5) pl-2= 0,379

Креатинин плазмы крови,мкмоль /л. 104,5 (89,8-1133) 102 (93,25 -109,75) pl-2= 0,516

Общий холестерин, «моль / л. 4,76 (4,5 -5) 4,94 (4,62 -5,64) pl-2= 0,133

ХС ЛПВП, ммоль / л.

Бета - липопротевды, ед.__

ТГ, мм оль / л.

ХС ЛПНП,ммоль / л.

ХСЛПОНП.ммоль /л.

ИА = ОХС/ХСЛПВП

1,37 (1,24 -1,72)

56

(38,25 -66)

1,71 (1,62-1,86)

2,65 (2,13 -3,09)

0,79 (0,74-0,85)

3,15(2,70-3,73)

1,34 (1,23 -1,56)

58,5 (44,5-69,5)

1,68 (1,43-1,97)

2,85 дД3 -3,09)

0,74 (0,65 -0,9)

3,13 (2,78 -3,48)

pl-2 =0,818

pl-2 =0,357

pl-2 =0,914

pl-2 = 0,387

pl-2 =0,675

pl-2 =0,871

Примечание. В таблице указаны незначимые различия ряда биохимических показателей между группами сравнения до начала акгигипертешявной терапии ингибиторами АПФ (1 группа - эналаприл Хемофар.1, 2 группа - эналаприл MSD), р - U Манна -Уигни.Ме;С25 -С75.

Таким образом, больные исследуемых групп статистически достоверно не различались между собой по лабораторным показателям. Обращает на себя внимание тог факт, что при совершенно нормальных показателях креатинина плазмы крови (1 группа - 104,5 (89,8 - 113,3); 2 группа - 102 (93,25 - 109,75) м км оль / л расчетные показатели клиренса креатинина с использованием формулы Кокрофта - Гаулта значительно снижены (1 группа - 49,55 (44,5 -53,2), 2 группа - 46,14 (37,06 - 57,5), что является особенностью лиц старческого возраста и относит данных пациентов к пациентам, имеющим почечную недостаточность с умеренным снижением СКФ [К / DOQI, 2002].

Оценка морфофункциональных показателей сердца у больных артериальной гипертонией представлена в таблице 3. т б ила 3

Показатели эхокардиографических параметров у больных артериальной гипертонией

Параметры ЭхоКГ 1 группа больных, п=20 2 группа больных, п=20 Значимость различии в группах

ЛП,мм 4,4 (4,1 -4,68) 4,2 (3,9 — 4,4) pl-2= 0,081

ТЗСЛЖд, см U4 (1,21 -1,45) 1,3 (1,23-1,45) pl -2 =0,925

ТМЖП д, см 1,52(1,4-1,7) 1,58 (1,42-1,7) pl-2 = 0,552

ДДЛЖ,п% 19 (95) 19 (95) pl-2 = 0,366

КСО,мл 57 05,75 - 73,5) 59(38-74,25) pl-2 = 0,449

КДО,мл 125 (96,5 -155,8) 127,5 (97,5 -157,25) pl-2 =0,465

КДР,мм 5,14(4,6-5,81) 5(4,55-5,7) pl-2 =0,589

КСР.мм 3,72(3,18-4,08) 3,5 (3,2-3,9) р 1-2 =0,543

УО,мл 63,5 (58,8 -74,2) 6 1(55,25-73,5) pl-2 = 0,849

ММЛЖ.г 252,23 (230-343,45) 252,5 (208,5 -305,82) pl-2 = 0,579

ИММЛЖ,г/м2 147,5 (135,5 -172) 143 (121,8 -194,5) р 1-2 =0,534

ФВЛЖ, % 56,5 (52 -59) 57,5 (54 - 59,8) р 1-2 = 0,465

СДЛА,мм рт. ст. 24,45 (20,25-33,75) 24,5 (20,25 — 32,95) pl-2= 0,989

Склероз аорты, п% 20 (100) 20 (100) pl-2 = 1,000

ГЛЖ,п% 20 (100) 20 (100) pl-2 = 1,000

ГЛП, п% 19 (95) 13 (65) pl-2= 0,598

Примечание. В таблице указаны незначимые различия ряда морфофункциональных показателей между группами сравнения до начала ангигипертеюивной терапии ингибиторами АПФ (1 группа - эналаприл Хемофарм, 2 группа - эналаприл MSD), р - U Манна -Уигни.Ме;С25 -С75. Для качественных характеристик использовали анализ таблиц сопряженности.

При эхокардиографическом исследовании было выявлено в 95% случаев наличие диастолической дисфункции 1 типа при сохраненной ФВ в обеих группах (1 группа - 56,5 (52 - 59)%, 2 группа - 57,5 (54 - 59,8)%), а также наличие гипертрофии левого желудочка в 100% случаев, сочетанной гипертрофии левого предсердия и желудочка в 95%случаев в 1 группе и в 65% во 2 группе больных. Склероз аорты также встречался в 100% случаев. ИММЛЖ составил 147,5 (135,5 - 172) г /м2в 1 группе и 143 (121,8 - 194,5) г /м2 во 2 группе соответственно.

Исходя из данных ФГС, по основным изменениям слизистой оболочки желудка, определяющим процессы всасывания лекарственных средств, сравниваемые группы больных статистически достоверно не различались между собой. Эти изменения были представлены атрофическими процессами. Пациенты исследуемых групп не различались между собой по размерам печени. Все пациенты (40 человек) имели диффузные изменения печеночной ткани по данным УЗИ. Исследуемые группы пациентов также не имели статистически достоверных различий между собой по размерам почек, обеспечивающим главный путь выведения эналаприла и эналаприлата в данном исследовании. Кроме этого необходимо отметить уменьшение размера толщины почек по УЗИ в обеих группах в сравнении с размерами почек у лиц среднего возраста. Также по результатам УЗИ почек исследуемые группы пациентов не имели статистически достоверных различий по частоте встречаемости кистозных образований почечной ткани р = 0,527.x2 =0,402.

Анализ фармакокинетики эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм) при однократном приеме у больных старческого возраста с артериальной гипертонией

Таблида 4

Динамика концгнтрации эналаприла через 2чсмоменга приема 10мг эналаприла (MSD)h _эналаприла (Хемофарм)__

С мах 1 ч, п=20 См ах 2 ч, п=20 Смах/AUC

Эналаприл (MSD) 29,99 (29-31,13) 40,53 (39,59 -40,99) 0,15 (0,14-0,15)

Эналаприл (Хемофарм) 18,97 (13,6 -25,2) 31,72 (28,99-37,08) 0,14 (0,1 -0,18)

Уровень значимости pl-2 <0,001 pl -2 <0,001 р = 0,465

Примечание. В таблице указаны значимые различия уровня С мах между группами сравнения через 1 и 2 часа после приема ингибиторов АПФ (1 группа - эналаприл Хемофарм,2 группа -эналаприл (MSD),P -U Манна -Уигни. Ме;С25 -С75. С мах / AUC -скорость всасывания эналаприла.

Достоверность различий С мах 1 ч между группами сравнения, отсутствие статистически достоверных различий по скорости всасывания эналаприлов и состоянию слизистой оболочки ЖКТможет свидетельствовать о количественном различии содержания эналаприла малеата в условиях неодинакового состава по вспомогательным веществам. Было показано, что через 2 часа от момента приема эналаприла (Хемофарм) или эналаприла (М8Б) происходило постепенное нарастание концентрации эналаприла с достижением самого наибольшего значения С мах обоих препаратов. По уровню С мах 2 ч эналаприл (Хемофарм) и эналаприл (МББ) имели достоверные различия между собой. Показатели С мах в течение суток у эналаприла (Хемофарм)значигельно ниже (рис.2), что может предопределить более низкие количества активного метаболита.

р <0,001

50

с 40 ■

t X 30 •

X 20 -

а о 10 ■

0 ■

-ЗНАПАЛРИЛ(Хемофарм) -ЭНАЛАПРИЛ(Нидарлацды)

4часа бчасое вчасов 11часов 24часа время поел« приема,час

Рис. 2.Кривая «концентрация -время» эналаприла малеата при приеме внутрь 10мг эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (МЯЗ)

Примечание: На рисунке указаны значимые различия С мах между оригинальным и воспроизведенным эналаприлами при разовом применении.

В результате полученных данных также определены статистически значимые количественные различия максимальной пиковой концентрации эналаприлата (Хемофарм) и эналаприлата (М5Б) (таб.5).

Таблица 5

Динамика концентрации эналаприлата через 6 часов после разового приема эналаприла в

дозе 10 мг, нг /мл

Препарат С мах 6 ч

Эналаприлат (Хемофарм) 38,42

(36,33 -39,29)

Эналаприлат (MSD) 49,72

(48,86 -49,82)

Уровень з начим ости pl-2< 0,001

Примечание. В таблице указаны значимые различия С махмежду группами сравнения, р-UМанна-Уигни. Ме;С25 -С75.

При сличении данных С мах обоих эналаприлатов за 24 ч наблюдения отмечено, что пик С мах регистрируется через 6 часов от момента принятия таблеток эналаприл (Хемофарм) или эналаприл (MSD). Однако отчетливо видно, что уровень С мах 6 ч статистически достоверно отличается между двумя эналаприлатами (pl-2 < 0,001) в пользу оригинального препарата (рис.3).

-эналаприлат(Нидерлаеды) 'Эналалрилат(Хемофарм)

Рис.З. Кривая «кмщенграция - время» эналаприлата при приеме внутрь 10 мг эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (М Я)), р <0,001

Из табл. 6 видны статистически достоверные различия фармакокинетических параметров эналаприла и эналаприлата между оригинальным и дженерическим эналаприлами, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии.

Таблица 6

Усредненные фармакокинетические параметры эналаприла и эналапрвдата при разовом ___приеме эналаприла в дозе 10мг _

параметры Эналаприл Хемофарм Э налаприл М Я> Уровень значимости

С мах, нг /мл 31,72(28,99 -37,08) 33,94 (30,83 -39,54) р1-2 = 0,209

Тмах, час 1,99 (1,93 -1,98) 1,97 (1,97 -2,08) р1-2 =0,024

АиС, нгч/мл 136,23(134,17 -137,65) 204,14(202,25 -206,05) р1-2 <0,001

МЯТ, час 4,88 (4,86 -4,94) 5,42 (5,26 -5,76) р1-2 <0,001

С мах, нг /мл 18,44 (17,81 -19,02) 29,13 (28,91 -29,85) р =0,159

Тмах, час 5,9 (5,9 -5,9) 5,95 (5,94 -5,97) р= 0,010

АиС,нг ч/мл 64,1 (62,38-66,1) 283,83 (282,96 - 283,95) р1-2< 0,001

МЯТ, час 3,85 (3,75 -3,89) 8,35 (8,3 -8,5) р1-2 <0,001

Примечание: В таблице указаны значимые и незначимые различия усредненных результатов фармакокинетического исследования между группами сравнения при разовом приеме ИАПФ.р - и Манна -Уигни.Ме.С25-С75.

Из табл. 7 видно, что основные фармакокинетические параметры мужчин и женщин эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (МБО) статистически не различались между собой, что может свидетельствовать о стирании половых различий (активности РААС) при назначении эналаприла в данном возрастном периоде. При этом полученные фармакокинетические данные указывают на общую тенденцию к снижению метаболической активности печени и удлинению времени пребывания активного метаболита в плазме крови у больных старческого возраста в течение 24 часов, что важно учитывать при проведении гипотензивной терапии у данной категории больных эналаприлом, метаболширующимся в печени.

Снижение уровня С мах и увеличение Т мах и АиС активного метаболита в сравнении с эналаприлом малеатом привели к необходимости одновременно с фармакокинетическими исследованиями оценивать уровень АД у больных старше 75 лет с АГ из-за возможных изменений фармакодинамических эффектов.

2ча<а «часа «часе* 1часо« 11<я

время после приема эналаприла,час

Таблица 7

Тендерные особенности усредненных параметров фармакокинетики при пероральном _приеме энадаприда (М5Р)иэналаприла (Хемофарм)_

Показатели Мужчины Женщины Уровень достоверности

Смах 2ч, нг /мл эналаприл (Хемофарм) 32,09 (30,16-37,78) 31,19 (25,88-35,72) pi-2 =0,969

Смах 2 ч, нг / мл эналаприл (MSD) 40,07 (39,7-40,84) 40,96 (39,46 -40,99) pl-2 =0,251

Смах 6ч,нгА»л эналаприлат (Хемофарм) 37,52 (35,16 -39,53) 38,02 (36,01 -40,02) р 1-2 =9,732

Смах 6ч,нгА|л эналаприлат (MSD) 49,59 (48,81 -49,85) 49,72 (49,2 -49,85) pl-2= 0,571

Т мах, час эналаприл (Хемофарм) 2,03 (1,98-2,09) 1,98 (1,92-2,02) pi-2 =0,239

Т мах, час эналаприл (MSD) 1,95 (1,92-1,97) 1,98 (1,95-1,98) pl-2 = 0,186

Тмах, час эналаприлат (Хемофарм) 5,9 (5,9-5,9) 5,9 (5,9 -5,95) pi-2 = 0,595

Тмах, час эналаприлат (MSD) 5,95 (5,94-5,97) 5,96 (5,95-5,97) pi-2 = 0,821

AUC, нг ч /мл эналаприл (Хемофарм) 136,21 (134,16-137,65) 136,95 (134,06-138,07) р 1-2 = 0,939

AUC, нг ч / м л эналаприл (MSD) 203,6 (201,73 -207,01) 204,88 (202,71 -206,03) pl-2= 0,473

AUC, нг ч /мл эналаприлат (Хемофарм) 63,9 (61,2-65,9) 64,01 (62,01 -67,22) р 1-2 =0,704

AUC, нг ч / м л эналаприлат (MSD) 283,79 (282,87-284,15) 283,88 (282,92 - 283,94) pi-2 = 0,969

MRT, час эналаприл (Хемофарм) 4,88 (4,83 -4,94) 4,89 (4,88 -4,95) р 1-2 =0,470

MRT, час эналаприл (MSD) 5,46 (5,28-5,76) 5,29 (5,22-5,76) pi-2 = 0,970

MRT, час эналаприлат (Хемофарм) 3,85 (3,83 -3,89) 3,81 (3,71 -3,9) р 1-2 =0,470

MRT, час эналаприлат (MSD) 8,41 (8,3 -8,6) 8,4 (8,3 -8,5) pl-2 = 0,791

С мах / AUC этлаприл (Хемофарм) 0,13 (0,1-0,16) 0,15 (0,11-0,2) pi-2 = 0,403

С мах / AUC эналаприл (MSD) 0,15 (0,14-0,15) 0,15 (0,14-0,15) pi-2 =0,738

С мах / AUC эналаприлат (Хемофарм) 0,15 (0,14-0,18) 0,16 (0,16-0,19) pi-2 =0,305

С мах / AUC эналаприлат (MSD) 0,06 (0,06-0,06) 0,06 (0,06-0,06) pi-2 = 0,649

Примечание: В таблице указаны незшчимые половые различия усредненных результатов

фа£макокинетического исследования в группах сравнения при разовом приеме ИАПФ. р - U Манна-Уигни.Me.С25 -CIS.

Анализ результатов терапии эналаприлом (Хемофарм) и эналаприлом (Мв!)) при разовом применении и через 4 недели терапии

Эналаприл (МЖ) и эналаприл (Хемофарм) статистически достоверно отличались между собой по влиянию на САД и ПАД при разовом применении препаратов. При этом сохранение стойкого гипотензивного эффекта в течение суток регистрируется у 75% больных в группе эналаприла (М81')) и у 45% больных в группе эналаприла (Хемофарм).

снижение САД

снижение ДАД снижение ПАД

0% 5% 10%

15%

20% 25% 30% 35%

W

4% 5%

т

24%

О Хемофарм □ Ниде рланды

Рис.4. Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов эналаприла (Хемофарм)иэналапршт (МЯО)при разовом приемев дозе 10мг

Примечание: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ПАД - пульсовое артериальное давление.

При проведении расчета Т / Р коэффициента были получены следующие результаты (рис.5) : у оригинального эналаприла уровень АД в течение суток менее вариабельный, что может предопределять его однократный прием и большую безопасность и эффективность.

69,05 (50-89,03) 52,48(38,96-57,

53,64 (50-58,54)

78,67 (47,61-91,35)

45(25,42-54,75) ,96 (32,44-55,49)

И САД, р=0,006 ШДАД, р=0,250 □ ПАД, р=0,028

Нидерланды Хемофарм

Рис.5. Значения коэффициента Т / Р при разовом применении эналаприлов в исследуемых группах больных

Примечание: САД -систолическое АД;ДАД - диастолическое АД; ПАД - пульсовое ЛД. р -иМанна -Уигни.Me. С25 -С75.

Т/РДАД

Т/Р ПАД

Рис. 6. Значения коэффициента Т/Р на фоне терапии эналаприлам и в течение 2 недель Примечание: Т/ Р- отношение остаточного гипотензивного эффекта к пиковому. САД -систолическое АД; Д АД - диастолическое АД; П АД - пульсовое АД. р - U М анна - Уин™. Me. С25 -С75.

Из рис. 6 отчетлива видна достоверная разница Т/Р между группами сравнения по ДАД и ПАД. Разница Т / Р по САД имеет тенденцию к достоверной разнице. Необходимо отметить, что через 2 недели терапии в группе больных, принимающих оригинальный эналаприл, уровень Т/Р более 50%, что позволяет использовать однократный прием данного лекарственного средства в исследуемой группе больных, чего нельзя сказать о дженерическом эналаприле.

На рис.7 представлена степень снижения АД через 4 недели в исследуемых группах больных, где назначение комбинированной терапии, состоящей из гидрохлортиазида, амлодипина и эналаприла (Хемофарм) в дозе 10 мг / сут на фоне стандартного назначения БАБ в условиях имеющейся ИБС было произведено у 75% (15 больных), назначение двухкомпонентной терапии (эналаприл (Хемофарм) 20 мг / сут+гидрохлортиазид) произведено у 25% (5 больных) на фоне стандартной терапии БАБ в условиях ИБС.

-Тгрупла 2группа

Рис. 7. Динамика снижения АД в исследуемых группах больных на фоне 4 недельной терапии

Примечание: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое артериальное давление; ПАД - пульсовое артериальное давление; 1 группа - эналаприл (Хемофарм \ 2 группа - эналаприл (М ЭО).

В группе больных, принимающих эналаприл (MSD), % использования четырехкомпоненгной схемы составил 15% (3 больных), % использования трехкомпоненгной терапии составил 10% (2 больных). 75% больных в группе приема эналаприла (MSD) достигли целевых цифр АД на двухкомпоненгной терапии. В итоге анализ данных показал, что на фоне 4 недельного гипотензивного лечения произошло достоверное снижение АД по сравнению с их исходным и значениям и.

Так, у больных 1 группы (Хемофарм) наблюдалось снижение САД со 160 (158 - 165) мм рг. ст. до 130 (127 - 130) мм рт. ст.; ДАД со 100 (80 - 105) мм рт. ст. до 75 (70 - 80) мм рт. ст.; ПАД с 58 (55 - 85) мм рт. ст. до 54,5 (50 - 60) мм рт. ст. У пациентов 2 группы (MSD) САД снизилось со 159 (156 - 160) мм рт. ст. до 133 (131,5 - 134,5) мм рт. ст., ДАД снизилось с 95 (85 - 100) мм рт. ст. до 80 (75 - 80,5) мм рт.ст.; ПАД снизилось с 64,5 (59,3 - 75) мм рт. ст. до 54 (51 - 59) мм рт. ст.

Анализ данных, проведенный через 4 недели лечения и проспективного наблюдения, показал, что на фоне терапии в обеих сравниваемых группах отмечено отсутствие достоверного изменения биохимических показателей углеводного, липидного обмена. Уровни электролитов крови в процессе лечения эналаприлом (MSD) и эналаприлом (Хемофарм) значимо не изменились. Вышеперечисленные данные свидетельствуют о метаболической нейтральности ингибиторов АПФ.

На фоне 4 недельной терапии эналаприлом (MSD) и эналаприлом (Хемофарм) достоверных изменений уровня креатинина крови не выявлено. Скорость клубочковой фильтрации исходно составляла в группе больных, принимающих эналаприл (Хемофарм), 49,55 (44,5 - 53,2) мл / мин, в группе больных, принимающих эналаприл (MSD) - 46,14 (37,06 - 57,5) мл / мин, после лечения соответственно 49,87 (45,85 - 53,31) и 47,73 (38,07 - 54,87) мл / мин (р = 0,073 и р = 0,179 соответственно).

Таблица 8

Частота развития побочных эффектов исследуемых препаратов_

Побочные эффекты Эналаприл (Хемофарм ) п=20 Эналаприл (MSD) п=20 Общая группа п=40

кашель 1(5%) 0% 1(5%)

эффект первой дозы (гипотония) 0% 1(5%) 1(5%)

всего 1(5%) 1(5%) 2(10%)

Сравнительная оценка частоты побочных эффектов двух ИАПФ показала (таб.8Х что в 10% случаев у больных, принимающих эти препараты, наблюдались нежелательные эффекты в виде кашля, наличия эффекта первой дозы (гипотония). Наиболее типичный для ИАПФ побочный эффект сухой кашель был не выражен и не потребовал отмены лечения в обеих группах. Гипотония также была кратковременной, незначительно выраженной и не потребовала отмены препаратов. Наличие гипотонии на фоне ингибиторов АПФ у больных старческого возраста может объясняться возрастными

изменениями сосудистого русла [А. С. Рязанов, 2004]. Таким образом, частота зарегистрированных побочных эффектов на фоне ИАПФ не отличается от литературных данных (10 - 23,5%) |Н. Smulyan, М. Е Safer, 2000].

Фа рм а коэ ко ном ичес кий анализ

При проведении фармакоэкономического анализа методом минимизации затрат было показано, что среди двух эналаприлов наименьшей стоимостью обладал оригинальный эналаприл (MSD). Для получения должного гипотензивного эффекта на фоне назначения оригинального и воспроизведенного эналаприла в сутки требуется 6,54 р. и 7,25 р. соответственно. Эналаприл (MSD) оказался также наименее затратно -эффективным, так как число больных с положительным клиническим эффектом на фоне двухкомпоненгной терапии при лечении оригинальным эналаприлом было наибольшим. При лечении воспроизведенным эналаприлом наибольшее число больных с положительным эффектом было на фоне назначения трехкомпоненгной терапии. Таким образом, коэффициент «затраты -эффективность» СБА (DC - стоимость терапии / Ef- эффективность терапии) для эналаприла (MSD) составил 355,79, для эналаприла (Хемофарм)- 377. При проведении расчетов показателя приращения эффективности затрат было получена экономическая целесообразность использования брэндового эналаприла (таб.9).

Таблица 9

Сравнение схем лечения оригинальным и воспроизведенным зналаприлами

Варианты лечения Затраты на 1 пациента, руб. (DC) Вероятность снижения АД через 4 недели лечения, доля пациентов (Е0, %. Показатель приращения эффективности затрат руб., (CER incr).

Эналаприл (MSD) 10 мг + бисопролол 5 мг 266,84 75 169,12 руб.

Эналаприл 10 мг (Хемофарм) + бисопролол 5 мг 140 0

Анализируя частоту развития побочных эффектов исследуемых препаратов (таб.8) можно сделать вывод об отсутствии достоверных различий между оригинальным и дженерическим эналаприлами (5% и 5% соответственно).

ВЫВОДЫ

1) У лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при однократном приеме оригинального и воспроизведенного эналаприла в дозе 10 мг регистрируется статистически достоверное снижение систолического артериального давления на 23% для оригинального эналаприла, на 7% - для воспроизведенного эналаприла; диастолического АД на 5,3% и на 4% соответственно; пульсового АД на 24% и на 9,4% Сохранение стойкого гипотензивного эффекта в течение суток регистрируется у 75% больных в

группе эналаприла (МБЭ) и у 45% больных в группе эналаприла (Хемофарм).

2) Целевые цифры артериального давления через 4 недели терапии были достигнуты назначением двухкомпоненгной схемы при использовании эналаприла (МБО) в суточной дозе 10 мг и трех - , четырехкомпоненгной схемы при использовании эналаприла (Хемофарм) в суточной дозе 20 мг.

3) По основным фармакокинетическим параметрам эналаприл и эналаприлат (МБО) и (Хемофарм) у лиц старческого возраста не имели статистически достоверных тендерных различий.

4) Пик концентрации эналаприла малеата и эналаприлата при однократном приеме эналаприла (МББ) и эналаприла (Хемофарм) у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией в дозе 10 мг регистрируется через 2 часа и 6 часов соответственно от момента приема.

5) Зарегистрированы статистически достоверные фармакокинетические различия между оригинальным (МББ) и дженерическим (Хемофарм) эналаприлами по уровню максимальной пиковой концентрации через 2 ч и б ч соответственно, площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» эналаприла и эналаприлата, времени удержания эналаприлата в плазме крови и скорости всасывания эналаприлата в пользу оригинального препарата, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии.

6) Эналаприл (МБО, Нидерланды) имеет наименьшую стоимость при оценке минимизации затрат, является менее фармакозатратным в сравнении с эналаприлом (Хемофарм, Сербия) при проведении терапии АГ у лиц старческого возраста, что подтверждается коэффициентом затраты — эффективность и коэффициентом приращения эффективности затрат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении гипотензивного лечения ИАПФ у больных старческого возраста необходимо учитывать: время достижения максимальной пиковой концентрации эналаприла составляет 2 часа, эналаприлата - 6 часов от момента принятия эналаприла в дозе 10 мг.

2. Для достижения целевых цифр артериального давления у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией рекомендованная суточная доза эналаприла (МБЭ) должна составлять 10 мг один раз в день, суточная доза эналаприла (Хемофарм) —20 мг, разделенная на два приема в составе комбинированной терапии.

3. Учитывая особенности метаболических превращений эналаприла в эналаприлат у лиц старше 75 лет, при назначении ИАПФ необходимо проведение фармакодинамического мониторинга с обязательным измерением АД через 2 и 6 часов от момента принятия таблетки «эналаприл» с целью обеспечения безопасности и рациональности фармакотерапии при использовании данной группы препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Боброва, О. П. Особенности фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста / О. П. Боброва // Первая краевая. - 2000. - №7. -С.44 - 46.

2. Боброва, О. П., Муравьева, Е Ю. Фармакоэпидемиологическое исследование потребления лекарственных средств у больных стенокардией, имеющих право на получение государственной социальной помощи в рамках ДЛО по Красноярскому краю / О. П. Боброва, Е Ю. Муравьева // Материалы Сибирского конгресса «Здоровье человека как основа национальной безопасности»: - Красноярск, 2006. - С.ЗО - 36.

3. Боброва, О. П. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики эналаприла у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией / О. П. Боброва, В. В. Гребенникова, М. М. Петрова П Артериальная гипертеш ия. - 2011. - №1, том 17. - С.48 - 53.

4. Боброва, О. П. Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов АПФ у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией / О. П. Боброва,

B. В. Гребенникова, М. М. Петрова // Современные аспекты медицины и фармации: сб. материалов 71 науч. - практ. конф. молодых ученых и студентов. - Запорожье, 2011. - С.73 - 74.

5. Боброва, О. П. Фармакокинетика эналаприла и эналаприлата у лиц старческого возраста, страдающих артериальной гипертонией /О. П. Боброва, В. В. Гребенникова // Врач - аспирант. - 2011. - №2.2 (45). -

C.353 - 358.

6. Боброва, О. П. Определение эналаприла и эналаприлата в плазме крови методом ВЭЖХ с масс - спектрометрическим детектированием и особенности фармакокинетики эналаприла и эналаприлата у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией / О. П. Боброва, В. В. Гребенникова // Наука и современность: сб. материалов X Международной научн. - практ. конф. в 2 - х частях. Часть 1. -Новосибирск, 2011. - С. 131 - 135.

7. Боброва, О. П. Фармакокинетические и фармакодинамические аспекты применения ингибиторов АПФ у лиц старше 75 лет с мягкой и умеренной артериальной гипертонией / О. П. Боброва, В. В. Гребенникова, М. М. Петрова // Заочные электронные конференции. Медицинские науки. URL: http:// econf.rae.m / article / 6008 (дата обращения 23.04.2011)

8. Боброва, О. П. Фармакоэкономические аспекты лечения артериальной гипертонии у пациентов старческого возраста / О. П. Боброва, М. М. Петрова, В. В. Гребенникова // Академический журнал Западной Сибири. -2011. -№2. -С. 12.

9. Боброва, О. П. Фармакоэкономические аспекты гипотензивной терапии у лиц старше 75 лет / О. П. Боброва, М. М. Петрова, Д. С. Каскаева //Артериальнаягипертензия.— 2011. -№4,том 14. -С.1 -4.

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АСТ аспартатам инотрансфераза

АЛТ аланинам инотрансфераза

БАБ бета - адреноблокаторы

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

глп гипертрофия левого предсердия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка

жкт желудочно - кишечный тракт

ИА индекс атерогенности

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер левого желудочка

КСО конечный систолический объем

КСР конечный систолический размер левого желудочка

лж левый желудочек

лп левое предсердие

ЛС лекарственное средство

МАНЭБ Международная академия наук экологии и безопасности

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

ООН Организация Объединенных Наций

ОХС общий холестерин

ПАД пульсовое артериальное давление

РА АС ренин ангиотензин альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

сд сахарный диабет

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СН сердечная недостаточность

тг триглицериды

тзслж толщина задней стенки левого желудочка

тмжп толщина межжелудочковой перегородки

Т/Р конечный эффект/ пиковый эффект

УЗИ ультразвуковое исследование

УО ударный объем

ФВ фракция выброса

ФГС ф иброг астроско пия

ФК функциональный класс

ХСЛПВП холестерин липопротеидов высокой штотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов ню кой плотности

ХС ЛПОНП холестерин липопротеидов очень низкой плотности

AUC плошадь под фармакокинетической кривой

«концентрация - время»

AV атриовенгрикулярная блокада

СЕА показатель «затраты - эффективность»

С ER incr показатель приращения эффективности затрат

Смах максимальная пиковая концентрация

DC стоимость лечения

Ef эффективность лечения

FDJ Управление по контролю за качеством продуктов

питания и лекарственных препаратов

MRT время удержания препарата в плазме крови

MSD Мерк Шарп эвдДоум

NYHA Нью - Йоркская кардиологическая ассоциация

Хтах время достижения максимальной пиковой концентрации

Подписано в печать 6.09.2011 г. Объем 1,5 п.л., 1,4 усл.п.л. Заказ № 1379. Тираж 50 эуз. ООО "Издательство "Гротеск" г. Красноярск, ул. Декабристов, 26.

 
 

Оглавление диссертации Боброва, Ольга Петровна :: 2011 :: Красноярск

Принятые сокращения

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Возрастные особенности старения сердечно - сосудистой системы

1.1.1 Морфологические, гуморальные, функциональные изменения сердечно - сосудистой системы у лиц старческого возраста

1.1.2 Особенности артериальной гипертонии в старческом возрасте 20 1.2. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств у лиц старческого возраста

1.3 Особенности фармакотерапии у лиц старческого возраста

1.3.1 Возрастные изменения главных элиминирующих органов

1.3.2 Полиморбидность и вынужденная полипрагмазия

1.3.3 Вопросы безопасности гериатрической фармакотерапии

1.4 Фармакокинетика и фармакодинамика эналаприла

1.4.1 Основные положения фармакокинетики

1.4.2 Фармакокинетические свойства эналаприла

1.4.3 Применение эналаприла в клинической практике

1.4.4 Воспроизводимые формы эналаприла СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Методы исследования

2.1.1 Общеклинические методы исследования 2.1.2. Лабораторные и аналитические методы исследования

2г1тЗ~Статистические методы исследования

2.2 Дизайн исследования.

2.2.1 Рандомизация больных старческого возраста

2.2.2 Протокол проведения исследования.

2.2.3 Клиническая характеристика групп обследованных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ фармакокинетических параметров

3.1.1 Сравнительный анализ параметров фармакокинетики энала-прила (Хемофарм) и эналаприла (М8Б).

3.1.2 Сравнительный анализ параметров фармакокинетики эналаприлата (Хемофарм) и эналаприлата (М^Б).

3.2 Фармакодинамика эналаприла

3.2.1 Влияние эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (МЭБ) на параметры гемодинамики при разовом применении эналаприлов.

3.2.2 Корреляционный анализ фармакокинетических и фармакодинамических параметров эналаприла и эналаприлата.

3.2.3 Влияние эналаприла (Хемофарм) и эналаприла (М8Б) на параметры гемодинамики при применении эналаприлов в течение

4 недель.

3.2.4 Оценка безопасности терапии ингибиторами АПФ на фоне 4 недельного применения. 91 З.З.Фармакоэкономический анализ 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 98 ВЫВОДЫ 110 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 111 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 112 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

АСТ аспартатаминотрансфераза

АЛТ аланинаминотрансфераза

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ГШ гипертрофия левого предсердия

ГППЖ доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДАД диастолическое артериальное давление ддлж диастолическая дисфункция левого желудочка

ДОА деформирующий остеоартроз

ДЭП дисциркуляторная энцефалопатия

ЕОГ Европейское общество по артериальной гипертонии

ЕОК Европейское общество.кардиологов

ЖКТ желудочно - кишечный тракт

ЗАО закрытое акционерное общество

ИА индекс атерогенности

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

ИСАГ изолированная систолическая артериальная гипертония

КВР косой вертикальный размер печени

КГБУЗ краевое государственное бюджетное учреждение

КДО конечный диастолический объем

КДР конечный диастолический размер левого желудочка

ККР краниокаудальный размер печени

КСР конечный систолический размер левого желудочка ксо конечный систолический объем лж левый желудочек лп левое предсердие лс лекарственное средство

МАНЭБ Международная академия наук экологии и безопасности ммлж масса миокарда левого желудочка нпвп нестероидные противовоспалительные препараты

ОАМ общий анализ мочи

ОАО открытое акционерное общество

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ООН Организация Объединенных Наций

ОССН общество специалистов по сердечной недостаточности охс общий холестерин

ПАД пульсовое артериальное давление

ПИКС постинфарктный кардиосклероз

РАК развернутый анализ крови

РААС - ренин - ангиотензин - альдостероновая система

РМОАГ Российское медицинское общество по артериальной

4 гипертонии

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СДАГ систоло - диастолическая артериальная гипертония

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

СКФ скорость клубочковой^ фильтрации

США Соединенные Штаты Америки

ТГ триглицериды

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТЛД толщина левой доли печени

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

ТМЖПд толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

ТОФМС Территориальный Фонд Обязательного Медицинского

Страхования

ТПД толщина правой доли печени

УЗИ ультразвуковое исследование

УО ударный объем

ФГАУО Федеральное государственное образовательное учреждение

ФВ фракция выброса

ФГС фиброгастроскопия

ФД фармакодинамика

ФИО фамилия имя отчество

ФК функциональный класс

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКЕэхокардиография-—

AUC площадь под фармакокинетической кривой

СЕА показатель «затраты — эффективность»

CER incr показатель приращения эффективности затрат

DC стоимость лечения

Ef эффективность лечения

FDJ Food and Drug Administration (Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов)

FHS Framingham Heart Study (Фрамингемское исследование)

MDRD Modification of Diet in Rénal Disease Study (исследование модификации диеты при почечной патологии) MRFIT Multiple Risk Factor Intervention Trial (исследование по коррекции множества факторов риска) MRT время удержания препарата в плазме крови

MSD Мерк Шарп энд Доум

NYHA Нью - Йоркская кардиологическая ассоциация рН степень кислотности / щелочности

Р 450 система цитохрома Р

С мах максимальная пиковая концентрация

CL сг клиренс эндогенного креатинина С шах / AUC скорость всасывания

Т мах время достижения максимальной концентрации

Т / Р конечный эффект / пиковый эффект

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Боброва, Ольга Петровна, автореферат

Сердечно - сосудистые заболевания в настоящее время занимают ведущее место среди причин смертности, заболеваемости и инвалидизации практически во всем мире [42, 88]. Наиболее распространенным и имеющим большое социальное значение среди этой группы заболеваний является артериальная гипертония, в том числе у лиц пожилого и старческого возраста. По данным обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение: артериальной гипертонии в Российской Федерации»,, распространенность, АГ среди? населения за последние 10 лет не изменилась и составляет 39,5 % [31]. По данным анализа национальной репрезентативной выборки, в России распространенность AF (артериальное давление > 140 / 90 мм рт. ст.) после 60 лет превышает 60 %, а после 80 лет приближается к 80 % [1, 100, 139, 217, 248]. По данным Framingham Heart Study распространенность ИСАГ среди, лиц пожилого и старческого возраста составляет 90% при достижении ими 75 -85 лет [189, 199,217];

В нашей стране проживает около 24,5 млн. человек в возрасте старше 60 лет, что составляет 17 % населения страны [139]. Так по прогнозам ООН, к 2025 году, численность, людей во всем мире старше* 60 лет превысит 1 миллиард человек, что составит 15 % всего населения планеты. Однако с ростом доли лиц старшей возрастной группы растет и доля больных артериальной гипертонией [49, 182].

Характерной особенностью АГ у пожилых и стариков является ее развитие в сочетании с другими заболеваниями внутренних органов: ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, хронической "оЬструктивной""Ьолезнью легких и др. В старших возрастных группах чаще, чем у молодых, отмечается гипертрофия левого желудочка, ремоделирование сердца, развитие диастолической, а затем и систолической дисфункции, изменение структуры сосудов, нарушение липидного и углеводного обменов, развитие и прогрессирование атеросклероза.

В настоящее время согласно рекомендаций ВНОК и РМОАГ (2010 г) для лечения АГ рекомендовано пять основных групп препаратов и три дополнительных класса [31]. С учетом сопутствующей патологии, ассоциированных клинических состояний группой препаратов, имеющих несомненные достоинства для лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). С момента открытия этой группы препаратов в конце 70-х годов прошлого столетия ИАПФ активно используются для лечения АГ у лиц старших возрастных групп. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость лечения артериальной гипертонии (AT) у лиц пожилого и старческого возраста. Многоцентровые исследования Syst - Eur, Syst - China, SHEP, STOP - Hypertension, STOHE, Фрамингемское, Ну vet и др. [79, 93, 100, 107, 117] убедительно показали необходимость лечения артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста. Есть данные о том, что антигипертензивная терапия, приводя к уменьшению выраженности ГЛЖ [23, 135], способствует снижению заболеваемости и смертности больных АГ [2, 6, 24,158].

Наличие повышенных цифр артериального давления (АД), особенно систолического, связано с повышенным риском ИБС, инсультов, сердечной и почечной недостаточности. Поэтому выработка тактики лечения АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии [56, 65, 70].

Большое количество гипотензивных препаратов различных групп создает определенные трудности при выборе оптимального медикамента для коррекции АД. Особенно сложен выбор гипотензивного препарата у больных старческого и пожилого возраста в связи с наличием множественной сопутствующей патологии й особенностями фармакокинетики и" фармакодинамики лекарственных препаратов. Несмотря на пристальное внимание к проблеме профилактики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний во всем мире, задачи эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) далеки от своего решения. Так количество пациентов, достигающих целевых цифр АД в Германии, составляет 30 %, в Англии — 21,5 %, США - 34 %, Канаде - 16 % [31]. В России эффективность лечения составляет 6 % у мужчин, 17,5 % - у женщин [1, 133, 138, 139]. При этом адекватную гипотензивную терапию получают менее 9 % больных в возрасте 60 лет и менее 4 % больных в возрасте 75 лет и старше [1, 137, 138]. Возникает диссонанс между накопленным международным опытом- и реальной клинической практикой. Одним из возможных путей преодоления сложившейся ситуации является индивидуализация подходов к лечению АГ с подбором антигипертензивных препаратов, исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию [20]. Известно, что старение сопровождается- изменениями основных фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарственных средств, что предопределяет особенности использования препаратов у данной возрастной категории [10, 12, 188]. Знание фармакокинетических характеристик гипотензивных лекарственных средств, а также связь фармакокинетических и фармакодинамических параметров является необходимым условием проведения данной терапии у лиц старшей возрастной группы.

Данные литературы свидетельствуют об-отсутствии тождественности фармакокинетических параметров лекарственных средств старших возрастных групп и лиц среднего возраста [164], так как возрастные изменения органов и систем могут определять изменения фармакокинетики* лекарственных средств, в том числе и антигипертензивных [183]. В этоИ связи фармакокинетические исследования имеют решающее значение у лйК старших возрастных групп с целью осуществления терапевтического -лекарственного—мониторинга;—который позволяет оптимизировать индивидуализировать режим назначения антигипертензивного лекарстз^ больному старческого возраста для получения максимального терапевтического эффекта и безопасности лечения. Одним из самътз^ распространенных и перспективных методов для изучения фармакокинетики

ЛС является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [7]. Метод ВЭЖХ имеет ряд существенных преимуществ по сравнению с другими: отсутствие ограничений по термоустойчивости и летучести анализируемого препарата, возможность работы с водными растворами, возможность собирать разделённые фракции для их последующей идентификации, анализировать большое количество проб, а также высокая чувствительность, точность, скорость и экономичность анализа [134]. В литературе имеется ряд публикаций, посвященных количественному определению в биологических образцах и хроматографическому поведению эналаприла и эналаприлата у здоровых добровольцев [5, 89; 134]', но в современной литературе недостаточно представлены возрастные фармакокинетические особенности гипотензивных лекарственных средств, малочисленны исследования, посвященные особенностям фармакокинетики ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у стариков при артериальной гипертонии. Таким образом, исследование применения метода ВЭЖХ в изучении фармакокинетики антигипертензивных средств - ИАПФ у лиц старческого возраста представляется актуальным.

Цель работы

Изучение фармакокинетики эналаприла (МЭБ, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия) с целью оптимизации гипотензивной терапии у больных старческого возраста с артериальной гипертонией.

Задачи

1.Изучить гемодинамические и функциональные показатели больных старческого возраста (75 - 90 лет) с артериальной гипертонией на фоне приема эналаприла (М8В, Нидерланды) и эналаприла (Хемофарм, Сербия) при однократном приеме и на фоне четырехнедельной терапии.

2.Проанализировать у больных старческого возраста с артериальной гипертонией фармакокинетику эналаприла (М8Б) и эналаприла (Хемофарм) при однократном приеме.

3.У лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией провести анализ фармакокинетических параметров: максимальной пиковой концентрации (С мах), времени удержания препарата в плазме крови (MRT), времени достижения максимальной пиковой концентрации (Т мах), площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC), скорости-всасывания (С мах / AUC) для эналаприла малеата и эналаприлата (MSD) и (Хемофарм).

4.Провести- фармакоэкономическии анализ' применения оригинального и дженерического эналаприлов у лиц старческого ;возраста.

Научная новизна

Впервые у лиц старческого возраста с артериальной* гипертонией проведено изучение фармакокинетических параметров эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм) при разовом.применении лекарственных препаратов.

У лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при разовом применении лекарственных препаратов впервые установлены- различия по фармакокинетическим параметрам: уровню* максимальной^ пиковой концентрации и< площади под фармакокинетической кривой «концентрация -время» эналаприла'малеата и эналаприлата, времени удержания и скорости-всасывания эналаприлата для эналаприла (MSD) и эналаприла (Хемофарм).

Впервые у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при разовом- применении лекарственных препаратов показано, что пик, концентрации эналаприла малеата регистрируется через 2 часа, а эналаприлата через 6 часов от момента приема таблетки «эналаприл» в дозе 10 мг обоих производителей.

Впервые показаны, фармакодинамические различия при использовании оригинального и дженерического эналаприлов у лид старше 75 лет с артериальной гипертонией при разовом применении эналаприла в дозе 10 мг и на фоне четырехнедельного использования.

Практическая значимость

1 .Воспроизведен хроматографический метод определения эналаприла малеата и эналаприлата в плазме крови у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией.

2.Проведено изучение и сравнение фармакокинетических и фармакодинамических свойств оригинального эналаприла (МББ) и дженерического эналаприла (Хемофарм) у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией.

3.Разработаны практические рекомендации проведения гипотензивной терапии эналаприлом (Хемофарм) и эналаприлом (М80) у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией на основе изучения особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ингибиторов АПФ.

4.Проведен фармакоэкономический анализ, показывающий клинико — экономические преимущества оригинального эналаприла в сравнении с дженерическим.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на обществе клинических фармакологов (Красноярск, март 2011 г), итоговой юбилейной научно - практической конференции с международным участием, посвященной 35 - летию образования института медицинских проблем Севера «Вопросы сохранения здоровья Севера и Сибири» (Красноярск, 2011 г); проблемной комиссии по терапии и кардиологии (июнь 2011 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 статьи -в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результаты собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 28 таблиц, 26 рисунков. Библиографический справочник'содержит 256 источников, из которых - 144 отечественных и 112 зарубежных авторов. Диссертационная работа имеет № госрегистрации 01200907406.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетика ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов старческого возраста с артериальной гипертонией"

выводы

1) У лиц старческого возраста с артериальной гипертонией при однократном приеме оригинального и воспроизведенного эналаприла в дозе 10 мг регистрируется статистически достоверное снижение систолического артериального давления на 23 % для оригинального эналаприла, на 7 % -для воспроизведенного эналаприла; диастолического АД на 5,3 % и на 4 % соответственно; пульсового АД на 24 % и на 9,4 % соответственно. Сохранение стойкого гипотензивного эффекта в течение суток регистрируется, у 75 % больных в группе эналаприла (М80); и У 45 % больных в группе эналаприла (Хемофарм).

2) Целевые цифры артериального давления через 4 недели, терапии, были достигнуты назначением двухкомпонентной схемы при использовании эналаприла (М8Б) в суточной дозе 10 мг и трех - , четырехкомпонентной схемы при использовании эналаприла (Хемофарм) в суточной дозе 20 мг.

3) По основным фармакокинетическим параметрам эналаприл малеат, и эналаприлат (М50) и (Хемофарм) у лиц- старческого возраста не имели статистически достоверных тендерных различий.

4)* Пик концентрации эналаприла малеата и эналаприлата при однократном приеме эналаприла (МБО) и эналаприла (Хемофарм)у лиц старше 75 лет с артериальной гипертонией в дозе 10 мг регистрируется через 2 часа и 6 часов соответственно от момента приема.

5) Зарегистрированы статистически достоверные фармакокинет;Ыческие различия между оригинальным (М8Б) и дженерическим (Хемофарм) эналаприлами по уровню максимальной пиковой концентрации через 2 ч и 6 ч соответственно, площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» эналаприла малеата и эналаприлата, зремени удержания эналаприлата в плазме крови и скорости всасывания эналаприлата в пользу оригинального препарата, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии.

6) Эналаприл (МБО, Нидерланды) имеет наименьшую стоимость при оценке минимизации затрат, является менее фармакозатратным в сравнении с эналаприлом (Хемофарм) при проведении терапии АГ у лиц старческого возраста, что подтверждается коэффициентом затраты - эффективность и коэффициентом приращения эффективности затрат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении гипотензивного лечения ИАПФ у больных старческого возраста необходимо учитывать: время достижения С мах эналаприла малеата составляет 2 часа, эналаприлата - 6 часов от момента принятия эналаприла в дозе 10 мг.

2. Для достижения целевых цифр артериального давления у лиц старческого возраста с артериальной гипертонией рекомендованная суточная доза эналаприла (М80) должна составлять 10 мг один раз в день, суточная доза эналаприла (Хемофарм) — 20 мг, разделенная на два приема в составе комбинированной терапии.

3. Учитывая особенности метаболических превращений эналаприла в эналаприлат у лиц старше 75 лет, при назначении ИАПФ необходимо проведение фармакодинамического мониторинга с обязательным измерением АД через 2 и 6 часов от момента принятия таблетки «эналаприл» с целью обеспечения безопасности и рациональности фармакотерапии при использовании данной группы препаратов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Боброва, Ольга Петровна

1. Артериальная гипертония: распространенность, осведемленность, прием антигипертензивных'препаратов и эффективность лечения среди населения РФ / С.А. Шальнова, Ю.А. Баланова, В.В. Константинов и др. // Рос. кардиол. журн. 2006. - №4. - С.45 - 50.

2. Артериальное ремоделирование у больных артериальной гипертензией пожилого и старшего возраста / A.B. Агафонов, A.B. Туев, JI.A. Некрутенко, Ю.В. Бочкова//Рос. кардиол. журн. 2005. - №3. - С.25 - 27.

3. Багирова, B.JI. Актуальные вопросы экспертизы и стандартизации лекарственных средств / B.JI. Багирова, E.JI. Ковалева, К.С. Шаназаров // Хим. фарм. журн. - 2005. - №6. - С.48 - 51.

4. Барышникова, Г.А. Сердечно сосудистые заболевания и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: фокус на эналаприл / Г.А. Барышникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №6. -С.69.

5. Батайнех, Я. Изучение фармакокинетики различных лекарственных форм верапамила и его метаболита: автореф. дис. . канд. фарм. наук / Я. Батайнех. М., 2001. - 22 с.

6. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелхиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. - М.:Инсайт полиграфик, 2002. - 86 с.

7. Белолипецкая, В.Г. Фармакокинетические исследования и практическая медицина / В.Г. Белолипецкая, Я.В Суханов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005. - №2. - С.43 - 47.

8. Белоусов, Ю.Б. Дженерики или бренды: pro et contra / Ю.Б. Белоусов, К.Зырянов //Качественная клинич. практика. 2003. - №2. - С.95 -ЮО.

9. Белоусов, Ю.Б. Дженерики мифы и реальность / Ю.Б. Белоусов //Ремедиум. 2003. - №7. - С.4 - 9.

10. Ю.Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. М.: Литтерра, 2005. - 288 с.

11. Белоусов, Ю.Б. Клиническое применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента Берлиприл / Ю.Б. Белоусов, Э.Б. Тхостова. М.: Универсум Паблишинг, 1997. - 28 с.

12. Белоусов, Ю.Б. Особенности применения лекарства в гериатрической практике / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова // Фарматека. 2009. - №8. - С - 13 -19.

13. Белоусов, Ю.Б. Особенности фармакокинетики лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности / Ю.Б. Белоусов, Упницкий // Consilium Medicum. Сердечная недостаточность. 2000. - J4k4- -С.152 - 162.

14. Белоусов, Ю.Б. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов У пациентов с циррозом печени / Ю.Б. Белоусов, Н.Ю. Ханина // Фарматетса- -2009. №1. — С.76 - 84.

15. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей /под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Вести, 2002.- 416 с.

16. Влияние побочных эффектов ИАПФ на тактику лечения сердечно -сосудистых заболеваний / В.А. Орлов, С.Р. Гиляревский, Д.М. Урусбиева, И.В. Даурбекова//Рос. кардиол. журн. 2005. - №3. - С. 79 - 91.

17. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хаишева, С.А. Плескачев и др. // Рос. кардиол. журн. 2005. - №6. - С.71 - 76.

18. Волкова, A.C. Острая фармакологическая проба один из способов индивидуализации фармакотерапии артериальной гипертонии / A.C. Волкова, Н.Б. Сидоренкова, A.B. Манукян // Клинич. фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С.137 - 138.

19. Тендерные особенности ренин ангиотензин - альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией / В.И. Подзолков, А.К Брагина, Ю Н; Родионова, Е.К. Панферова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2010.-№3.-С. 306- 310.

20. Гиляревский, С.Р; Двадцать лет спустя: эналаприл остается «золотым стандартом» лечения сердечно сосудистых заболеваний / С.Р. Гилеревский // Трудный пациент. - 2006. - №1. - С.7 - 10.

21. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1998. - №5. - С.80 - 85.

22. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь и ассоциированные болезни системы кровообращения: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения / Е.Е. Гогин. М.: Ньюдиамед, 2006. - 254 с.

23. Государственная Фармакопея-Рос.Федерации М.: Медицина, 2007. - Т.2. -592 с.2 6. Государственный реестр лекарственных средств. Интернет версия. Типовые клинико фармакологические статьи / Минздрав России. - М.: Фонд фарм. информации^ 2010. - 6 с.

24. Гуревич, К.Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований / К.Г. Гуревич, А.П. Мешковский // Фарматека. 2009. - №18. - С.12 - 16.

25. Джанашия, П.Х. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста старше 60 лет / П.Х. Джанашия, Н.Г. Потешкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. - №8. - С.95 - 101.

26. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Третий пересмотр рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007. - №6 (Прил. 3). — С.1 - 19.

27. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН (второй пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2007. - №8. - С.1 - 35.

28. Диш, А.Ю. Взаимосвязь фармакокинетики каптоприла и состояния системы энергопродукции: автореф. дис. . канд. биол. наук / А.Ю- Диш. -Томск, 2004. 89 с.

29. Ежов, М.В. Взаимодействие антигипертензивных и нестероидных противовоспалительных препаратов: преимущества амлодипина / М.ЗЗ- Ежов //Артериальные гипертензии. 2005. - N4. - С.8 - 17.

30. Елагин, Р.И. Фармакокинетика, фармакодинамика и клиническая эффективность бета адреноблокатора талинолола у пациентов с артериальной гипертензией: автореф. дис. . канд. мед. наук / Р.И. Елагин. — М., 2000. - 24 с.

31. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии для анализа многокомпонентных лекарственных препаратов / A.B. Костарной, Г.Б. Голубицкий, Е.М. Басова и др. // Журн; аналит. химии. 2008. - №6: -С.566 - 579.

32. Кардиология. Национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова: М.: Гэотар -Медицина, 2008; - 1232 с.

33. Карпов, Ю.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии / Ю.А.Карпов // Практикующий врач. -2002. №4. - С.23 - 26.

34. Карпов, Ю.А. Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии /Ю.А.Карпов // Кардиология. 2005. - №12. - С.87 - 91.

35. Кисляк, O.A. Лечение артериальной гипертензии у пациентов высокого риска: выбор ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / O.A. Кисляк, С.Л. Постникова// Справочник поликлинич. врача; 2008. - №2. - G.3 -7.

36. Кисляк, O.A. Предотвращение сердечно сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией с помощью ингибитора ангиотензинпревращающего фермента / O.A. Кисляк, C.JI. Постникова // Системные гипертензии. - 2009. - №3. - С. 12 - 17.

37. Киякбаев, К. Пути оптимизации лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / К. Киякбаев // Трудный пациент. -2007.-№12- 13.-С.37-42.

38. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. -M.iSolvay pharma, 2007. 432 с.

39. Кобалава, Ж.Д. Особенности артериальной гипертонии в старческом возрасте / Ж.Д. Кобалава // Consilium Medicum. 2004. - №12. - С.888 - 892.

40. Кобалава, Ж.Д. Следует ли лечить артериальную гипертонию у людей старческого возраста? / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Е. Тюлькина // Клинич. фармакология и.терапия. 2008. - №4. - С. 15 - 22.

41. Ковалева, О. Н. Артериальная гипертензия у пожилых / О.Н.Ковалева // Medicus Amicus. 2002.- №6. - С.2.

42. Кокорина, Н.О. Определение лекарственных препаратов в биожидкостях методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Н.О. Кокорина, В.П. Новоселов, М.А. Ханина // Сиб. мед. журн. (Томск). 2008. - №4. - С.51 -53.

43. Комбинированная терапия больных старческого возраста с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией / И. Вологдина, Е. Порошина, А. Розов, О. Симонова // Врач. 2009. - №4. - С.32 - 36.

44. Комиссаренко, И.А. Артериальная гипертония и полиморбидность у пожилых / И.А. Комиссаренко // Consilium Medicum. 2007. - №12. - С.49 -55.

45. Комиссаренко, И.А. Дифференцированная фармакотерапия артериальной гипертонии у пациентов пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . Д ра мед. наук / И.А. Комиссаренко. - М., 1999. - 41 с.

46. Комиссаренко, И.А. Принципы терапии артериальной гипертонии у пациентов старших возрастных групп / И.А. Комиссаренко, О.М. Михеева // Справочник поликлинич. врача. 2005. - №3. - С.11 - 16.

47. Конради, А. О. Рациональный выбор ингибитора АПФ с позиций нефропротекции / А.О. Конради // Артериальная гипертензия. 2004. - №4. -С.З - 6.

48. Коркушко, О.В. Клиническая кардиология в гериатрии / О.В. Коркушко. — М.:Медицина, 1980. 288 с.

49. Кукес, В. Г. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты / В. Г. Кукес. М.: Гэотар - Медиа, 2009. - 432 с.

50. Куприна, A.A. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертензией: принципы выбора препарата / A.A. Куприна, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2009. - №1. - С.52 - 57.

51. Лазебник, Л.Б. Артериальная гипертония у пожилых / Л.Б. Лазебник, И.А. Комиссаренко, О.М. Милюкова. М.: Изд - во МАИ, 2002. - 260 с.

52. Лазебник, Л.Б. Возрастные изменения печени (клинические и морфологические аспекты) / Л.Б. Лазебник, Л.Ю. Ильченко // К линия, геронтология. 2007. - №1. - С.З - 8.

53. Лазебник, Л.Б. Возрастные изменения пищеварительной системы / Л.Б. Лазебник // Клинич. геронтология. 2006. - №1. - С.З - 8.

54. Лазебник, Л.Б. Практическая гериатрия (избранные клинические и организационные аспекты) / Л.Б. Лазебник. М.: Боргес, 2002. - 555 с.

55. Лазебник, Л.Б. Старение и полиморбидность / Л.Б. Лазебник // Consilium Medicum. 2005. - №12. - С. 1 - 7.

56. Леонова, Ю.Л. Проблема непатентованных препаратов / Ю.Л. Леонова // Рус. мед. журн. 2001. - №12. - С.524 - 526.

57. Либов, И.А. Особенности лечения артериальной гипертонии у лицгпожилого и старческого возраста / И.А. Либов, А.Р. Гайнуллин, Ю.А. Ермишева//Мед. совет. 2010. - №1. - СЛ.

58. Мазур, Н.А. Эффективность нелипофильных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно сосудистых заболеваний / Н.А. Мазур // Рос. кардиол. журн. - 2003. - №4. - С.76 - 79.

59. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно сосудистых1заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №4. - С.66 -70.

60. Манешина, О.Б. Лекарственные взаимодействия и количество назначаемых лекарств у пожилых / О.Б. Манешина, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2008. - №20. - С.89 - 93.

61. Маньковский, Н.Б. Старение и нервная система. (Очерки клинической нейрогеронтологии) / Н.Б. Маньковский Киев: Здоровье, 1972. - 280 с.ч

62. Марцевич, С.Ю. Изучение клинической эквивалентности двух препаратовэналаприла у больных артериальной гипертонией / С.Ю. Марцевич, С.А. Шальнова, Н.И. Кутишенко // Рос. кардиол. журн. 2003. - №5. - С.68 — 71.

63. Метаболизм лекарственных препаратов / Д.В. Рейхарт, В.Г. Кукес, Г.В. t Раменская и др. М.: Палея, 2000. - 131 с.

64. Мирошниченко, И.И. Биодоступность лекарственных средств1. И.И.

65. Мирошниченко, И.И Тюляев, А.П. Зуев. М.: Грамотей, 2003. - 101 с.

66. Моисеев, B.C. Аргус артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава. - М.: Мединформ, 2002. -448 с.

67. Моисеев, B.C. Клиническая фармакология в гериатрии / B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 2008 . - №4. - С.62 - 67.

68. Моисеева, Ю.Н. Микроальбуминурия важный фактор прогноза сердечно - сосудистых осложнений при артериальной гипертонии / Ю.Н. Моисеева; И.А. Либов, И.Л. Уразовская // Трудный пациент. - 2005. - №7 - 8. - С.5 - 9.

69. Мочевая кислота маркер и / или новый фактор риска сердечно -сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.В. Толкачева, Ю.Л Караулова // Клинич. фармакология и терапия. - 2002. - №3. - С.32 - 39.

70. Небиеридзе, Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Рос. мед. журн. 2006. - №2. - С. 3 - 7.

71. Особенности фармакокинетики эналаприла и метопролола у больных артериальной гипертонией, при патологии печени / Л.Б. Лазебник, OiMt Михеева, В.Н. Дроздов и др. // Терапевт, арх. 2007. - №9. - С. 18 - 25.

72. Остроумов а, О.Д. Действительно ли дешевле лечить больных артериальной гипертензией генерическими препаратами? / О.Д. Остроумова, О.В. Бондарец; Е.Г. Шорикова // Справочник поликлинич. врача. 2009. -№4. - С.З - 7.

73. Остроумова, О.Д. Изолированная систолическая артериальная гипертензия / О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев, Ю.Е. Абакумов // Consilium Medicum. 2004. - №5. - С. 5 - 9.

74. Остроумов а, О.Д. Лекарственное взаимодействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии? / О.Д. Остроумова, A.M. Ватутина, A.A. Зыкова // Рус. мед. журн. 2003. - №21. - С.З - 6.

75. Остроумова, О.Д. Лечение артериальной гипертонии: сравнение клинической и экономической эффективности оригинальных и генерических препаратов / О.Д. Остроумова, О.В. Бондарец, Е.Г. Шорикова // Системные гипертензии. 2008. - №4. - С.2 - 3.

76. Остроумова, О.Д. Особенности лечения сердечно сосудистых заболеваний в пожилом возрасте / О.Д. Остроумова // Сердечная недостаточность. - 2004. - №2. - С. 98 - 99.

77. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы / Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев, В.Н. Дроздов, Л.И. Ефремов // Consilium Medicum. 2007. - №12. -С.29 - 34.

78. Постникова, С.Л. Ингибиторы ангиотензинпревращающего ферме<зИта в кардиологической практике / С.Л. Постникова // Рус.мед.журн.: РМЖ. — 2004. №12. - С.496 - 500.

79. Постникова, Ю. Е. Адаптофенотипические особенности вариабел=Е»И°сти фармакокинетики каптоприла: автореф. дис. . канд. мед. наук /Ю- Е-Постникова. Томск, 2007. - 17 с.

80. Преображенский, Д.В. Артериальная гипертензия у лиц возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения Преображенский, Т.М. Стеценко, Е.В. Колпакова // Consilium Medicz^T-*!*1-2005. №12. — С.1 - 20.

81. Преображенский, Д.В. Артериальная гипертония у по особенности патогенеза и лечения / Д.В. Преображенский /fKsr^z^^4' геронтология. 2006. - №10. - С.З - 13.

82. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего- фермеЕЕГ'З^ У больных артериальной гипертонией на фоне патологии печени / <0-М. Михеева, И.А. Комиссаренко, В.Н. Дроздов и др. // Consilium Me<=3Licurri" Кардиология. 2007. -№11.- С.72 - 76.

83. Проведение качественных исследований биоэквивален:т^^э:ости лекарственных средств: метод, указания / МЗ и CP РФ. М., 2004. - 13

84. Психические расстройства в практике семейного врача / Ю.М. ГуСз^^465' В.В. Макиенко. СПб.: Папирус, 2000г.- 64 с.

85. Рациональная фармакотерапия сердечно сосудистых заболевании^ под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. - М.: Литтерра, 2005. - 972 с.нрй

86. Результаты многоцентровых исследований по лечению артериз^л^^ гипертензии у больных пожилого и старческого возраста / А.И. Март-зЕЕЕ^:*310®'

87. О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев и др. // Рос. кардиол. журн. 2000. - №2. -С.888 - 893.

88. Рейхарт, Д.В. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов / Д.В. Рейхарт, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес. М : Б.и., 2001. - 24 с.

89. Репин, А.Н. Лечение артериальной гипертензии у пожилых больных / А.Н. Репин, Т.Н. Сергиенко, P.G. Карпов // Системные гипертензии. — 2007. -№2. С.54 - 61.

90. Рибера Касадо, Дж.М! Старение и сердечно - сосудистая система / Дж. М. Рибера - Касадо // Клинич. геронтология. - 2000. - №11 - 12. - С.28 - 36.

91. Романова, И.С. Гериатрическая фармакология / И.С. Романова.// ARS Medica. 2010. - №2. - С.З 7 - 45.

92. Рязанов, А.С. Поражение сердца при артериальной гипертонии. Особенности медикаментозного лечения / А.С. Рязанов // Клинич. геронтология. 2004. - №3. - С. 36 - 41.

93. Савенков, М.П. Пути; повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией / М.П. Савенков // Consilium Medicum. 2005. -№5. - С. 3 - 6.

94. Сафарова, Г. Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований / Г.Л. Сафарова // Успехи геронтологии. 2009. - №1. - С. 49 - 59.

95. Светый, Л.И. Фармакокинетика, фармакодинамика, взаимодействие, и клиническая эффективность современных блокаторов мелленных кальциевых каналов: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.И. Светый. — М., 2003.-47 с.

96. МбтСвищенко, ЕЖ. Артериальная гипертензия / Е.И. Свищенко, "ВТНГ Коваленко. Киев: Морион, 2001. - 527 с.

97. Седьмой отчет Совместной национальной комиссий по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериальногодавления / A.V.Chobanian, G. L.Bakris, H. R.Black и др. // Сердце. 2О04. -№5.-С. 224-261.

98. Сидоренко, Б.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, при лечении гипертонической болезни / Б.А Сидоренко, М.В. Савченко, Д-В-Преображенский // Кардиология. 2000. - №2. - С.74 - 82.

99. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией / С-Ю. Марцевич, С.А. Шальнова, В.В. Якусевич и др. // Кардиоваскулярная тер>апия и профилактика. 2003. - №2. - С.ЗЗ - 37.

100. Сравнительное клинико фармакологическое изучение разных лекарственных форм нифедипина у больных артериальной гипертонией в-пожилом возрасте / Л.Б. Лазебник, О.О. Кузнецов, С.Ф. Соколов и Др- Н Кардиология. - 2000. - №1. - С.44 - 47.

101. Сторожаков, Г.И. Ингибиторы АПФ: место в лечении и профилактике сердечно сосудистых заболеваний / Г.И. Сторожаков // Consilium Medieixrn. -2002. Экстра - вып. - С.З - 4.

102. Сторожаков, Г.И. Особенности фармакотерапии сердечно сосудис^тых заболеваний у больных с клинически значимым поражением печени / Г-И. Сторожаков, O.A. Эттингер // Сердце. - 2002. - №6. - С.З00 - 303.

103. Сторожаков, Г.И. Эндотелиальная дисфункция при артериальной-Nгипертонии у пациентов пожилого возраста / Г.И. Сторожаков, т.е. Верещагина, Н.В. Малышева // Клинич. геронтология. 2003.- №1. - 23 28.

104. Суханов, Я. В. Фармакокинетика препаратов эналаприла и лозартана и их активных метаболитов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Я.В. Суханов. -М., 2005.-42 с.

105. Толпыгина, С.Н. Дженерическая замена: проблема выбора / С.Н. Толпыгина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. - №3. -С.87 - 93.

106. Узунян, Е.Г. Особенности антигипертензивной терапии у пожилых больных изолированной систолической артериальной гипертонией / Е.Г. Узунян, Р.Г. Бороян, П:А. Зелвеян // Кардиология. 2008. - №12. - С. 59 - 63.

107. Ушкалова, Е.А. Эналаприл предотвращает смерть и сердечно -сосудистую заболеваемость при дисфункции левого желудочка в отдаленном периоде / Е.А. Ушкалова // Фарматека. 2004'. - №2. - С.1 - 3.

108. Фармакокинетика и фармакодинамика эналаприла и метопролола у пожилых с патологией органов пищеварения / Л.Б. Лазебник, О.М. Михеева, В.Н: Дроздов и др. // Клинич. геронтология. 2007. - №1. - С.22 - 28.

109. Фармакотерапия артериальной гипертензии у ветеранов великой отечественной войны / С.Г. Канорский, Т.Г. Поршина, П.А. Галенко -Ярошевский и др. //Вестн. РАМН. 2007. - №7. - С.27 - 31.

110. Фармацевтические субстанции / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, К.С. Шаназаров и др. // Хим. фарм. журн. - 2007. - №1. - С.35 - 37.

111. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно -сосудистого риска: Российские рекомендации / Комитет экспертов Всерос. науч. о-ва кардиологов. М., 2008. - 20 с.

112. Хохлов, А. Л. Фармакоэпидемиологическое исследование антигипертензивной терапии в пожилом возрасте / А. Л. Хохлов, Л. А. Лисенкова // Клинич. геронтология. 2003. - №7. - С.31 - 35.

113. Хроматомасс спектрометрия в фармакокинетических исследованиях / И.И. Мирошниченко, Ю.А. Федотов, Е.В. Горшкова, A.A. Иващенко // Качественная клинич. практика. - 2008. - №3. - С.29 - 36.

114. Чазова, И.Е. Комбинированная терапия у пациентов с артериальной гипертонией / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Системные гипертензии. — 2010. -№2.-С.6- 10.

115. Чаяло, И.И. Патофизиология сосудистой стенки при артериальной гипертензии: роль гемодинамических факторов и апоптоза (возрастные особенности) /И.И. Чаяло // Пробл. старения и долголетия. 2002. - №3. -С.221 -233.

116. Шабалин, А.В. Гериатрические аспекты кардиологии / А.В. Шабалин, М.И. Воевода. Новосибирск: Наука, 2003. - 156 с.

117. Шальнова, С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного / С.А. Шальнова // Артериальная гипертензия. 2008. - №2. - С.5 - 8.

118. Шевченко, А.О. Лечение артериальной гипертонии у лиц старших возрастных групп / А.О. Шевченко //Атмосфера. Кардиология. 2009. - №1. -С.9 - 14.

119. Шерлок, Ш. Заболевание печени и желчных путей: пер. с англ. / Ш.Шерлок, Дж. М. Дули. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 860 с.

120. Шестакова, М.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и патология почек: непревзойденный нефропротективный эффект / М.В. Шестакова // Consilium Medicum. 2002. - №3. - С. 134 - 136.

121. Яковлев, В.М. Артериальная гипертензия в пожилом возрасте / В.М. Яковлев, А.П. Байда. Ростов н / Д: Феникс, 2007. - 220 с.

122. Якусевич, В.В. Качественное лекарственное средство: каким оно должно быть / В.В. Якусевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006.-№4.-С.41-46.

123. Т447Якусевич, ВТВ. Оценка качества препаратов дженериков в кардиологии: реалии и возможности /В.В. Якусевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005. - №1. - С. 13 - 18.

124. Abernethy, D.R. Drug therapy in the eldery. In: Principles of clinical pharmacology / D.R. Abernethy, A.J.Jr. Atkinson, C.L. Daniels et al. — New York, 2007.-P.375 -388.

125. Age related changes in beta - adrenergic neuroeffector systems in the human heart / M.White, R.Roden, W. Minobe et al. // Circulation. - 1994. - Vol.90, №3. -P. 1225-1238.

126. Aging and endothelial function, in normotensive subjects and patients with essential hypertension / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei et al. // Circulation. 1995; - Vol.91.-P.1981 - 1987.

127. ATI' receptor antagonism improves endothelial function in coronary artery disease by a bradykinin/B2 receptor dependent mechanism / B. Homig, C. Kohler, D.Schlinketal.//Hypertension.-2003.-Vol.41.-P. 1092 - 1095.

128. Bioequivalence study of two enalapril maleate tablet; formulations: in healthy male volunteers / W. Ribeiro, M.N. Muscara, A.R. Martins et al. // Eur J.Pharmacol. 1996.-Vol;50,-P.399-405.

129. Birkenhager, W.H.J. Humoral and renal effects of MK 421 (enalapril) in hypertensive subjects / W.H.J. Birkenhager, P:W. de Leeuw, R.P. Hoogma: // Cardiovasc. Pharmacol. - 1983. - Vol.5, №5. - P.731 - 736.

130. Blood pressure and renal function in the Multiple Factor Intervention Trial (MRFIT) / W.G. Walker, J. Gutler, R. Neuwirth et al. // J.Hypertens. 1990. -Vol.8 (Suppl.3). - P.A3.

131. Brown, N.J. Angiotensin converting enzyme inhibitors / N.J. Brown, D.E. Vaughan // Circulation. - 1998. - Vol.97, №14. - P.1411 - 1420.

132. Campbell, D.J: Effects of converting enzyme inhibitors on angiotensin and bradykinin peptides / D.J. Campbell, A. Kladis, A.M. Duncan // Hypertens. -1994. Vol.23. - P.439 - 449.

133. Chronopharmacology of enalapril in hypertensive patients / K. Sunaga, Fujimura, T. Shiga, A. Ebihara // Eur. J.Clin. Pharmacol. 1995. - Vol.48, - ' P.441 -445.

134. Clinical pharmacology of enalapril in chronic renal failure / M. Chaignon^. Billaud-Mesguich, J. M. Alexandre, J. Guedon // J. Hypertension. 1986. - Vo t Iss.5.-P.641.

135. Cockroft, D.W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine D.W. Cockroft, M.H. Gault//Nephron. 1976. - Vol.16. - P.31 - 41.

136. Comparison of efficacy of Spirapril and enalapril in control of mild t<cmoderate hypertension / C. Guitard, F.W. Lohmann, K. Alfiero et al. // Cardiovaj Drugs Ther. 1997.-Vol.11.-P.453 - 461.

137. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat with enalaprilat a: lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal / Greenbaum, P. Zucchelli, A. Caspi et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003 — Vol.49, Iss.L-P.23 -31.

138. Differences in serum concentrations and response to generic verapamil in the eldety / B.L. Carter, M.A. Noyes, R.W. Demmler et al. // Pharmacotherapy.1993,-Vol.13.-P.359 -368.

139. Disposition of enalapril in the perfused rat intestine-liver preparation: absorption, metabolism and first-pass effect/K.S. Pang, W.F. Cheny E H- Ulm et al. //Pharmacol. Experim. Ther. 1985. - Vol.233, Iss.3. - P.788 - 795.

140. Dzau, V. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement / V.Dzau, E Braunwaid // Am. Heart J. 1991. - Vol. 121. - p. 1244 - 1263.

141. Dzau, V.J. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis / VJ. Dzau // Hypertension 2001. -Vol.37, №4. - P. 1047 - 1052.

142. Echocardiography measurements in normal subjects from infancy to old age /w. L. Hemy, J. M. Gardin, J. H. Ware et al. // Circulation. -1980 Vol 6:2, №5. -P.1054 - 1061.

143. Effects of ACE inhibitors on cardiac angiotensin II and aldosterone inhumans: "Relevance of lipophilicity and affinity for ACE" M. Ruzicka, E.

144. Coletta, R. White et al. //Am. J. Hypertens. 2010. - Vol.23. - P.l 179 - 1 1 82.

145. Effect of age on tests of intestinal and hepatic function in healthy hurtx^ns / S.

146. Arona, Z.Kassarjian, S.D. Krasinski et al. // Gastroenterology 1989 - ^ol-96. -P. 1560

147. Effort tolerance in elderly women with different physical activity backgrounds / M.Kallinen, H.Suominen, O.Vuolteenaho, M. Alen // Med.Sci.Sports Exerc. -1998.-Vol.30.-P.170- 176

148. Elliott, WJ. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta analysis / W.J. Elliott, P.M. Meyer // Lancet. - 2007. - Vol.369, №9557.-P.201 -207.

149. Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. An overview / R.J. Mac Fadyen, P.A. Meredith, H.L. Elliott et al. // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol.25, №4. - P.274 - 282.

150. Enalapril in low-renin essential hypertension / L.H. Wilkins, H.P. Dustan, J.F. Walker, S. Oparil // Clin. Pharmacol. Ther. 1983. - Vol.34, №3. - P.297 - 302.

151. Enalapril maleate and a lysine analogue (MK-521) in normal volunteers; relationship between plasma drug levels and the renin angiotensin system / J.Biollaz, J.L. Schelling, BJacot des Combes et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1982.-Vol.14.-P.363 -368.

152. Enalapril pharmacokinetics and ACE inhibition, following single and chronic oral dosing / T. Edeki , A. Johnston , E. Li Kam Wa , P. Turner // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - Vol.32, №3. - P.142 - 146.

153. Fagard, R. Epidemiology of hypertension in the elderly / R. Fagard // Am.J.Geriat.Cardiol. 2002. - Vol.11, №1. -P.24 - 27.

154. Forette, B. Hypertension very old subjects / B. Forette // Clin. Exp. Hypertens.- 1999. Vol.21, № (5 - 6). - P.917 - 925.

155. Garry, P. R. Effect of Enalapril in subjects with hypertension associated with moderate to severe renal dysfunction / P. R. Garry, H. B. John // Arch. Intern. Med. 1986. - Vol.146. - P.2145 - 2148.

156. Giudicelli, J.F. Clinical pharmacology of enalapril / J.F. Giudicelli // Presse Med. 1985. - Vol.44, №14. - P.2209 - 2211.

157. Gomez, H.J. Enalapril: a review of human pharmacology / H.J. Gomez, VJ. Cirillo, J.D. Irvin // Drugs. 1985. - Suppl.30. - P.13 - 24.

158. Hammerlein, A. Pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the elderly / A. Hammerlein, H. Derendorf, D.T. Lowwenthal // Clin. Pharmacokinet.- 1998. Vol.35.-P.49-64.

159. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure: the Framingham Heart Study / S. Franklin, W. Gustin, N.D. Wong et al. // Circulation.- 1997. Vol. 96. - P. 308 - 315.

160. High plasma concentration of human atrial natriuretic polypeptide in aged men / M. Ohashi, N. Fujio, H. Nawata et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. -Vol.64. -P.81 -85.

161. Hockings, N. Age and the pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme inhibitors enalapril and enalaprilat / N.Hockings, A.Ajayi, J.L.Reid // Br.Clin.Pharmacol. 1986. - Vol.21. -P.341 - 348.

162. Hosie, J. I. Managing hypertension in general practice: can we do better? / J. I.Hosie, J.Wiklund // Hum. Hypertension. 1995. - Vol.9. - P.15 - 18.

163. Hoyer, J. Clinical pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors in renal failure / J. Hoyer, K.L. Schulte, T. Lenz // Clin. Pharmacokinet. 1993. - Vol.24, №3. - P.230 - 254.

164. Hypertension in elderly. Implications and generalizalility of randomized trials / C.D. Mulrow, J.A. Cornell, C.R. Herrera et al. // JAMA. 1994. - Vol.272. -P.1932 - 1938.

165. The Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). Protocol for the main trial I C. Bulpitt, A. Fletcher, N. Beckett et al. // Drugs Aging. 2001. - Vol.18, №3. - P.151 - 166.

166. Impaired cognitive function and compliance with antihypertensive drugs in elderly: the Rotterdam Study / M. Salas, B.A. Veld, P.D. van der Linden et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol.70. - P.561 - 566.

167. Inappropriate medication prescribing in homebound older adults / A.G. Golden, R.A. Preston, S.D. Barnett et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1999. - Vol.47. -P.948 - 953.

168. Jackson, B. Angiotensin converting enzyme during acute and chronic enalapril therapy in essential hypertension / B Jackson, C.I. Johnstoa // Clin. Experim. Pharmacol. Physiol. 2007. - Vol.11, Iss.4. - P.355 - 359.

169. Jackson, B. Correlation between angiotensin converting enzyme inhibition and the acute hypotensive response to MK 421 in essential hypertension / B. Jackson, B.P. McGrath, A. Johnston // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1982. -Suppl.7. - P.99 - 104.

170. Kafettz, K. Renal impairment in the elderly: a review / K. Kafettz // J. R. Soc. Med. 1983.-Vol.76.-P.398-401.

171. Kaplan, N.M. Morning surge in blood pressure / N.M. Kaplan // Circulation. -2003.-Vol. 107. -P. 1347 1350.

172. Keane, W.F. Renal protective effects of angiotensin converting enzyme inhibition / W.F. Keane, B.E. Shapiro // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol.65. - P.49 -53.

173. Kelly, J.G. Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors / J.G. Kelly, K. O'Malley // Rev. Drugs Aging. 1996. - Vol.8, №1. - P.29 - 37.

174. Kostis, J. B. Angiotensin converting enzyme inhibitors in hypertension / J. B. Kostis // Cardiovasc. Drug Rev. 1989. -Vol.7, №3. - P.173 - 176.

175. Kostis, J. Treating hypertension in very old / J. Kostis // N.Engl J.Med. -2008.-Vol.358.-P.1958.

176. Lakatta, E.G. Mechanisms of hypertension in the elderly / E.G. Lakatta // Am.J.Geriatr.Soc. 1999. - Vol.47. - P.613 - 625.

177. Lancaster, S.G. Lisinopril a preliminary review of its pharmacodinamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure / S.G. Lancaster, P.A. Todd // Drugs. 1988. - Vol.35. - P.646 - 669.

178. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure responses to regularly recurring stress / R.B. Devereux, T.O. Pickering, G.A. Harshfield et al. // Circulation. 1983. - Vol.68. - P.470 - 476.

179. Leonetti, G. Choosing the right ACE inhibitor. A guide to selection / G.Leonetti, C. Cuspidi // Drugs. 1995. - Vol.49. - P.516 - 535.

180. Liu, L. The roles of transporters and enzymes in hepatic drug processing / L. Liu, K.S. Pang // Drug Metab. Dispos. 2005. - Vol.33, №1. - P. 1 - 9.

181. Long-tern influence of antihypertensive therapy on microalbuminuria in essential hypertension / L.M. Ruilope, J.M. Alcazar, E. Hernandez et al. // Kydney Int.-1994.-Vol.45.-P. 171 173.

182. Lye, M. Heart failure in the elderly: a diastolic problem? / M. Lye, N. Wisniaski // Eur. J. Heart Failure. 2000. - №2. - P. 133 - 136.

183. Meyer, G.F. History and regulatory issues of generic drugs / G.F. Meyer // Transplant. Proc. 1999 - Vol.31 (Suppl.3A). - P. 10 - 12.

184. Morgan, DJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease: an update / D.J. Morgan, AJ. McLean // Clin. Pharmacokinet. 1995. - Vol.29. - P.370 - 391.

185. Morgenstern, N. Epidemiology of hypertension in the elderly / N. Morgenstern, R.L. Byyny // Drugs Aging. 1992. - Vol.2. - P.222 - 242.

186. An overview of the clinical pharmacology of enalapril / R.O. Davies, H.J. Gomez, J.D. Irvin, J.F. Walker // Br.Clin.Pharmacol. 1984. - Vol.18. - P.215 -229.

187. The pharmacokinetics of enalapril in hospitalized patients with congestive heart failure / K.Dickstein, A.E. Till, T. Aarsland et al. // Br.J.Pharmacol. 1987. -Vol.23.-P.403-410.

188. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparative study of zofenopril and enalapril in healthy volunteers / A. Marzo, L. Dal Bo, P. Mazzucchelli et al. // Arzneimittelforschung. 2002. - Bd.52, №4. - S.233 - 242.

189. Pharmacokinetics of repeated single oral doses of enalapril maleate (MK -421) in normal volunteers / A.E. Till, H.J. Gomez, M. Hichens et al. // Biopharm. Drug Dispos. 1984. - Vol.30, №5. - P.273 - 280.

190. The physiological disposition and metabolism of enalapril maleate (MK -421) in laboratory animals / D.L. Toco F.A. de Luna, A.E. Duncan et al. // Drug Metab.Dispos. 1982. - Vol.10. - P.15 - 19.

191. Plasma enalapril levels and hormonal effects after short and long - term administration in essential hypertension / C.I. Johnston, B.J.Jackson, I.Larmour et al. // Br J.Clin.Pharmacol. - 1984. - Vol.18. - P.233 - 239.

192. Polypharmacy and health beliefs in older outpatients / M.I. Rossi, A. Young, R. Maher et al. // Am. J.Geriatr. Pharmacother. 2007. - Vol.5, №4. - P.317 - 320.

193. Principal results of a randomised double-blind intervention trial / H. Lithell, L. Hansson, I. Skogg et al. / J. Hypertens. 2003. - Vol.21. - P.875 - 886.

194. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension / J.B. Kostis, B.R. Davis, J. Cutler et al. // JAMA. 1997. - Vol.278, №3. -P.212 - 216.

195. Projections of hypertension-related renal disease in middle-aged of the United States / T.V. Penegrer, M.J. Klag, H.I. Feldman et al. // JAMA. 1993. -Vol.269.-P. 1272- 1277.

196. Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension / J.A. Staessen, R. Fagard, L. Tbijs et al. // Lancet. - 1997. - Vol.350. - P.757 - 764.

197. The relation of age to the thickness of the interventricular septum, the posterior left ventricular wall and their ratio / R. Marcomichelakis, R.Withers, G.B. Newman et al: // Int.J.Cardiol. 1983. - Vol.4. - P.405 - 415.

198. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA Study / P. Verdecchia, G. Schillaci1, G. Reboldi et al. // Hypertension. 2000. - Vol.36. - P.1072 - 1078.

199. Relation of pressor responsiveness to angiotensin II and" insulin resistance in hypertension / C.L. Gaboury, D.C. Simonson, E.W. Seely et al. // J. Clin. Invest. -1994. Vol.94, №6. - P.2295 - 2300.

200. The rennin-angiotensin system / Ed.J.I. Robertson, M.G. Nicholls. London: Mosby, 1993.-851 p.

201. The renin angiotensin system in the twenty-first century / M.G. Nicholls, J.I. Robertson, T. Inagami//Blood Pressure. -2001. - Vol.10, №5-6. -P.327 - 343.

202. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle aged women and men. The Framingham Heart Study / R.S. Vasan, S. Seshadri et al. // JAMAT1 2002.-Vol.287, №8.-P. 1003 - 1010.

203. Rowland, M. Clinical pharmacokinetica. Concepts and applications / M. Rowland, T.N. Tozer. Philadelphia: Lea & Febiger, 1995. - 2393 p.

204. Schiffrin, E.L. Angiotension II Receptor antagonists / E.L. Schiffrin, D. Hayoz, Ed. M. Epstein, H. R. Brunner, H. Belfus. Philadelphia: INC, 2001. - 289 P

205. Serum concentration and effects of a single dose of enalapril maleate in patients with essential hypertension / H. Shionori, E. Gotoh, N. Miyazaki et al. // Jap. Circ. J. 1985. - Vol.49, №1. -P.46 - 51.

206. Sherlock, S. Diseases of the liver and biliary system / S. Sherlock. Oxford: Blackwell Sci. Publ., 1985. - 306 p.

207. Shionoiri, H. Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors / H. Shionoiri // Clin. Pharmacokinet. 1993.-Vol.25, №1. - P.20 - 581

208. Simon, G. Pathogenesis of structural vascular changes in hypertension / G. Simon// J.Hypertens. 2004. - Vol.22, №1. - P.3.

209. Smith, D:H. Once daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension / D.H; Smith, J.M. Neutel, P. Morgenstern // Advan. Ther. 1998. . -VoL5.-P.229 -240.

210. Smulyan, H. The diastolic blood pressure in systolic hypertension / H.Smulyan, M:E. Safar//Ann. Intern. Med. 2000. - Vol.132. - P. 233.

211. Stanley, S. Systolic blood pressure / S.Stanley, A.Franklin // AJH. 2004. -Vol: 17. — P.49S - 54S.

212. Stenson, R.E. Interrelationships of hepatic blood flow, cardiac output and blood levels of lidocaine in man / R.E. Stenson, R.T. Constantino, D.C. Harrison // Circulation. 1971. - Vol.43. - P.205 - 211.

213. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older / N. Beckett, R. Peters, A.Fletcher et al. // N.Engl.J.Med. 2008. - Vol.358, №1. - P. 1887 -1898.

214. Treatment of isolated systolic hypertensionis: the most effective in older patients with high risk profile / L.Ferrucci, B.Penninx et al. // Circulation. 2001. - Vol.104. -P.1923 - 1926.

215. Tresh, D.D. Clinical manifestations and diagnosis of coronary artery disease /

216. D.D. Tresh, W.S. Aronow // Clin.Geriatr.Med. 1996. - Vol.12. - P.89 - 100.

217. Ulm, E.H. Enalapril maleate (MK-421), a potent, nonsulfhydryl angiotensin -converting enzyme inhibitor: absorption, disposition, and metabolism in man /

218. E.H. Ulm // Drug Metab. Rev. 1983. - Vol.14, №1. - P.99 - 110.

219. Update on drug related problems in the elderly / J.T. Hanlon, C.Y. Lindblad; E.R. Hajjar, T.C. McCarthy // Am.J.Geriatr.Pharmacother. - 2003. - Vol.1,'№1. -P.38 -43.

220. Uptake of enalapril and expression of organic anion transporting polypeptide 1 in zonal, isolated rat hepatocytes / T.N. Abu Zahra, A.W.Wolkoff, R.B. Kim, K.S. Pang // Drug Metab. Dispos. - 2000. - Vol.28, №7. - P.801 - 806.

221. Use of drugs with more than 24-hour duration of action / B. Waeber, P. Erne, H. Saxenhofer et al. // J.Hypertens. 1994. - Vol.12 (Suppl.8). - P.A67 - A71.

222. Weber, K.T. Angiotensin and the remodelling of the myocardium / K.T. Weber, J.S. Janicki//Br. J. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol.28. -P.141S - 150S.

223. Wei, J.Y. Age and the cardiovascular system / J.Y. Wei // N. Engl.J.Med. -1992. Vol.327. - P.1735 - 1739.

224. Williams, B.R. Cardiovascular drug therapy in the elderly: theoretical and practical considerations / B.R. Williams, J. Kim // Drug Aging. 2003. - Vol.20, №6.-P.445 -463.