Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Повышение безопасности и эффективности заместительной гормональной терапии больных с климактерическими нарушениями

На правах рукописи

Фаталиева Каринэ Зармиковна

Повышение безопасности и эффективности заместительной гормональной терапии больных с климактерическими нарушениями

4848737

14.01.01 - Акушерство и гинекология (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ИЮН 2011

Москва-2011

4848737

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России»

Научный руководитель: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна доктор медицинских наук, профессор Кузнецова Ирина Всеволодовна

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ.

Защита состоится (2^-ъ ^ _2011 года в^^ часов на засе-

дании диссертационного совета Д.208.041.06. при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ»

(127473 Москва ул. Делегатская д. 20 стр. 1.)

Почтовый адрес:127473 Москва ул. Делегатская д. 20 стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «г »____2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова

Актуальность исследования

Исследовательский интерес к проблеме климактерических нарушений все больше возрастает, что связано с увеличением продолжительности жизни, т.к. современная популяция женщин проводит более одной трети жизни в периоде пери-и постменопаузы. Необходимы разработка и внедрение рациональной системы профилактики и терапии системных нарушений, обусловленных физиологией старения, в частности выключением гормональной функции яичников. Роль эст-рогенного дефицита является усугубляющим фактором в патофизиологии процесса старения женского организма [Манухин И.Б., Геворкян М.А.2006,Сметник В.П. 2006,VonGruchallat,2003]. Дефицит половых гормонов, развивающийся в периме-нопаузе, способствует возникновению различных нарушений в жизненно важных системах гомеостаза организма: углеводного и липидного обмена, как следствие, развитие метаболического синдрома, ССЗ, урогенитальных расстройств, остеопо-роза [Балан В.Е.. 2005, Bill, 2003., Sanches-Munis, 2003, Ylikorkala, 2003].

Доказаны системные благоприятные эффекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ), применяемой в лечение климактерических нарушений [Смет-ник В.П. 2003, Азаренкова Т.А., 2003, Mascitelli, 2003; Мс Elduft, 2003].

В нашей стране, к сожалению, не уделяется должного внимания последствиям дефицита эстрогенов, что проявляется развитием обменно-эндокринных системных нарушений. При назначении гормональных препаратов для лечения КС, даже при наличии их большого выбора, не учитывается их влияние на индивидуальные особенности функции репродуктивной системы и сопутствующих соматических заболеваний каждой пациентки. В доступной литературе противоречивы данные о влиянии ЗГТ и, особенно, ее длительности на параметры метаболического и гемостазиологического гомеостаза [Макацария А.Д.,2006]. Нет единого мнения о тактике дифференцированного подхода при назначении заместительной гормональной терапии с учетом имеющихся системных нарушений. Требует дальнейшего изучения оценка пользы и риска при долгосрочной ЗГТ в связи с возможным риском тромбозов, онкологической настороженностью [Зайдиева Я.З. 2005].

Данные о влиянии ЗГТ на систему гемостаза, липидный спектр крови и углеводный обмен неоднозначны и весьма противоречивы [Grodstein, 2003, Hoibraa-ten, 1999, Grady D., 2000]. Будучи неразрывно связанными, все параметры гомео-стаза участвуют в формировании комплекса метаболических менопаузальных нарушений, обозначаемых, как менопаузальный метаболический синдром (ММС). Так, лежащая в основе его патогенеза инсулинорезистентность, прямо коррелирует с таким показателем активации системы фибринолиза, как ИАП-1 (ингибитор активатора фибриногена первого типа) [Чазова И.Е., 2004]. Противоречивость данных о влиянии ЗГТ на систему гемостаза, по-видимому, объясняется недостаточно тщательным отбором больных без учета данных анамнеза, указывающих на возможные наследственные дефекты в системе гемостаза, а также типом выбранных эстрогенов и прогестагенов [Репина М.А., 2002].

Требуются дальнейшие исследования для оптимизации, индивидуализации заместительной гормонотерапии с учетом возраста, сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Цель исследования

Оптимизация и индивидуализация заместительной гормональной терапии у пациенток с климактерическими нарушениями с учетом функционального состояния репродуктивной системы, метаболического и гемостазиологического статуса.

Задачи исследования 1. Оценить функциональное состояние репродуктивной системы, метаболических и гемостазиологических изменений у пациенток с климактерическими нарушениями.

г. Изучить динамику изменений параметров метаболического и гемостазило-гического гомеостаза у больных исследуемых групп на фоне различной длительности и режимов гормональной терапии климактерических нарушений в пери- и постменопаузе, з. Определить содержание стероидных гормонов в крови и их изменения на

фоне гормональной терапии у пациенток с климактерическим синдромом.

4

4. Оценить эффективность различных вариантов гормональной терапии в профилактике метаболического менопаузалыюго синдрома.

5. Разработать оптимальные режимы заместительной гормональной терапии у пациенток с климактерическими нарушениями с учетом экстрагениталь-ных и гинекологических заболеваний.

Научная новизна

Изучена клиническая эффективность различных вариантов ЗГТ в лечении КС в группах пациенток, отобранных из популяции женщин в пери- и постменопаузе на основании неотягощенного акушерского, личного и семейного тромбо-тического анамнеза, отсутствия клинических признаков АФС, отсутствия тром-бофилических мутаций в гене протромбина, фактора V Leiden, отсутствия гомозиготной мутации в гене фермента МГТФР, выраженной гипегомоцистеинемии.; с индексом массы тела не выше 33 кг/м2. У 14,5% исследуемых женщин в постменопаузе более 3,5 лет, повышенный более 29 кг/м2 ИМТ коррелировал с гиперин-сулинемией, повышением индекса НОМА и гликированного гемоглобина (НЬА1с%), дислипидемией, умеренной гиперандрогенией, т.е. имелись проявления менопаузалыюго метаболического синдрома (ММС). Определены особенности гемостаза, липидного спектра, углеводного и гормонального обмена у женщин исследуемых групп на протяжении 5-7 лет. На примере комплексной оценки изменений в системе гемостаза, липидном спектре, параметрах углеводного и гормонального обмена, минеральной плотности костной ткани продемонстрировано положительное влияние дифференцированного подхода к лечению климактерических нарушений, повышающего его эффективность и безопасность. Практическая значимость

В ходе сравнительного анализа современных препаратов ЗГТ в течение 5-7 лет доказано, что такая терапия является в полной мере патогенетической для лечения климактерического синдрома. ЗГТ КС не способствует прибавке массы тела; оказывает антиатерогенное влияние на липидный спектр крови; не ухудшает показатели углеводного обмена при их исходно нормальных уровнях и улучшает при исходных проявлениях инсулинорезистентности. ЗГТ не приводит к тромбо-

5

тическим осложнениям, оказывая, таким образом, кардиопротективный эффект у женщин в пери- и постменопаузе при отсутствии отягощенного акушерского личного и семейного анамнеза. Все виды терапии, включенные в исследование значимо по сравнению с группой контроля, купируют симптомы КС, положительно влияют на показатели липидного спектра крови, повышают минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и не оказывают отрицательного влияния на систему гемостаза.

На основе полученных данных разработана и внедрена оптимизированная система лечебной тактики, построенная на основе тщательного отбора пациенток для ЗГТ и дифференцированного подхода к лечению с учетом индивидуальных особенностей и направленная на улучшение качества жизни больных с климактерическими нарушениями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин в пери- и постменпаузе без клинических и лабораторных (ВА) проявлений АФС развиваются отклонения в системе гемостаза, приводящие к повышению ингибиторного потенциала фибринолитической системы, уровня гомоцистеина. Также повышаются атерогенные фракции ли-пидов, маркеры инсулинорезистентности и уровень тестостерона при длительности постменопаузы более 3-х лет, при ИМТ более 29 кг/м2 и висцеральном типе распределении жировой ткани, что отражает процессы физиологического старения.

2. Заместительная гормональная терапия в лечении климактерических нарушений в течение 5-7 лет пероральными комбинированными препаратами, в которых прогестагены представлены левоноргестрелом, дидрогестероном и дроспиреноном и синтетическим стероидом тиболоном, оказывает анти-атерогенное влияние на липидный спектр, снижает инсулинорезистентность не оказывает отрицательного влияния на систему гемостаза у женщин в пери- и постменопаузе. Изменения в липидном спектре, углеводном, гормональном обмене и системе гемостаза, корреляционно взаимосвязаны.

з. Положительный эффект и безопасность лечения связаны с тщательным

отбором пациенток, ранним началом терапии и индивидуальной оценкой

пользы-риска для каждой пациентки.

Личный вклад автора

Автор принял активное участие в подготовке и проведении генетических, биохимических, цитологических и инструментальных исследований.

Автором лично проведена клиническая часть работы по гинекологическому клиническому и инструментальному обследованию тематических пациентов, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и принял участие в анализе результатов исследований.

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены на форуме «Мать и дитя» 29 сентября - 2 октября и обсуждены на заседание кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 31.03.2011.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в практическую деятельность акушеров-гинекологов Центральной поликлиники №1 и Главного клинического госпиталя МВД России, медицинского центра «Здоровье человека» РООИ, женские консультации и поликлиники ЮВАО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, из них 2 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования; глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 31 таблицей, 17 рисунками. Список литературы включает 77 источников, из них 39 отечественных и 38 зарубежных авторов.

Содержание работы. Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования обследовано 139 женщин в пери- и постменопаузе с симптомами КС. Из них 128 женщин наблюдались весь период исследования и эти данные подверглись окончательной обработке. 88 пациенток составили основные лечебные группы, 26 - контрольную группу, 14 - группу сравнения. Возраст пациенток колебался от 45 до 59 лет. Из них - 44 в возрасте перименопаузы (51,4+1,3 года) и 40 женщин - в постменопаузе (средний возраст 55,3+4,4 года) длительностью не более 5 лет.

Критерии включения: наличие симптомов климактерического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе, не использовавшие половые гормоны за 6 месяцев до начала исследования (кроме 14 женщин из группы сравнения, принимавших препараты ЗГТ, назначенные им в других лечебных учреждениях); индекс массы тела не выше 33 кг/м2;

Критерии исключения: указания на возможные тромбофилические состояния по данным личного и семейного анамнеза; лабораторные критерии АФС; ла-бораторно подтвержденное наличие наследственных тромбофилий.

После анализа данных предварительного клинического исследования 88 пациенткам была назначена ЗГТ. Женщинам в перименопаузе назначен комбинированный циклический режим ЗГТ: 2 мг эстрадиолвалерата в сочетание с левонор-гестрелом (1-я группа, n=24), 1 мг 17[i эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (2-я группа, п=24). Женщинам в постменопаузе назначали монофазный непрерывный препарат, состоящий из 1 мг 170 эстрадиола и 2 мг дроспиренона (3-я группа, п=22) или синтетический стероид тиболон, отнесенный с 2008 года по рекомендациям FDA к группе ЗГТ «другие эстрогены» (4-я группа, п=18). В группу сравнения (5-я группа, п=14) вошли женщины, которым ЗГТ была назначена в других медицинских учреждениях с положительным эффектом в купировании симптомов КС, но они хотели продолжить ЗГТ для профилактики остеопороза, повышения социальной активности, трудоспособности и качества жизни. Длительность ЗГТ у этих женщин составила от 3 до 5 лет и под нашим наблюдением они находились от 2 до 5 лет. Контрольную 6-ю группу составили женщины перименопауального

8

(п=14) и постменопаузалыюго возраста (п=12), имеющие климактерические проявления, но не желающие использовать гормональные препараты и получающие симптоматическое лечение. Таким образом, в исследование включено 6 групп, включая группу сравнения и контроля.

Общсклшшчсское обследование проводили по стандартной схеме, предусматривающей выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное и гинекологическое исследование. Всем женщинам перед назначением ЗГТ и в дальнейшем ежегодно проводилось обследование: УЗИ малого таза, маммография, онкоцитологическое исследование мазка из экзо- и эндоцервикса, двухенергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA).Y всех женщин исследовали свертывающую систему (ПИ, АЧТВ, AT- III, Пр С, ИАП-1, агрегация тромбоцитов с АДФ, Д-димер РКМФ), гомоцистеин плазмы, липидный спектр крови (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, КА), показатели углеводного (базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы и инсулина, гликированный гемоглобин НЬА1с% и индекс НОМА) и гормонального (ФСГ, ЛГ, Прл, Е2, ТТГ, Т4 своб, Т, СССГ) обмена. Для диагностики наследственных тромбофилий выполняли генетические исследования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на 3 наиболее часто встречающиеся мутации (всего 417 исследований): мутация в гене фактора V (лейде-новская мутация), мутация в гене протромбина (G20210A), мутация в гене фермента МТГФР (С677Т).

Полученные результаты заносили в электронную таблицу Excel 2007 из пакета Microsoft Office 2007, русская версия. Данные анализировали на компьютере с использованием специализированного статистического пакета STATISTICA-6.0 (StatSoft Inc. USA); модуль - основные статистики (Basic statistics/Tables). Результаты выражали в виде средней арифметической величины М (Mean). Для оценки нулевой гипотезы был использован критерий t-Стьюдента.

Результаты собственных исследований

По результатам генетических исследований не было выявлено ни одной пациентки с мутацией в гене фактора V (Leiden) и мутацией в гене протромбина (G20210A). Мутация в гене фермента МТГФР (С667Т) выявлена у 11 (10,8%) женщин в гетерозиготной форме.

Возраст пациенток в среднем составил 51,4+1,4 лет для женщин в периме-нопаузе и 55,3+4,4 лет для женщин в постменопаузе. ИМТ не превышал 27 кг/м2 у 62 (48,3%) исследуемых и не превышал 33 кг/м2 у 66 (51,7%).

Соматический статус был отягощен заболеваниями ЖКТ (30,3%), неос-ложненной варикозной болезнью (23,5%), доброкачественными заболеваниями молочных желез (19,6%). Среди гинекологических заболеваний чаще встречали миому матки с узлами не более 3 см в диаметре, расположенными интерстици-ально-субсерозно (26,4%); внутренний эндометриоз I—11 степени - у 14,7% обследуемых; вагинальная атрофия - у 30,8% женщин.

Климактерический синдром (КС) различной степени тяжести был выявлен у всех включенных в исследование пациенток: легкая степень у 41 (32,2%), средняя степень у 66(51,5%), тяжелая степень - у 22 (17,1%) (рис. 1).

зо

25 20 15 10 5

10

10

11

Легкая Средняя щ Тяжелая

12

14

Климонорм, Фемостон 1/10, Анжелик, N=24 N=24 N=22

Ливиал, N=18

Сравнение, Контроль, N=14 N=26

Рис. 1. Климактерический синдром у участниц исследования исходно

Эндокринно-метаболический статус пациенток был изменен в соответствии с возрастом и проявлениями признаков ММС. У 16 женщин (14,5 %), находящихся в постменопаузе и имеющих висцеральный тип распределения жировой ткани была выявлена гиперандрогенемия, подтвержденная сниженными значениями СССГ.

В исходных параметрах липидного спектра чаще всего определялись повышенные уровни холестерина (в среднем на 14,23%) и ХС-ЛПНП (в среднем на 22,5%). Маркеры инсулинорезистентности (НЬА1с%,НОМА) были более выражены у пациенток в постменопаузе и с избыточной массой тела (ИМТ>27кг/м2) при висцеральном типе распределения жировой ткани.

Из всех исследуемых параметров системы гемостаза отклонен от нормы был только ИАП-1: во всех группах отмечено было его выраженное повышение в среднем на 1,45 ед/мл (40,9%). Этот факт подтверждает активацию ингибиторного потенциала системы фибринолиза в пери- и в большей степени в постменопау-залыюм возрасте.

Исходный уровень гомоцистеина плазмы во всех группах был повышен по сравнению с репродуктивным возрастом в среднем на 15,9%.

У основной части пациенток МПКТ при исходном обследовании либо была в пределах нормы, либо снижение ее не превышало - 2,0 БЭ. У 32 пациенток, имеющих в анамнезе переломы при минимальной травме в анамнезе, оно было значительным: (по Т-критерию) < - 2,0 80. Этим пациенткам помимо ЗГТ была назначена антирезорбтивная терапия бисфосфонатами.

Во всех группах лечения положительный эффект терапии, который выражался в полном или частичном купировании вегетативных проявлений КС, был отмечен всеми пациентками (рис. 2). Тогда как в группе контроля результаты симптоматического лечения были неудовлетворительными.

Легкая Средняя ■ Тяжелая

30 25 -20 • 15 ■ 10 ■ 5 •

Климонорм, Фемостон 1/10, N=24 N=24

Анжелик, N=22

Ливиал, N=18

Сравнение, N=14

Контроль, N=26

Рис. 2. Климактерический синдром у участниц исследования через 12 месяцев терапии.

К концу года лечения масса тела на фоне ЗГТ снизилась в среднем на 9,1%. В течение 3, 5 и 7 (в группе сравнения) лет лечения наблюдалось снижение массы тела на 9,1%, ИМТ - в среднем на 8,8%, более прогрессивное снижение массы тела наблюдалось в постменопаузе у пациенток подгрупп В, т.е. начавших ЗГТ в перименопаузе и продолживших ее в дальнейшем (рис. 3).

Аналогичные результаты изменений массы тела на фоне ЗГТ получены авторами других исследований [Шестакова И.Г.,2001, Азизян K.M. 2006, Григорян O.P. 2004].

Динамика изменений липидного и углеводного обмена в обследуемых группах была представлена следующим образом. У пациенток, принимающих сочетание 2 мг эстрадиола валерат-левоноргестрел через 3 года снизилась концентрация общего холестерина на 22,8%, ХС-ЛПНП - на 23,2%. Уровень ХС-ЛПВП (антиатерогенная фракция) достоверно возрос на 32,1%. Уровень, ТГ возрос на 9,2%, коэффициент атерогенности (КА) снизился на 50,2%. Основные маркеры инсулинорезистентности менялись в положительную сторону: индекс НОМА снизился достоверно на 30,2%,

гликированный гемоглобин (Hb А1с%) снизился за 3 года на 12,4% (р<0,05).

12

• Ютимонорм

~■"Фемостон 1/10 ""Анжелик А Анжелик В Ж Ливиал А

• Ливиал В "^"•Контроль

Сравнение

Рис.3. Динамика изменений массы тела в исследуемых группах в %

20 15

> ю

ч®

а

5 5

I о

о

-10

-15

-20

-25-1 Ливиал

1 Ливиал А "Ливиал В "Анжелик А "Анжелик В ■ Сравнение "Контроль

17.1

-12.5 -13.11

-21.8 ХС-ЛПНП

ХС-ЛГШП

ТГ

НЬ А1с %

-9-8 -10.7

НОМА

Анжелик:

-А

-в

гА "В

I ХС-ЛПНП Нхе-ЛПВП ^ТГ I КА I НЬ А!с% ^ НОМА i ХС-ЛПНП I ХС-ЛПВП |ТГ I КА I НЬ А1с% I НОМА

Рис.4. Основные показатели липидного и углеводного обмена через 5 лет наблюдений

У женщин, принимавших 1мг17р-эстрадиола в сочетании с дидрогестеро-ном через 3 года уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП снизились соответственно на 11,4% и 15,3%. Отмечалось повышение антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП на 17,9%, уровня триглицеридов (ТГ) на 6,73%. Параметры углеводного обмена: изменения базальных уровней глюкозы и постпрандиальных концентраций (ППК) глюкозы и инсулина снижались несущественно, но более выраженно, чем на фоне применения эстрадиолвалерата в сочетании с левоноргестрелом. Отмечено достоверное снижение базального уровня инсулина и уровня НЬА1с% на 15,3%; значения индекса НОМА снизились на 17,8% (р<0,05). Таким образом, данное исследование подтверждает протективное влияние сочетания 1 Mrl7ß-эстрадиола с дидрогестероном в качестве прогестагенного компонента ЗГТ на показатели углеводного и жирового обмена и возможное использование данного препарата у пациенток с выраженными метаболическими нарушениями и сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями. Полученные данные согласуются с результатами исследований других авторов [van Baal,2000, Подзолкова Н.М.,2004, Сметник В.П., Азизян K.M., 2006, Пасман Н.М, Колесникова О.А, 2008].

На фоне применения сочетания 1мг 17р-эстрадиола-дроспиренон концентрация общего ХС и ХС-ЛПНП достоверно снизились в среднем на 11,5 %, в большей степени в подгруппе В. Содержание антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП достоверно не менялось в подгруппе А, а в подгруппе В было отмечено его небольшое увеличение через 5 лет лечения - на 3,4%. Уровень ТГ несущественно возрос. Коэффициент атерогенности снизился, в среднем на 23,2%, более выражено в подгруппе В (р<0,001). Параметры углеводного обмена: показательно выглядело снижение уровней гликированного гемоглобина и индекса НОМА, составившее в среднем 8,7% и 9,8%, более выраженное в подгруппе В.

Таким образом, на фоне применения комбинации 1мг17Р-эстрадиол-дроспиренон отмечено статистически значимое уменьшение массы тела, снижение уровней общего холестерина и ЛПНП, нейтральный эффект в отношении

ЛПВП, незначительное повышение уровня триглицеридов, а также нейтральный

14

эффект в отношении параметров углеводного обмена, что говорит об отсутствии влияния на толерантность к глюкозе и не способствует усугублению инсулиноре-зистентности. Вышеуказаные благоприятные эффекты обусловлены сочетанием антиминералокортикоидного и антиандрогенного эффектов дроспиренона, не препятствующего протективному влиянию эстрадиола на липидный обмен. Это позволяет считать данный вид терапии метаболически нейтральной.

Прием синтетического стероида тиболона приводил к достоверному снижению уровней ХС и ХС-ЛПНП на 5,71 и 5,57% соответственно. Положительное влияние терапии тиболоном на липидный обмен проявлялось в уменьшении КА на 34,2% на фоне монотерапии за счет снижения концентраций ЛПНП на 5,57%, так как изменение ЛПВП было недостоверным. В подгруппе В было отмечено его увеличение на 2,8%. Уровень ТГ через 5 лет терапии тиболоном несущественно возрос. Коэффициент атерогенности снизился в среднем на 35,7%, более выражено в подгруппе А. ХС-ЛПВП в среднем снизился на 0,8%,в большей степени в подгруппе А. (р<0,001). Параметры углеводного обмена: достоверным было снижение уровней гликированного гемоглобина в среднем на 7,3% и индекса НОМА на 8,7%..В данной работе показано, что терапия тиболоном приводит к достоверному снижению уровней ОХ, КА, ЛПНП, при этом концентрация ЛПВП достоверно не изменялась. Уровень ТГ недостоверно возрос.

Действие данной терапии на липидный профиль и углеводный обмен нельзя оценить однозначно. Большинство исследователей считают, что тиболон 2,5 мг снижает концентрации ОХ, ТГ, при этом уменьшаются как уровни атерогенных фракций (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП), так и антиатерогенных (ХС-ЛПВП) [Подзол-кова Н.М., 2008, Сметник В.П.,2010]. Парадокс сочетания такого благоприятного эффекта, как торможение атеросклероза и неоднозначного влияния тиболона на липидный профиль, некоторые авторы пытаются объяснить улучшением обменных процессов в печени, снижением концентрации адгезивных молекул в сосудах [Подзолкова Н.М., 2008, Сметник В.П., 2010].

Столь же противоречивы данные литературы о влиянии тиболона на параметры углеводного обмена. Так, в ряде работ при приеме препарата показано

15

умеренное ухудшение толерантности к глюкозе [Shadoan M.K.,Anthoni M.S., Rankin S.E.,2003]. Вместе с тем, имеются данные об отсутствии изменений, либо -незначительное улучшение чувствительности тканей к инсулину [Prelevic G.M., Bejlic Т., 1998, Н.М Подзолкова, В.И. Подзолков, Т.И. Никитина, 2005]. В данном исследовании зафиксировано достоверное уменьшение инсулинорезистентности, оценивающееся по концентрации инсулина, гликированного гемоглобина и индекса НОМА.

В группе сравнения отмечено достоверное уменьшение уровней атерогенных фракций липидов. Уровни антиатерогенной фракции ХС-ЛПВП достоверно возросли. ТГ также достоверно возрос. Коэффициент атерогенности достоверно снизился. Параметры углеводного обмена имели в целом тенденцию к улучшению.

В группе контроля через год терапии зафиксировано недостоверное увеличение содержания атерогенных фракций липидов: ХС-ЛПНП на 2,9%, коэффициента атерогенности на 3,56%. Изменения параметров углеводного обмена: уровни ППК глюкозы и инсулина возросли: на 4,8 % и на 8,1% соответственно. Показательно также выглядело возрастание уровней гликированного гемоглобин и индекса НОМА, составившее соответственно 7,8% и 7,7%. Полученные результаты исследования наглядно подтверждают, что изменения метаболических параметров в постменопаузе на фоне прогрессивного эстрогендефицита являются факторами риска дислипидемии и инсулинорезистентности, ССЗ.

В итоге к концу периода исследования с применением всех вышеуказанных режимов ЗГТ отмечено уменьшение атерогенных фракций липидов, а также коэффициента атерогенности (ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП). В ходе исследования выявлены некоторые различия во влиянии различных режимов ЗГТ на основные показатели липидного спектра крови. Все режимы ЗГТ заметно снижали уровни общего ХС, ХС-ЛПНП, т.е. оказывали протективное действие на параметры метаболического гомеостаза.

Влияние различных режимов ЗГТ на показатели углеводного обмена в целом свидетельствовали о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину.

Таким образом, различные режимы ЗГТ КС, включенные в исследование для сравнения, при условии начала лечения в перименопаузе, демонстрировали в основном положительное влияние на показатели жирового и углеводного обмена после 5-7 лет лечения по сравнению с группой контроля.

К концу пяти (а в группе сравнения семи) лет применения всех указанных выше препаратов ЗГТ зафиксировано снижение концентрации фибриногена, ИАП-1, AT III, и все препараты не оказали существенного влияния на активность протеина С (рис. 5). На фоне сочетания 1мг 17р-эстрадиол-дидрогестерон было отмечено наиболее выраженное снижение фибриногена и ИАП-1, данная тенденция не ухудшалась у пациенток, перешедших на непрерывный режим терапии и была более выраженной в подгруппах В.

На фоне монотерапии синтетическим стероидом тиболоном следует отметить достоверное снижение фибриногена и ИАП-1, несколько более выраженное в подгруппе В. Аналогичные изменения на фоне ЗГТ отмечены и другими авторами [van Baal, 2000, Подзолкова Н.М.,2004, Сметник В.П., Азизян K.M., 2006, Пасман Н.М, Колесникова О.А, 2008].

В группе контроля (симптоматическое лечение без применения ЗГТ) через 5 лет отмечены следующие изменения гемостазиологического статуса: повышение фибриногена на3,3%, укорочение АЧТВ на 4,1%, повышение ИАП-1 на 1% (р<0,05).

В течение пяти (семи в группе сравнения) лет не было отмечено тромбо-тических осложнений в лечебных группах. Это свидетельствует о том, что современные препараты ЗГТ не повышают тромботический риск при правильном отборе пациенток для лечения, исключающем наличие дополнительных факторов риска (наследственные тромбофилии и АФС). Уровень гомоцистеина достоверно снижался в среднем на 17,8% на фоне ЗГТ во всех лечебных группах. Выраженное снижение уровня гомоцистеина на фоне ЗГТ было отмечено многими исследователями [Kaleli,2003, Сметник В.П., Сухих Г.Т., Азизян K.M., Файзуллин А.З., 2006].

■ ЛивиалА *ЛивиалВ п Анжелик А "Анжелик В "Сравнение "Контроль

0

s -5 К

-10 -

-15

-20

-25

Г

f 2.9

ПИ

if

J-7-3

Ф2

Stil

0.э02 0.3

2.6

ПрС

Агрегация тромбоцитов

0.7

-Л-!

t

-19.6'- L -20.1

ИАП-1

Рис.5. Основные показатели системы гемостаза через 5 лет наблюдения Из результатов настоящего исследования следует очевидное терапевтическое преимущество ЗГТ в отношении увеличения МПКТ во всех исследуемых группах по сравнению с группой контроля (рис.6).

Продолжаются дискуссии по поводу длительности ЗГТ. Результаты настоящего исследования пациенток группы сравнения, получавших ЗГТ 7 лет, согласуются с выводами экспертов Международного общества по менопаузе, по заключению которых нет четких данных, что длительное использование ЗГТ улучшает или ухудшает показатель «польза-риск»; нет необходимости лимитировать длительность использования ЗГТ, если «польза-риск» обсуждаются с пациенткой ежегодно (International Menopause Society, 2008).

з -

1 -

-3 -

—Ливиал А -О-Ливиал В -т^-Анжелик А -Н-Анжелик В -Ж— Климонорм —->"Фемостои 1/10—1—Сравнение -Контроль

поясничный отдел шейка бедра

Исходно 1 год 2 гида 3 года 4 года

6 лет 7 лет

Рис.6. Динамика плотности кости на фоне различных режимов ЗГТ Результаты настоящего исследования показали положительную динамику в метаболических и гемостазиологических параметрах крови на фоне ЗГТ, начатой с возраста перименопаузы и ранней постменопаузы по сравнению с женщинами группы контроля (без ЗГТ), что согласуется с данными других исследователей [Сметник В.П., 2006; Шестакова И.Г., 2001; Зайдиева Я.З., 2004; Азизян K.M., 2006].

У пациенток, начавших лечение в постменопаузе, протективное действие ЗГТ на параметры метаболического и гемостазиологического гомеостаза отрица-

19

тельно коррелировало не только с длительностью постменопаузы, но и длительностью неэффективной терапии симптомов КС симптоматическими средствами.

Показаниями к назначению ЗГТ у включённых в настоящее исследование пациенток явилось наличие симптомов климактерического синдрома (КС). ЗГТ не назначалась с целью профилактики ММС и ССЗ, но поскольку практически у 80% женщин пери- и ранней постменопаузы имеются симптомы КС, то своевременно начатая ЗГТ является действенной профилактикой метаболических и гемостазиологических нарушений, а в дальнейшем ССЗ, что ухудшает здоровье и качество жизни. Выводы

1. У женщин в постменопаузе отмечается повышение ИАП-1(в среднем на 40,6%), уровня гомоцистеина плазмы (на 15,9%), общего холестерина (на 16,2%), атерогенных фракций ХС-ЛПНП (на 22,6%), маркеров инсу-линорезистентности (в среднем на 21,2%) по сравнению с репродуктивным возрастом.

2. ЗГТ в перименопаузальном возрасте натуральными эстрогенами 170-эстрадиол, эстрадиол валерат в сочетании дидрогестероном, левоноргестре-лом, а в постменопаузалыюм возрасте 17(3-эстрадиолом с дроспиреноном или синтетическим стероидом тиболоном, проводимая в течение 5-7 лет эффективна в купировании симптомов КС и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови.

3. ЗГТ эстроген-гестагенами оказывает антиатерогенное влияние на липидный спектр крови (снижение ХС-ЛПНП в среднем на 19,5%). У всех пациенток отмечено достоверное снижение атерогенных фракций липидов. Уровень триглицеридов несколько повышался на фоне всех включённых в исследование режимов терапии. Отмечено достоверно значимое улучшение периферической чувствителыюст к инсулину по показателям индекса НОМА и гликированного гемоглобина. У пациенток, начавших ЗГТ в постменопаузе длительностью более 3-4 лет отмечалась лишь незначительная положительная динамика в показателях липидного и углеводного обмена.

20

Во всех обследованных группах снижались показатели гонадотропных гормонов и незначительно повышался уровень эстрадиола. Повышенные концентрации тестостерона, коррелирующие с избыточной массой тела и/или длительностью постменопаузы, также достоверно снижались на фоне ЗГТ, по сравнению с группой контроля.

На фоне ЗГТ отмечалось повышение МПКТ, достоверно более значимое при сочетании с антирезорбтивной терапией бисфосфонатами по сравнению с группой женщин, получавших монотерапию бисфосфонатом. У пациенток, начавших ЗГТ в пери- и раннем постменопаузалыюм возрасте повышение МПКТ было более значимым по сравнению с группой пациенток, начавших ЗГТ при длительности постменопаузы более 3-х лет.

Дифференцированный подход к назначению комбинированной ЗГТ с учетом возраста, длительности постменопаузы, сопутствующих соматических, гинекологических заболеваний и типом прогестагенного компонента позволяет избежать нежелательных эффектов ЗГТ. У пациенток, получавших лечение в течение 5 и более лет, отмечено протективное действие ЗГТ в профилактике ММС при отсутствии отрицательного влияния на параметры системы гемостаза. Практические рекомендации

Оптимальное начало ЗГТ в лечении симптомов КС - возраст перименопау-зы и ранней постменопаузы, когда они только возникают. Назначение ЗГТ с целью лечения симптомов КС без предварительного расширенного обследования системы гемостаза, включающего генетическое исследование, допустимо лишь у женщин, ранее получавших эстроген-содержащие гормональные препараты при отсутствии отягощенного акушерского, личного и семейного тромботического анамнеза.

Критериями выбора препарата для ЗГТ являются длительность постменопаузы, сопутствующие соматические, гинекологические заболевания. У женщин с миомой и/или внутренним эндометриозом предпочтительно

назначение левоноргестрел-содержащих препаратов в перименопаузалыюм возрасте и синтетического стероида тиболона - в постменопаузальном возрасте. У женщин с сопутствующими экстрагенитальными заболевания рекомендована терапия метаболически нейтральными, дидрогестерон-содержащими прапаратами в перименопаузалыюм возрасте и дроспиренон-содержащим препаратом - в постменопаузальном возрасте. Дифференцированный подход и своевременно начатая ЗГТ симптомов КС является действенной профилактикой менопаузалыюго метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, повышает качество жизни пациенток. Длительность ЗГТ определяется индивидуально с учетом ежегодной оценки польза-риск и приоритетов женщины. Список работ, опубликованных по теме диссертации И.Б.Манухин, В.В.Казенашев, Л.Б.Студеная, К.З.Фаталиева. Применение тканеселективного регулятора эстрогенной активности и биологически активной добавки Кальций Актив в комплексной профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе.//Проблемы репродукции, 2007, специальный выпуск.

И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, В.В.Казенашев, К.З.Фаталиева. Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2007, том 6, № 4, стр. 27-31.

М.А.Геворкян, К.З.Фаталиева. Роль гормонотерапии в профилактике по-стменопаузального метаболического синдрома.//Гинекология, том 11, № 4, 2009, стр.7-11.

М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, К.З. Фаталиева, Л.И. Смирнова, Е.И. Манухина. Метаболический гомеостаз у пациенток с климактерическим синдромом на фоне гормональной терапии.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2010, том 9, № 2, стр. 44-49.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 131. Тираж 100 экз.

Интерес к проблеме коррекции климактерических нарушений возрастает с каждым годом, так как возрастание продолжительности жизни привело к тому, что .современная популяция-женщин проводит одну треть жизни и более в периоде пери-и постменопаузы.

Особенность данного периода жизни в том, что на фоне возрастных изменений доминирует инволюция в. репродуктивной системе. Поэтому климактерический период и сопряженные с ним проблемы относятся к пограничным состояниям клинической медицины, в связи с чем женщины в пери- и постменопаузе нуждаются к в комплексном обследовании и наблюдении? врачами ряда смежных специальностей. И, тем не менее основное решение; в постановке диагноза, тактике ведения и выборе метода лечебного воздействия остается за гинекологом. Это объясняется основополагающей ролью эстрогенного дефицита в- патофизиологии системных изменений; характерных для климактерического периода и? онкологической настороженностью врача из-за- возможной реакции гормонозависимых органов-мишеней на проводимое лечение;

В нашей стране, к сожалению, несмотря на многочисленные проводимые как за рубежом, так и у нас исследования! до сих пор? среди врачей и пациенток доминирует точка зрения о невмешательстве в естественный биологический процесс старения. Не уделяется должного внимания последствиям дефицита эстрогенов в отдаленные сроки постменопаузы, что проявляется развитием метаболических системных нарушений, которые способствуют росту сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза:

При назначении гормональных соединений, даже при наличии их большого выбора, не учитывается их влияние на особенности репродуктивной системы каждой пациентки; и* связанных с ней эндокринных желез; в связи с чем нет целостного понимания их роли, в едином механизме адаптации организма к процессу, старения; вообще и для < каждой * отдельно взятой пациентки. Нет единого мнения о тактике дифференцированного подхода при назначении заместительной гормональной терапии с учетом имеющихся: системных; нарушений. Требует дальнейшего изучения оценка пользы; и риска при'; долгосрочной« ЗЕ"Б,, в. связиг с онкологической настороженно-, стью врача^(ЖЗ: Зайдиева;2005)

В последние годьц после представления, результатов.эпидемиологических рандомизированных исследованию (РЕВІ; HERS, WITT, MV' др; о влиянии заместительной: гормонотерапии на заболевания сердца и: сосудов, на риск рака молочной железы), многочисленные экспертные советы Международных ассоциаций по Менопаузе пришли к заключению о необходимости уточнения показаний, и длительности проведения, заместительной гормональною терапии*.(И.Б. Манухин; М};А. Геворкян; 2006):

В связи с чем требуются дальнейшие исследования; для» оптимизации^ индивидуализации заместительной гормонотерапии;; климактерических нарушений с учетом возраста, сопутствующей;гинекологической iif экстрагенитальной патологии (В И. Сметник, Л;А. Марченко, 2005; M.F. Шестакова, ,2008).

В связи с вышеизложенным целью исследования явилось повышение эффективности заместительной; гормональной, терапии у пациенток с климактерическими нарушениями с учетом функционального состояния репро-дуктивношсистемы, метаболического и гемостазиологического» статуса;

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние репродуктивною системы, метаболических и гемостазиологических изменений у пациенток с климактерическими; нарушениями.

2. Изучить!динамику изменений; параметров метаболического и гсмоста-зилогического гомеостазаіу больных исследуемых групп; на фоне различной длительности и режимов гормональной терапии климактерических нарушений, в пери--и постменопаузе.

3. Определить содержание стероидных гормонов в крови и его изменения на фоне гормональной терапии у пациенток с климактерическим синдромом.

4. Оценить эффективность различных вариантов гормональной терапии в профилактике метаболического менопаузального синдрома.

5. Разработать оптимальные режимы заместительной гормональной терапии у пациенток с климактерическими нарушениями с учетом экст-рагенитальных и гинекологических заболеваний.

ВЫВОДЫ

У женщин- в' постменопаузе отмечается повышение ИАП-1 (в среднем на 40;6%), уровня гомоцистеина плазмы (на 15,9%), общего холестерина (на 16;2%); атерогенных фракций ХС-ЛПНПС (на? 22,6%);, маркеров инсулинорезистентности (в среднем на 21,2%)шо сравнению с' репродуктивным возрастом. . ЗГТ в перименопаузальном возрасте натуральными эстрогенами 17(3-эстрадиол, эстрадиол валерат в сочетании; дидрогестероном, левонор-гестрелом, а в, постменопаузальном возрасте 17Р-эстрадиол с дроспи-реноном или синтетическим стероидом тиболоном, проводимая в течение 5-7 лет эффективна в купировании симптомов КС и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови. ЗГТ эстроген-гестагенами оказывает антиатерогенное влияние на ли-пидный спектр крови (снижение ХС-ЛПНП в среднем на 19,5%). У всех пациенток отмечено достоверное снижение атерогенных фракций липидов. Уровень триглицеридов несколько повышался на фоне всех режимов терапии. Отмечено достоверно значимое улучшение периферической чувствительности к инсулину по показателям индекса НОМА и гликированного гемоглобина. У пациенток, начавших ЗГТ в постменопаузе длительностью более 3-4 лет, отмечалась лишь незначительная положительная динамика в показателях липидного и углеводного обмена.

Во всех обследованных группах снижались показателю гонадотропных гормонов и незначительно повышался уровень эстрадиола. Повышенные концентрации тестостерона, коррелирующие с избыточной массой тела; и/или длительностью постменопаузы, также достоверно снижались на фоне.ЗГТ, по сравнению; с группой контроля. На фоне ЗГТ отмечалась повышение МПКТ, достоверно более значимое при сочетании с антирезорбтивной терапией бйсфосфонатами по сравнению с группой женщин, получавших монотерапию бисфосфонатом. У пациенток, начавших ЗГТ в пери- и раннем постменопаузальном возрасте повышение МПКТ было более значимым по сравнению с группой пациенток, начавших ЗГТ при длительности постменопаузы более 3-х лет.

6. Дифференцированный подход к назначению комбинированной ЗГТ с учетом возраста, длительности постмепораузы, сопутствующих соматических, гинекологических заболеваний и типом прогестагенного компонента позволяет избежать не желательные эффекты ЗГТ. У пациенток, получавших лечение в течение 5 и более лет, отмечено про-тективное действие ЗГТ в профилактике ММС при отсутствии отрицательного влияния на параметры системы гемостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимальное начало ЗГТ в лечении симптомов КС - возраст периме-нопаузы и ранней постменопаузы, когда они только возникают. Назначение ЗГТ с целью лечения симптомов КС без предварительного расширенного обследования системы гемостаза, включающего генетическое исследование, допустимо лишь у женщин, ранее получавших эстроген-содержащие гормональные препараты при отсутствии отягощенного акушерского, личного и семейного тромботического анамнеза.

2. Критериями выбора препарата для ЗГТ являются длительность постменопаузы, сопутствующие соматические, гинекологические заболевания. У женщин перименопаузального возраста с миомой и/или внутренним эндометриозом предпочтительно назначение левоноргест-рел-содержащих препаратов, в постменопаузальном возрасте - синтетического стероида или дроспиренон-содержащих препаратов. У женщин с сопутствующими эстрагенитальными заболеваниями рекомендована терапия метаболически нейтральными дидрогестерон-содержащими прапаратами.

3. Дифференцированный подход и своевременно начатая ЗГТ симптомов КС является действенной профилактикой менопаузального метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и остеопо-роза, повышает качество жизни пациенток. Длительность ЗГТ определяется индивидуально с учетом ежегодной оценки «польза-риск» и приоритетов женщины.