Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Лечение климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

На правах рукописи

СТЕФАНОВСКАЯ Оксана Васильевна

ЛЕЧЕНИЕ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.01.01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Омск-2011

4845160

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Аккер Людмила Валентиновна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Безнощенко Галина Борисовна доктор медицинских наук, профессор Нелаева Алсу Асатовна

Ведущая организация

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

Защита диссертации состоится »¿//¿7-Г 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России» (644043, Россия, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России» (644043, Россия, г. Омск, ул. Ленина, 12).

Автореферат разослан « у>С)/7/)&№ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета „

доктор медицинских наук, профессор -— Федотов В.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с сохраняющейся тенденцией к увеличению продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Почти треть жизни современная женщина проводит в состоянии климактерия (пери- и постменопаузы), для которого характерны различные патологические проявления эстро-гендефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников [Вихляева Е.М., 2000]. Именно в этой возрастной категории отмечается высокая распространенность и сахарного диабета 2 типа (СД-2), и метаболических нарушений, вызванных инсулинорезистент-ностью [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2010]. В настоящее время СД относится к числу самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний человека и входит в реестр важнейших медико-социальных проблем, решаемых на уровне государства [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2010].

Высокая частота климактерических расстройств у женщин переходного возраста, находящихся в расцвете профессиональной и творческой деятельности, а также многовариантность клинической симптоматики значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижают качество их жизни, приобретая огромную не только социальную, но и экономическую значимость. Внедрение в клиническую практику заместительной гормональной терапии в течение последнего десятилетия позволило эффективно влиять на тяжесть проявлений климактерического синдрома, осуществлять профилактику средневременных и поздних обменных нарушений, приводящих к инвалидизации и смерти. Вместе с тем до настоящего времени заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при СД-2 применяется крайне ограниченно и не занимает должного места [Григорян O.P., Анцифиров М.В., 2003].

В постменопаузе существенно возрастает риск развития атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, а сахарный диабет, представляя собой классическую модель микро- и макрососудистых осложнений, значительно ухудшает этот прогноз [Джеллингер П.И., 2004]. Со-четанное воздействие гипергликемии и гипоэстрогении оказывает выраженное патологическое влияние на сосудистое русло и может привести к катастрофическим последствиям. Все это диктует необходимость поиска эффективных и безопасных способов коррекции климактерических расстройств у женщин, страдающих СД-2, которые наряду с компенсацией углеводного обмена должны привести к профилактике тяжелых обменных нарушений и значительно улучшить качество жизни пациенток в постменопаузе.

Цель исследования

Повысить эффективность коррекции климактерических расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома посредством применения заместительной гормональной и альтернативной терапии.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

2. Изучить показатели гормонального спектра крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.

3. Определить особенности клинических проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (антропометрические параметры, уровень артериального давления).

4. Определить особенности лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (изменение углеводного, липидного обмена, гемостаза).

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения заместительной гормональной и альтернативной терапии у женщин с климактерическим синдромом, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна исследования

Установлено ереднетяжелое течение климактерического синдрома у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

Выявлены особенности клинических и лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с различной длительностью менопаузы и степенью тяжести климактерических расстройств в зависимости от наличия и отсутствия нарушений углеводного обмена.

Показана эффективность заместительной гормональной и альтернативной терапии в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений.

Практическая значимость исследования

Научно обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления сахарного диабета 2 типа и системных метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

Установлена эффективность и безопасность использования препарата Эст-радиол+Дроспиренон для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

Доказано, что на фоне заместительной гормональной терапии препаратом Эстрадиол+Дроспиренон происходит достоверное улучшение лабораторных параметров, характеризующих течение сахарного диабета 2 типа, и уменьшается степень выраженности системных метаболических нарушений.

При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома возможно использование альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифу-ги.

Положения, выносимые на защиту

1. Климактерический синдром у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома характеризуется среднетяжелым течением с высоким удельным весом психоэмоциональных, обменно-эндокринных нарушений.

2. Заместительная гормональная терапия препаратом Эстра-диол+Дроспиренон у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома, купирует климактерические расстройства, приводит к достоверному улучшению состояния углеводного и жирового обмена, способствует нормализации артериального давления, не оказывает отрицательного влияния на массу тела и является безопасной в плане возникновения тромбоэмболических осложнений.

3. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии использование альтернативного лечения фитопрепаратом на основе цимицифуги характеризуется меньшей клинической эффективностью, но при длительном применении позволяет купировать нейровегетативные и психоэмоциональные климактерические расстройства, а также благоприятно влиять на отдельные параметры углеводного и жирового обмена.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на краевых научно-практических конференциях «Здоровье женщины после 40 лег» (Барнаул, 2008, 2010), на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии ОмГМА (Омск, 2011г).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебно-профилактической работе городского климактерического центра, гинекологического отделения городской больницы №4, эндокринологического центра, расположенного на базе ГУЗ « Краевая клиническая больница» г. Барнаул, в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати. В составе авторского коллектива изданы монографии «Некоторые аспекты патологии климактерия» (под ред. проф. Л.В. Аккер, Барнаул, 2007), «Патология климактерия» (под ред. проф. Л.В. Аккер, Москва, 2010).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 172 источника (из них 99 отечественных и 73 иностранных автора). Иллюстрирована 37 таблицами и 10 рисунками. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Материалы и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач проведено обследование 180 женщин.

В первую (I) клиническую группу вошли 80 пациенток (средний возраст 52,55±3,31 года) с проявлениями климактерического синдрома (КС) в постменопаузе, страдающих СД-2 на фоне метаболического синдрома (МС). Вторую (И) клиническую группу составили 70 пациенток (средний возраст 52,61 ±2,26 года) с климактерическим синдромом в постменопаузе, не имеющие клинико-лабораторных признаков СД-2. В группу контроля (III) были включены 30 женщин (средний возраст 48,67±1,64 лет) с сохраненной менструальной функцией (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Условием для включения в программу исследования являлось наличие климактерического синдрома у женщин, находящихся в естественной менопаузе 2 и более лет, наличие верифицированного МС (по критериям IDF 2005 г.), компенсированный (субкомпенсированный) углеводный обмен, стабильная масса тела в течение 6 месяцев, стабильное артериальное давление (АД) не >160/100 мм рт.ст., постоянный прием гипотензивных препаратов в стабильной дозе на протяжении 12 недель перед началом исследования, письменное согласие на участие в исследовании, отсутствие гормональной терапии в течение 6 месяцев, предшествовавших началу заместительной гормональной или альтернативной коррекции климактерического синдрома.

Абсолютными противопоказаниями для ЗГТ явились: кровотечения из половых путей неясного генеза, наличие в анамнезе рака эндометрия, шейки матки и молочных желез, острый тромбофлебит, острая тромбоэмболическая бо-

лезнь, почечная и печеночная недостаточность, меланома, менингиома, декомпенсация, тяжелые формы СД-2, отсутствие навыков самоконтроля СД, выраженная гипертриглицеридемия.

К относительным противопоказаниям были отнесены: эндометриоз, миома матки, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы, гормононезависимый рак молочной железы в анамнезе, рак яичников в анамнезе.

Перед назначением лечения со всеми пациентками проводилась информационно-обучающая беседа, включающая рекомендации по уменьшению в пищевом рационе жиров животного происхождения и включению в режим дня дозированной физической нагрузки.

Комплексное обследование больных включало изучение анамнестических данных: возраст, образование, семейное положение, наследственный, соматический и акушерско-гинекологический анамнез. Проводился общий осмотр и антропометрия (измерение веса, роста, объема талии и бедер). Степень выраженности ожирения оценивали по индексу массы тела (индекс Кетле). Для оценки типа распределения жировой клетчатки производили измерение объема

талии (ОТ). При величине ОТ >80 см регистрировался абдоминальный тип ожирения (по классификации IDF 2005 г.).

Проведен гинекологический осмотр с выявлением жалоб и клинических проявлений менопаузы. С целью определения преобладающей симптоматики и суммарной степени тяжести климактерического синдрома до начала лечения, а также для контроля эффективности терапии использован метод расчета мено-паузального индекса, предложенный в 1959 г. Kupperman и известный в нашей стране в модификации Е.В. Уваровой (1982 г.).

Диагностику СД-2 осуществляли согласно рекомендациям ВОЗ от 1999 г., а также с учетом методологических подходов, разработанных отечественными учеными-эндокринологами (Балаболкин М.И., 2000, Дедов И.И., 2006). Степень тяжести СД-2 оценивали в соответствии с критериями ВОЗ.

Сахар крови определяли с помощью автоматического анализатора глюкозы и лактата Biosen C-line, основываясь на электро-химическом методе анализа, путем забора крови в утренние часы натощак.

Для определения гликированного гемоглобина использовался метод имму-нотурбобидиметрии на аппарате Modular (RoHs). Нормативные значения данного показателя соответствовали 4-7%.

Критериями компенсации углеводного обмена служили: показатель сахара крови натощак менее 5,5 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина менее 7% и отсутствие кетоновых тел в моче.

Иммунореактивный инсулин определяли методом иммунохимии с помощью автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens. Нормативные показатели составляли от 6.000 до 27.000 mlU/ml. Для оценки инсулинорезистентности использовалась разработанная D. Mathews

гомеостатическая модель The Homeostatic Model Assessment-HOMA. Критерий НОМА [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004].

Показатель >2,7 свидетельствовал о наличии инсулинорезистентности.

Состав липидного профиля оценивали по уровню стандартных показателей, характеризующих обмен липидов в организме: содержанию общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности, очень низкой плотности, холестерина высокой плотности (ХС-ЛПНП,ХС-ЛПОНП,ХС-ЛПВП),триглицеридов (ТГ), индексу атерогенности (ИА). Определение ХС, ХС-ЛПВП, ТГ производилось методом ферментативного гидролиза. Использовался биохимический анализатор Labio-300 (КНР) и стандартный набор реактивов «Витал-диагносгика» (Санкт-Петербург). Уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП определяли по формуле W. Freiwald (1972). Расчет ИА проводили по формуле А.Н. Климова (1977). Фенотипирование дислипопротеидемий основывалось на классификации D.S. Fredrickson et.al. (1967).

Исследование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы основывалось на определении уровней гонадотропных и периферических стероидных гормонов в плазме крови: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеи-низирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2) и прогестерона (Р), методом иммунохимии с помощью автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США).

Исследование системы гемостаза включало проведение ряда стандартизированных тестов, обладающих наиболее высокой информативностью в диагностике синдрома гиперкоагуляции с использованием реагентов фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул). Определялись активированное парциальное тром-бопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрация фибриногена, количественное содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). Количество тромбоцитов оценивали путем подсчета в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии.

У пациенток, получающих заместительную гормональную и альтернативную терапию, все лабораторные исследования проводились в динамике через 3 и 6 лечебных циклов.

Уровни систолического и диастолического артериального давления измеряли методом Короткова на правой руке после 5-минутного отдыха при каждом обследовании не менее 3 раз с расчетом среднего значения.

Консультации окулиста, невролога, нефролога проводились для определения наличия и степени выраженности сосудистых осложнений сахарного диабета.

УЗ-сканирование молочных желез применялось с целью исключения противопоказаний для заместительной гормональной терапии, а также для оценки исходного состояния молочных желез до начала лечения и через 6 месяцев на фоне проводимой терапии на аппарате Simens Versa PRO (США) контактным методом в реальном масштабе датчиком 7,5 МГц в общепринятых продольных и поперечных сечениях. УЗ-исследование размеров матки, структуры миомет-рия, особенностей кровотока, величины М-эхо, состояния яичников с определением их стандартных размеров (длины, ширины, передне-заднего диаметра)

осуществлялось на аппарате Simens Versa PRO (США) при использовании абдоминального и влагалищного датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц.

Цитологическое исследование шеечных и влагалищных мазков использовалось как скрининговое на этапе диагностической рандомизации с целью исключения предрака и рака шейки матки.

Лечение больных осуществлялось низкодозироваиным комбинированным препаратом Эстрадиол+Дроспиренон («Анжелик», фирма Шеринг, Германия). Каждая таблетка препарата содержит 1 мг эстрадиола гемигидрата, который по химической структуре и биологическим свойствам идентичен эндогенному эст-радиолу человека и 2 мг дроспиренона, обладающего гестагенным, антигонадо-тропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием. Препарат применялся в непрерывном режиме (1 таблетка ежедневно) в течение 6 месяцев.

При наличии противопоказаний для заместительной гормональной терапии с лечебной целью использовался фитопрепарат на основе цимицифуги («Кли-мадинон», производитель Bionorica), каждая таблетка которого содержит 20 мг сухого экстракта корневища цимицифуги (Cimicifuga phizome), что соответствует 20 мг высушенного лекарственного растительного сырья. Способ применения: по одной таблетке 2 раза в день в одно и то же время суток (утром и вечером). Курс лечения — б месяцев.

При создании баз данных использовали редактор электронных таблиц Microsoft Excel. Математическую обработку результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики [Жижин К.С., 2007]. Вычисляли следующие статистические показатели: среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (а), ошибку средней величины (m). Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий для сравнения средних показателей использовали t-критерий Сгьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Разница показателей проверялась с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия х2-квадрат по Пирсону. За статистически значимые принимались различия по величине р<0,05. Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и «Statistica» (Stat Soft-Russia, 6,0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пациентки исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, данным менструального, репродуктивного, контрацептивного и гинекологического анамнеза. Выявленные различия касались лишь частоты встречаемости экстрагенитальной патологии, что вполне согласуется со спецификой данного исследования. Среди соматической патологии во всех группах преобладали АГ и повышенная масса тела, но при этом частота их обнаружения

в группах сравнения существенно отличалась. Так, артериальная гипертензия была зарегистрирована у 100%, а избыточная масса тела у 97,5% женщин I группы, страдающих сахарным диабетом 2 типа, что является типичным клиническим проявлением МС. Во II и III клинической группах удельный вес данной патологии также был достаточно высок, однако у пациенток второй группы АГ встречалась в 2,5 раза реже, а в контроле - в 3,3 раза реже, чем в первой группе. У женщин I и II групп, имеющих клинические проявления климактерического синдрома, частота избыточной массы тела не имела достоверных различий (р > 0,05). Вместе с тем доля пациенток с данной патологией в I группе в 4,2 раза, а во II группе в 3,6 раза превышала таковую в группе контроля. На втором месте среди экстрагенитальных заболеваний у женщин в постменопаузе стоят заболевания щитовидной железы (узловой зоб, диффузный зоб), которые встречались у каждой второй пациентки I и II групп и только у каждой четвертой обследованной в III группе. По частоте встречаемости другой патологии достоверных различий между группами не выявлено (р > 0,05).

По данным нашего исследования, возраст наступления менопаузы у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа, и их сверстниц без нарушений углеводного обмена был практически идентичным и в среднем составил 48,88±2,08 лет.

При сравнительном анализе степени выраженности клинических проявлений климактерического синдрома (КС) установлено, что климактерические расстройства легкой степени наблюдались у 10 (12,5%) пациенток первой и у 21 (30,0%) женщины второй группы (р = 0,015). КС средней степени отмечен у 57 (71,20%) пациенток I группы и 44 пациенток (62,90%) II группы (р = 0,358), а тяжелое его течение имело место у 13 (16,2%) и 5 (7,10%) пациенток, соответственно (р = 0,144). То есть у подавляющего большинства обследованных женщин в обеих клинических группах зарегистрированы проявления климактерического синдрома средней степени тяжести. Вместе с тем у пациенток I группы легкое течение КС встречалось статистически достоверно в 2,4 раза реже по сравнению со II группой пациенток (р = 0,015), а тяжелая симптоматика КС имела тенденцию к увеличению по сравнению с женщинами, не имеющими нарушений углеводного обмена. Частота встречаемости различных клинических проявлений климактерического синдрома представлена в таблице 1. Нейровеге-тативные симптомы были зарегистрированы у 100% пациенток I и II групп. Психоэмоциональные нарушения встречались у 72 пациенток из 80 в I группе (90,0%) и у 40 пациенток из 70 во II группе (57,1%), разница была статистически достоверна (р < 0,001).

Обменно-эндокринные нарушения встречались у 58 пациенток из 80 (72,5%) в I группе и у 26 из 70 пациенток (37,1%) во II группе (р < 0,001). На урогенитальные расстройства предъявляли жалобы 63 пациентки I группы (78,7%) и 21 пациентка из II группы (30,0%), р < 0,001. Увеличение массы тела зарегистрировано у 78 пациенток в I группе (97,5%) и 37 пациенток во II группе (52,9,%, р < 0,001).

Таблица 1

Частота основных клинических проявлений климактерического синдрома

Клинические формы 1 группа (абс/%) 2 группа (абс/%) уровень р

Нейро-вегетативная 80/ 100,0 70/100

Обменно-эндокршшая 58 / 72,5 26/37,1 < 0,001

Психоэмоциональная 72/90,0 40/57,1 < 0,001

Урогенитальные расстройства 63/78,7 21/30,0 <0,001

Увеличение массы тела 78/97,5 37/52,9 <0,001

критерий х -квадрат

Цифровые значения ММИ у женщин, страдающих СД 2 типа с МС, по всем клиническим признакам достоверно превышали аналогичные показатели пациенток II группы (табл. 2).

Средний показатель ММИ у пациенток I группы составил 46,7± 1,00 балла, у пациенток II группы - 36,6±0,88 балла (р < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что менопауза приводит к существенному нарушению равновесия в организме женщины, а наличие СД-2 и признаков МС статистически достоверно утяжеляет клиническое течение климактерического синдрома.

Таблица 2

Показатель ММИ в группах сравнения (М+т)_

Показатель ММИ

Симптомы (в баллах) уровень р

I группа 11 группа

Нейро-вегетативные 26,9± 0,73 21,5±0,72 р < 0,05

Психоэмоциональные 11,1±0,35 8,9±0,42 р < 0,05

Обменно-эндокринные 8,7±0,23 6,2±0,28 р < 0,05

Оценка гормонального гомеостаза не выявила достоверных различий у пациенток в I и II группах сравнения, тогда как от контрольной группы отличалась достоверно высокими показателями ФСГ, ЛГ и достоверно низкими показателями эстрадиола и прогестерона (табл. 3).

Таблица 3

Содержание стероидных и пептидных гормонов в плазме крови (М+т)

Гормоны I группа (п = 80) II группа (п = 70) Контрольная группа (п = 30)

ФСГ, мМЕ\мл 72,14±2,57* 77,23+2,27* 11,7+0,59

ЛГ, мМе\мл 24,01±1,1б* 25,67+1,07* 10,44±0,89

Е2, пг\мл 19,17±1,46* 20,67+1,42* 111,1+3,80

Р, нмоль\л | 2,47±0,28* 2,70+0,30* 0,48±0,04

* - различия показателей достоверны для одноименных групп по сравнению с контролем (р < 0,05)

В медицинской литературе последних десятилетий постменопауза нередко ассоциируется с ИР, которая оказывает значительное влияние на функцию яичников [Дедов И.И., Григорян О.Р., Чернова Т.О., 2001]. В связи с этим нам

представилось интересным проследить изменение уровня эстрадиола, прогестерона и показателя индекса ИР от длительности менопаузы. Изменение функции яичников и инсулинорезистентности в зависимости от длительности менопаузы представлено в таблице 4.

Таблица 4

Зависимость функции яичников и выраженности инсулинорезистентности в за__висимости от длительности менопаузы (М+т)__

Показатели I группа (п = 80) II группа (п = 70) Контр, группа

М<5лет(п = 50) М > 5лет (п = 30) М<5 лет(п=45) М > 5лет (и = 25)

Е2, пг\мл 23,35±1,70* 12,85±2,63*'** 33,24±3,72* 19,26+2,21*'** Ш,ЫЗ,8

Р, нмоль\л 3,11±0,40* 1,42±0,23*'** 2,76±0,38* 2,60£0,51* 0,48±0,04

Индекс Ноша 4,88±0,39* 5,55±0,47* 2,67±0,10* 2,72±0,13* 1,86±0,53

* - различия показателей достоверны для одноименных групп по сравнению с контролем (р < 0,05), ** - различия показателей достоверны для одноименных групп (р < 0,05).

По данным таблицы видно, что функция яичников с увеличением продолжительности менопаузы статистически достоверно снижалась у пациенток обеих клинических групп (р < 0,05), но в большей степени у пациенток с СД.

При анализе выраженности ИР выявлено, что у пациенток с КС, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета 2 типа, статистически достоверно увеличивается индекс Нота по сравнению с пациентками из контрольной группы. У пациенток с СД-2 данный индекс статистически достоверно выше, чем у пациенток с КС без СД (р < 0,05). Превышение нормативных значений индекса Нота подтверждает наличие инсулинорезистентности при развитии менопаузы, независимо от наличия или отсутствия СД, что, по данным литературы, является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений [Дорофеева Г.Б., Дорофеев В.И., Носова Н.Н., 2009].

Изучение антропометрических параметров выявило статистически значимое увеличение ОТ, индекса талия/бедро, ИМТ у пациенток с КС по сравнению с контрольной группой и более высокие изучаемые значения у пациенток с КС и СД-2 (табл. 5).

Таблица 5

Средние антропометрические параметры у пациенток в группах сравнения (М+т)

Показатели I группа II группа Контрольная группа

(п = 80) (п = 70) (п = 30)

ИМТ, кг/м2 32,49+0,51*'** 28,83+0,40* 26,60±0,38

ОТ, см 100,24±1,16*'** 87,86+0,94* 75,5±1,4

ОБ, см 112,04±1,06*'** 103,01±0,85 102,02±1,33

ОТ/ОБ см 0,89+0,01*'** 0,84±0,01* 0,74+0,05

* - показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в контрольной группе (р < 0,05); ** -показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в группе сравнения (р < 0,05).

Изучаемые показатели являются предикторами абдоминального типа отложения жира и ИР и свидетельствуют об изменении метаболизма у пациенток с КС. Кроме средних показателей, была изучена частота антропометрических изменений у пациенток I и II групп. Избыточная масса тела регистрировалась в I (27,5%) и II (31,4%) группах одинаково часто и достоверно статистически не различалась (р = 0,604). Ожирение статистически достоверно встречалось чаще среди пациенток I группы по сравнению со II группой, 70,0% против 50,0% (р = 0,020). В связи с тем, что и в I, и во II группы отбирались больные с метаболическим синдромом (критерии ЮР, 2005), то ОТ > 80 см был у всех 100% пациенток этих групп. Но индекс ОТ/ОБ > 0,80 статистически достоверно чаще регистрировался у пациенток I группы в сравнении со II группой, 96,2% против 77,1% (р = 0,001). Все это свидетельствует о том, что у пациенток I группы были более выражены метаболические изменения. При этом степень тяжести климактерического синдрома напрямую зависит от индекса массы тела (табл. 6). Так, у пациенток, имевших ИМТ > 30 кг/м2 частота встречаемости тяжелой степени тяжести климактерического синдрома увеличивается по сравнению с женщинами, индекс массы тела которых не превышает данный цифровой порог.

Таблица 6

Зависимость степени тяжести КС от выраженности _абдоминального ожирения_

ИМТ кг/м2 I группа (п = 80) II группа (п = 70)

всего легкая средняя тяжелая всего легкая средняя тяжелая

<25 2 - 2 - 13 4 9 -

>25 <30 22 - 22 Р ш * - 22 11 Р Ы1 * И -

>30 56 4 39 13 35 6 24 5

* - показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в группе сравнения (р < 0,001).

При нормальной массе тела у пациенток с климактерическим синдромом нет статистически достоверных различий в степени проявления КС, независимо от наличия или отсутствия СД-2. При наличии ожирения степень выраженности климактерического синдрома также не отличалась в I и II группах. При наличии избыточной массы тела в I группе по сравнению со II группой у пациенток статистически достоверно чаще регистрировалась средняя степень тяжести климактерического синдрома (р < 0,001), а легкая степень тяжести статистически достоверно чаще регистрировалась у пациенток II группы (р < 0,001).

Первичная оценка параметров гемодинамики у обследуемых пациенток показала достоверно более высокий уровень гипертензии в группе женщин, страдающих СД-2 на фоне МС (сист. АД 139,93±1,40 мм рт.ст., диаст. АД 85,63±0,77 мм рт.ст., р < 0,05) по сравнению с пациентками II группы (сист.АД 123,79±1,81 мм рт.ст., диаст. АД 79,5±1,20 мм рт.ст.) и группы контроля (систол. АД 121,67±2,92 мм рт.ст., диаст. АД 77,5±1,90 мм рт.ст.).

Таким образом, КС статистически достоверно по сравнению с группой контроля повышает уровень АД только у пациенток с СД-2, но не у пациенток с КС в сочетании с МС без СД; длительность менопаузы не влияет на изменение

уровня АД среди пациенток с КС как с СД-2, так и без него. При увеличении степени тяжести КС АД возрастает только в I группе пациенток (сист. АД с 135,00±10,80 до 151,154±12,81 мм. рт. ст., р = 0,041, диастол. АД с 80,00±8,43 до 89,23±4,94 мм рт. ст., р = 0,010), не изменяясь во II группе (систол. АД со 122,38±11,69 до 112,00±13,04 мм рт.ст., р > 0,05, диаст. АД с 78,57±8,54 до 76,00±11,4 мм. рт.ст., р > 0,05).

Анализ лабораторных маркеров углеводного обмена показал, что уровень глюкозы крови во II группе пациенток с КС (4,99±0,04 ммоль/л) по сравнению с группой контроля (4,66±0,08 ммоль/л) статистически не отличался, уровень инсулина был достоверно выше (р < 0,05), соответственно 12,08 и 8,96 т1Шп1; индекс Ноша также был статистически достоверно выше во II группе, по сравнению с группой контроля, 2,68 против 1,86. Это свидетельствует о том, что при КС у женщин развивается ИР, но не у всех развивается нарушение углеводного обмена.

При исследовании содержания ОХ и фракций липидов в крови выявлено наименьшее их содержание у женщин с сохраненной менструальной функцией, тогда как статистически достоверных различий между данными показателями у пациенток групп сравнения не обнаружилось.

Таблица 7

Показатели липидного спектра крови у пациенток в группах сравнения (М+т)

Показатели 1 группа (п = 80) II группа (п = 70) Контрольная группа (п = 30)

ОХС, ммоль/л 5,79±0,13* 5,76±0,15* 4,74±0,]3

ХС-ЛПВП, ммоль/ л 1,09±0,04* 1ДЗ±0,04* 1,24±0,05

ХС-ЛПНП, ммоль /л 3,79±0,12* 3,77±0,15* 3,09±0,14

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,93±0,05* 0,80±0,05* 0,41±0,03

ТГ, ммоль/л 2,06±0Д5* 1,80±0,06* 1,05±0,08

ИА 5,1±0,31* 4,51±0,22* 2,94±0,17

* - величины, достоверно отличающиеся от подобных в контрольной группе (р < 0,05).

Выявленные нарушения липидного спектра крови в I и II клинических группах характеризовались преимущественно дислипопротеинемиями На, Иб и IV типов и не зависели от тяжести клинических проявлений климактерического синдрома (табл. 7).

Вместе с тем степень выраженности атерогенных изменений достоверно нарастала с увеличением длительности менопаузы. Так, уровень ОХ крови у пациенток I группы возрастал в 1,2 раза, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП - в 1,3 раза, ИА - в 1,5. Среди пациенток II группы длительность менопаузы увеличивала статистически достоверно только уровень ХС-ЛПОНП в 1,7 раза и уровень ТГ в 1,5 раза, не влияя на остальные параметры липидного спектра.

В настоящее время доказано, что ряд параметров гемостаза тесно взаимосвязан с процессом атерогенеза и является одним из факторов риска ИБС и предиктором «коронарных инцидентов». Проведенное исследование выявило у

66,2% пациенток I группы и 61,4% женщин II группы патологические сдвиги в данной системе. Это выражалось в достоверном увеличении растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови у больных I и II клинических групп, превышающем в 1,3 раза показатели в группе контроля. Другие параметры прокоагулянтного звена (ПТИ, фибриноген, АПТВ) и показатели сосу-дисто-тромбоцитарного компонента гемостаза находились в пределах физиологической нормы, но были достоверно выше у женщин с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациенток в группе сравнения и в контроле (табл. 8).

Таблица 8

Некоторые показатели системы гемостаза у пациенток в группах сравнения __ (М+т)__

Показатели Контрольная группа (п = 30) I группа (п = 80) II группа (п = 70) Р [-[I гр-

ср. показатели ср. показатели

ПТИ,% 85,42± 0,64 94,6±0,56* 92,64±0,59* 0,016

Фибриноген, мг/л 2640±12,96 3691,63±31,74* 3195,14±46,43* < 0,001

АПТВ, сек 19,63±0,57 22,02±0,54* 21,97±0,58 0,799

РФМК, мг% 3,23±0,48 4,32±0,08* 4,23±0,09* 0,316

Тромбоциты, тыс 202,98±3,49 280,45±2,05* 204,60±4,48 0,001

* - показатели, достоверно отличающиеся от одноименных в контрольной группе (р < 0,05).

Таким образом, КС приводит к повышению показателей коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в большей степени у пациенток с СД.

Впоследствии по результатам проведенного обследования с целью коррекции менопаузальных расстройств 42 пациенткам I группы и 35 пациенткам II группы была назначена заместительная гормональная терапия препаратом Эст-радиол+Дроспиренон, а 38 женщин I группы и 35 женщин II группы в связи с наличием гипертриглицеридемии, в качестве альтернативной терапии принимали фитопрепарат на основе цимицифуги. Результаты оценивались через 3 и 6 месяцев от начала терапии. О клиническом эффекте судили по изменениям показателя модифицированного менопаузального индекса (ММИ).

Высокая эффективность заместительной гормональной терапии проявлялась в быстром купировании психоэмоциональных, нейро-вегетативных и об-менно-эндокринных проявлений климактерического синдрома, протекающего как на фоне СД-2, так и при отсутствии данного заболевания в анамнезе пациенток. Снижение показателей ММИ по отдельным группам симптомов у женщин обеих клинических групп происходило уже к третьему месяцу лечения, а после 6 месяцев терапии суммарный показатель ММИ у пациенток I и II групп уменьшался в 2 и 2,2 раза соответственно. Однако более быстрый темп снижения ММИ был зарегистрирован у женщин, не имеющих нарушений углеводного обмена. При проведении альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифуги сходная клиническая эффективность достигалась в отношении нейровегетативной и психоэмоциональной симптоматики климактерического синдрома. Гораздо меньший терапевтический эффект прослеживался в отноше-

нии обменно-эндокринных проявлений КС. При этом в сравнении с ЗГТ терапии для получения положительного результата требовался больший промежуток времени. Самый низкий темп снижения показателей ММИ на фоне лечения фитоэстрогенами был отмечен у пациенток с КС, протекающем на фоне СД-2. Так, к окончанию курса терапии у женщин II клинической группы суммарный ММИ снизился в 1,8 раза, а у больных с сахарным диабетом это снижение не превышало 1,5 раза (рис. 2).

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

Рис. 2. Изменения суммарного ММИ на фоне приема ЗГТ и альтернативной терапии Изучение гормонального статуса пациенток показало, что используемая в течение 6 лечебных циклов ЗГТ приводила к нормализации гормонального го-меостаза, увеличивала концентрацию периферических стероидов (Е2, Р) и приближала их уровни к базальным значениям женщин контрольной группы, способствуя тем самым сохранению резервных возможностей яичников (табл. 9).

Таблица 9

Динамика уровня гормонов на фоне ЗГТ (М+гп)

Гормоны 1 группа (п = 42)

до лечения через 3 мее. через 6 мес.

ФСГ, мМе/мл 69,04±4,08 41,15±3,39* 25,65±2,83*

ЛГ, мМе/мл 21,87±1,62 14,82±1,47* 9,96±1,38*

Е2, пг\мл 20,95±1,96 60,29±3,20* 100,51±3,42*

Р, нмоль\л 2,10±0,30 2,69±0,35 4,16±0,49*

II группа (п = 35)

до лечения через 3 мес. через 6 мес.

ФСГ, мМе/мл 73,00±3,89 42,84±3,81* 26,76±3,35*

ЛГ, мМе/мл 23,79*1,89 15,49±1,70* 10,69±1,63*

Е2, пг\мл 22,81±1,68 60,01±3,37* 100,93±3,47*

Р, нмольУл 2,32±0,32 2,77±0,38 4,35±0,56*

* - величины, достоверно отличающиеся от исходных (р < 0,001).

лечения месяца месяцев !□ 1 группа Я 2 группа|

Клкмадинон

до через 3 через в лечения месяца месяцев

[5 1 группа Я 2 группа

Сравнительная оценка гормонального статуса пациенток на фоне приема фитопрепарата на основе цимицифуги позволила установить более плавное снижение уровня гонадотропных гормонов гипофиза. К третьему месяцу лечения у больных I и II групп содержание ФСГ снизилось на 7 и 9%, а концентрация ЛГ уменьшилась на 23 и 12% от исходной величины. Через 6 месяцев приема препарата динамика снижения ФСГ составила 11 и 9%, а падение уровня ЛГ достигло 29% и 33%. Концентрация эстрадиола и прогестерона на протяжении всего курса терапии достоверно не изменялась и имела лишь тенденцию к повышению, что может быть связано с высоким содержанием ФСГ, который оказывает стимулирующее влияние на яичники.

Изучение антропометрических параметров на фоне ЗГТ препаратом Эстрадиол+Дроспиренон позволило установить отчетливую тенденцию к снижению массы тела, которая определялась уменьшением ИМТ с 31,17 до 30,10 кг/м2 в I группе и с 27,82 до 27,13 кг/м2 во II группе обследованных пациенток. Потеря массы тела, вероятнее всего, была обусловлена соблюдаемой диетой, устранением отечного синдрома, а также связана со снижением концентрации инсулина, уменьшение уровня которого способствует разрушению жировой ткани. Лечение фитопрепаратом на основе цимицифуги не привело к достоверному изменению антропометрических параметров у пациенток обеих групп: ИМТ (I гр.

- с 33,95 до 33,18 кг/м2; II гр. - с 29,95 до 29,32 кг/м2) и ОТ (I гр. - с 102,71 до 101,39 см, II гр. - с 91,12 до 89,91 см). Отсутствие тенденции к увеличению ИМТ и ОТ, на наш взгляд, также можно расценивать как одно из преимуществ приема фитоэстрогенов.

Результаты контроля артериального давления показали его достоверное снижение и достижение целевого уровня (менее 130/80 мм рт.ст.) у пациенток I группы на фоне терапии препаратом Эстрадиол+Дроспиренон уже к концу третьего месяца терапии (р < 0,01). При этом снижение систолического АД через 3 месяца составило 5,6%, диастолического АД - 4% от исходного. Через 6 месяцев терапии уменьшение уровня систолического АД было равным 13%, а диастолического - 8,8% (р < 0,001). Во II группе достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления, составившее 7 и 6,3%, было достигнуто лишь к окончанию курса терапии (р < 0,001).

На фоне использования фитопрепарата на основе цимицифуги статистически значимых различий в показателях АД не обнаружено. В I группе наблюдения произошло уменьшение систолического АД на 5 мм рт.ст., диастолического

- на 2 мм рт.ст., а во II группе систолическое АД снизилось на 4 мм рт.ст., диа-столическое АД - всего на 3 мм рт.ст. (р> 0,05).

Использование препарата Эстрадиол+Дроспиренон привело к позитивным изменениям в состоянии углеводного обмена у женщин с СД- 2, принимавших сахароснижающие препараты в стабильной дозе. Это выражалось в достоверном снижении (р<0,05) уровня гликемии и гликированного гемоглобина (показатель гликемии уменьшился на 12% через 3 месяца и 16% через 6 месяцев терапии, гликированного гемоглобина - на 7 и 11% соответственно. Дополнительным преимуществом данного препарата можно считать отсутствие влияния на показатели гликемии здоровых пациенток.

В то же время было выявлено статистически значимое снижение концентрации инсулина и индекса инсулинорезистентности в обеих группах (табл. 10).

Таблица 10

Динамика показателей углеводного обмена на фоне ЗГТ (М+ш)

Параметры I группа(п = 48)

до лечения через 3 мес. через 6 мес.

Глюкоза, ммоль/л 7,72±0,33 6,86±0,22 Рн-З* 6,50±0,20 Р * ** г н-6

Гликир., Нв% 7,53±0,26 7,04±0,17 Р 1 * ' и-З 6,74±0,17 Р с **

Инсулин крови, шШ/ш1 13,49±1,21 11,14±1,06 Р„-з* 9,37±0,79 Ры;**

Индекс Нота 4,50±0,39 3,40±0,34 Ри-З* 2,65±0,24 Р с ** 1 и-6

II группа(п = 35)

Глюкоза, ммоль/л 4,92±0,06 4,74±0,05 4,82±0,05

Инсулин крови, т!и/т1 11,88±0,51 9,31±0,66 Р„-з* 8,40±0,61 Р «** г и-6

Индекс Нота 2,60±0,11 1,99±0,15 Р , * £ и-З 1,77±0,14 Р „.6 **

* - величины, достоверно отличающиеся от исходных (р < 0,01).

** - величины, достоверно отличающиеся от исходных (р < 0,001).

Альтернативная терапия фитопрепаратом на основе цимицифуги оказывала значительно меньший положительный эффект на изменение маркеров углеводного обмена и требовала более длительного времени для достижения результата. Через 6 месяцев от начала терапии достоверное снижение было достигнуто в отношении показателя сахара крови натощак (10%) и индекса инсулинорезистентности (23%) в I группе и никак не влияли на индекс инсулинорезистентности во II группе. Содержание инсулина крови и уровня гликированно-го гемоглобина практически не изменилось.

Проведенное исследование выявило положительное влияние проводимой терапии на показатели липидного спектра крови. Это заключалось в достоверном снижении уровня всех показателей проатерогенных фракций (табл. 11). Показатели ОХ к концу шестого месяца терапии снизились на 15% и 12% соответственно (р < 0,05). Кроме того, в процессе лечения отмечено прогрессирующее снижение основных атерогенных фракций - ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП. При этом у больных I клинической группы уменьшение содержания ХС-ЛПНП через 3 месяца составляло 9,7%, а у пациенток II группы - 10,4%. По окончании курса терапии количественное снижение данного показателя соответствовало

23.4 и 26,7% (р < 0,05).

Уровень ХС-ЛПОНП через три месяца лечения уменьшился на 11,3% в I группе и 2% - во II группе, а после 6 лечебных циклов это снижение достигло

17.5 и 8,6% от исходного (р < 0,05).

Таблица 11

Динамика показателей липидного спектра крови на фоне ЗГТ (ммоль\л) (М+гп)

Показатели I группа (п = 42) II группа (п = 35)

исходно ч/з 3 мес. ч/з 6 мес. исходно ч/з 3 мес. ч/з 6 мес.

ОХС, моль/л 5,56±0,14 5,16±0,12 4,73±0,14 Р„-б* 5,29±0,16 5,05±0,16 4,64±0,17 Р„-б*

ЛПВП, моль/л 1,25±0,06 1,27±0,05 1,36±0,06 1,15±0,07 1,31±0,07 1,51±0,09*

ЛПНП, моль/л 3,51±0,16 3,17±0,11 2,69±0,12 Р„-б* 3,56±0,16 3,19±0,15 2,61±0,168 Р И-(1 *

ЛПОНП, моль/л 0,80±0,08 0,71 ±0,06 0,66±0,06 0,58±0,03 0,57±0,04 0,53±0,05

ТГ, моль/л 1,44±0,06 1,47±0,08 1,34±0,06 1,23±0,06 1,20±0,06 1,18±0,0б

ИА, ед 3,86±0,28 3,33±0,19 2,80±0,18 Р < * 1 и-6 4,13±0,30 3,15±0,22 Р„.з* 2,41 ±0,20

* - показатели, достоверно отличающиеся от исходных (р < 0,05).

Одним из наиболее значимых критериев эффективности проводимой терапии считается повышение уровня ХС-ЛПВП. В нашем исследовании достоверное увеличение содержания ХС-ЛПВП, составившее 31%, диагностировано у пациенток II группы к концу шестого лечебного цикла. У женщин I группы, страдающих СД-2, отмечена лишь тенденция к относительно медленному нарастанию концентрации ХС-ЛПВП, которое к третьему месяцу терапии равнялось 2,4%, а к 6 месяцу не превышало 8% от исходного уровня. Очень важно, что после шести месяцев терапии, у обследованных I и II клинических групп выявлена тенденция к снижению уровня ТГ на 7 и 5%. Этот факт, на наш взгляд, позволяет рекомендовать препрепарат Эстрадиол+Дроспиренон в качестве приоритетного препарата пациенткам с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе.

Терапия фитопрепаратом на основе цимицифуги способствовала статистически значимому повышению только ХС-ЛПВП на 20% (I гр.) и 17,8% (II гр.), а ИА уменьшился на 28 и 26% соответственно. Данные улучшения липидного обмена, возможно, связаны со снижением массы тела на фоне соблюдаемой диеты. Отрицательного влияния на уровень триглицеридов не зарегистрировано.

Большое значение, на наш взгляд, имело изучение состояния гемостаза на фоне ЗГТ и альтернативной терапии КС. Оно отвечало на вопрос о безопасности проводимой терапии в плане тромбофилических осложнений. ЗГТ препаратом Эстрадиол+Дроспиренон в нашем исследовании не вызывала отрицательных изменений в состоянии прокоагулянтного и тромбоцитарного компонентов системы гемостаза. Вместе с тем позитивные сдвиги в содержании маркеров коагуляции нарастали достаточно медленно и достигали достоверных различий с исходными значениями только к концу 6 месяцу терапии. При этом уровень РФМК в I клинической группе снизился на 8%, а концентрация фибриногена уменьшилась на 3,8%. Изменение концентрации фибриногена у женщин II группы не имело значимых отличий, тогда как уровень РФМК статистически значимо снизился на 17,9%. Использование фитопрепарата на основе цими-

цифуги не вызывало достоверных изменений в состоянии системы гемостаза на протяжении всего курса терапии.

Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают тезис о необоснованности единого подхода к оценке препаратов для заместительной гормональной терапии: различный качественный состав и индивидуальные режимы применения могут сопровождаться разными тканевыми и метаболическими эффектами.

ВЫВОДЫ

1. В структуре климактерического синдрома у пациенток с сахарным диабетом 2 типа преобладает средняя (71,2%) и тяжелая (16,2%) степень выраженности менопаузальных расстройств, при этом статистически достоверно чаще регистрируются обменно-эндокринные нарушения (в 1,9 раза) и психоэмоциональные нарушения (в 1,6 раза) по сравнению с пациентками с климактерическим синдромом без сахарного диабета.

2. Гормональный гомеостаз в постменопаузе у пациенток с наличием или отсутствием нарушений углеводного обмена не имеет достоверных различий; функция яичников независимо от продолжительности менопаузы статистически достоверно снижается у пациенток обеих клинических групп, но в большей степени у пациенток с сахарным диабетом.

3. У пациенток с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа среди клинических проявлений метаболического синдрома доминирует абдоминальный тип ожирения (32,49 кг/м2 I гр. против 28,83 кг/м2 II гр.) и определяется достоверно высокий уровень артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление 139,93±1,40 мм рт. ст. I гр. против 123,79±1,81 мм рт. ст. II гр., диастолическое артериальное давление 85,63±0,77 мм рт. ст. I гр. против 79,5± 1,20 мм рт. ст. II гр.), выраженность которых связана со степенью тяжести климактерического синдрома.

4. Климактерический синдром статистически достоверно увеличивает частоту развития инсулинорезистентности в большей степени у пациенток с сахарным диабетом (5,06± 0,30 I гр. против 2,68±0,08 II гр.); климактерический синдром статистически достоверно ведет к повышению уровня ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ и ИА, снижению показателей ХС-ЛПВП, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета; вместе с тем при длительности менопаузы более 5 лет у пациенток с климактерическим синдромом достоверно нарастает степень выраженности атерогенных изменений.

5. Климактерический синдром приводит к статистически достоверному повышению показателей коагуляциоиного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в большей степени у пациенток с сахарным диабетом 2 типа.

6. Заместительная гормональная терапия Эстрадиолом+Дроспиреноном у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома, не только купирует климактерические расстройства, но и приводит к достоверному улучшению состояния углеводного и жирового обмена, способствует нормализации артериального давления, не оказывает отрицательного

влияния на массу тела и является безопасной в плане возникновения тромбоэм-болических осложнений.

7. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии возможно использование альтернативного лечения фитопрепаратом на основе цимицифуги, который при длительном применении способен купировать ранние проявления климактерического синдрома и благоприятно влиять на отдельные параметры углеводного и жирового обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе, имеющих избыточную массу тела и (или) артериальную гипер-тензию, наряду с определением антропометрических параметров и уровня АД, целесообразно включать исследование показателей углеводного и липидного обмена, а также исследование системы гемостаза. Своевременная диагностика сахарного диабета 2 типа и системных метаболических нарушений позволит обеспечить необходимые профилактические и лечебные мероприятия, направленные на предотвращение поздних метаболических расстройств.

2. Всем пациенткам с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома при отсутствии противопоказаний должна быть назначена заместительная гормональная терапия низкодозирован-ным комбинированным препаратом Эстрадиол+Дроспиренон.

3. При наличии гипертриглицеридемии или других противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии с целью купирования ранних проявлений климактерического синдрома возможно назначение альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифуги.

4. Для оценки эффективности проводимой заместительной гормональной и альтернативной терапии необходимо проведение динамического исследования антропометрических параметров, уровня артериального давления, показателей углеводного и липидного обмена, системы гемостаза, а также оценка состояния органов-мишеней в динамике.

5. Продолжительность заместительной гормональной и альтернативной терапии должна составлять не менее 6 месяцев.

6. Информация о клиническом течении и принципах лечения менопаузаль-ных расстройств должна быть включена в программу обучения женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Заместительная гормональная терапия у женщин с климактерическим синдромом, страдающих сахарным диабетом типа 2, в рамках метаболического синдрома / О.В. Стефановская, Н.В. Леонова, Л.В. Аккер // Современные технологии восстановительной медицины: материалы региональной юбилейной научно-практической конференции - Белокуриха, 2007. - С. 190-192.

2. Использование заместительно-гормональной терапии у женщин в менопау-зальном периоде, страдающих сахарным диабетом 2 типа с метаболическим синдромом / О.В. Стефановская, Л.В. Аккер, Н.В. Леонова // Медицина в

Кузбассе. - 2008. - №4 ( Материалы 12-й Российской научно-практической конференции 24—25 апреля 2008 г. Кемерово). - С. 101-104.

3. Использование заместительной гормональной терапии у женщин с патологическим климаксом, сахарным диабетом 2 типа и абдоминальным ожирением / О.В. Стефановская, JI.B. Аккер, Н.В. Леонова // Омский научный вестник. - 2008. - Т. 65, №1 (Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перикатоло-гии в постдипломном образовании врачей»). - С. 5-7.

4. Некоторые аспекты патологии климактерия / О.В. Стефановская, Н.В. Леонова // Методическое пособие для акушеров-гинекологов, эндокринологов, терапевтов, врачей смежных специальностей, студентов, клинических ординаторов, аспирантов мед. вузов. - Барнаул, 2007. - С. 135-147.

5. Опыт использования заместительной гормональной терапии у женщин с патологическим климактерием, страдающих сахарным диабетом 2 типа в рамках метаболического синдрома / О.В. Стефановская, Л.В. Аккер, Н.В. Леонова, Е.В. Коненко // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: мат. 11-й Рос. науч.-практ. конф. 12-13 апреля 2007 г. - Кемерово, 2007. - С. 330— 333.

6. Патология климактерия / О.В. Стефановская, Н.В. Леонова // Руководство для врачей. - М.: МИА, 2010. - С. 175-191.

7. Сахарный диабет и климакс: совр. возможности заместительной гормональной терапии / О.В. Стефановская, Л.В. Аккер, Н.В. Леонова, С.У. Хамадья-нова// Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - Т. 3, №5. - С. 21-24.

8. Сравнительная характеристика эффективности низкодозированной гормональной и альтернативной терапии у женщин с климактерическим синдромом и ожирением / О.В. Стефановская, Л.В. Аккер, А.И. Гальченко // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - №1 - С. 148-151.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АГ — артериальная гипертензия АД - артериальное давление ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИР - инсулинорезистентность КС - климактерический синдром ЛГ - лютеонизирующий гормон ММИ - модифицированный менопаузальный индекс MC - метаболический синдром ОХС - общий холестерин ПТИ - протромбиновый индекс РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы СД-2 - сахарный диабет 2 типа ТГ - триглицериды

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС-ЛПВП ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП - холестерин-липопротевды высокой,

низкой и очень низкой плотности

На правах рукописи

СТЕФАНОВСКАЯ Оксана Васильевна

ЛЕЧЕНИЕ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2011

Подписано в печать 18.04.2011 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30; тел. 69-32-72

В связи с сохраняющейся тенденцией к увеличению продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Почти треть жизни современная женщина проводит в состоянии климактерия (пери- и постменопаузы), для которого характерны различные патологические проявления эстрогендефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников [79]. В последние годы возникло и активно развивается представление о менопаузальном метаболическом синдроме (ММС). По данным отечественных авторов, распространенность метаболического синдрома у женщин в пременопаузе, менопаузе и постменопаузе составляет 53; 54 и 69% соответственно [83, 89].

Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома (МС) - первичная инсулинорези-стентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия, которая, с одной стороны, является компенсаторной, с другой - патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений [29]. Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет увеличение массы тела, приводящее к развитию абдоминально-висцерального ожирения [9, 24, 82, 83]. Считается, что индекс массы тела (ИМТ) является ведущим прогностическим критерием риска возникновения сахарного диабета 2 типа (СД-2) [29, 97].

Социальные проблемы современного общества, экологическая обстановка, неконтролируемая урбанизация и связанное с этим изменение образа жизни и характера питания привели к значительному популяционному увеличению прослойки лиц, страдающих нарушением всех видов обмена, в частности углеводного. В структуре заболеваний, сопровождающихся нарушением углеводного обмена, лидирующие позиции занимает СД-2, на долю которого приходится почти 97% всех случаев [31]. В настоящее время СД относится к числу самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний человека и входит в реестр важнейших медико-социальных проблем, решаемых на уровне государства [28].

Высокая частота климактерических расстройств у женщин переходного возраста, находящихся в расцвете профессиональной и творческой деятельности, а также многовариантность клинической симптоматики значительно ухудшают здоровье и благополучие, снижают качество их жизни, приобретая огромную не только социальную, но и экономическую значимость.

Внедрение в клиническую практику заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в течение последнего десятилетия позволило эффективно влиять на тяжесть проявлений климактерического синдрома, осуществлять профилактику средневременных и поздних обменных нарушений, приводящих к инвалидизации и смерти. Вместе с тем до* настоящего времени ЗГТ при СД-2 применяется крайне ограниченно и не занимает должного места [24].

Именно в постменопаузе существенно возрастает риск развития атеросклероза, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, а СД, представляя собой классическую модель микро- и макрососудистых осложнений, значительно ухудшает этот прогноз [35]. Сочетанное воздействие гипергликемии и гипоэстрогении оказывает выраженное патологическое влияние на сосудистое русло и может привести к катастрофическим последствиям. Все это диктует необходимость поиска эффективных и безопасных способов коррекции климактерических расстройств у женщин, страдающих СД-2, которые, наряду с компенсацией углеводного обмена, должны привести к профилактике тяжелых обменных нарушений и значительно улучшить качество жизни пациенток в постменопаузе.

Цель работы. Повысить эффективность коррекции климактерических расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома посредством применения заместительной гормональной и альтернативной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить клинические особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

2. Изучить показатели гормонального спектра крови (ФСГ, ЛГ, эстра-диол, прогестерон) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.

3. Определить особенности клинических проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (антропометрические параметры, уровень артериального давления).

4. Определить особенности лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (изменения углеводного, липидного обмена, гемостаза).

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения заместительной гормональной и альтернативной терапии у женщин с климактерическим синдромом, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установлено среднетяжелое течение климактерического синдрома у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома с преобладанием психоэмоциональных, обменно-эндокринных нарушений.

2. Выявлены особенности клинических и лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с различной длительностью менопаузы и степенью тяжести климактерических расстройств в зависимости от наличия и отсутствия нарушений углеводного обмена.

3. Показана эффективность заместительной гормональной и альтернативной терапии в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Научно обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления сахарного диабета 2 типа и системных метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.

2. Установлена эффективность и безопасность использования комбинированного препарата Эстрадиол+Дроспиренон для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.

3. Доказано, что на фоне заместительной гормональной терапии комбинированным препаратом Эстрадиол+Дроспиренон происходит достоверное улучшение лабораторных параметров, характеризующих течение сахарного диабета 2 типа, и уменьшается степень выраженности системных метаболических нарушений.

4. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома возможно использование* альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифуги.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебно-профилактической работе городского климактерического центра, гинекологического отделения городской больницы №4, эндокринологического центра, расположенного на базе ГУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул, в учебном-процессе кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный, медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на краевых научно-практических конференциях «Здоровье женщины после 40 лет» (Барнаул 2008, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати. В составе авторского коллектива соискателем написаны главы в монографиях «Некоторые аспекты патологии климактерия» (под ред. проф. Л.В. Аккер. Барнаул, 2007. С. 135-143), «Патология климактерия» (под ред. проф. Л.В. Аккер. Москва, 2010. С. 175-185), в которых опубликованы отдельные результаты настоящего исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Климактерический синдром у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома характеризуется среднетяжелым течением с преобладанием психоэмоциональных, обменно-эндо-кринных нарушений.

2. Заместительная гормональная терапия комбинированным препаратом Эстрадиол+Дроспиренон у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома, купирует климактерические расстройства, приводит к достоверному улучшению состояния углеводного и жирового обмена, способствует нормализации артериального давления, не оказывает отрицательного влияния на массу тела и является безопасной в плане возникновения тромбоэмболических осложнений.

3. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии использование альтернативного лечения фитопрепаратом на основе цимицифуги характеризуется меньшей клинической эффективностью, но при длительном применении позволяет купировать нейровегетативные и психоэмоциональные климактерические расстройства, а также благоприятно влиять на отдельные параметры углеводного и жирового обмена.

126 ВЫВОДЫ

1. В структуре климактерического синдрома у пациенток с сахарным диабетом 2 типа преобладает средняя (71,2%) и тяжелая (16,2%) степень выраженности менопаузальных расстройств, при этом статистически достоверно чаще регистрируются обменно-эндокринные нарушения (в 1,9 раза) и психоэмоциональные нарушения (в 1,6 раза) по сравнению с пациентками с климактерическим синдромом без сахарного диабета.

2. Гормональный гомеостаз в постменопаузе у пациенток с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена не имеет достоверных различий; функция яичников с увеличением продолжительности менопаузы статистически достоверно снижается у пациенток обеих клинических групп, но в большей степени у пациенток с сахарным диабетом.

3. У пациенток с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа среди клинических проявлений метаболического синдрома доминирует абдоминальный тип» ожирения (32,49 против л

28,83 кг/м ) и определяется достоверно высокий уровень артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление 139,93±1,40 мм рт.ст. против 123,79±1,81 мм рт. ст, диастолическое артериальное давление 85,63±0,77 мм рт.ст. против 79,5±1,20 мм рт.ст.), выраженность которых связана со степенью тяжести климактерического синдрома.

4. Климактерический синдром статистически достоверно увеличивает частоту развития инсулинорезистентности в большей степени у пациенток с сахарным диабетом (I гр. - 5,06±0,30 против II гр. - 2,68±0,08); климактерический синдром статистически достоверно ведет к повышению уровня ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ и ИА, снижению показателей ХС-ЛПВП, независимо от наличия или отсутствия сахарного диабета; вместе с тем при длительности менопаузы более 5 лет у пациенток с климактерическим синдромом нарастает степень выраженности атерогенных изменений.

5. Климактерический синдром приводит к статистически достоверному повышению показателей коагуляционного и сосудисто-тромбоцитар-ного гемостаза в большей степени у пациенток с сахарным диабетом 2 типа.

6. Заместительная гормональная терапия Эстрадио-лом+Дроспиреноном у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома, не только купирует климактерические расстройства, но и приводит к улучшению состояния углеводного и жирового обмена, способствует нормализации артериального давления, не оказывает отрицательного влияния на массу тела и является безопасной в плане возникновения тромбоэмболиче-ских осложнений.

7. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии возможно использование альтернативного лечения фитопрепаратом на основе цимицифуги, который при длительном применении способен купировать ранние проявления климактерического синдрома и благоприятно влиять на отдельные параметры углеводного и жирового обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе, имеющих избыточную массу тела и (или) артериальную гипертензию, наряду с определением антропометрических параметров и уровня АД, целесообразно включать исследование показателей углеводного и липидного обмена, а также системы гемостаза. Своевременная диагностика сахарного диабета 2 типа и системных метаболических нарушений позволит обеспечить необходимые профилактические и лечебные мероприятия, направленные на предотвращение поздних метаболических расстройств.

2. Всем пациенткам с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома, при отсутствии противопоказаний должна быть назначена заместительная гормональная терапия-низкодозированным комбинированным препаратом Эстради-ол+Дроспиренон.

3. При наличии гипертриглицеридемии или других противопоказаний для проведения заместительной гормональной- терапии с целью купирования ранних проявлений климактерического-синдрома возможно назначение альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифуги.

4. Для оценки эффективности проводимой заместительной гормональной и альтернативной терапии необходимо проведение динамического исследования антропометрических параметров, уровня артериального давления, показателей углеводного и липидного обмена, системы гемостаза, а также состояния органов-мишеней в динамике.

5. Продолжительность заместительной гормональной и альтернативной терапии должна составлять не менее 6 месяцев.

6. Информация о клиническом течении и принципах лечения менопау-зальных расстройств должна быть включена в программу обучения женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа.