Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией - тема автореферата по медицине
Самойленко, Елена Юрьевна 0 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.06
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией

На правах рукописи

САМОЙЛЕНКО ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ АТОРВАСТАТИНОМ И РОЗУВАСТАТИНОМ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИД-ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

14.00.06 - Кардиология 03.00.04- Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2007

003056827

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук Владимир Геннадьевич Наумов профессор, доктор биологических наук Мария Глебовна Творогова

Официальные оппоненты: профессор, доктор медицинских наук Екатерина Александровна Жарова профессор, доктор медицинских наук Дмитрий Борисович Сапрыгин

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава

а40

Защита диссертации состоится «3»с£Се.гЛ^ 2007 года в ¡О часов на заседании диссертационного совета К.208.073.01 по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ Российском Кардиологическом Научно-производственном комплексе Росздрава (Москва, 121552, 3-Черепковская ул., д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Т.Ю.Полевая

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [Оганов Р.Г, 2002, De Backer G. и соавт., 2003]. Одним из основных факторов риска атеросклероза и его осложнений является гиперлипидемия. Исследованиями последних лет убедительно доказано, что медикаментозная коррекция гиперлипидемии существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [Hognestad А. и соавт., 2002, Sleight Р., 2003]. Достигнутый прогресс в немалой степени связан с появлением нового класса гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Статины являются наиболее эффективным средством борьбы с атеросклерозом, доказав способность замедлять или полностью останавливать его прогрессирование [Nissen S. и соавт., 2004].

Развитию атеросклероза у человека способствуют не только эндогенные нарушения процессов синтеза и катаболизма липидов, приводящие к развитию атерогенных гиперлипидемий, но и гиперлипидемия после приема пищи, называемая постпрандиальной липемией [Zilversmit D., 1995, Hyson D., 2003]. Известно, что оценка динамики показателей постпрандиальной липемии позволяет выявить скрытые нарушения липид-ного обмена. В этой связи сопоставление изменений липид-транспортной системы в ходе жировой нагрузки до и после лечения статинами представляет несомненный интерес.

Статины, по данным экспериментальных и клинических работ способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и плейотропных эффектов, к которым относится их противовоспалительное действие.

Воспаление играет одну из ведущих ролей на всех этапах развития атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения и способствуя его прогрессированию [Ross R., 1999, Ridker P., 2003]. В настоящее время практически не вызывает сомнения прогностическая роль маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Результаты исследований о влиянии статинов на факторы воспаления при стабильном течении ИБС противоречивы и требуют дальнейшего уточнения

Цель исследования

Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ИБС в сочетании с гиперлипидемией.

Задачи исследования

1. Определить действие аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови.

2. Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления.

3. Сравнить эффекты аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

4. Сравнить противовоспалительное действие аторвастатина и розувастатина при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

5. Изучить эффекты аторвастатина на показатели постпрандиальной липемии.

Научная новизна

Впервые в стране проведена комплексная сравнительная оценка гиполипидемической н противовоспалительной эффективности, клинической безопасности и переносимости 3-х месячной терапии аторвастатином и розувастатипом в дозе 10 мг в сутки. Установлено, что гиполипидемическая эффективность, определяемая по степени изменения показателей липид-транспортной системы крови и доле пациентов, у которых достигнуты целевые значения ХС ЛНП, выше при терапии розувастатином.

Показано, что аторвастатин и розувастатин обладают противовоспалительным действием, сгшжая уровень маркеров воспаления в крови, причем этот эффект более выражен при терапии розувастатином.

Впервые в стране изучено воздействие аторвастатина на показатели липид-транспортной системы крови в условиях жировой нагрузки. Выявлено, что терапия аторвастатином существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии, исследование которых позволяет выявлять скрытые нарушения липид-транспортной системы.

Практическая значимость

Показано положительное влияние терапии розувастатином и аторвастатином на показатели липид-транспортной системы у больных ИБС с гиперлипидемией при использовании в стартовых дозах - 10 мг в сутки, причем эффективность розувастатина оказалась выше.

Установлено, что аторвастатин и розувастатин, наряду с гиполипидемическим эффектом обладают и противовоспалительным действием, которое проявляется у больных ИБС при исходном уровне СРБ в крови более 3 мг/л.

Внедрение в практику

Полученные данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдела проблем атеросклероза института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава

Апробация диссертации состоялась па межотделенческой конференции Института кардиологии им. А Л. Мясникова РКНПК Росздрава Диссертация рекомендована к защите. Основные положения работы представлены на:

1. XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, апрель 2006 г.

2. Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2006 г.

3.Х1У Международном симпозиуме по атеросклерозу, Италия, июнь 2006г. Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 научных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 8 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 25 отечественных и 160 иностранных источников. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа проведена в отделе проблем атеросклероза института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава. В исследование включено 60 больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш ф.к., с первичной гиперлипидемией (уровень ОХС > 5,2 ммоль/л, ХС ЛНП > 2,6 ммоль/л), мужского и женского пола, в возрасте от 37 до 70 лет. Критериями исключения из исследования были : наличие в последние 6 месяцев острого ИМ, нестабильной стенокардии, оперативных вмешательств на коронарных артериях; тяжелые нарушения ритма сердца

(частые политопные желудочковые экстрасистолы, пароксизмы желудочковом тахикардии) и проводимости (атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла), декомпенсированный сахарный диабет; недостаточность кровообращения IIA ст и выше, гемодинамически значимое поражение клапанов сердца; заболевания, которые могли бы являться причиной вторичной ГЛП (дисфункция щитовидной железы, хронические заболевания почек с диспротеинемией, почечной недостаточностью (креатинин более 130 мкмоль/л), заболевания печени и желчного пузыря, заболевания желудочно-кишечного тракта); уровень ТГ более 4,5 ммоль/л, прием гиполипидемических препаратов в последний месяц перед включением в исследование.

В результате проведенного скрининга, согласно критериям включения и исключения, были сформированы 2 группы больных по 30 человек с сопоставимыми клиническими и биохимическими показателями (таблица 1)

Таблица 1. Клинические и биохимические показатели у больных

ИБС.

Показатель Аторвастатин Розувастатин

Количество 30 30

Возраст (лет) 56+8 57+9

Пол: Мужчины 20 (77%) 30 (100%)

Женщины 10 (33%) -

Индекс массы тела, кг/м2 29+3,6 29+4,4

Стенокардия: ФК1-Н 22 (73%) 20 (77%)

ФКIII 8 (27%) 10 (23%)

Длительность стенокардии (лет) 6,5+2,9 5,9+3,2

Инфаркт миокарда 11 (37%) 13 (43%)

АКШ 3 (10%) 7 (23%)

ТБКА 4 (13%) 11 (37%)

Артериальная гипертония 18 (60%) 15 (50%)

Курение 1 (3%) 1 (3%)

Общий холестерин, ммоль/л 7,1 ±0,97 6,52+0,92

Холестерин ЛНП, ммоль/л 4,84+0,82 4,11+0,85

Холестерин ЛВП, ммоль/л 1,15±0,3 1,15+0,27

Триглицериды, ммоль/л 2,18+0,65 2,44+1,15

Исследование было открытым, нерандомизированным, в двух параллельных группах больных Пациентам первой группы назначался аторвастатип (ЛИПРИМАР, "Pfizer, США) в дозе 10 мг в сутки однократно вечером в течение 3 месяцев. Больные второй группы принимали розувастатин (КРЕСТОР, Astra Zeneka, Великобритания) в дозе 10 мг в сутки в течение того же периода времени.

До и через 3 месяца терапии проводилось исследование показателей липид-транспортной системы крови (концентрация ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, Ano A-I, Ano В), а также уровня СРБ и ИЛ-6.

До начала и через 3 месяца после терапии аторвастатином всем больным ИБС проводилась стандартная жировая нагрузка по модифицированной методике Patsch J., 1983.

Для оценки побочных эффектов и безопасности проводимой гиполипидемической терапии определяли активность АЛТ, ACT, КК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина в сыворотке крови на момент включения и через 4,6,12 недель исследования.

Критериями прекращения приема препаратов являлись: повышение ACT и/или АЛТ более, чем в 3 раза, а КК более, чем в 10 раз выше нормальных значений.

На всем протяжении исследования больные соблюдали гиполипидемическую диету, допускался прием антиангинальных, гипотензивных (включая ß-блокаторы, антагонисты кальция), гипогликемических препаратов и аспирина. Коррекция терапии и доз препаратов не проводилась за все время исследования.

Клинические методы исследования. Клиническое обследование включало в себя: осмотр, сбор анамнеза с учетом вредных привычек, факторов риска, сопутствующей патологии, переносимости препаратов, заболеваний родственников, антропометрическое исследование с

последующим вычислением индекса массы тела (индекса Кетле) по формуле, индекс массы тела = масса тела (кг) / рост (м)2.

Во время лечения проводилось наблюдение за общим состоянием больного, частотой приступов стенокардии, динамикой артериального давления, переносимостью и побочными эффектами препаратов. Пациенты продолжали прием ранее подобранной терапии в течение всего периода наблюдения.

Лабораторные методы исследования. Пробы крови брали после 12-часового голодания из локтевой вены.

Уровень ОХС, ТГ (в сыворотке крови) и ХС ЛВП (в супернатанте после преципитации других классов ЛП смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния) [Kostner G. и соавт., 1979] определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе "EXPRESS Plus" (фирмы "CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Содержание ХС ЛНП вычислялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП + ТГ/2,2), где ТГ/2,2 = ХС ЛОНП. Результаты выражали в ммоль/л

Определение ano A-I и ano В проводили методом иммунотурбидиметрии, используя наборы реактивов, стандартные образцы и контрольные сыворотки фирмы "Roche" (Германия), полученные данные выражали в г/л.

Уровень СРБ был исследован методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением с использованием набора реактивов, стандартных образцов и контрольных сывороток фирмы "ЯосЬе'ХГермания) на биохимическом автоанализаторе фирмы "Hitachi". Результаты выражали в мг/л (норма менее 3 мг/л).

Количественное определение интерлейкнна-6 в плазме крови проводилось фермент-связанным иммуносорбентным методом (ELISA) на анализаторе "TECAN" с применением набора реагентов производства фирмы "Bio Source ", Бельгия. Полученные данные выражали в пг/мл.

Для определения динамики показателей постпрандиальиой липемии в исследовании применяли стандартную жировую нагрузку по модифицированной методике Patsch: прием натощак в течение 5 минут эмульгированного жира в виде 20% сливок из расчета 65 г жира на 1м2 поверхности тела вместе с 50 г белого хлеба. Состав жировой нагрузки (в среднем 639 ± 7 мл 20% сливок): жиры 130 г, из них насыщенных 84 г, углеводы - 23 г, ХС - 510 мг. Энергетическая ценность жировой нагрузки около 1300 ккал.

Взятие образцов крови проводили натощак (через 12 часов после последнего приема пищи) и через 3 и 6 часов после жировой нагрузки. В течение этого периода пациенты не принимали пищу, не курили.

Активность AJIT, ACT, КК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина в сыворотке крови общепринятыми методами на автоанализаторе "EXPRESS Plus" (фирмы "CHIRON/Diagnostics, Великобритания) при использовании реактивов и контрольных сывороток фирмы "Diasys"(repMaHM). Внешний контроль качества лабораторных исследований осуществляли в рамках Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК).

Методы статистического анализа. Статистическая обработка данных проводилась в соответствии со стандартными методами вариационной статистики с применением прикладных программ Statistica for Windows 6,0 (США), а также пакета статистического анализа программы Excel 2000 (Microsoft,США). Для проверки нормальности распределения количественных признаков использованы критерии Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка. Достоверность различий параметров количественных переменных определялась по парному t-критерию Стьюдента, парному методу анализа по Вилкоксону для непараметрических величин.

Для оценки взаимосвязи количественных признаков использовался метод ранговой корреляции по Спирмену. Для сопоставления степени изменения показателей липид-транспортной системы применялся двухвыборочный t-тест с одинаковым дисперсиями.

Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения р<0,05.

В таблицах и рисунках, представленных в диссертации, полученные значения представлены в виде М ± а, где М - среднее значение, а -стандартное отклонение среднего значения. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние терапии аторвастатином у больных ИБС на показатели липид-транспортной системы крови.

При лечении аторвастатином в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель, в нашей работе, как и в других исследованиях, наиболее выраженный гиполипидемический эффект был получен в отношении снижения уровня ОХС и ХС ЛНП (таблица 2). Монотерапия аторвастатином привела к достоверному снижению концентрации ОХС в сыворотке крови на 25% и уровня ХС ЛНП на 34%.

Целевых значений ХС ЛНП в этой группе удалось достичь лишь у 33% пациентов, что меньше, чем в работах зарубежных авторов по исследованию свойств аторвастатина, где число больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП составляло 50-79% [Andrews Т. и соавт., 2001 Athyros V. и соавт., 2002, Jones Р. и соавт., 2003]. В то же время сходные результаты эффективности аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель получены в работе наших коллег [Зубарева М.Ю. и соавт., 2004], где, несмотря на снижение ОХС и ХС ЛНП на 30% и 37% соответственно, целевой уровень ХС ЛНП также был достигнут только у 35% больных. Повышение уровня ХС ЛВП у больных ИБС было статистически

Таблица 2. Сопоставление показателей липид-транспортной системы крови у больных ИБС при терапии аторвастатином и розувастатином.

Показатель Аторвастатин 10 мг Розувастатин 10 мг

до терапии 12 недель 1(Д%) до терапии 12 недель II (Д%) Р (1-п)

ОХС,

ммоль/л 7,1 ±0,97 5,33 ±0,83 -25%**** 6,52 ± 0,92 4,47 ±0,96 -31%**** *

ХС ЛНП,

ммоль/л 4,84 ± 0,82 3,22 ±0,83 -34%*** 4,11 ±0,85 2,40 ± 0,90 -44%**** *

ХС ЛВП,

ммоль/л 1,15 ±0,30 1,25 ±0,23 +9%* 1,15 ±0,27 1,22 ±0,34 +6% 0,3

ТГ,

ммоль/л 2,18 ±0,65 1,70 ±0,68 -14%** 2,44± 1,15 1,67 ±0,71 -21%*** 0,2

Примечание: *-р< 0,05; **-р<0,01; ***-р < 0,001; ****-р < 0,0001

достоверным и составило 9%. Уровень ТГ на фоне терапии аторвастатнпом снизился на 14% (р<0,05).

Таким образом выраженное снижение концентрации ОХС, ХС ЛНП, а также ТГ, достоверное, хотя и незначительное увеличение ХС ЛВП, позволяет утверждать, что лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки оказывает положительное влияние на липид-транспортную систему крови. Влияние терапии аторвастатином у больных ИБС на маркеры воспаления.

В нашем исследовании влияние аторвастатина на уровень СРБ анализировалось у 25 больных ИБС, т.к. в 5 случаях исходно или в конце периода лечения отмечено повышение СРБ до 12-18 мг/л. В соответствии с современными рекомендациями из итогового анализа оценки СРБ эти пациенты были исключены. У больных ИБС перед началом терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут значение медианы (25-75%) уровня СРБ составило 2 (1-3) мг/л. Прием препарата достоверного изменения значения медианы не вызвал, оно оставалось прежним - 2 мг/л. Для более детального анализа динамики СРБ в нашей работе все пациенты были разделены на подгруппы по исходному уровню этого показателя. Среди включенных в исследование уровень СРБ<1 мг/л отмечен у 3(12%) больных, в диапазоне от 1 до 3 мг/л - у 11(44%) пациентов, и у 11(44)% больных уровень СРБ был высоким - от 3 до 10 мг/л.

На фоне терапии аторвастатином (таблица 3) у больных с исходно высокими показателями наблюдалось достоверное снижение СРБ в среднем на 20%. В то же время в группе больных со средним содержанием СРБ его изменения не были статистически достоверными. У пациентов с низкой концентрацией СРБ на фоне терапии аторвастатином его содержание практически не менялось и не превышало нормальных значений. Анализ изменений среднего уровня СРБ в этой группе не проводился из-за малого количества пациентов (менее 5 человек).

Таблица 3 Влияние 12-неделыюй терапии аторвастатином на уровень СРБ у больных ИБС.

Показатель До терапии 12 недель Д%

СРБ 1-Змг/л (п=11) 1,3 ±0,48 1,4 ±0,69 +7%

СРБ 3-10 мг/л (п=11) 4,09 ± 1,51 3,32±1,45 -20%*

Примечание. * - р < 0,05

У больных ИБС на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев наблюдалось достоверное снижение медианы ИЛ-6 (25-75%) с 3,1 (2,1-4,37) пг/мл до 2,26 (1,9-3,01) пг/мл, что сооветствовало ее уменьшению на 25% (рисунок 1). Полученные нами результаты сходны с данными, полученными ранее. Так в работе Ка1я1 V. и соавт., 2004 терапия аторвастатином в течение 6-12 недель у больных ИБС приводила к снижению медианы ИЛ-6 на 27-35%.

Рисунок 1. Изменение значения медианы ИЛ-6 при терапии аторвастатином у больных ИБС.

Влияние терапии розувастатином на показатели липид-траиспортной системы крови у больных ИБС.

Анализ результатов исследования показал (таблица 2), что монотерапия розувастатином привела не только к достоверному уменьшению содержания ОХС на 31% и ХС ЛНП на 44%, но и позволила достичь целевых значений ХС ЛНП, рекомендуемых NCEP ATP III (менее 2,6 ммоль/л) у 77% больных, что свидетельствует о высокой эффективности розувастатина уже в начальной дозе 10 мг/сут. По данным литературы [Blasetto J. и соавт., 2003, Schuster Н. и соавт., 2004] при применении розувастатина в дозе 10 мг/сут отмечено снижение уровня ХС ЛНП на 47-51%, а число пациентов, достигших целевых значений ХС ЛНП составило 70-96%, что сопоставимо с нашими результатами. В то же время достоверного прироста концентрации ХС ЛВП после лечения розувастатином не отмечалось.

Розувастатин также достоверно снижал содержание ТГ на 21%. Эти результаты соответствуют данным, полученным другими исследователями у больных ИБС [Betteridge D. и соавт., 2004].

Влияние терапии розувастатином у больных ИБС на маркеры воспаления.

В нашей работе влияние 12-недельной терапии розувастатином в дозе 10 мг на уровень СРБ было оценено у 27 больных ИБС, т.к 3 пациента имели концентрацию СРБ>10 мг/л и были исключены из проводимого анализа данных. Высокое содержание СРБ (3-10 мг/л) в этой группе имели 9(33%) больных, низкий уровень (менее 1 мг/л) отмечался у 6(24%) больных. Основную часть (43%) составили пациенты с умеренными значениями СРБ (1-Змг/л).

Значение медианы (25-75%) уровня СРБ исходно составило 2,28 (0,98-4,72) мг/л. После лечения розувастатином отмечалось достоверное

снижение значения медианы до 1,39 (0,71-2,57) мг/л, что соответствовало уменьшению на 39% (рисунок 2)

9 -1

8 ■

7 ■ 5 6

и

2 5 Ю" 4

О.

о з-2 ■ 1 0

*р<0,01

• -39%**

до лечения после лечения

Рисунок 2. Изменение значения медианы СРБ при терапии розувастатином у больных ИБС.

На фоне терапии розувастатином в подгруппе с высокими значениями СРБ (3 мг/л и более) у 4 больных (44%) наблюдалось значительное снижение его уровня в сравнении с показателями до лечения, однако эти цифры не достигали нормальных значений, у остальных 5 пациентов (56%) отмечалась нормализация содержания СРБ. В подгруппе со средними значениями СРБ (от 1 мг/л до 3 мг/л) у 11(91%) больных его уровень сохранялся в этих же пределах и лишь в одном случае (9%) при применении розувастатина отмечалось его повышение. В подгруппе с низким содержанием СРБ у 1(17%) больного отмечалось увеличение уровня СРБ, у остальных 5(83%) пациентов сохранялась концентрация СРБ менее 1 мг/л. После 12-недельной терапии розувастатином в подгруппе с высокими значениями СРБ отмечено достоверное снижение этого показателя на 61%. В подгруппах больных с содержанием СРБ 1-3 мг/л и с низкими показателями этого белка острой фазы после лечения розувастатином его изменения были недостоверными (таблица 4).

Таблица 4 Влияние 12-нсделыюй терапии розувастатином на уровень СРБ у больных ИБС.

Показатель До терапии 12 недель А%

СРБ < 1 мг/л 0,67 ±0,18 0,85 ± 0,65 +27%

СРБ 1-3 мг/л 1,86 ±0,77 1,46 ± 1,08 -22%

СРБ 3-10 мг/л 5,90 ± 1,52 2,32 ± 1,63 -61% *

* - р < 0,05

Кроме того, у больных ИБС на фоне терапии розувастатином в течение 3 месяцев значение медианы (25-75%) ИЛ-6 достоверно снижалось с 2,7 (2,28-3,26) пг/мл до 2,0 (2,0-2,4) пг/мл, что соответствовало ее уменьшению на 23% (рисунок 3)

• ** р<0,01 -23%**

• А

П II

-1-1-

до лечения после лечения

Рисунок 3. Изменение значения медианы ИЛ-6 у больных ИБС при терапии розувастатином

Сопоставление влияния аторвастатнна и розувастатина на липид-транспортную систему крови у больных ИБС.

Согласно полученным данным (таблица 2) среднее снижение концентрации ОХС на 25% и ХС ЛНП на 34% при терапии аторвастатином было достоверно меньше, чем снижение уровня ОХС и ХС ЛНП при

терапии розуваетатином, которое составило 31% и 44% соответственно Розувастатин оказался также более эффективен и в достижении целевого уровня ХС ЛНП у больных ИБС, который отмечен у 77% пациентов этой группы и лишь у 33% больных при терапии аторвастатином.

Между тем, достоверного различия в снижении ТГ выявлено не было: оно составило 14% при терапии аторвастатином и 21% при терапии розуваетатином. Результаты работ по оценке эффективности терапии аторвастатином и розуваетатином в дозе 10 мг/сут в отношении ТГ неоднозначны. Некоторые авторы [Francisco А. и соавт., 2005] отмечают практически одинаковое снижение ТГ на фоне монотерапии этими препаратами, что соответствовало нашим данным (таблица 2), тогда как другие наблюдали более выраженное гипотриглицеридемическое действие у пациентов, принимавших розувастатин [Blasetto J., 2004, Schuster H., 2004].

Не было установлено и достоверных различий в увеличении уровня ХС ЛВП.

Таким образом можно утверждать, что трехмесячная терапия аторвастатином и розуваетатином в дозе 10 мг в сутки оказала положительное влияние на липид-транспортную систему крови, однако оно было более выраженным при терапии розуваетатином. Сопоставление влияния аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления у больных ИБС.

У больных ИБС при применении аторвастатина в течение 3 месяцев изменения медианы уровня СРБ отмечено не было, в то время как при 12 недельной терапии розуваетатином наблюдалось существенное и достоверное снижение медианы с 2,28 мг/л до 1,39 мг/л, что соответствовало ее уменьшению на 39%. Наиболее значимое и достоверное снижение СРБ как при лечении аторвастатином, так и розупастатипом отмечалось в подгруппах с его высокими исходными

значениями (3-10 мг/л). па 20% при лечении аторвастатином и на 61% при применении розувастатина, В подгруппах пациентов со средним содержанием СРБ в обеих группах изменения этого показателя были недостоверными. В подгруппе с низким уровнем СРБ терапия розувастатином также не приводила к его статистически достоверным изменениям Полученные данные были аналогичны результатам, полученным в предшествующих исследованиях, посвященных применению этих препаратов [Balk Е., 2004, Betteridge D. и соавт., 2004] и позволяют утверждать, что терапия розувастатином 10 мг в сутки в течение 3 месяцев оказала более значимое воздействие на концентрацию СРБ в сравнении с трехмесячной терапией аторвастатином в дозе 10 мг в сутки.

В то же время достоверного различия в снижении уровня ИЛ-6 при применении аторвастатина и розувастатина в течение 3 месяцев у больных ИБС отмечено не было. При терапии аторвастатином наблюдалось снижение значения медианы ИЛ-6 с 3,0 пг/мл до 2,26 пг/мл, что соответствовало ее уменьшению на 25%, а на фоне лечения розувастатином это значение снижалось с 2,7 пг/мл до 2 пг/мл, т.е. на 23%. Безопасность и переносимость применения аторвастатина и розувастатина у больных ИБС.

Переносимость монотерапии аторвастатином и розувастатином у пациентов обеих групп была хорошей, не вызывала неблагоприятных эффектов в клиническом статусе больных на протяжении всего периода исследования. Ни один из больных не отмечал возникновения побочных реакций.

При анализе биохимических показателей через 4,6,12 недель терапии, повышения уровня АСТ,АЛТ, КК, билирубина и креатинина не выявлено. За весь период исследования ни у одного больного эти показатели не превысили нормальных значений.

Влияние терапии аторвастатпном у больных ИБС на показатели постпрандиальной липемии.

Для изучения постпрапдиальной липемии в нашем исследовании с целью стандартизации объема и состава жиров у пациентов с ИБС использовалась общепринятая методика жировой нагрузки [Patsch J. и соавт., 1983]

В докладе NCEP ATP III для пациентов с уровнем ТГ более 200 мг/дл (3,4 ммоль/л) подчеркивается необходимость достижения целевых значений не только ХС ЛНП, но и ХС ano В-ЛП. В нашей работе при проведении жировой нагрузки такие больные составляли 60% Согласно полученным данным, у пациентов этой группы на фоне терапии аторвастатином наблюдалось достоверное снижение содержания ХС ano В-ЛП на 32% от исходного уровня. Целевых значений концентрации ХС ano В-ЛП при терапии аторвастатином достигли 40% пациентов этой группы.

У больных ИБС в условиях стандартной жировой нагрузки через Зч отмечено увеличение концентрации ТГ вдвое от исходного уровня, а через 6 часов после жировой нагрузки уровень ТГ достоверно возрастал на 146% от исходных значений.

Как через 3, так и через 6 часов значимых изменений концентрации ОХС, ХС ЛВП и аполипопротеинов (ano A-I и ano В) не выявлено. В то же время через 3 часа наблюдалось незначительное (+3%), но достоверное увеличение уровня ХС ano В-ЛП, а через 6 часов достоверных изменений концентрации ХС ano В-ЛП отмечено не было.

Обнаруженное нами выраженное увеличение уровня ТГ после жировой нагрузки у больных ИБС, как установлено ранее может быть проявлением скрытых нарушений липидного обмена и являться прогностическим фактором развития ИМ [Stampfer М. и соавт., 1996]. Описанное явление возможно связано с более интенсивным синтезом ЛП,

богатых ТГ, их неэффективным липолизом или нарушением катаболизма ЛП посредством В-, Е- рецепторов [Parkard С и соавт., 1997, Patsch J. и соавт., 1998].

При изучении взаимосвязи уровня липемии и показателей атерогепности спектра ЛП после жировой нагрузки с выраженностью ангиографических проявлений коронарного атеросклероза установлено, что наиболее высокий уровень липемии через 6 часов после жировой нагрузки выявлялся у больных ИБС с тяжелым поражением коронарного русла (сужение просвета трех магистральных коронарных артерий более 50%), что по мнению авторов указывало на низкую толерантность системы транспорта липидов к атерогенному воздействию экзогенным жиром [Аронов Д.М , 2004].

Аналогичные данные демонстрирует исследование Кафе F. и соавт., в котором достоверное прогрессирование коронарного атеросклероза строго коррелировало с результатами жировой нагрузки и было тем выраженней, чем больше в исходном состоянии была продолжительность липемии после проведения пробы.

После трехмесячной терапии аторвастатином в нашем исследовании выявлялось достоверное снижение концентрации ТГ исходно на 14%, на 19% через 3 часа и на 18% через 6 часов после жировой нагрузки в сравнении с показателями до терапии, однако увеличение ТГ при проведении пробы сохранялось фактически на прежнем уровне (на 106% и 162% через 3 и 6 часов соответственно).

Несмотря на то, что после жировой нагрузки характер изменений ХС ano В-ЛП оставался прежним (т.е. через 3 ч сохранялось достоверное увеличение его концентрации, равное +6%, а в дальнейшем его уровень значимо не менялся), наблюдалось выраженное пропорциональное снижение содержания ХС ano В-ЛП на 32% исходно, на 30% через 3 часа и

на 29% через 6 ч после жнровои нагрузки в сравнении со значениями до лечения аторвастатином

Данных об изменении уровня аполипопротеинов при применении аторвастатина значительно меньше, чем о его влиянии па показатели липидного спектра крови. В нашем исследовании снижение концентрации ano В составило 16 % в среднем по группе, а увеличение содержания ano A-I происходило параллельно возрастанию уровня ХС ЛВП и составило 6 %.

На фоне терапии, хотя уровень ano A-I и возрастал исходно на 6%, после жировой нагрузки его достоверного увеличения выявлено не было. Содержание ano В заметно (на 19%) снижалось через 3 часа в сравнении с исходным, и этот результат был статистически достоверным, в то же время через 6 часов изменения уровня ano В не наблюдалось (р>0,05). Схожие результаты получены и в исследовании других авторов [Перова Н.В. и соавт., 1993] с использованием ловастатина в дозе 20 мг/сут в течение 6 месяцев. Отмечено, что терапия ловастатином приводила к достоверному снижению ТГ и ano В не только натощак, но и через 3 часа после жировой нагрузки.

Таким образом, по данным нашей работы, терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут у больных ИБС в течение 12 недель существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии.

Выполненное в настоящей работе комплексное исследование показателей липид-транспортной системы крови и маркеров воспаления у больных ИБС при медикаментозной коррекции статинами позволило оценить и основное гиполипидемическое действие и наиболее существенные плейотропные эффекты этой группы препаратов, а анализ показателей постпрандиальной липемии до и после терапии аторвастатином выявил его способность оказывать воздействие на скрытые нарушения липидного обмена, которые в значительной мере

могут способствовать прогрессированню атеросклероза у данной категории больных.

На основании результатов проведенного исследования можно заключить, что терапия статинами, целенаправленно воздействующая на одно из звеньев заболевания (липид-транспортную систему), одновременно оказывает положительное влияние и на другие его компоненты (воспаление), т.е направлена на совокупность факторов, отрицательная роль которых в развитии атеросклероза является доказанной, и тем самым снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает уровень ОХС на 25%, ХС ЛНП на 34%, ТГ на 14% и повышает концентрацию ХС ЛВП на 9%.

2. Розувастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает концентрацию ОХС на 31%, ХС ЛНП на 44%, ТГ на 21% и повышает уровень ХС ЛВП на 6% (р>0,05)

3. При использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах у больных ИБС розувастатин в большей степени, чем аторвастатин, снижает уровень ОХС и ХС ЛНП, при этом достоверных различий в снижении ТГ и повышении ХС ЛВП не установлено. Целевой уровень ХС ЛНП был достигнут у 77% больных при терапии розувастатином и у 33% пациентов при терапии аторвастатином.

4. Терапия розувастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 23% и медианы СРБ на 39%. Терапия аторвастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 25%, в то время как изменения медианы СРБ не отмечено.

5. Наиболее значимое снижение СРБ при терапии розувастатином (на 61%) и при терапии аторвастатином (па 20%) отмечено в группе больных с исходным уровнем СРБ > 3 мг/л.

6 При терапии аторвастатином характер "кривой" показателей липид-транспортной системы крови после жировой нагрузки не изменялся, однако их значения достоверно снижались во всех трех точках измерения (исходно, через 3 и 6 часов после жировой нагрузки): ОХС на 25% , 25% и 24% соответственно, ХС апоВ-ЛП на 32%, 30% и 29% соответственно, ТГ на 14%, 19% и 18% соответственно в сравнении с показателями до терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС со смешанной гиперлипидемией можно рекомендовать лечение как аторвастатином, так и розувастатином в стартовых дозах 10 мг в сутки, учитывая при этом, что эффективность влияния на показатели ОХС и ХС ЛНП выше при терапии розувастатином.

2. Поскольку аторвастатин и розувастатин снижают уровень СРБ преимущественно при его значениях > 3 мг/л, этот показатель может служить дополнительным критерием для назначения этих препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.Ю, Самойленко, В.Г.Наумов, М.Г.Творогова, И.В.Сергиенко,

М.В.Ежов, В В.Кухарчук. Влияние терапии аторвастатином на показатели

постпрандиальной липемии и факторы воспаления у больных ИБС.

"Кардиология" 2007; 2: 4-8

2. И.В Сергиенко, Е.Ю.Самойленко, В.П.Масенко, М.В.Ежов,

A.Б Сумароков, Г.А.Ткачев, О.А.Погорелова, Т.В. Балахонова,

B.Г.Наумов. Влияние терапии розувастатином на показатели липидного

спектра, маркеры воспалепия и функцию эндотелия у больных ИБС "Кардиология" 2006, 5: 4-8

3 Е Ю. Самойленко, И.В Сергиеико, М.В.Ежов, А.Н. Сторожилова, Т В Балахонова, В.П Масепко, В Г. Наумов. Влияние розувастатина на липидный спектр, функцию эндотелия и факторы воспаления у больных ИБС. Тезисы XIII Конгресса "Человек и лекарство", Москва 7-11.04 06, с.283

4 А А. Пиркова, М.В. Ежов, Е.В.Самойлова, Е.Ю. Самойленко, А.А. Коротаева, В.Г. Наумов С-реактивный белок и секреторная фосфолипаза А2 у больных ИБС: влияние аторвастатина. Тезисы XIII Конгресса "Человек и лекарство", Москва 7-11.04.06, с.248

5. Е.Ю. Самойленко, М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, М.Г. Творогова, В.Г.Наумов Влияние аторвастатина на показатели постпрандиальной липемии у больных ИБС с гиперлипидемией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; б(приложение): с 328

6. Е.Ю. Самойленко Е.Ю., И.В.Сергиенко, М.В. Ежов, М.Г. Творогова, В.Г.Наумов. Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липидного спектра и С-реактивный белок у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; б(приложение): с.327

7. I.V. Sergienko, M.V. Ezhov, E.Y. Samoylenko, V P. Masenko, T.V. Balahonova, V.G. Naumov. Effect of rosuvastatin therapy on lipid profile, endothelial function and inflammation factors in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2006; 7(3): 569A.

8. A.A. Pirkova, M.V. Ezhov, E.V. Samoilova, E.Y. Samoylenko, A.A. Korotaeva, V.G. Naumov. The effect of atorvastatin on serum phospholipase A2 IIA type and lipids composition of LDL particles in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2006; 7(3). 581A.

Заказ № 147/03/07 Подписано в печать 21.03 2007 Тираж 100 экз. Уел п.л. 1,5

Л.^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 \ www.cfr.ru; e-maitinfo@cfr.ru

 
 

Оглавление диссертации Самойленко, Елена Юрьевна :: 0 ::

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.—.

1.1 Гиполипидемическое и плейотропное действие статинов.„.

1.2. Атеросклероз и маркеры воспаления.

1.2.1 .С-реактивный белок.:.

1.2.2. Интерлейкин-6:.

1.3. Постпрандиальная липемия.

Глава;2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования;.

23. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Гиполипидемическое и противовоспалительное действие аторвастати-на:.

3.1.2. Влияние терапии аторвастатином на показатели липид-транспортной системы крови.

3.1.3. Влияние терапии аторвастатином на маркеры воспаления.

3.2. Гиполипидемическое и противовоспалительное действие розувастати

3.2.2. Влияние терапии розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови.

3.2.3; Влияние терапии розувастатином на маркеры воспаления.

3.3. Сопоставление гиполипидемического и противовоспалительного действия аторвастатина и розувастатина.

3;3.1.Сопоставление влияния аторвастатина и розувастатина на липид-транспортную систему крови:.

3.3.2.Сопоставление влияния аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления.

3.4. Безопасность и переносимость применения аторвастатина и розувастатина.

3.5. Влияние терапии аторвастатином на показатели постпрандиальной липемии.

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Самойленко, Елена Юрьевна, автореферат

Ишемическая болезнь сердца, обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [8,14,24,54]: Одним из основных факторов риска атеросклероза и его осложнений является гипер-липидемия. Исследованиями последних лет убедительно доказано, что медикаментозная коррекция- гиперлипидемии существенно снижает не только риск.таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [20,24,74,146,148,153,155,165]. Достигнутый прогресс в немалой степени связан с появлением нового класса гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Статины являются наиболее эффективным средством борьбы с атеросклерозом, доказав способность замедлять или полностью останавливать его прогрессировать [20,24,110]:

Развитию атеросклероза:у человека способствуют не только эндогенные нарушения процессов синтеза и катаболизма липидов; приводящие к развитию атерогенных гиперлипидемий, но и гиперлипидемия после приема пищи, называемая постпрандиальной липемией [78,179]. Известно, что оценка динамики показателей постпрандиальной липемии позволяет выявить скрытые нарушения липидного обмена. В этой связи сопоставление изменений липид-транспортной системы в ходе жировой нагрузки до и после лечения статинами представляет несомненный интерес.

Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и плейотропных эффектов, к которым относится их противовоспалительное действие.

Воспаление играет одну из ведущих ролей на всех этапах развития атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения и способствуя его прогрессированию [11,92,135,144]. В настоящее время практически не вызывает сомнения прогностическая роль маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Результаты исследований о влиянии статинов на факторы воспаления при стабильном течении ИБС противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.

Цель исследования

Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ИБС в сочетании с гиперлипидемией.

Задачи исследования

1. Определить действие аторвастатина и розувастатина на показатели ли-пид-транспортной системы крови.

2. Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления.

3. Сравнить действие аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

4. Сравнить противовоспалительное действие аторвастатина и розувастатина при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

5. Изучить эффекты аторвастатина на показатели постпрандиальной ли-пемии.

Научная новизна

Впервые в стране проведена комплексная сравнительная оценка ги-полипидемической и противовоспалительной эффективности, клинической безопасности и переносимости 3-х месячной терапии аторвастатином и розу вастатином в дозе 10 мг в сутки. Установлено, что гиполипидемическая эффективность, определяемая по степени изменения показателей липид-транспортной системы крови и доле пациентов, у которых достигнуты целевые значения ХС ЛНП, выше при терапии розувастатином.

Показано, что аторвастатин и розувастатин обладают противовоспалительным действием, снижая уровень маркеров воспаления в крови, причем этот эффект более выражен при терапии розувастатином.

Впервые в стране изучено воздействие аторвастатина на показатели липид-транспортной системы крови в условиях жировой нагрузки. Выявлено, что терапия аторвастатином существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии, исследование которых позволяет выявлять скрытые нарушения липид-транспортной системы.

Практическая значимость

Показано положительное влияние терапии розувастатином и аторвастатином на показатели липид-транспортной системы у больных ИБС с гиперлипидемией при использовании в стартовых дозах - 10 мг в сутки, причем эффективность розувастатина оказалась выше.

Установлено, что аторвастатин и розувастатин, наряду с гиполипи-демическим эффектом, обладают и противовоспалительным действием, которое проявляется у больных ИБС при исходном уровне СРБ в крови более 3 мг/л.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией"

выводы

1. Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает уровень ОХС на 25%, ХС ЛНП на 34%, ТГ на 14% и повышает концентрацию ХС ЛВП на 9%.

2. Розувастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает концентрацию ОХС на 31%, ХС ЛНП на 44%, ТГ на 21% и повышает уровень ХС ЛВП на 6% (р>0,05).

3. При использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах розувастатин в большей степени, чем аторвастатин снижает уровень ОХС и ХС ЛНП, при этом достоверных различий в снижении ТГ и повышении ХС ЛВП не установлено. Целевой уровень ХС ЛНП был достигнут у 77% больных при терапии розувастатином и у 33% пациентов при терапии аторвастатином.

4. Терапия розувастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 23% и медианы СРБ на 39%. Терапия аторвастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 25%, в то время как изменения медианы СРБ не отмечено.

5. Наиболее значимое снижение СРБ при терапии розувастатином (на 61%) и при терапии аторвастатином (на 20%) отмечено в группе больных с исходным уровнем СРБ > 3 мг/л.

6. При терапии аторвастатином характер "кривой" показателей липид-транспортной системы крови после жировой нагрузки не изменялся, однако их значения достоверно снижались во всех трех точках измерения (исходно, через 3 и 6 часов после жировой нагрузки): ОХС на 25% ,25% и 24% соответственно, ХС апоВ-ЛП на 32%, 30% и 29% соответственно, ТГ на 14%, 19% и 18% соответственно в сравнении с показателями до терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС со смешанной гиперлипидемией можно рекомендовать лечение как аторвастатином, так и розувастатином в стартовых дозах 10 мг в сутки, учитывая при этом, что эффективность влияния на показатели ОХС и ХС ЛНП выше при терапии розувастатином.

2. Поскольку аторвастатин и розувастатин снижают уровень СРБ преимущественно при его значениях > 3 мг/л, этот показатель может служить дополнительным критерием для назначения этих препаратов.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Самойленко, Елена Юрьевна

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. Москва, "Триада -X", 2000, 412с.

2. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В., Мазаев В.П. Связь уровня липемии после жировой нагрузки с выраженностью атеросклероза коронарных артерий. Терапевтический архив 2004; 76: 62-67

3. Ваулин Н.А. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия. Маркеры воспаления при краткосрочном применении правастатина. Кардиология 2000; 11.4-10.В.В.

4. Долгов О.П., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков, Москва, 2002, 68с.

5. Зубарева М.Ю. Гипертриглицеридемия и гипоальфалипопротеидемия у больных ИБС и методы их медикаментозной коррекции. Диссерт канд. мед. наук М., 2004

6. Карпов Ю.А. "Лечение стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений" РМЖ, 2001; 9(2): 62

7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Москва, 2003: 62-67

8. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардиоваск. тер профил 2003; 6: 80-85

9. Либов И.А., Иткин Д.А. Нарушение липидного обмена и атеросклероз. Лечащий врач 2003; 3: 72

10. Насонов ЕЛ. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999; 2: 81-86.

11. Наумов В.Г., Лупанов В.П., Лякишев А.А. и др. Лечение хронической ишемической болезни сердца. Пособие для врачей. Москва, РКНПК МЗ РФ, 2004, 28с.

12. Перова Н.В., Бубнова М.Г., Аронов Д.М. "Влияние ловастатина на концентрацию липидов и липопротеинов сыворотки крови после алиментарной жировой нагрузки у больных ИБС ". Кардиология , 1993; 3: 4753

13. Покровская Е.В., Ваулин Н.А., Грацианский Н. А. Острый коронарный синдром без подъемов ST на ЭКГ: агрегация тромбоцитов и маркеры воспаления при раннем применении аторвастатина и правастатина. Кардиология 2003; 1: 7-18.

14. Саложкин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии. Иммунология 1991; 6: 150-156

15. Сусеков А.В; Первый опыт применения розувастатина (Крестора) в российской клинической практике. Клинические случаи. Атмосфера. Кардиология 2005; 2: 35-38

16. Сусеков А.В, Ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. Consilium medicum 2005; 11: 896-903

17. Сусеков А.В. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY Сердце 2005; 4(4): 214-219

18. Творогова М.Г. Диагностически значимые уровни холестерина в сыворотке крови: современная точка зрения. Лабораторная медицина 2002; 5

19. Творогова М.Г. Обратный транспорт холестерина. Кардиология 2001; 2:66-72

20. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Реафарм, Москва, 2003, 112 стр. Сумароков А.Б:, Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. Тверь, " Триада", 2006, 180с.

21. Albert MA, Danialson E, Rifai N et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels, the pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64-70.

22. Amano M, Fukata Y, Kaibuchi R. Regulation and functions of Rho-associated kinase. Exp Cell Res. 2000; 261: 44-51.

23. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease (Review). Arte-rioscler; Thromb. 1991; 11: 2-14

24. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein RJ. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin in patients with hypertriglyceridemia. JAMA, 1996; 275(2): 128-133.

25. Ballantyne СМ., Houri J., Notarbartolo A. et al; Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003; 107: 2409-15.

26. Balk E.M., Lau J., Goudas L.C. et al. Effect о satins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease. Ann. Intern Med. 2003; 139(8): 670:

27. Beil S., Pfafferott C., Weber M. Clinical efficacy of fluvastatin in practical (FLIRT) Clin. Drug Invest. 1997; 14(2): 146-153

28. Betteridge DJ, Gibson M. Effect of rosuvastatin on LDL-C and GRP levels in patients with type 2 diabetes: results of ANDROMEDA study. Atheroscler Suppl , 2004; 5: 107-108.

29. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi O. et al. Increasing levels of IL-1 and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associtated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999; 88: 2079-2084.

30. Blake GJ, Ridker PM. Are statins anti-inflammatory? Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000; 1:161-165.

31. Blasetto J.W. Efficacy of rosuvastatin 10 mg in patients with the metabolic syndrome Am J Cardiol 2003, 91 (5A): 3C-10C

32. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C. et al.Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? European Heart Journal 2003; 24(3): 225-248

33. Boquist S., Karpe F., Danell-Toverud K., Hamsten A. Effects of atorvastatin on postprandial plasma lipoproteins in postinfarction patients with combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 2002; 162: 163-70

34. Cabezas M.C., De Bruin T.W., Kock L.A. et al. Simvastatin improves chylomicron remnant removal in familial combined hyperlipidemia without changing chylomicron conversion. Metabolism 1993; 497-503.

35. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et.al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl. J.Med 2004; 350: 1495-504.

36. Castell Y.V., Gomes-Lechon M.J., David M. IL-6 is the major acute phase protein in synthesis in adult human hepatocytes. FEBS Lett., 1989; 24: 237239.

37. Chan D.C., Watts G.F., Barrett P.H. et al. Effect of atorvastatin and fish oil on plasma high-sensitivity C-reactive protein concentrations in individuals with visceral obesity. Clin Chem. 2002; 48: 877-83.

38. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley Т.Н. et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL and protection against coronary heart disease N Engl J Med 2006; 1264-1272

39. Crouse J.R., Froblich J., Ose L. et al. Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I. Am. J. Cardiol 1999; 83: 1476-1477, A7.

40. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA et al. Pravastatin therapy in hyperlipi-daemia: efects on trombus formation and the systemic hemostatic profile J. Am. Coll. Card. 1999; 33: 1294-304.

41. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L et al; "Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses" BMJ 2000 ;321(7255): 199-204

42. Feldman Т., Fraser N., Shah A. Efficacy and Safety of Ezetimibe/ Simvastatin in Elderly Patients with Primary Hypercholesterolemia. JACC, 2005; 45: suppl A, 392A.

43. Francisco A. H., Alvaro Ruiz, Ernesto G et al. The DISCOVERY PENTA study: A Direct Statin Comparison of LDL-c Value an Evaluation of Rosuvastatin therapY compared with atorvastatin Curr Med Res and Opin 2005, 21:1307-1315

44. Gianturco S.H., Bradley W.A. A cellular basis for the atherogeneicity of tri-glyceride-rich lipoproteins. Atheroscl.Rev., 1991; 22: 9-14

45. Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990;343:425-430.

46. Gomes-Geruque J.A., Ros E., Olivan J. et al. Effect of atorvastatin and bezafibrat on plasma levels of C-reactive protein in combined hyperlipide-mia. Atherosclerosis, 2002; 162: 245-251

47. Gotto A.M. Triglycerides : The forgotten risk factor. Circulation 1998;97: 1027-1028

48. Hagan P., Cannon C.P., Steinberg B.A. et al. Statin Use and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goals in 2004: How Are We Doing

49. Applying National Cholesterol Education Program III Guidelines? Journal of the American College of Cardiology, 2006; 47: Issue 4, Supplement

50. A Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placeBO-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22

51. Heinonen Т., Black D.M., Nawrocki J.W. An overview of the clinical profile of atorvastatin. Atherosclerosis, 1997, 134, NOS. 1,2; 125, 42

52. Hognestad A., Myhre E., Snap inn S. Early lip id-lowering and beta-receptor blockage during acute myocardial infarction reduce death and nonfatal myocardial infarction .in heart failure patients. Circulation 2001; 104 (suppl.II): 762

53. Hokanson J., Austin М.А. Plasma triglyceride level is an independent risk factor for cardiovascular disease: a meta-analysis of population based prospective studies. J. Cardiovasc. Risk. 1996; 3: 213-219

54. Hokanson G. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease N Engl J Med 2005; 352(16): 1685-695

55. Huse D.M., Russel M.W., Miller J.R.et al; Costeffectiveness of statins. Am J Cardiol 1998; 82: 1357-1363

56. Hyson D, Rutledge JC, Berglund L. Postprandial lipemia and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep. 2003 Nov; 5(6): 437-44.

57. Ikeda U, Shimada K. Statin and monocytes (letter). Lancet 1999; 353: 2070.

58. International Comittee for the Evaluation of Hypertriglyceridemia as a vascular Risk factor. Hypertriglyceridemias: Risk and Management. G.Lorezini Med. Found. Milan, Italy, Houston, USA, 1-20

59. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of HMG Co A Reductase Inhibitor therapy on high Sensitive C-Reactive Protein Levels. Circulation, 2001; 103:1933-1935

60. Jones PH, Davidson MH, Stein EA^ et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STEbLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152-60

61. Jones P., Kafonek S., Laurora I et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin with that of lovastatin; pravastatin; simvastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia: the CURVES study Am J.Cardiol 1998; 81(3): 583-7

62. Joukhadar C, Klein N, Prinz M. et al. Similar effects of atorvastatin, simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia. Thromb Haemost. 2001; 85: 47-51

63. Kalela A, Laaksonen R, Lehtimaki T. et al. Effect of pravastatin in mildly hypercholesterolemic young men on serum matrix metalloproteinases. Am J Cardiol. 2001;88:173-5.

64. Karpe F., Steiner G., Uffelman K. Et al- Postprandial lipoproteins and progression of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1994; 106: 83-97

65. Karpe F. Postprandial lipemia—effect of lip id-lowering drugs Atherosclerosis Supplements 2002; 3 (1): 41-46

66. Kathawala F.G., Scallen Т., Engstrom R.G. et al. SRI-62320, an HMG-CoA reductase inhibitor, more potent than compaction. In: 9 Int. Symposium on Drug Affecting Lipid Metabolism,Florence (Italy), 22-25 October, 1986

67. Rluft C., De Maat M.M., Leuven J.A. et al. Statins and C-reactive protein. Lancet 1999; 353:1274-1275.

68. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J. for the MRFIT Research Group. Relationship of C-rective protein and coronary heart disease in^.the MRFIT nested case-control study. Am. J Epidemiol. 1996; 144: 537-547.

69. La Rosa J., Grundy S.M., Waters D.D. et al. For the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N EngllJ. Med.2005; 352:1425-34.

70. Lee K.T., Lai W.T., Chu C.S. et al. Effect of withdraval of statin on C-reactive protein. Cardiology, 2004; 102: 564-569.

71. Lowe G., Rumley A., Norrie J; et al: Blood rheology, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease: the West of Scotland Coronary Prevention Study Thromb Haemost. 2000; 84: 553-8.

72. Luster A.D. Chemokines: Chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl. J Med. 199.8; 338: 436-445

73. Marz W., Winkler K. et al. Effects of Statins on C-Reactive Protein and Interleukin-6 (The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study). Am. J. Cardiol:, 2003; 92: 305-308

74. Mitropoulos K.A., Armitage J;M., Collins R. et al; Randomized placebo-controlled study of the effects of simvastatin on haemostatic variables,lipoproteins and free fatty acids. The Oxford Cholesterol Study Group. Eur. Heart J. 1997; 18:235-41.

75. Momin A.M., Wheatcroft Si, Melikian N. Statins, Saphenous Vein Endothelial Function, and C-Reactive Protein in Patients With Coronary Artery Disease Journal of the American College of Cardiology, 2006; 47(4), Supplement A

76. Morrow DA, Ridker PM. High sensitivity C-reactive protein (hs-CRP): A novel risk marker in cardiovascular disease: Prev Cardiol. 1999; 1: 13-16.

77. Muls E., Van Ganse E., Closon M. et al. Cost-effectiveness of pravastatin in secondary prevention of coronary heart disease: comparison between Belgium and the United States of a projected risk model. Atherosclerosis 1998; 137: suppl S 111-116.

78. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA 2001; 285:1711-8.

79. National Cholesterol Education program.; expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholestrol in adults // Arch.Intern. Med: 1988; 148: 36-69.

80. National Cholesterol Education program. Second report of the Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholestrol in adults. Circulation. 1994; 89: 1434-1503.

81. Nawrocki J.W., Weiss S.R., Davidson; M.Hi Reduction of LDL Cholesterolby25%to60%in patients with primary hypercholesterolemiaby atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor Atheroscler Thromb Vase Biol. 1995; 15: 678-682.

82. Neilly P.J., Gardiner K.R., Kirk S.J: et al. Endotoxemia and cytokine production in experiment. Br. J. Surg. 1995; 82: 1479-1482.

83. Nissen SJE., Tuzcu E.M., Schoenbagen P. et al. REVERSAL Investigators; Effect of intensive compared with" moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomised controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-80

84. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenbagen P. et al. Statin therapy, LDL Cholesterol, C-reactive protein and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352(1): 29-38

85. Nordoy A., Hansen J.B:, Brox J. et al. Effects of atorvastatin and omega-3 fatty acids on LDL subtractions and postprandial hyperlipemia in patients with combined hyperlipemia. Nutr Metab.Cardiovasc. Dis. 2001; 11: 7-16.

86. Oleksowicz L., Mrowiecz K., Zuckerman D. et al. Platelet: activation induced by IL-6: evidence for mechanism, involving arachidonic acid metabolism. Thromb. Haemost., 1994; 72: 302-308

87. Olsson A.G. Statin therapy and reductions in low-density lipoprotein cholesterol: initial clinical data on the potent new statin rosuvastatin. Am J Cardiol 2001; 87(5A): 33B-36B

88. O'Keefe J:N., Harris W.S., Nelson J. et al. Effect of pravastatin with niacin or magnesium on lipid levels and postprandial lipemia. Am. J. Cardiol. 1995;76:480-484

89. Osborn L. Leucocyte adhesion to endotelium in inflammation. Cell 1990; 62:3-6

90. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G. et al. Oxidatively modifical role in recruitment and retention of monocyte macrophages during atherogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987; 84: 2995-2998

91. Parkard С J., Shepherd J. Lipoprotein heterogeneity and apolipoprotein В metabolism. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997; 17: 3543-3556

92. Parhofer K.G., Barret P.H.R. and Schwandt P. Atorvastatin improves postprandial metabolism in normolipidemic subjects. J. Clin. Endo. Metab. 2000;85:4224-30

93. Patsch J. Influence of lipolysis on chylomicron clearance and HDL cholesterol levels. Eur. Heart J. 1998; 19 (suppl. H): H2-H6.

94. Patsch J., Karlin J.B., Scolt L.W. et al. Inverse relationship between levels of high density lipoprotein sub fraction 2 and magnitude of postprandial lipemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983; 80: 1449-1453.

95. Patsch J., Hopferweiser Т., Muhlberger V. et al: Postprandial lipemia in patients with coronary artery disease. Ibid. 1990; 82(suppl III): S284

96. Patsch J., Miesenbock G., Hopferweiser T. et al. Relation of tryglyceride metabolism and coronary artery disease: studies in postprandial state. Atheroscler.Thromb.1992; 25:431-435

97. Papanicolaou D.A.,Wilder R.L., Manolagas S.C. et al. The pathophysiologic roles of IL-6 in human disease. Ann. Intern.Med. 1998; 128:127137.

98. Phillips N.R., Water D., Havel R.J; Plasma lipoproteins and progression of coronary artery disease evaluated by angiography and clinical events. Circulation 1993; 88: 2762-65.

99. Pitt В. et al Agressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. N. Engl. J.Med: 1999; 341: 70

100. Ridker P., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N. Engl. J. Med. 1997;336:973-979

101. Ridker P. Hennekens C., Roitman-Johnson B. et al. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet. 1998; 351:88-92.

102. Ridker P., Rifai N., Pffefer. M. et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. Circulation; 1999; 100: 230-235

103. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. ct al. Plasma concentration of1.terleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Amongi ' >

104. Apparently Healthy Men. Circulation, 2000; 101 (15): 1767-1772

105. Ridker P., Rifai N., Clernfield M. et al. Measurment of C-reactive protein for targeting of statin therapy in primary prevention of acute coronary events: N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1959-1965

106. Ridker P.M: High-sensitive C-reactive protein. Potential adjunct for global risk assesment in the primary prevention of cardiovascular disease. -Circulation.-2001; 103: 1813-1818:

107. Ridker P. Hennekens C., Buring J.E. et al. C-reactive protein and: other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med.2000; 342: 836-843

108. Ridker P.M. Clinical application'of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation. - 2003; 107: 363-369.

109. Ridley A.J. Rho family proteins: coordinating cell responses. Trends Cell Biol. 2001; 11: 471-477.

110. Rifai N;, Ballantyne C.M., Cushman M. et al. High-Sensitivity C-reactive Protein and Cardiac С-Reactive Protein Assays: Is There a Need to Differentiate? Clinical Chemistry 2006; 52: 1254-1256

111. Roberts W.L. Sedricr R., Voulton L. et al. Evaluation of four high-sensitive, C-reactive protein methods; implications for clinical and epidemiological application. Clin. Chem. 2000; 46: 461-468

112. Roberts W. The rule of 5 and the rule of 7 in lipid-lowering by statin drugs. Am J.Cardiol 1997; 80: 106-7

113. Roche H.M:, Gibney M.J. The impact of postprandial lipemia in accelerating atherothrombosis. J Cardiovasc Risk. 2000; 7(5): 317-24.

114. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340:115-126.

115. Sanceau J., Kaisho Т., Uirano Т. Triggering of the human IL-6 gene by interferon-y and tumor necrosis factor-a in monocytic cells involves cooperation between interferon regulatory factor-1. J.Biol.Chem 1995; 270: 27920-27931.

116. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl. J. Med., 1996, 335: 1001 1009:

117. Sager P.T., Melani L., Lipka L. et al. for the Ezetimibe Study Group. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensitivity C-Reactive Protein. Am. J. Cardiol., 2003; 92: 1414-1418

118. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomized trial ofcholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart diseasp: thei

119. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383 -1389.

120. Schaefer E., McMara J.R.,Tayler J. et al. Effects of atorvastatin on fasting and postprandial lipoprotein subclasses in coronary heart disease patients versus control subjects. Am. J. Cardiol. 2002; 90: 689-96.

121. Schuster H, Fox J.C. Investigating cardiovascular risk reduction—the Rosuvastatin GALAXY Programme. Expert Opin Pharmacother. 2004, 5(5): 1187-200

122. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomised controlled trial. JAMA. 2001; 285: 17111718.

123. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl. J. Med. 1995; 333: 1301-1307

124. Simo I.E., Yakichuk J.A., Ooi T.C. Effect of gemfibrozil and lovastatin on postprandial lipoprotein clearance in the hypoalphalipoproteinemia and hypertriglyceridemia syndrome. Atherosclerosis 1993; 100: 55-64.

125. Sleight P. Current options in the management of coronary heart disease. Am J.Cardiol, 2003 (suppl.92): 4N-8N

126. Stampfer M.J., Krauss R.M., Blanche P.J. et al. A prospective study of trygliceride level, low-density lipoprotein particle diameter and risk of myocardial infarction. J.A.M.A. 1996; 276: 882-888.

127. Standberg Т.Е., Vanhanen H., Tikkanen M.J. Effect of Statins on C-reactive protein in patients with coronary artery disease. Lancet 1999; 353: 118-119.

128. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 66B-69B.

129. Study group, European Atherosclerosis Society. Strategies for the prevention of coronary heart disease // Eur. Heart J. 1987; 8: 77-88.

130. Tall A.R. Protease variants, LDL and Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2006; 354 (12): 1310-1312

131. Tan Y.U., Neg S.B., Guy G.R. et al. Differential induction of the IL-6 gene by tumor necrosis factor-a and;IL-1. J. Biol.Chem. 1994; 269: 1902119027.

132. Tracy R.P., Lemaitre R.N. Psaty B.M. et al. Relationship of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly: results from the

133. Vigna G.B., Delli Gatti C., Fellin R. et al. Endothelial function and postprandial lipemia; Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004 Jun; 14(3): 121-7.

134. Wahre Т., Yundestat A., Smith C. et al. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. Circulation, 2004, 109(16), 1966-1972.

135. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington DIM: et al: Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 684-691.

136. Wiklund О., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E. et al. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammation markers in plasma. J Intern Med. 2002;251:338-47.

137. Worthylake R.A., Lemoine S., Watson J.M. et al. RhoA is required for monocyte tail retraction during transendothelial migration. J Cell Biol. 2001;154:147-160.

138. Wu A.L., Windmueler H.G. Relative contributions by liver and intestine to individual plasma apolipoproteins in the rat. J.Biol.Chem. 1979; 254: 7316-7322.

139. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of IL-6. Eur.Heart J., 2000; 21: 1574-1583

140. Yarovaya Y., Soloviova Y., Tvorogova M. et al. Cardiovascular risk profile in adult probands according to fasting plasma triglyceride concentration. Abstracts of the 72 Congress of the European Atherosclerosis Society, Glasgow, 2001; 371: 140

141. Zilversmit D.B. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1979;60:473-84.

142. Zwaka T.P., Homhach V.,Tozewskij C. et al. С-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation. 2001; 103: 1194-1197.