Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гиперлипидемией

На правах рукописи

САМОЙЛЕНКО ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ АТОРВАСТАТИНОМ И РОЗУВАСТАТИНОМ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИД-ТРАНСПОРТНОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ИБС В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

14.00.06 - Кардиология 03.00.04- Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2007

003056827

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук Владимир Геннадьевич Наумов профессор, доктор биологических наук Мария Глебовна Творогова

Официальные оппоненты: профессор, доктор медицинских наук Екатерина Александровна Жарова профессор, доктор медицинских наук Дмитрий Борисович Сапрыгин

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава

а40

Защита диссертации состоится «3»с£Се.гЛ^ 2007 года в ¡О часов на заседании диссертационного совета К.208.073.01 по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ Российском Кардиологическом Научно-производственном комплексе Росздрава (Москва, 121552, 3-Черепковская ул., д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Т.Ю.Полевая

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [Оганов Р.Г, 2002, De Backer G. и соавт., 2003]. Одним из основных факторов риска атеросклероза и его осложнений является гиперлипидемия. Исследованиями последних лет убедительно доказано, что медикаментозная коррекция гиперлипидемии существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [Hognestad А. и соавт., 2002, Sleight Р., 2003]. Достигнутый прогресс в немалой степени связан с появлением нового класса гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Статины являются наиболее эффективным средством борьбы с атеросклерозом, доказав способность замедлять или полностью останавливать его прогрессирование [Nissen S. и соавт., 2004].

Развитию атеросклероза у человека способствуют не только эндогенные нарушения процессов синтеза и катаболизма липидов, приводящие к развитию атерогенных гиперлипидемий, но и гиперлипидемия после приема пищи, называемая постпрандиальной липемией [Zilversmit D., 1995, Hyson D., 2003]. Известно, что оценка динамики показателей постпрандиальной липемии позволяет выявить скрытые нарушения липид-ного обмена. В этой связи сопоставление изменений липид-транспортной системы в ходе жировой нагрузки до и после лечения статинами представляет несомненный интерес.

Статины, по данным экспериментальных и клинических работ способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и плейотропных эффектов, к которым относится их противовоспалительное действие.

Воспаление играет одну из ведущих ролей на всех этапах развития атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения и способствуя его прогрессированию [Ross R., 1999, Ridker P., 2003]. В настоящее время практически не вызывает сомнения прогностическая роль маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Результаты исследований о влиянии статинов на факторы воспаления при стабильном течении ИБС противоречивы и требуют дальнейшего уточнения

Цель исследования

Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ИБС в сочетании с гиперлипидемией.

Задачи исследования

1. Определить действие аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови.

2. Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления.

3. Сравнить эффекты аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

4. Сравнить противовоспалительное действие аторвастатина и розувастатина при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

5. Изучить эффекты аторвастатина на показатели постпрандиальной липемии.

Научная новизна

Впервые в стране проведена комплексная сравнительная оценка гиполипидемической н противовоспалительной эффективности, клинической безопасности и переносимости 3-х месячной терапии аторвастатином и розувастатипом в дозе 10 мг в сутки. Установлено, что гиполипидемическая эффективность, определяемая по степени изменения показателей липид-транспортной системы крови и доле пациентов, у которых достигнуты целевые значения ХС ЛНП, выше при терапии розувастатином.

Показано, что аторвастатин и розувастатин обладают противовоспалительным действием, сгшжая уровень маркеров воспаления в крови, причем этот эффект более выражен при терапии розувастатином.

Впервые в стране изучено воздействие аторвастатина на показатели липид-транспортной системы крови в условиях жировой нагрузки. Выявлено, что терапия аторвастатином существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии, исследование которых позволяет выявлять скрытые нарушения липид-транспортной системы.

Практическая значимость

Показано положительное влияние терапии розувастатином и аторвастатином на показатели липид-транспортной системы у больных ИБС с гиперлипидемией при использовании в стартовых дозах - 10 мг в сутки, причем эффективность розувастатина оказалась выше.

Установлено, что аторвастатин и розувастатин, наряду с гиполипидемическим эффектом обладают и противовоспалительным действием, которое проявляется у больных ИБС при исходном уровне СРБ в крови более 3 мг/л.

Внедрение в практику

Полученные данные внедрены в практику лечебной и научной деятельности отдела проблем атеросклероза института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава

Апробация диссертации состоялась па межотделенческой конференции Института кардиологии им. А Л. Мясникова РКНПК Росздрава Диссертация рекомендована к защите. Основные положения работы представлены на:

1. XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, апрель 2006 г.

2. Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, октябрь 2006 г.

3.Х1У Международном симпозиуме по атеросклерозу, Италия, июнь 2006г. Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 научных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 8 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 25 отечественных и 160 иностранных источников. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа проведена в отделе проблем атеросклероза института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава. В исследование включено 60 больных ИБС, стенокардией напряжения 1-Ш ф.к., с первичной гиперлипидемией (уровень ОХС > 5,2 ммоль/л, ХС ЛНП > 2,6 ммоль/л), мужского и женского пола, в возрасте от 37 до 70 лет. Критериями исключения из исследования были : наличие в последние 6 месяцев острого ИМ, нестабильной стенокардии, оперативных вмешательств на коронарных артериях; тяжелые нарушения ритма сердца

(частые политопные желудочковые экстрасистолы, пароксизмы желудочковом тахикардии) и проводимости (атриовентрикулярная блокада II-III степени, синдром слабости синусового узла), декомпенсированный сахарный диабет; недостаточность кровообращения IIA ст и выше, гемодинамически значимое поражение клапанов сердца; заболевания, которые могли бы являться причиной вторичной ГЛП (дисфункция щитовидной железы, хронические заболевания почек с диспротеинемией, почечной недостаточностью (креатинин более 130 мкмоль/л), заболевания печени и желчного пузыря, заболевания желудочно-кишечного тракта); уровень ТГ более 4,5 ммоль/л, прием гиполипидемических препаратов в последний месяц перед включением в исследование.

В результате проведенного скрининга, согласно критериям включения и исключения, были сформированы 2 группы больных по 30 человек с сопоставимыми клиническими и биохимическими показателями (таблица 1)

Таблица 1. Клинические и биохимические показатели у больных

ИБС.

Показатель Аторвастатин Розувастатин

Количество 30 30

Возраст (лет) 56+8 57+9

Пол: Мужчины 20 (77%) 30 (100%)

Женщины 10 (33%) -

Индекс массы тела, кг/м2 29+3,6 29+4,4

Стенокардия: ФК1-Н 22 (73%) 20 (77%)

ФКIII 8 (27%) 10 (23%)

Длительность стенокардии (лет) 6,5+2,9 5,9+3,2

Инфаркт миокарда 11 (37%) 13 (43%)

АКШ 3 (10%) 7 (23%)

ТБКА 4 (13%) 11 (37%)

Артериальная гипертония 18 (60%) 15 (50%)

Курение 1 (3%) 1 (3%)

Общий холестерин, ммоль/л 7,1 ±0,97 6,52+0,92

Холестерин ЛНП, ммоль/л 4,84+0,82 4,11+0,85

Холестерин ЛВП, ммоль/л 1,15±0,3 1,15+0,27

Триглицериды, ммоль/л 2,18+0,65 2,44+1,15

Исследование было открытым, нерандомизированным, в двух параллельных группах больных Пациентам первой группы назначался аторвастатип (ЛИПРИМАР, "Pfizer, США) в дозе 10 мг в сутки однократно вечером в течение 3 месяцев. Больные второй группы принимали розувастатин (КРЕСТОР, Astra Zeneka, Великобритания) в дозе 10 мг в сутки в течение того же периода времени.

До и через 3 месяца терапии проводилось исследование показателей липид-транспортной системы крови (концентрация ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, Ano A-I, Ano В), а также уровня СРБ и ИЛ-6.

До начала и через 3 месяца после терапии аторвастатином всем больным ИБС проводилась стандартная жировая нагрузка по модифицированной методике Patsch J., 1983.

Для оценки побочных эффектов и безопасности проводимой гиполипидемической терапии определяли активность АЛТ, ACT, КК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина в сыворотке крови на момент включения и через 4,6,12 недель исследования.

Критериями прекращения приема препаратов являлись: повышение ACT и/или АЛТ более, чем в 3 раза, а КК более, чем в 10 раз выше нормальных значений.

На всем протяжении исследования больные соблюдали гиполипидемическую диету, допускался прием антиангинальных, гипотензивных (включая ß-блокаторы, антагонисты кальция), гипогликемических препаратов и аспирина. Коррекция терапии и доз препаратов не проводилась за все время исследования.

Клинические методы исследования. Клиническое обследование включало в себя: осмотр, сбор анамнеза с учетом вредных привычек, факторов риска, сопутствующей патологии, переносимости препаратов, заболеваний родственников, антропометрическое исследование с

последующим вычислением индекса массы тела (индекса Кетле) по формуле, индекс массы тела = масса тела (кг) / рост (м)2.

Во время лечения проводилось наблюдение за общим состоянием больного, частотой приступов стенокардии, динамикой артериального давления, переносимостью и побочными эффектами препаратов. Пациенты продолжали прием ранее подобранной терапии в течение всего периода наблюдения.

Лабораторные методы исследования. Пробы крови брали после 12-часового голодания из локтевой вены.

Уровень ОХС, ТГ (в сыворотке крови) и ХС ЛВП (в супернатанте после преципитации других классов ЛП смесью фосфовольфрамовой кислоты и хлористого магния) [Kostner G. и соавт., 1979] определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе "EXPRESS Plus" (фирмы "CHIRON/Diagnostics, Великобритания). Содержание ХС ЛНП вычислялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - (ХС ЛВП + ТГ/2,2), где ТГ/2,2 = ХС ЛОНП. Результаты выражали в ммоль/л

Определение ano A-I и ano В проводили методом иммунотурбидиметрии, используя наборы реактивов, стандартные образцы и контрольные сыворотки фирмы "Roche" (Германия), полученные данные выражали в г/л.

Уровень СРБ был исследован методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением с использованием набора реактивов, стандартных образцов и контрольных сывороток фирмы "ЯосЬе'ХГермания) на биохимическом автоанализаторе фирмы "Hitachi". Результаты выражали в мг/л (норма менее 3 мг/л).

Количественное определение интерлейкнна-6 в плазме крови проводилось фермент-связанным иммуносорбентным методом (ELISA) на анализаторе "TECAN" с применением набора реагентов производства фирмы "Bio Source ", Бельгия. Полученные данные выражали в пг/мл.

Для определения динамики показателей постпрандиальиой липемии в исследовании применяли стандартную жировую нагрузку по модифицированной методике Patsch: прием натощак в течение 5 минут эмульгированного жира в виде 20% сливок из расчета 65 г жира на 1м2 поверхности тела вместе с 50 г белого хлеба. Состав жировой нагрузки (в среднем 639 ± 7 мл 20% сливок): жиры 130 г, из них насыщенных 84 г, углеводы - 23 г, ХС - 510 мг. Энергетическая ценность жировой нагрузки около 1300 ккал.

Взятие образцов крови проводили натощак (через 12 часов после последнего приема пищи) и через 3 и 6 часов после жировой нагрузки. В течение этого периода пациенты не принимали пищу, не курили.

Активность AJIT, ACT, КК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина в сыворотке крови общепринятыми методами на автоанализаторе "EXPRESS Plus" (фирмы "CHIRON/Diagnostics, Великобритания) при использовании реактивов и контрольных сывороток фирмы "Diasys"(repMaHM). Внешний контроль качества лабораторных исследований осуществляли в рамках Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК).

Методы статистического анализа. Статистическая обработка данных проводилась в соответствии со стандартными методами вариационной статистики с применением прикладных программ Statistica for Windows 6,0 (США), а также пакета статистического анализа программы Excel 2000 (Microsoft,США). Для проверки нормальности распределения количественных признаков использованы критерии Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро-Уилка. Достоверность различий параметров количественных переменных определялась по парному t-критерию Стьюдента, парному методу анализа по Вилкоксону для непараметрических величин.

Для оценки взаимосвязи количественных признаков использовался метод ранговой корреляции по Спирмену. Для сопоставления степени изменения показателей липид-транспортной системы применялся двухвыборочный t-тест с одинаковым дисперсиями.

Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения р<0,05.

В таблицах и рисунках, представленных в диссертации, полученные значения представлены в виде М ± а, где М - среднее значение, а -стандартное отклонение среднего значения. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние терапии аторвастатином у больных ИБС на показатели липид-транспортной системы крови.

При лечении аторвастатином в дозе 10 мг в сутки в течение 12 недель, в нашей работе, как и в других исследованиях, наиболее выраженный гиполипидемический эффект был получен в отношении снижения уровня ОХС и ХС ЛНП (таблица 2). Монотерапия аторвастатином привела к достоверному снижению концентрации ОХС в сыворотке крови на 25% и уровня ХС ЛНП на 34%.

Целевых значений ХС ЛНП в этой группе удалось достичь лишь у 33% пациентов, что меньше, чем в работах зарубежных авторов по исследованию свойств аторвастатина, где число больных, достигших целевого уровня ХС ЛНП составляло 50-79% [Andrews Т. и соавт., 2001 Athyros V. и соавт., 2002, Jones Р. и соавт., 2003]. В то же время сходные результаты эффективности аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель получены в работе наших коллег [Зубарева М.Ю. и соавт., 2004], где, несмотря на снижение ОХС и ХС ЛНП на 30% и 37% соответственно, целевой уровень ХС ЛНП также был достигнут только у 35% больных. Повышение уровня ХС ЛВП у больных ИБС было статистически

Таблица 2. Сопоставление показателей липид-транспортной системы крови у больных ИБС при терапии аторвастатином и розувастатином.

Показатель Аторвастатин 10 мг Розувастатин 10 мг

до терапии 12 недель 1(Д%) до терапии 12 недель II (Д%) Р (1-п)

ОХС,

ммоль/л 7,1 ±0,97 5,33 ±0,83 -25%**** 6,52 ± 0,92 4,47 ±0,96 -31%**** *

ХС ЛНП,

ммоль/л 4,84 ± 0,82 3,22 ±0,83 -34%*** 4,11 ±0,85 2,40 ± 0,90 -44%**** *

ХС ЛВП,

ммоль/л 1,15 ±0,30 1,25 ±0,23 +9%* 1,15 ±0,27 1,22 ±0,34 +6% 0,3

ТГ,

ммоль/л 2,18 ±0,65 1,70 ±0,68 -14%** 2,44± 1,15 1,67 ±0,71 -21%*** 0,2

Примечание: *-р< 0,05; **-р<0,01; ***-р < 0,001; ****-р < 0,0001

достоверным и составило 9%. Уровень ТГ на фоне терапии аторвастатнпом снизился на 14% (р<0,05).

Таким образом выраженное снижение концентрации ОХС, ХС ЛНП, а также ТГ, достоверное, хотя и незначительное увеличение ХС ЛВП, позволяет утверждать, что лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки оказывает положительное влияние на липид-транспортную систему крови. Влияние терапии аторвастатином у больных ИБС на маркеры воспаления.

В нашем исследовании влияние аторвастатина на уровень СРБ анализировалось у 25 больных ИБС, т.к. в 5 случаях исходно или в конце периода лечения отмечено повышение СРБ до 12-18 мг/л. В соответствии с современными рекомендациями из итогового анализа оценки СРБ эти пациенты были исключены. У больных ИБС перед началом терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут значение медианы (25-75%) уровня СРБ составило 2 (1-3) мг/л. Прием препарата достоверного изменения значения медианы не вызвал, оно оставалось прежним - 2 мг/л. Для более детального анализа динамики СРБ в нашей работе все пациенты были разделены на подгруппы по исходному уровню этого показателя. Среди включенных в исследование уровень СРБ<1 мг/л отмечен у 3(12%) больных, в диапазоне от 1 до 3 мг/л - у 11(44%) пациентов, и у 11(44)% больных уровень СРБ был высоким - от 3 до 10 мг/л.

На фоне терапии аторвастатином (таблица 3) у больных с исходно высокими показателями наблюдалось достоверное снижение СРБ в среднем на 20%. В то же время в группе больных со средним содержанием СРБ его изменения не были статистически достоверными. У пациентов с низкой концентрацией СРБ на фоне терапии аторвастатином его содержание практически не менялось и не превышало нормальных значений. Анализ изменений среднего уровня СРБ в этой группе не проводился из-за малого количества пациентов (менее 5 человек).

Таблица 3 Влияние 12-неделыюй терапии аторвастатином на уровень СРБ у больных ИБС.

Показатель До терапии 12 недель Д%

СРБ 1-Змг/л (п=11) 1,3 ±0,48 1,4 ±0,69 +7%

СРБ 3-10 мг/л (п=11) 4,09 ± 1,51 3,32±1,45 -20%*

Примечание. * - р < 0,05

У больных ИБС на фоне терапии аторвастатином в течение 3 месяцев наблюдалось достоверное снижение медианы ИЛ-6 (25-75%) с 3,1 (2,1-4,37) пг/мл до 2,26 (1,9-3,01) пг/мл, что сооветствовало ее уменьшению на 25% (рисунок 1). Полученные нами результаты сходны с данными, полученными ранее. Так в работе Ка1я1 V. и соавт., 2004 терапия аторвастатином в течение 6-12 недель у больных ИБС приводила к снижению медианы ИЛ-6 на 27-35%.

Рисунок 1. Изменение значения медианы ИЛ-6 при терапии аторвастатином у больных ИБС.

Влияние терапии розувастатином на показатели липид-траиспортной системы крови у больных ИБС.

Анализ результатов исследования показал (таблица 2), что монотерапия розувастатином привела не только к достоверному уменьшению содержания ОХС на 31% и ХС ЛНП на 44%, но и позволила достичь целевых значений ХС ЛНП, рекомендуемых NCEP ATP III (менее 2,6 ммоль/л) у 77% больных, что свидетельствует о высокой эффективности розувастатина уже в начальной дозе 10 мг/сут. По данным литературы [Blasetto J. и соавт., 2003, Schuster Н. и соавт., 2004] при применении розувастатина в дозе 10 мг/сут отмечено снижение уровня ХС ЛНП на 47-51%, а число пациентов, достигших целевых значений ХС ЛНП составило 70-96%, что сопоставимо с нашими результатами. В то же время достоверного прироста концентрации ХС ЛВП после лечения розувастатином не отмечалось.

Розувастатин также достоверно снижал содержание ТГ на 21%. Эти результаты соответствуют данным, полученным другими исследователями у больных ИБС [Betteridge D. и соавт., 2004].

Влияние терапии розувастатином у больных ИБС на маркеры воспаления.

В нашей работе влияние 12-недельной терапии розувастатином в дозе 10 мг на уровень СРБ было оценено у 27 больных ИБС, т.к 3 пациента имели концентрацию СРБ>10 мг/л и были исключены из проводимого анализа данных. Высокое содержание СРБ (3-10 мг/л) в этой группе имели 9(33%) больных, низкий уровень (менее 1 мг/л) отмечался у 6(24%) больных. Основную часть (43%) составили пациенты с умеренными значениями СРБ (1-Змг/л).

Значение медианы (25-75%) уровня СРБ исходно составило 2,28 (0,98-4,72) мг/л. После лечения розувастатином отмечалось достоверное

снижение значения медианы до 1,39 (0,71-2,57) мг/л, что соответствовало уменьшению на 39% (рисунок 2)

9 -1

8 ■

7 ■ 5 6

и

2 5 Ю" 4

О.

о з-2 ■ 1 0

*р<0,01

• -39%**

до лечения после лечения

Рисунок 2. Изменение значения медианы СРБ при терапии розувастатином у больных ИБС.

На фоне терапии розувастатином в подгруппе с высокими значениями СРБ (3 мг/л и более) у 4 больных (44%) наблюдалось значительное снижение его уровня в сравнении с показателями до лечения, однако эти цифры не достигали нормальных значений, у остальных 5 пациентов (56%) отмечалась нормализация содержания СРБ. В подгруппе со средними значениями СРБ (от 1 мг/л до 3 мг/л) у 11(91%) больных его уровень сохранялся в этих же пределах и лишь в одном случае (9%) при применении розувастатина отмечалось его повышение. В подгруппе с низким содержанием СРБ у 1(17%) больного отмечалось увеличение уровня СРБ, у остальных 5(83%) пациентов сохранялась концентрация СРБ менее 1 мг/л. После 12-недельной терапии розувастатином в подгруппе с высокими значениями СРБ отмечено достоверное снижение этого показателя на 61%. В подгруппах больных с содержанием СРБ 1-3 мг/л и с низкими показателями этого белка острой фазы после лечения розувастатином его изменения были недостоверными (таблица 4).

Таблица 4 Влияние 12-нсделыюй терапии розувастатином на уровень СРБ у больных ИБС.

Показатель До терапии 12 недель А%

СРБ < 1 мг/л 0,67 ±0,18 0,85 ± 0,65 +27%

СРБ 1-3 мг/л 1,86 ±0,77 1,46 ± 1,08 -22%

СРБ 3-10 мг/л 5,90 ± 1,52 2,32 ± 1,63 -61% *

* - р < 0,05

Кроме того, у больных ИБС на фоне терапии розувастатином в течение 3 месяцев значение медианы (25-75%) ИЛ-6 достоверно снижалось с 2,7 (2,28-3,26) пг/мл до 2,0 (2,0-2,4) пг/мл, что соответствовало ее уменьшению на 23% (рисунок 3)

• ** р<0,01 -23%**

• А

П II

-1-1-

до лечения после лечения

Рисунок 3. Изменение значения медианы ИЛ-6 у больных ИБС при терапии розувастатином

Сопоставление влияния аторвастатнна и розувастатина на липид-транспортную систему крови у больных ИБС.

Согласно полученным данным (таблица 2) среднее снижение концентрации ОХС на 25% и ХС ЛНП на 34% при терапии аторвастатином было достоверно меньше, чем снижение уровня ОХС и ХС ЛНП при

терапии розуваетатином, которое составило 31% и 44% соответственно Розувастатин оказался также более эффективен и в достижении целевого уровня ХС ЛНП у больных ИБС, который отмечен у 77% пациентов этой группы и лишь у 33% больных при терапии аторвастатином.

Между тем, достоверного различия в снижении ТГ выявлено не было: оно составило 14% при терапии аторвастатином и 21% при терапии розуваетатином. Результаты работ по оценке эффективности терапии аторвастатином и розуваетатином в дозе 10 мг/сут в отношении ТГ неоднозначны. Некоторые авторы [Francisco А. и соавт., 2005] отмечают практически одинаковое снижение ТГ на фоне монотерапии этими препаратами, что соответствовало нашим данным (таблица 2), тогда как другие наблюдали более выраженное гипотриглицеридемическое действие у пациентов, принимавших розувастатин [Blasetto J., 2004, Schuster H., 2004].

Не было установлено и достоверных различий в увеличении уровня ХС ЛВП.

Таким образом можно утверждать, что трехмесячная терапия аторвастатином и розуваетатином в дозе 10 мг в сутки оказала положительное влияние на липид-транспортную систему крови, однако оно было более выраженным при терапии розуваетатином. Сопоставление влияния аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления у больных ИБС.

У больных ИБС при применении аторвастатина в течение 3 месяцев изменения медианы уровня СРБ отмечено не было, в то время как при 12 недельной терапии розуваетатином наблюдалось существенное и достоверное снижение медианы с 2,28 мг/л до 1,39 мг/л, что соответствовало ее уменьшению на 39%. Наиболее значимое и достоверное снижение СРБ как при лечении аторвастатином, так и розупастатипом отмечалось в подгруппах с его высокими исходными

значениями (3-10 мг/л). па 20% при лечении аторвастатином и на 61% при применении розувастатина, В подгруппах пациентов со средним содержанием СРБ в обеих группах изменения этого показателя были недостоверными. В подгруппе с низким уровнем СРБ терапия розувастатином также не приводила к его статистически достоверным изменениям Полученные данные были аналогичны результатам, полученным в предшествующих исследованиях, посвященных применению этих препаратов [Balk Е., 2004, Betteridge D. и соавт., 2004] и позволяют утверждать, что терапия розувастатином 10 мг в сутки в течение 3 месяцев оказала более значимое воздействие на концентрацию СРБ в сравнении с трехмесячной терапией аторвастатином в дозе 10 мг в сутки.

В то же время достоверного различия в снижении уровня ИЛ-6 при применении аторвастатина и розувастатина в течение 3 месяцев у больных ИБС отмечено не было. При терапии аторвастатином наблюдалось снижение значения медианы ИЛ-6 с 3,0 пг/мл до 2,26 пг/мл, что соответствовало ее уменьшению на 25%, а на фоне лечения розувастатином это значение снижалось с 2,7 пг/мл до 2 пг/мл, т.е. на 23%. Безопасность и переносимость применения аторвастатина и розувастатина у больных ИБС.

Переносимость монотерапии аторвастатином и розувастатином у пациентов обеих групп была хорошей, не вызывала неблагоприятных эффектов в клиническом статусе больных на протяжении всего периода исследования. Ни один из больных не отмечал возникновения побочных реакций.

При анализе биохимических показателей через 4,6,12 недель терапии, повышения уровня АСТ,АЛТ, КК, билирубина и креатинина не выявлено. За весь период исследования ни у одного больного эти показатели не превысили нормальных значений.

Влияние терапии аторвастатпном у больных ИБС на показатели постпрандиальной липемии.

Для изучения постпрапдиальной липемии в нашем исследовании с целью стандартизации объема и состава жиров у пациентов с ИБС использовалась общепринятая методика жировой нагрузки [Patsch J. и соавт., 1983]

В докладе NCEP ATP III для пациентов с уровнем ТГ более 200 мг/дл (3,4 ммоль/л) подчеркивается необходимость достижения целевых значений не только ХС ЛНП, но и ХС ano В-ЛП. В нашей работе при проведении жировой нагрузки такие больные составляли 60% Согласно полученным данным, у пациентов этой группы на фоне терапии аторвастатином наблюдалось достоверное снижение содержания ХС ano В-ЛП на 32% от исходного уровня. Целевых значений концентрации ХС ano В-ЛП при терапии аторвастатином достигли 40% пациентов этой группы.

У больных ИБС в условиях стандартной жировой нагрузки через Зч отмечено увеличение концентрации ТГ вдвое от исходного уровня, а через 6 часов после жировой нагрузки уровень ТГ достоверно возрастал на 146% от исходных значений.

Как через 3, так и через 6 часов значимых изменений концентрации ОХС, ХС ЛВП и аполипопротеинов (ano A-I и ano В) не выявлено. В то же время через 3 часа наблюдалось незначительное (+3%), но достоверное увеличение уровня ХС ano В-ЛП, а через 6 часов достоверных изменений концентрации ХС ano В-ЛП отмечено не было.

Обнаруженное нами выраженное увеличение уровня ТГ после жировой нагрузки у больных ИБС, как установлено ранее может быть проявлением скрытых нарушений липидного обмена и являться прогностическим фактором развития ИМ [Stampfer М. и соавт., 1996]. Описанное явление возможно связано с более интенсивным синтезом ЛП,

богатых ТГ, их неэффективным липолизом или нарушением катаболизма ЛП посредством В-, Е- рецепторов [Parkard С и соавт., 1997, Patsch J. и соавт., 1998].

При изучении взаимосвязи уровня липемии и показателей атерогепности спектра ЛП после жировой нагрузки с выраженностью ангиографических проявлений коронарного атеросклероза установлено, что наиболее высокий уровень липемии через 6 часов после жировой нагрузки выявлялся у больных ИБС с тяжелым поражением коронарного русла (сужение просвета трех магистральных коронарных артерий более 50%), что по мнению авторов указывало на низкую толерантность системы транспорта липидов к атерогенному воздействию экзогенным жиром [Аронов Д.М , 2004].

Аналогичные данные демонстрирует исследование Кафе F. и соавт., в котором достоверное прогрессирование коронарного атеросклероза строго коррелировало с результатами жировой нагрузки и было тем выраженней, чем больше в исходном состоянии была продолжительность липемии после проведения пробы.

После трехмесячной терапии аторвастатином в нашем исследовании выявлялось достоверное снижение концентрации ТГ исходно на 14%, на 19% через 3 часа и на 18% через 6 часов после жировой нагрузки в сравнении с показателями до терапии, однако увеличение ТГ при проведении пробы сохранялось фактически на прежнем уровне (на 106% и 162% через 3 и 6 часов соответственно).

Несмотря на то, что после жировой нагрузки характер изменений ХС ano В-ЛП оставался прежним (т.е. через 3 ч сохранялось достоверное увеличение его концентрации, равное +6%, а в дальнейшем его уровень значимо не менялся), наблюдалось выраженное пропорциональное снижение содержания ХС ano В-ЛП на 32% исходно, на 30% через 3 часа и

на 29% через 6 ч после жнровои нагрузки в сравнении со значениями до лечения аторвастатином

Данных об изменении уровня аполипопротеинов при применении аторвастатина значительно меньше, чем о его влиянии па показатели липидного спектра крови. В нашем исследовании снижение концентрации ano В составило 16 % в среднем по группе, а увеличение содержания ano A-I происходило параллельно возрастанию уровня ХС ЛВП и составило 6 %.

На фоне терапии, хотя уровень ano A-I и возрастал исходно на 6%, после жировой нагрузки его достоверного увеличения выявлено не было. Содержание ano В заметно (на 19%) снижалось через 3 часа в сравнении с исходным, и этот результат был статистически достоверным, в то же время через 6 часов изменения уровня ano В не наблюдалось (р>0,05). Схожие результаты получены и в исследовании других авторов [Перова Н.В. и соавт., 1993] с использованием ловастатина в дозе 20 мг/сут в течение 6 месяцев. Отмечено, что терапия ловастатином приводила к достоверному снижению ТГ и ano В не только натощак, но и через 3 часа после жировой нагрузки.

Таким образом, по данным нашей работы, терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут у больных ИБС в течение 12 недель существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии.

Выполненное в настоящей работе комплексное исследование показателей липид-транспортной системы крови и маркеров воспаления у больных ИБС при медикаментозной коррекции статинами позволило оценить и основное гиполипидемическое действие и наиболее существенные плейотропные эффекты этой группы препаратов, а анализ показателей постпрандиальной липемии до и после терапии аторвастатином выявил его способность оказывать воздействие на скрытые нарушения липидного обмена, которые в значительной мере

могут способствовать прогрессированню атеросклероза у данной категории больных.

На основании результатов проведенного исследования можно заключить, что терапия статинами, целенаправленно воздействующая на одно из звеньев заболевания (липид-транспортную систему), одновременно оказывает положительное влияние и на другие его компоненты (воспаление), т.е направлена на совокупность факторов, отрицательная роль которых в развитии атеросклероза является доказанной, и тем самым снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает уровень ОХС на 25%, ХС ЛНП на 34%, ТГ на 14% и повышает концентрацию ХС ЛВП на 9%.

2. Розувастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает концентрацию ОХС на 31%, ХС ЛНП на 44%, ТГ на 21% и повышает уровень ХС ЛВП на 6% (р>0,05)

3. При использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах у больных ИБС розувастатин в большей степени, чем аторвастатин, снижает уровень ОХС и ХС ЛНП, при этом достоверных различий в снижении ТГ и повышении ХС ЛВП не установлено. Целевой уровень ХС ЛНП был достигнут у 77% больных при терапии розувастатином и у 33% пациентов при терапии аторвастатином.

4. Терапия розувастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 23% и медианы СРБ на 39%. Терапия аторвастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 25%, в то время как изменения медианы СРБ не отмечено.

5. Наиболее значимое снижение СРБ при терапии розувастатином (на 61%) и при терапии аторвастатином (па 20%) отмечено в группе больных с исходным уровнем СРБ > 3 мг/л.

6 При терапии аторвастатином характер "кривой" показателей липид-транспортной системы крови после жировой нагрузки не изменялся, однако их значения достоверно снижались во всех трех точках измерения (исходно, через 3 и 6 часов после жировой нагрузки): ОХС на 25% , 25% и 24% соответственно, ХС апоВ-ЛП на 32%, 30% и 29% соответственно, ТГ на 14%, 19% и 18% соответственно в сравнении с показателями до терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС со смешанной гиперлипидемией можно рекомендовать лечение как аторвастатином, так и розувастатином в стартовых дозах 10 мг в сутки, учитывая при этом, что эффективность влияния на показатели ОХС и ХС ЛНП выше при терапии розувастатином.

2. Поскольку аторвастатин и розувастатин снижают уровень СРБ преимущественно при его значениях > 3 мг/л, этот показатель может служить дополнительным критерием для назначения этих препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.Ю, Самойленко, В.Г.Наумов, М.Г.Творогова, И.В.Сергиенко,

М.В.Ежов, В В.Кухарчук. Влияние терапии аторвастатином на показатели

постпрандиальной липемии и факторы воспаления у больных ИБС.

"Кардиология" 2007; 2: 4-8

2. И.В Сергиенко, Е.Ю.Самойленко, В.П.Масенко, М.В.Ежов,

A.Б Сумароков, Г.А.Ткачев, О.А.Погорелова, Т.В. Балахонова,

B.Г.Наумов. Влияние терапии розувастатином на показатели липидного

спектра, маркеры воспалепия и функцию эндотелия у больных ИБС "Кардиология" 2006, 5: 4-8

3 Е Ю. Самойленко, И.В Сергиеико, М.В.Ежов, А.Н. Сторожилова, Т В Балахонова, В.П Масепко, В Г. Наумов. Влияние розувастатина на липидный спектр, функцию эндотелия и факторы воспаления у больных ИБС. Тезисы XIII Конгресса "Человек и лекарство", Москва 7-11.04 06, с.283

4 А А. Пиркова, М.В. Ежов, Е.В.Самойлова, Е.Ю. Самойленко, А.А. Коротаева, В.Г. Наумов С-реактивный белок и секреторная фосфолипаза А2 у больных ИБС: влияние аторвастатина. Тезисы XIII Конгресса "Человек и лекарство", Москва 7-11.04.06, с.248

5. Е.Ю. Самойленко, М.В. Ежов, И.В. Сергиенко, М.Г. Творогова, В.Г.Наумов Влияние аторвастатина на показатели постпрандиальной липемии у больных ИБС с гиперлипидемией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; б(приложение): с 328

6. Е.Ю. Самойленко Е.Ю., И.В.Сергиенко, М.В. Ежов, М.Г. Творогова, В.Г.Наумов. Влияние терапии аторвастатином и розувастатином на показатели липидного спектра и С-реактивный белок у больных ИБС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; б(приложение): с.327

7. I.V. Sergienko, M.V. Ezhov, E.Y. Samoylenko, V P. Masenko, T.V. Balahonova, V.G. Naumov. Effect of rosuvastatin therapy on lipid profile, endothelial function and inflammation factors in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2006; 7(3): 569A.

8. A.A. Pirkova, M.V. Ezhov, E.V. Samoilova, E.Y. Samoylenko, A.A. Korotaeva, V.G. Naumov. The effect of atorvastatin on serum phospholipase A2 IIA type and lipids composition of LDL particles in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis. 2006; 7(3). 581A.

Заказ № 147/03/07 Подписано в печать 21.03 2007 Тираж 100 экз. Уел п.л. 1,5

Л.^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 \ www.cfr.ru; e-maitinfo@cfr.ru

Ишемическая болезнь сердца, обусловленная атеросклерозом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [8,14,24,54]: Одним из основных факторов риска атеросклероза и его осложнений является гипер-липидемия. Исследованиями последних лет убедительно доказано, что медикаментозная коррекция- гиперлипидемии существенно снижает не только риск.таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [20,24,74,146,148,153,155,165]. Достигнутый прогресс в немалой степени связан с появлением нового класса гиполипидемических препаратов, относящихся к группе статинов - ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Статины являются наиболее эффективным средством борьбы с атеросклерозом, доказав способность замедлять или полностью останавливать его прогрессировать [20,24,110]:

Развитию атеросклероза:у человека способствуют не только эндогенные нарушения процессов синтеза и катаболизма липидов; приводящие к развитию атерогенных гиперлипидемий, но и гиперлипидемия после приема пищи, называемая постпрандиальной липемией [78,179]. Известно, что оценка динамики показателей постпрандиальной липемии позволяет выявить скрытые нарушения липидного обмена. В этой связи сопоставление изменений липид-транспортной системы в ходе жировой нагрузки до и после лечения статинами представляет несомненный интерес.

Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и плейотропных эффектов, к которым относится их противовоспалительное действие.

Воспаление играет одну из ведущих ролей на всех этапах развития атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения и способствуя его прогрессированию [11,92,135,144]. В настоящее время практически не вызывает сомнения прогностическая роль маркеров воспаления в развитии осложнений атеросклероза, однако влияние лекарственных препаратов на этот процесс изучено в меньшей степени. Результаты исследований о влиянии статинов на факторы воспаления при стабильном течении ИБС противоречивы и требуют дальнейшего уточнения.

Цель исследования

Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови и маркеры воспаления у больных ИБС в сочетании с гиперлипидемией.

Задачи исследования

1. Определить действие аторвастатина и розувастатина на показатели ли-пид-транспортной системы крови.

2. Оценить влияние аторвастатина и розувастатина на маркеры воспаления.

3. Сравнить действие аторвастатина и розувастатина на показатели липид-транспортной системы крови при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

4. Сравнить противовоспалительное действие аторвастатина и розувастатина при использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах.

5. Изучить эффекты аторвастатина на показатели постпрандиальной ли-пемии.

Научная новизна

Впервые в стране проведена комплексная сравнительная оценка ги-полипидемической и противовоспалительной эффективности, клинической безопасности и переносимости 3-х месячной терапии аторвастатином и розу вастатином в дозе 10 мг в сутки. Установлено, что гиполипидемическая эффективность, определяемая по степени изменения показателей липид-транспортной системы крови и доле пациентов, у которых достигнуты целевые значения ХС ЛНП, выше при терапии розувастатином.

Показано, что аторвастатин и розувастатин обладают противовоспалительным действием, снижая уровень маркеров воспаления в крови, причем этот эффект более выражен при терапии розувастатином.

Впервые в стране изучено воздействие аторвастатина на показатели липид-транспортной системы крови в условиях жировой нагрузки. Выявлено, что терапия аторвастатином существенно улучшает, но полностью не нормализует показатели постпрандиальной липемии, исследование которых позволяет выявлять скрытые нарушения липид-транспортной системы.

Практическая значимость

Показано положительное влияние терапии розувастатином и аторвастатином на показатели липид-транспортной системы у больных ИБС с гиперлипидемией при использовании в стартовых дозах - 10 мг в сутки, причем эффективность розувастатина оказалась выше.

Установлено, что аторвастатин и розувастатин, наряду с гиполипи-демическим эффектом, обладают и противовоспалительным действием, которое проявляется у больных ИБС при исходном уровне СРБ в крови более 3 мг/л.

выводы

1. Аторвастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает уровень ОХС на 25%, ХС ЛНП на 34%, ТГ на 14% и повышает концентрацию ХС ЛВП на 9%.

2. Розувастатин в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС с гиперлипидемией достоверно снижает концентрацию ОХС на 31%, ХС ЛНП на 44%, ТГ на 21% и повышает уровень ХС ЛВП на 6% (р>0,05).

3. При использовании в миллиграмм-эквивалентных дозах розувастатин в большей степени, чем аторвастатин снижает уровень ОХС и ХС ЛНП, при этом достоверных различий в снижении ТГ и повышении ХС ЛВП не установлено. Целевой уровень ХС ЛНП был достигнут у 77% больных при терапии розувастатином и у 33% пациентов при терапии аторвастатином.

4. Терапия розувастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 23% и медианы СРБ на 39%. Терапия аторвастатином приводит к достоверному снижению медианы ИЛ-6 на 25%, в то время как изменения медианы СРБ не отмечено.

5. Наиболее значимое снижение СРБ при терапии розувастатином (на 61%) и при терапии аторвастатином (на 20%) отмечено в группе больных с исходным уровнем СРБ > 3 мг/л.

6. При терапии аторвастатином характер "кривой" показателей липид-транспортной системы крови после жировой нагрузки не изменялся, однако их значения достоверно снижались во всех трех точках измерения (исходно, через 3 и 6 часов после жировой нагрузки): ОХС на 25% ,25% и 24% соответственно, ХС апоВ-ЛП на 32%, 30% и 29% соответственно, ТГ на 14%, 19% и 18% соответственно в сравнении с показателями до терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ИБС со смешанной гиперлипидемией можно рекомендовать лечение как аторвастатином, так и розувастатином в стартовых дозах 10 мг в сутки, учитывая при этом, что эффективность влияния на показатели ОХС и ХС ЛНП выше при терапии розувастатином.

2. Поскольку аторвастатин и розувастатин снижают уровень СРБ преимущественно при его значениях > 3 мг/л, этот показатель может служить дополнительным критерием для назначения этих препаратов.