Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль сосудистого компонента в патогенезе диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа

На правах рукописи

САРКИСЯН Сусана Суреновна

РОЛЬ СОСУДИСТОГО КОМПОНЕНТА В ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Кастанаян Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент

Шлык Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Демидова Ирина Юрьевна

Ведущая организация: Государственный институт усовершенствования

врачей МО РФ

Защита состоится « 2004 г. в Хг7 часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.0^2.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кузина Т.Н.

Ш 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время сахарный диабет типа 2 (СД 2) является одним из самых распространенных и тяжелых метаболических заболеваний во всем мире. Статистика показывает, что частота встречаемости СД среди населения Западных стран составляет 2-5%, а в развивающихся достигает 10-15%. В России СД страдают около 8 млн. человек (И.И.Дедов, 2001; DJ. Betteridge, 2002; D.R. Matthews, 2002).

Большинство точек приложения метаболических нарушений при СД касается сосудистого русла, в том числе коронарных сосудов, и самого миокарда. Это обуславливает тот факт, что прогноз при СД определяется преимущественно характером и тяжестью поражения сердечно-сосудистой системы (И.И.Дедов, 2001; М. Laakson, 1999).

Известно, что в одной трети случаев клинические признаки недостаточности кровообращения наблюдаются у больных с нормальной сократительной способностью миокарда, а причиной развития кардиальных симптомов является нарушение кровенаполнения сердца, т.е. его диастолическая дисфункция (ДД). (W. Grossman, 1990; M.A.Garsia-Fernandez et al., 1995).

Поддержание нормальной скорости кровотока и состояния тонуса сосудистой стенки координируется несколькими системами организма, в том числе эндотелием сосудов, который можно отнести к эндокринным тканям организма. Нарушение функции сосудистого эндотелия сопровождается изменением содержания в крови мощного венозного и артериального вазоконстрикторного пептида, эндотелина (O.A. Гомазков, 2001; А.Т. Goodwin et al., 1998), который в качестве циркулирующего гормона и паракринного фактора играет важную роль в регуляции тонуса сосудов и является одним из маркеров тяжести и исхода сердечно-сосудистой патологии.

Эндотелиальная дисфункция у больных СД 2 развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска: гипер- и дислипидемии, гипергликемии. Нарушения липидного обмена у больных СД 2 встречаются в 2 раза чаще, чем в популяции у лиц без СД. Это связано с наличием ожирения, инсули-норезистентности, гиперинсулинемии, которые являются обязательными компонентами СД 2 и могут являться одними из факторов повреждения сосудистой стенки (И.И. Дедов с соавт., 2001; F. Cosentino, T.F. Luscher, 1998; М. Laakson, 1998; Н. Shige, 1999).

В последние годы предметом исследования клиницистов стали механизмы развития ДД миокарда, однако многие вопросы, касающиеся особенностей патогенеза ДД, остаются малоизученными. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о взаимосвязи процессов ремоделирования, систолической и ДЦ и их сопоставимости с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности. По данным ряда авторов (Ю.^1Вслстн<ов^1994; А. Genau et al.,

библиотека

1992) гипертрофия ЛЖ является одним из основных предрасполагающих факторов ДЦ и ее тип определяет характер диастолических нарушений левого желудочка (ЛЖ). Вместе с тем, вопросы о роли эндотелиальной дисфункции в формировании ДЦ ЛЖ остаются неизученными. До настоящего времени полностью не выяснена диагностическая, терапевтическая и прогностическая значимость развивающейся ДЦ ЛЖ у больных СД 2. В литературе недостаточно освящен вопрос о вкладе ДЦ ЛЖ в развитие сердечной недостаточности при СД 2. На сегодняшний день не разработана тактика медикаментозной коррекции ДЦЛЖ.

Препараты, относящиеся к группе статинов в последнее время с успехом используются для нормализации липидного обмена, что несомненно важно при СД 2. Показано, что терапия статинами хорошо переносится пациентами с СД и ассоциируется с меньшим количеством побочных эффектов, чем у других ги-полипидемических препаратов (М.В. Шестакова, 1999; Д.М. Аронов с соавт., 2002; М.Г. Бубнова, Н.В. Перова, 2002; В.В. Кухарчук, 2002; J.C. Monge, 1998; L.A. Simons et al., 1998). Одним из наиболее важных эффектов статинов является их позитивное действие на эндотелий, как опосредованно, путем нормализации липидного обмена, так и с помощью прямого воздействия на эндотелий (Н.В.Перова, 1998; Л.М. Доборджгинидзе, H.A. Грацианский, 2001; Е.В. Сорокин, Ю.А.Карпов, 2001). Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить многофакторную эффективность статинов при лечении больных СД 2. Вместе с тем, влияние статинов на диастолическую функцию ЛЖ не изучено.

Сложившаяся ситуация объясняет необходимость дальнейших исследований, направленных на выявление механизмов, ответственных за формирование ДЦ при СД 2 различной тяжести, и поиск адекватной медикаментозной терапии, направленной на коррекцию как основного заболевания, так и его осложнений.

Цель исследования: определить роль морфологических и функциональных изменений сосудов в развитии ДЦ ЛЖ при СД 2 различной степени тяжести, а также возможность её коррекции аторвастатином.

Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией и уровню эндотелина-1 сыворотки крови у больных СД 2 различной степени тяжести.

2. Оценить степень ремоделирования сосудов по толщине комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных СД 2 различной степени тяжести.

3. Изучить эластические свойства артерий, исользуя метод измерения скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморапьном и каро-тидно-радиальном сегментах у больных СД 2 различной степени тяжести.

4. Изучить морфометрические показатели и состояние диастолической и систолической функции ЛЖ у больных СД 2 различной степени тяжести.

* < ,; 1. j

* ([-••* ' 5 •». ч* t

5. Выявить корреляционную зависимость между выраженностью морфо-функциональных изменений сосудов и тяжестью ДЦ ЛЖ у больных СД 2 различной степени тяжести.

6. Оценить влияние 3-месячного курса лечения аторвастатином на показатели липидного обмена, ремоделирования и эластичности сосудов, а также функциональное состояние ЛЖ у больных с СД 2 с наличием ДД ЛЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных СД 2 имеется нарушение вазомоторной функции эндотелия, повышение уровня эндотелина-1 сыворотки крови, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и повышение скорости пульсовой волны, выраженность которых нарастает параллельно прегрессированию степени тяжести СД 2.

2. При СД 2 преобладают концентрический тип ремоделирования и ДЦ ЛЖ гипертрофического типа, предшествующие развитию систолической дисфункции.

3. Выраженность ДЦ ЛЖ нарастает параллельно степени тяжести СД 2 и прогрессированию морфологических и функциональных изменений сосудов.

4. Лечение аторвастатином способствует нормализации диастолической функции ЛЖ, при этом эффективность препарата обусловлена его нормализующим влиянием на липидный обмен, уровень гликозилированного гемоглобина и эндотелиальную функцию сосудов.

Научная новизна

Впервые выявлена причинно-следственная связь между развитием ДЦ ЛЖ и морфо-функциональным состоянием сосудов у больных с СД 2.

В работе впервые показано, что уровень ЭТ-1 сыворотки крови повышен у больных с СД 2 и нарастает параллельно прогрессированию степени его тяжести.

Впервые доказано нормализующее влияние аторвастатина на показатели диастолической функции ЛЖ у больных с СД 2.

Практическая значимость работы

В работе показано, что предложенная комплексная оценка морфо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндотелина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны - эффективна для раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений и определения показаний к началу их лечения уже при I степени тяжести СД 2.

У больных с СД 2 обосновано использование аторвастатина в качестве препарата, способствующего не только нормализации уровня липидов, но и регрессии гипертрофии и ДЦЛЖ, макрососудистых изменений и нормализации содержания гликозилированного гемоглобина.

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр внутренних болезней №2 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ, на научно-практической конференции терапевтов ЮФО (2003 г.), на третьем съезде кардиологов ЮФО (2004 г.), на XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2004 г), на 58-й итоговой конференции молодых ученых РостГМУ (2004), на третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ из них 5 статей в центральной печати.

Внедрение результатов работы в практику

Предложенный метод комплексной оценки морфо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндо-телина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны внедрен и используется в отделениях эндокринологии и кар-дио-ревматологии клиники Ростовского государственного медицинского университета. Материалы результатов диссертации и практические рекомендации научных исследований по проблеме ранней диагностики сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава И), изложения результатов собственных исследований (глава 1П, IV), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 146 источников, из них 72 отечественных и 74 иностранных авторов. Работа содержит 23 таблицы и 21 рисунок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 73 больных СД 2 (мужчин 30 человек, женщин 43 человека) и 20 лиц без нарушения углеводного обмена (10 мужчин и 10 женщин).

В соответствии с задачами исследования все больные были разделены на 3 группы по степени тяжести заболевания согласно рекомендациям Федеральной целевой программы "Сахарный диабет" (2002 г.). В I группу вошли 15 человек с легким течением диабета; во II группу - 27 человек с сахарным диабетом средней степени тяжести; в III группу - 31 человек с тяжелым течением заболевания. В контрольную группу вошли 20 человек без нарушений углеводного обмена. Средний возраст в контрольной группе составил 53±1,1 года, в I группе - 52±1,4 года, во II группе - 56±1,6 лет, в III группе - 62±2,2 года.

Основная часть пациентов I группы болели менее 1 года. Во второй группе у 48,1% обследованных стаж заболевания составил от 1 до 5 лет. В III группе на момент обследования большинство пациентов страдали сахарным диабетом уже 6-10 лет, а у 25 человек (80,6%) данное заболевание имелось от 6 до 20 лет.

В I группе пациентов нами не обнаружена диабетическая ретинопатия, во II группе у 23 человек (85,2%) имелась ретинопатия I степени, в III группе присутствовала диабетическая ретинопатия всех трех степеней. Диабетическая нефропатия выявлена только в III группе пациентов с СД 2. Диабетическая по-линейропатия присутствовала у более чем 80% больных II и III групп. У 6 человек из III группы (19,35%) имелась ангиопатии нижних конечностей. На момент обследования от 73,3% до 81,5% пациентов с СД 2 находились в стадии декомпенсации.

Стабилизация уровня глюкозы в крови у пациентов I группы достигалась за счет использования пероральных сахароснижающих препаратов. Во П и Ш группах больных получали как сахароснижающие препараты, так и инсулин.

Содержание гликозилированного гемоглобина у обследованных лиц с СД 2 различной степени тяжести было выше по сравнению с людьми без нарушения углеводного обмена: в I группе на 67,5% (р<0,001); во II группе на 107,5% (р<0,001); в III группе на 124,0% (р<0,001).

Для оценки влияния статинов на ДФ ЛЖ была выделена группа пациентов (20 человек) с СД 2, имеющих выраженную ДД. Средний возраст в группе составил 57±2,3 лет, продолжительность заболевания 8,7±1,3 года. Содержание гликозилированного гемоглобина в крови у этой группы больных равнялось в среднем 7,9±0,2%. Все пациенты получали аторвастатин (липримар, Pfizer, США) в суточной дозе 10 мг в течение 12 недель. В период лечения аторваста-тином из терапии были исключены препараты, относящиеся к группе ингибиторов АПФ. На протяжении всего курса лечения у обследованного контингента изменений активности ферментов у-ГТ, ACT, AJIT, КФК и содержания креати-нина не выявлено. Побочных эффектов, связанных с приемом аторвастатина не зафиксировано. Отмена препарата не потребовалась ни в одном случае.

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате Acusón (США), оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой (частота 7,0 МГц) по методике, описанной D.S. Celermajer et al. (1993) и М.С. Correti et al. (2002). В режиме двухмерного звукового сканирования фиксировали изменения в диаметре плечевой артерии и линейной скорости кровотока в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимая реакция - ПЗВД) и в ответ на сублин-гвальный прием 500 мкг нитроглицерина (нитроглицерин-зависимая реакция -НГВД). Промежуток времени между пробами с реактивной гиперемией и приемом нитроглицерина составлял 10 минут. На верхнюю треть плеча одевали манжету с давлением, превышающим на 20-30 мм рт. ст. систолическое артери-

альное давление в плечевой артерии (ПА). Компрессию сохраняли в течение 5 минут, затем резко снижали давление в манжете, вызывали быструю декомпрессию, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра ПА. Скорость кровотока оценивали в покое и сразу (в течение 0-15 сек) после декомпрессии. ПЗВД рассчитывали как отношение изменения диаметра ПА в течение реактивной гиперемии к диаметру артерии в покое, выраженному в процентах к исходному диаметру.

Эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере "Sigma 44" (Франция) датчиком 3,5 МГц с использованием одно-, двумерного, допплеровского и цветного допплеровского режимов. Расчет вычисляемых показателей производился с помощью стандартных кардиологических программ ультразвукового аппарата.

Измерялись следующие морфометрические параметры: конечный диасто-лический размер ЛЖ - КДР ЛЖ (мм), конечный систолический размер ЛЖ -КСР ЛЖ (мм), толщина межжелудочковой перегородки - МЖП (мм), толщина задней стенки ЛЖ - ЗСЛЖ (мм).

Массу миокарда левого желудочка - ММ, г рассчитывали по формуле R. Devereux (1977), относительную толщину стенки (ОТС) по формуле ОТС ЛЖ = (МЖП+ЗСЛЖ)/КДР ЛЖ, индекс массы миокарда - ИММ=ММ/8тела, г/м2.

Критерием развития гипертрофии миокарда служило увеличение индекса массы миокарда более 125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин (I.W.Hammound, R.B.Devereux, М.Н. Alderman et al., 1988).

Тип гипертрофии ЛЖ определяли на основании увеличения индекса массы миокарда и относительной толщины стенок ЛЖ в соответствии с рекомендациями A.Genau (1992). Если относительная толщина стенок превышала 0,45, то гипертрофию ЛЖ относили к концентрическому типу; если значения этой величины были менее 0,45 - к эксцентрическому.

Определение параметров, характеризующих диастолическую дисфункцию ЛЖ проводилось исследованием трансмитрального кровотока в импульсном допплеровском режиме. Для количественной оценки диастолической функции использовали следующие показатели: скорость раннего диастоличе-ского наполнения ЛЖ - Vmax Е, м/с; скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ - Vmax А, м/с; соотношение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ к скорости позднего диастолического наполнения - E/A, ед; время изоволюмического расслабления ЛЖ - IRT, с; время замедления кровотока раннего диастолического наполнения -DT, с.

Показателями диастолической дисфункции ЛЖ "гипертрофического" типа, считали увеличение времени изоволюмического расслабления больше 0,07с, уменьшение скорости раннего диастолического наполнения Е и снижение соотношения E/A меньше 1,0.

ДЦ считали "псевдонормальной" при времени изоволюмического расслабления менее 0,06 с, увеличении E/A больше 1,2, но меньше 2,0.

Для количественной оценки систолической функции использовали следующие показатели: фракция укорочения - ФУ, %; фракция выброса - ФВ, %; ударный объем- УО, мл; сердечный индекс - СИ, л/мин/м2.

Для измерения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сканировали дистальную часть (10-20 мм) правой сонной артерии в продольном сечении. Наилучшим принималось изображение, при котором отчетливо визуализировалась трехслойная структура как передней, так и задней стенки артерии. На изображении задней стенки первый курсор устанавливали по верхнему краю первой эхо-позитивной линии (на границе раздела просвет артерии - интима), второй курсор устанавливали по верхнему краю второй эхо-позитивной линии (на границе медиа-адвентиция). Измерения проводились трижды в различных сердечных циклах, значения усреднялись. Нормальным значением толщины комплекса интима - медиа считали значение ТИМ менее 1 мм.

Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществляли с помощью ультразвукового датчика. Регистрировали форму пульсовой волны в сонной и бедренной артериях, а затем время задержки пульсовой волны между сонной и лучевой артериями. При этом, с учетом влияния дыхательного цикла на СПВ, исследование проводили в течение 10 сердечных циклов, с последующим расчетом среднего значения времени задержки. Расстояние D, пройденное пульсовой волной, измеряли по поверхности тела между точками регистрации: каро-тидно-феморальная СПВ (КФ СПВ) - от яремной вырезки грудины до пульсации бедренной артерии в паховой области; каротидно-радиальная СПВ (KP СПВ) - от яремной вырезки грудины до пульсации лучевой артерии в области шиловидного отростка. СПВ определяли как отношение D к времени t, за которое пульсовая волна проходит эти расстояния.

Содержание ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПВП определяли по Климову А.Н. и Никульчевой Н.Г. (1995), результат выражали в ммоль/л.

Содержание гликозилированного гемоглобина определяли колориметрическим методом с использованием стандартных наборов LaChema (Чехия), результат выражали в процентах (В .А. Королев, 2004).

Определение содержания ЭТ-1 в сыворотке крови определяли иммуно-ферментным методом с использованием системы «Human endothelin-1» фирмы DRG International, Inc (США) в лаборатории иммуноферментного анализа Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии. Для данного набора реактивов за норму принимают уровень ЭТ-1 равный 1,14±0,27 пмоль/л.

Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Biostat, а также с помощью стандартных программ Microsoft Excel 2000. Результаты представлены в виде значения М±ш. При сравнении между группами использовался критерий достоверности Стьюдента.

В корреляционном анализе использовали критерий Спирмена. Связь между признаками считалась сильной при г=0,75-1,00, высокой при г=0,74-0,5, умеренной или слабой при г=0,49-0,25, очень слабой при г=0,25. Для всех видов анализа статистически значимым считали различия между значениями показателей при уровне р< 0,05 (С. Гланц, 1999).

Результаты исследования и их обсуждение

По нашим данным диаметр средний диаметр ПА у всех пациентов с СД 2 был достоверно выше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена, однако не было найдено достоверных различий в диаметре ПА среди пациентов с различной степенью тяжести СД 2 (табл.1).

Линейная скорость кровотока у всех обследованных лиц достоверно не отличалась как при сравнении с контролем, так и между пациентами с СД 2.

При проведении пробы с реактивной гиперемией обнаружено, что достоверно большее увеличение скорости кровотока у больных с тяжелым течением СД 2 не приводило к соразмерному увеличению диаметра сосуда. Эти данные свидетельствуют о нарушении регулирующей тонус функции эндотелия у пациентов с тяжелым течением СД 2.

Обнаруженное в наших исследованиях снижение ПЗВД в группе больных с СД 2 средней степени тяжести на 19,6% (р<0,05) и тяжелой на 29,0 % (р<0,001) по сравнению с контрольной группой, подтверждало наличие дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с СД 2.

Таблица 1

Результаты исследования состояния эндотелиальной функция и уровня эндотелина-1 в сыворотке крови у пациентов с различной степенью тяжести СД 2 и лиц контрольной группы (М±ш)

Показатель Исследованные группы

Контроль п=20 I группа п=15 II группа п=27 III группа п=31

Исходный диаметр ПА, мм 3,8±0,09 4,17±0,09# 4,11 ±0,11 # 4,1±0,09#

Линейная скорость кровотока, см/с 36,0±1,2 35,9±1,1 39,7±1,9 40,3±2,0

Изменение скорости кровотока при РГ,% 134,2±7,0 154,2±5,3 152,4±5,3 179,4±4,5 jyjyjyAAA***

ПЗВД, % 9,58±0,5 11,6±1,2 7,7±0,54 # АА 6,8±0,37###ААА

НГВД, % 18,3±1,0 19,0±1,1 17,1 ±0,4 16,3±0,5

ЭТ-1 пмоль/л 1,98±0,31 3,72±0,39 4,31±0,44 5,84±0,56 ff ff fl лл •

Примечание. Здесь и в табл. 2,3:

# - р<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001-по отношению к контрольной группе; А -р<0,05; ** - р<0,01; ЛЛА - р<0,001 - по отношению к I группе;

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 - по отношению ко II группе.

Следует отметить, что выявленная в наших исследованиях нормальная реакция на нитроглицерин у больных с СД 2, делает маловероятной возможность участия в этой дисфункции нарушенного ответа гладкомышечных клеток сосуда на нитровазодилататоры.

Нами установлено, что концентрация ЭТ-1 у лиц без нарушения углеводного обмена составила 1,98±0,31 пмоль/л. Во всех группах пациентов с СД 2 значения ЭТ-1 превышали контрольное значение: в I группе в 1,9 раза, во II - в 2,2 раза, а в III группе - в 2,95 раз (во всех указанных случаях р<0,001). Однако, при сравнении данного показателя между группами пациентов с различным течением СД 2 достоверные отличия зарегистрированы лишь у больных с тяжелым течением (III группа).

Для оценки эластических свойств артерий мы исследовали скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах (табл.2).

Таблица 2

Каротидно-феморальная и каротидно-радиальная скорость пульсовой волны у пациентов с различной степенью тяжести СД 2 и лиц контрольной группы (М±ш)

Показатели Исследованные группы

Контроль I группа II фуппа III фуппа

п=20 п=15 п=27 п=31

КФ СПВ, 9, 6410,2 13,2±0,6 15,7±0,4 16,7±0,3

м/с ### ### ш ¡ЩИ АЛЛ ***

KP СПВ, 9,1 ±0,3 10,09±0,2 11,6±0,2 12,7±0,3

м/с # Uff Л АЛА ЦЦII АЛЛ ***

ТИМ, мм 0,9±0,02 0,9±0,02 1,1 ±0,04 1,210,04

II II II АЛЛ ftftftЛЛЛ

Как видно из представленных результатов, значения регистрируемых параметров возрастали с увеличением степени тяжести СД 2, что указывает на увеличение жесткости сосудистой стенки и снижение ее эластичности.

По мере роста степени тяжести заболевания происходило увеличение ТИМ, которая в III группе пациентов с СД 2 достигла величины 1,2±0,04 мм. Во II группе показатель ТИМ имел значение <1,0 мм у 11 человек (40,7%). В 1П группе ТИМ <1,0 мм зарегистрировано у 5 человек (16,0%). Кроме того, у 3 лиц из II группы (11,1%) и 10 лиц из III группы (32,3%) величина ТИМ была больше 1,3 мм, что соответствует критерию бляшки. Таким образом, у лиц с тяжелым течением СД 2, наблюдаются максимальные значения показателя ТИМ.

При проведении корреляционного анализа отмечена достоверная обратная связь между ТИМ каротидной артерии и изменением диаметра ПА в про-

цессе реактивной гиперемии (г= -0,54) у пациентов с тяжелым течением СД 2: с утолщением ТИМ снижается ее способность к дилатации при реактивной гиперемии.

При исследовании липидного спектра сыворотки крови нами обнаружены достоверные различия между группами лиц без нарушения углеводного обмена и, страдающими СД 2, по уровню ОХС, ХС-ЛПНП, ТТ.

Уровень ОХС в I группе колебался в диапазоне от 4,3 ммоль/л до 7,0 ммоль/л, в среднем по группе - 5,5±0,15 ммоль/л, что достоверно не отличалось от контрольных значений. Во II группе концентрация ОХС изменялась в пределах от 5,3 ммоль/л до 8,7 ммоль/л, в среднем - 6,43±0,28 ммоль/л, что превышало контрольную величину на 15,2% (р<0,05). В III группе была зарегистрирована концентрация ОХС от 6,4 ммоль/л до 10,0 ммоль/л, в среднем -7,46±0,33 ммоль/л, что на 33,7% выше контрольного показателя (р<0,05).

Содержание ХС-ЛПНП в I группе обследованных колебалось в пределах от 2,2 ммоль/л до 4,9 ммоль/л, в среднем по группе - 3,67±0,3 ммоль/л, что превышало величину контроля на 32,0% (р<0,05). Во II группе этот показатель изменялся в диапазоне от 3,0 ммоль/л до 6,0 ммоль/л, в среднем по группе -3,95±0,33 ммоль/л, что на 42,1% больше, чем у лиц, вошедших в контрольную группу (р<0,01). В III группе зарегистрирована концентрация ХС-ЛПНП от 3,0 ммоль/л до 7,6 ммоль/л, в среднем - 4,46±0,2 ммоль/л, что на 60,4% (р<0,001) превышало контрольное значение.

Достоверные различия содержания ХС-ЛПОНП по сравнению с контролем обнаружены лишь в I группе.

Нами не выявлено статистической разницы при сравнении содержания ХС-ЛПВП у лиц без нарушений углеводного обмена и больных СД 2.

Наиболее выраженные изменения при анализе липидограммы мы обнаружили, исследуя содержание ТГ. У пациентов с легким течением СД 2 концентрация ТГ изменялась от 1,7 ммоль/л до 4,0 ммоль/л, в среднем по группе -2,51±0,37 ммоль/л, что на 54,9% выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Во II группе этот параметр колебался от 2,0 ммоль/л до 4,9 ммоль/л, в среднем -2,73±0,21 ммоль/л, что было на 68,5% больше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена (р<0,001). У пациентов с тяжелым течением СД 2 содержание ТГ находилось в пределах от 2,1 ммоль/л до 8,8 ммоль/л, в среднем по группе -3,39±0,28 ммоль/л, что превышало значения, полученные в контрольной группе, на 109,3% (р<0,001).

Таким образом, обнаруженная нами дислипидемия у лиц с СД 2, дают основание предполагать, что атеросклероз может являться одной из причин развития и дальнейшего прогрессирования эндотелиальной дисфункции у этой категории больных.

При проведении линейного корреляционного анализа нами не выявлено

связи между концентрацией ОХС и показателями, характеризующими сосудо-двигательную функцию эндотелия.

При анализе влияния гиперхолестеринемии на толщину интима-медиа выявлено, что у пациентов со средней и тяжелой степенью СД 2, имеющих повышенные значения ОХС, толщина комплекса интима-медиа была больше 1 мм. Обнаруженный нами факт согласуется с данными литературы об информативности исследования ТИМ сонных артерий для ранней диагностики атеросклероза (А.Л.Комаров, 2002).

Проведение корреляционного анализа позволило нам выявить прямую значительную связь между ОХС и ТИМ (i=0,63) у больных с СД 2. При сравнении уровня ХС-ЛПНП и ТИМ обнаружена прямая умеренная связь (г=0,39). Что касается содержания ТГ и ТИМ, то между ними обнаружена также прямая умеренная связь (г=0,38).

Изменение состояния периферических сосудов, нередко определяет неадекватно высокий уровень пред- и посленагрузки на сердце, что может повлечь за собой функциональные и органические нарушения в миокарде. В связи с этим нами была предпринято исследование морфометрических показателей, систолической и диастолической функций у пациентов с различной степенью тяжести СД 2. Полученные результаты представлены в табл. 3.

КДР ЛЖ у пациентов I группе достоверно не отличался от контроля. Во II группе этот показатель был на 7,8% (р<0,05) выше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В III группе данный показатель был на 9,0% выше контрольного (р<0,01). При сравнении КДР ЛЖ в I и III группах, а также во II и III группах, достоверных отличий не обнаружено.

КСР ЛЖ, измеренный в I группе пациентов, не отличался от контрольного значения. Во II и III группах наблюдалось повышение данного параметра относительно контроля соответственно на 13,2% (р<0,001) и на 17,9% (р<0,001). Величины, зарегистрированные в I и II группах, между собой не отличались. У пациентов с тяжелым течением СД 2, КСР ЛЖ был выше такового, измеренного в I группе на 21,2% (р<0,001). II и III группы по данному показателю достоверно не различались.

Толщина МЖП увеличивалась по мере прогрессирования степени тяжести СД 2. По сравнению с контролем этот показатель был выше в I группе на 8,1% (р<0,05), во II группе на 9,0% (р<0,05), в III группе на 17,7% (р<0,001). При сравнении толщины МЖП между группами пациентов с СД 2, достоверных отличий не выявлено.

Изменение ЗСЛЖ отмечено лишь у пациентов с тяжелым течением СД 2 (на 14,3% выше контроля, р<0,01).

При сравнении ММ у обследованных лиц статистических отличий не обнаружено.

ИММ, измеренный в I и II группах, не отличался от контроля. В III группе эта величина превышала контрольную на 17,7% (р<0,01), а зарегист-

рированную в I группе на 21,5% (р<0,05).

ОТС ЛЖ у лиц, включенных в I группу, не отличалась от контроля. Во II группе данный показатель превышал контрольную величину на 17,0% (р<0,001). В III группе ОТС ЛЖ была больше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена на 19,5% (р<0,001). Между группами больных СД 2 различий не обнаружено.

При оценке параметров диастолической функции ЛЖ обнаружены следующие результаты. Скорость раннего диастолического наполнения уменьшалась сообразно нарастанию степени тяжести СД 2. По сравнению с контролем этот показатель снизился во II группе на 13,5% (р<0,01), в III группе на 19,8% (р<0,001). Больные с тяжелой степенью СД 2 имели значение Vmax Е на 17,2% меньше (р<0,01), чем пациенты с I степенью тяжести диабета. Между II и III группами по данному показателю достоверных различий не было.

Скорость позднего диастолического наполнения нарастала с увеличением степени тяжести пациентов. Наиболее выраженные изменения этого параметра отмечены в III группе обследованных, где данная величина превышала контрольное значение на 9,1% (р<0,05), а скорость, зарегистрированную в I группе - на 14,3% (р<0,01). При сравнении скорости позднего диастолического наполнения, измеренной в I и III группах, отличий не выявлено.

Таблица 3

Морфофункциональная характеристика левого желудочка у больных СД 2 различной степени тяжести (М±ш)

Показатели Исследованные группы

Контроль п=20 1 группа п=15 II группа п=27 III группа п=31

Морфометрия

КДР ЛЖ, мм 51,511,3 49,211,28 55,510,9 # 56,110,58 т

КСР ЛЖ, мм 36,310,8 35,311,34 41,110,9 ### 42,810,7 Ш# ААА

МЖП, мм 11,110,21 12,010,34 # 12,110,35 # 13,0610,42 ###

ЗСЛЖ, мм 10,110,25 10,6510,32 11,010,48 11,5410,45 ##

ОТС ЛЖ 0,4110,02 0,4510,02 0,4810,01 ### 0,4910,01 ###

ММ, г 246,7519,6 240,5112,9 239,516,7 256,714,8

ИММ г/м2 119,413,9 115,617,1 133,717,0 140,515,8 Ш А

Диастолическая функция

Vmax Е, м/с 0,96±0,03 0,9310,04 0,8310,03 т 0,77+0,04 ### **

Vmax А, м/с 0,88+0,03 0,8410,03 0,9110,02 0,96+0,03 #АЛ

E/A, ед 1,0310,01 1,0710,03 0,9510,05 0,8510,04 ### ***

IRT.c 0,0710,003 0,0710,003 0,0810,003 0,0910,004 #тЛАА

DT, с 0,1710,003 0,1910,009 # 0,2010,01 ## 0,2410,01 ### ЛАА ***

Систолическая функция

ФУ, % 35,511,3 34,511,28 37,512,27 38,8512,7

ФВ, % 63,311,1 62,8711,8 63,511,45 65,9511,28

УО, мл 73,412,9 70,2612,8 66,213,9 61,612,1 ##А

Изменение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ и обусловило тенденцию к снижению основного показателя диастоличе-ской функции - соотношения E/A по мере роста тяжести СД 2. Высоко достоверное отличие по сравнению с контролем зарегистрировано в III группе, где f данный показатель был ниже на 17,5% (р<0,001). При сопоставлении с I группой, E/A у больных III группы было ниже на 20,6% (р<0,001). При сравнении II и III групп по данному показателю, достоверных отличий не обнаружено.

Скорость изоволюмического расслабления (IRT), отражающая активную фазу диастолы, в I группе не отличалось от контроля. Во II группе этот показатель был на 14,3% выше, чем контрольная величина (р<0,05) и значение, полученное в I группе. IRT, измеренный в III группе, превышал контрольный уровень на 28,6% (р<0,001), и был больше, чем значение, полученное в I группе на 28,6% (р<0,001).

Показатель пассивной диастолической растяжимости - DT- прогрессивно нарастал с увеличением степени тяжести СД 2. Этот параметр при сравнении с контрольной величиной был выше: в I группе на 11,8% (р<0,05), во II группе на 17,6% (р<0,01), в III группе на 41,2% (р<0,001). I и II группа статистически не отличались между собой по данному параметру. Значения DT, измеренные у пациентов III группы, превышали таковые в I группе на 26,3% (р<0,001), а во II группе на 20,0% (р<0,001).

Показатели глобальной сократимости ЛЖ во всех группах существенно не отличались друг от друга и от контрольных значений. Тенденция к уменьшению при нарастании степени тяжести СД 2 отмечена лишь при анализе величины УО, однако достоверное различие зарегистрировано только при сравнении I и III групп (р<0,05).

При анализе показателей гипертрофии ЛЖ по группам больных с различной степенью тяжести СД 2 нами обнаружена следующая закономерность (табл.4). Основная часть пациентов с легкой степенью СД 2 (73,3%) не имела выраженной гипертрофии ЛЖ. Наибольшая часть лиц, вошедших во II (92,6%) и III (90,3%) группы характеризовалась наличием концентрической гипертрофии. Необходимо отметить, что у 3 пациентов с тяжелым течением заболевания г (9,67%) отмечен эксцентрический тип гипертрофии.

Таким образом, их всех обследованных больных СД 2, гипертрофия ЛЖ * отмечена в 82,2% случаев. Концентрический тип гипертрофии составлял 95% всех зарегистрированных изменений.

Таблица 4

Типы гипертрофии ЛЖ у больных с СД 2 различной степени тяжести, (п,%).

Тип гипертрофии Группы больных СД 2

1 группа II фуппа III группа

Концентрический 4 (26,6%) 25 (92,6%) 28 (90,3%)

Эксцентрический - - 3 (9,67%)

Нет изменений 11 (73,3%) 2 (7,4%) -

При анализе показателей трансмитрального кровотока признаки ДДЛЖ были выявлены у 82,2 % больных СД 2 (табл.5). У большинства пациентов с ДД (96,7%) она развивалась по гипертрофическому типу. У основной части пациентов с легким течением СД 2 (80%) не выявлено нарушений диастолической функции. У 96,3% больных со средней степенью тяжести СД 2 обнаружен гипертрофический тип ДД. Интересно, что у больных с тяжелым течением СД 2 преобладающим нарушением диастолической функции также является гипертрофический (93,5% случаев). Необходимо отметить, что у 2-х пациентов, вошедших в III группу, зарегистрирован псевдонормальный тип ДД. В работе не обнаружено ни одного случая рестриктивного нарушения диастолической функции у обследованных лиц с СД 2.

У пациентов с гипертрофическим типом было выявлено уменьшение пиковой скорости волны Е, увеличение скорости А, уменьшение соотношения E/A и продолжительности фазы изоволюмического расслабления.

У 50% больных с доказанной ДДЛЖ гипертрофического типа были выявлены жалобы, характерные для ХСН (одышка, сердцебиение, повышенная утомляемость, ограничение физической активности).

Таблица 5

Типы диастолической дисфункции у бальных с СД 2 различной степени тяжести (п,%).

Тип ДД ЛЖ Г руппы больных СД 2

I группа II фуппа III группа

Гипертрофический 3 (20,0%) 26 (96,3%) 29 (93,5%)

Псевдонормальный - - 2 (6,5%)

Рестриктивный - - -

Нет изменений 12 (80,0%) 1 (3,7%) -

Проведение корреляционного анализа у пациентов с СД 2 позволило выявить связи различной силы между показателями морфофункционального состояния ЛЖ и содержанием эндотелина в сыворотке крови.

Показатель КДР находился в прямой достоверной значительной связи с уровнем ЭТ-1 (г=0,53). Достоверной связи между КСР и концентрацией ЭТ-1 не обнаружено. ММ и ИММ находились в прямой значительной связи с уровнем ЭТ-1 (г=0,58 и г=0,54, соответственно). Толщина МЖП и ЗСЛЖ были связаны умеренной достоверной связью с показателем ЭТ-1 (г=0,45 и г=0,44, соответст-

венно). При сравнении ОТС ЛЖ с содержанием ЭТ-1 у пациентов с СД 2 достоверной корреляции не обнаружено.

Показатели, отражающие диастолическую функцию при сопоставлении с уровнем ЭТ-1, характеризовались следующими коэффициентами корреляции: Е/А - отрицательная сильная связь (г= -0,87), ШТ - прямая сильная связь (г=0,83), ЭТ - прямая сильная связь (г=0,77).

При установлении корреляционных связей между показателями эндоте-лиальной и диастолической функций у больных с СД 2 обнаружено, что отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости позднего диа-столического наполнения имело обратную умеренную достоверную связь с диаметром ПА (г= -0,5), скоростью кровотока при реактивной гиперемии (г = -0,39). Отмечена достоверная обратная значительная связь между КФ СПВ и Е/А (г= -0,54).

Интерес представляют корреляционные связи между показателями диастолической функции ЛЖ и морфофункционального состояния сосудов. Выявлены достоверные прямые умеренные связи между ЮТ и КФ СПВ (г=0,45), а также скоростью кровотока при РГ (г=0,35). Прямая достоверная значительная связь отмечена между показателем ЮТ и диаметром ПА (г=0,55).

Показатель пассивной диастолической растяжимости обнаруживал прямую умеренную достоверную связь с КФ СПВ (г=0,41) и скоростью кровотока при РГ (г=0,44). Также обнаружена достоверная прямая значительная корреляционная зависимость между ОТ и диаметром ПА (г=0,57).

Наиболее высокие коэффициенты корреляции получены нами при анализе связей между морфометрическими параметрами ЛЖ и показателями диастолической функции (табл. 6).

Таблица 6

Корреляционные связи между показателями, отражающими морфометрические параметры и диастолическую функцию ЛЖ у больных СД 2

Показатели КДР КСР МЖП ЗСЛЖ ММ ИММ ОТС

Е/А -0,93* -0,88* -0,65* -0,84* -0,69* -0,63* -0,53*

1РТ, с 0,73* 0,56* 0,68* 0,64* 0,38* 0,45* 0,89*

ОТ, с 0,46* 0,46* 0,95* 0,78* 0,34* 0,76* 0,80*

*- достоверность различия между значениями соответствующих показателей в

сравниваемых группах с уровнем значимости р<0,05.

После курса лечения аторвастатином у пациентов с СД 2 наблюдалась нормализация липидного обмена. Индекс атерогенности (ИА) снижался на 13,6% (р<0,05), содержание ОХС - на 26,8% (р<0,001), ХС-ЛПНП на 29,0% (р<0,01), ТГ на 33,9% (р<0,001). Концентрация ХС-ЛПОНП уменьшилась на 11,2%, однако различия были недостоверны. Содержание ХС-ЛПВП возросло на 24,0% (р<0,05).

После приема аторвастатина нами отмечено достоверное снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 11,6% (р<0,01) относительно значений, полученных до начала лечения.

12-недельный прием аторвастатина в дозе 10 мг/сут оказал выраженное позитивное действие на эндотелиальную функцию у больных СД 2 (рис. 1).

Диаметр ПА уменьшился на 2,0% (различия недостоверны). Линейная скорость кровотока упала на 16,8% (р<0,001). Изменение скорости кровотока при реактивной гиперемии снизилось на 19,25% (р<0,001). ПЗВД возросла на 34,8% (р<0,001), НГВД достоверно не изменялась.

Необходимо отметить, что изменение ПЗВД после лечения аторвастати-ном коррелировало с исходной ПЗВД (г= -0,61, р<0,05), что свидетельствует о большем влиянии этого препарата на эндотелий-зависимый ответ у тех пациентов, которые исходно имели более низкое значение ПЗВД.

На фоне терапии аторвастатином мы получили достоверное снижение уровня ЭТ-1 с 4,9±0,33 пмоль/л до 1,54±0,1 пмоль/л (р<0,001).

Увеличение ПЗВД на фоне терапии аторвастатином зависело от содержания ЭТ-1. При проведении корреляционного анализа обнаружена обратная сильная связь между концентрацией ЭТ-1 и ПЗВД после курса лечения аторвастатином (г= -0,87).

При исследовании влияния аторвастатина на эластические свойства сосудов и ТИМ получены следующие результаты (рис.2).

КФ СПВ снизилась после лечения на 30,7% (р<0,001) и составила 10,9±0,1 м/с. Изменение КР СПВ были не столь значительны. Этот показатель уменьшился на 10,6% (р<0,01) и составил 10,1 ±0,27 м/с.

40% ПЗВД

20% 0% -20% -40% -60%

-80% —ЭТ-1-

Рис. 1. Динамика показателей эндотелиальной функции (%) у больных СД 2 до и после курса лечения аторвастатином.

ЭТ-1 - эндотелии, ПЗВД - поток-зависимая вазодилататция, РГ - реактивная гиперемия, ЛСК - линейная скорость кровотока, ПА диаметр плечевой артерии.

ПЗВД

^ЭТ-1

Рис.2. Динамика изменений КФ СПВ, КР СПВ и ТИМ у больных с СД 2 до и после курса лечения аторвастатином.

ТИМ - толщина комплека интима-медиа, КР СПВ - каротидно-радиальная скорость распространения пульсовой волны, КФ СПВ - каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны.

ЙП2 Ш 33 ■ гсяя»

Рис.3. Динамика морфометрических показателей (%) у больных СД 2 до и после курса лечения аторвастатином.

ММ - масса миокарда, КСР - конечно-систолический диаметр ЛЖ, КДР - конечно-диастолический диаметр ЛЖ, ЗС - толщина задней стенки, МЖП - толщина межжелудочковой перегородки.

ТИМ понизилась после курса лечения на 8,3 % и составила 1,1 ±0,05 мм.

Согласно данным ультразвукового исследования, на фоне лечения атор-вастатином происходила статистически незначимая регрессия гипертрофии ЛЖ (рис.3). Отмечена тенденция к уменьшению толщины МЖП (на 10,0%), ЗСЛЖ (на 12,0%), и массы миокарда. Также наблюдалось снижение КДР (на 5,0%) и КСР (на 6,5%). Уменьшение размеров полости ЛЖ и толщины его стенок после 12 недель лечения аторвастатином привело к снижению массы миокарда на 6,0% (р<0,05), однако индекс массы миокарда изменялся недостоверно.

Таким образом, относительно короткий срок терапии аторвастатином способствовала обратному ремоделированию ЛЖ, что проявлялось как в уменьшении размеров полости ЛЖ и левого предсердия, так и в регрессии гипертрофии стенок ЛЖ.

В ходе проводимого исследования выявлено, что применение аторваста-тина сопровождалось улучшением показателей диастолической функции ЛЖ (табл. 7). Скорость раннего диастолического наполнения увеличивалась на 13,4% (р<0,01). Скорость позднего диастолического наполнения уменьшалась на 6,3% (р<0,01). Отношение Е/А увеличивалось на 10,1% (р<0,01). Скорость изоволюмического расслабления уменьшалась на 11,1% (статистически недостоверно). Показатель пассивной диастолической растяжимости снижался на 18,2% (р<0,001).

Таблица 7

Показатели диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 до и после лечения аторвастатином М±ш

Показатели До лечения п=20 После лечения п=20

\/тах Е, м/с 0,77±0,03 0,89*0,02"

Углах А, м/с 0,96±0,02 0,90±0,03"

Е/А, ед 0,89±0,02 0,99±0,02"

1ЯТ, с 0,09±0,003 0,08±0,008

ЭТ, с 0,22±0,001 0,18±0,003***

* - р <0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001

Исходя из выше изложенного, можно сделать вывод, что нормализующее действие аторвастатина на показатели диастолической функции ЛЖ проявлялось в увеличении скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ и в несколько менее выраженном уменьшении скорости позднего диастолического наполнения, и, как следствие этого - нормализации соотношения Е/А. Наряду с этим существенно менялся показатель пассивной диастолической растяжимости.

Из данных, приведенных в табл. 8, видно, что после курса лечения атор-вастатином у 20% пациентов наблюдалась нормализация диастолической функции. У остальных 80% имел место гипертрофический тип ДД, в то время как до лечения он наблюдался у 90% больных. После курса лечения аторваста-тином ни у одного пациента не зарегистрировано псевдонормального и рест-риктивного типа ДД.

Таблица 8

Типы диастолической дисфункции ЛЖ у больных с СД 2 до и после лечения аторвастатином (п,%).

Тип дисфункции До лечения После лечения

Гипертрофический 18(90,0%) 16(80%)

Псевдонормальный 2(10%) -

Рестриктивный - -

Нет изменений - 4 (20%)

В доступной нам литературе мы не нашли исследований, посвященных влиянию аторвастатина, или других статинов, на показатели систолической функции. Проведенный нами анализ показателей глобальной сократимости ЛЖ после лечения аторвастатином показал, что ни один из исследуемых показателей не изменялся достоверно.

ВЫВОДЫ

1. У больных СД 2 имеется дисфункции эндотелия, прогрессирующая параллельно степени тяжести заболевания и проявляющаяся снижением эндотелий-зависимой вазодилатации и повышением уровня ЭТ-1 в сыворотке крови.

2. Ремоделирование и снижение эластичности артерий при СД 2 проявляются увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и повышением скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах, выраженность которых нарастает параллельно степени тяжести заболевания.

3. У больных с СД 2 имеется комбинированная атерогенная дислипиде-мия, которая при легкой степени тяжести заболевания характеризуется повышением уровня ХС-ЛПНП и ТГ, а при средней и тяжелой степени заболевания - повышением уровня ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ.

4. У 82,2% обследованных больных СД 2 выявлены гипертрофические изменения ЛЖ, при этом у подавляющего большинства (95%) оно являлось следствием концентрической гипертрофии ЛЖ и только в 5% случаев, характеризующихся тяжелым течением СД 2 - эксцентрической гипертрофии ЛЖ.

5. Признаки диастолической дисфункции ЛЖ выявлены у 82,2% обследованных больных СД 2, при этом у подавляющего большинства (96,6%) она

являлась следствием нарушенной релаксации ЛЖ и предшествовала развитию систолической дисфункции. Псевдонормальный тип ДД наблюдался в 3,3% случаев, характеризующихся тяжелым течением СД 2. Рестриктивный тип ДД не выявлен ни у одного больного.

6. Проведенный корреляционный анализ показал, что у больных СД 2 выраженность ДД ЛЖ нарастает параллельно снижению эндотелий-зависимой вазодилатации, увеличению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, повышению скорости распространения пульсовой волны и повышению уровня ЭТ-1 в сыворотке крови.

7. При СД 2 аторвастатин оказывает нормализующее влияние на морфо-функциональное состояние сосудов, что проявляется в увеличении ПЗВД, снижении уровня ЭТ-1 сыворотки крови и снижении скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиапьном сегментах.

8. Аторвастатин способствует обратному развитию концентрической гипертрофии ЛЖ и не оказывает действия на его систолическую функцию.

9. Аторвастатин оказывает достоверное позитивное действие на содержание гликозилированного гемоглобина в крови больных СД 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с СД 2 необходимо проводить комплексную оценку морфо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндотелина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны, с целью раннего выявления сердечнососудистых осложнений и определения показаний к началу их лечения уже при I степени тяжести данного заболевания.

2. Больным с СД 2 показана терапия аторвастатином в качестве препарата, способствующего не только нормализации уровня липидов, но и регрессии гипертрофии и диастолической функции ЛЖ, макрососудистых изменений и нормализации содержания гликозилированного гемоглобина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Саркисян С.С., Воробьев C.B. Эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом 2 типаИ Научно-практическая конференция терапевтов ЮФО "Формулярная система, стандарты России в клинике внутренних болезней". -Сборник докладов и тезисов.-Ростов-на-Дону, 2003, С. 158-159.

2. Саркисян С.С. Нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом II типа с диабетической ангиопатией нижних конечностей на фоне декомпенсации углеводного обмена //56-я итоговая научная конференция студентов, молодых ученых и специалистов.- Ростов-на-Дону, 2002, С. 118.

3. Саркисян С.С., Неласов Н.Ю., Кастанаян A.A., Воробьев C.B. Состояние энотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных сахарным диабетом II типа // Эхография. Российский ультразвуковой журнал.-2003.-т.4.-№2.-С. 209.

4. Саркисян С.С. Оценка эффективности статинов в лечении дисфункции эндотелия и атерогенной дислипидемии у больных сахарным диабетом II типа //58-я итоговая конференция молодых ученых . Аннотация докладов и материалов дня науки Ростовского государственного медицинского университета.- Ростов-на-Дону, 2004, С. 132-133.

5. Саркисян С.С. Диастолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с различным течением заболевания. В кн.: От научных доказательств - к качественной клинической практике. Материалы третьего съезда кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону: Ро-стГМУ, 2004, С. 241-241.

6. Саркисян С.С. Аторвастатин в лечении эндотелиальной дисфункции и атерогенной дислипидемии у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство".-М.-2004, С. 332.

7. Саркисян С.С., Воробьев C.B. Диастолическая дисфункция у больных сахарным диабетом 2 типа //Тезисы докладов третьего Всероссийского диабе-тологического конгресса.-М., 2004, С. 313.

8. Саркисян С.С. Эффективность липримара в лечении эндотелиальной дисфункции и атерогенной дислипидемии у больных сахарным диабетом 2-го типа//Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Приложение.-2004.-№2.-С. 48-53.

9. Саркисян С.С., Кастанаян A.A., Воробьев C.B., Неласов Н.Ю. Морфо-функциональное состояние левого желудочка и эндотелиальная функция при сахарном диабете 2 типа // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки. Приложение.-2004.-№8.-С. 47-55.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

АГ - артериальная гипертензия

АК - аортальный клапан

АПФ - ангиотензин превращающий фермент

АХ - ацетилхолин

ДД - диастолическая дисфункция

ДН - диастолическая недостаточность

ДФ - диастолическая функция

ЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММ - индекс массы миокарда

ИР - инсулинорезистентность

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КР СПВ - скорость распространения пульсовой волны на

каротидно-радиальном сегменте

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

КФ СПВ - скорость распространения пульсовой волны на каротидно-

феморальном сегменте

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ММ - масса миокарда

НГВД - нитроглицерин-независимая вазодилатация

ОТСЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

ОХС - общий холестерин

ПА - плечевая артерия

ПЗВД - поток-зависимая вазодилатация

СД - сахарный диабет

СД 2 - сахарный диабет типа 2

СИ - сердечный индекс

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭТ-1 - эндотелин-1

ОТ - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

Е/А - отношение скорости раннего диастолического наполнения к скорости

позднего диастолического наполнения

1ЯТ - время изоволюмического расслабления

М - среднее арифметическое величины

М - ошибка средней арифметической величины

N - число обследованных больных

N0 - оксид азота

Р - достоверность различий в группах - коэффициент корреляции

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ N9 335. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, уп Суворова, 19, тел. 47-34-88

№23298

РНБ Русский фонд

2005-4 23105

В настоящее время сахарный диабет 2 типа (СД 2) является одним из самых распространенных и тяжелых метаболических заболеваний во всем мире. Статистика показывает, что частота встречаемости СД среди населения Западных стран составляет 2-5%, а в развивающихся достигает 10-15%. Каждые 15 лет число больных удваивается. В 2010 г. количество людей, страдающих этим заболеванием, по прогнозам специалистов, составит 239,3 млн. человек. В России СД страдают около 8 млн. человек [26, 33, 48, 78, 96, 107, 115, 122].

Большинство точек приложения метаболических нарушений при СД касается сосудистого русла, в том числе коронарных сосудов, и самого миокарда. Это обуславливает тот факт, что прогноз при СД определяется преимущественно характером и тяжестью поражения сердечно-сосудистой системы. В зависимости от того, какие сосуды вовлекаются в патологический процесс, нарушения при СД 2 приводят к микро- или макроангиопатиям [26, 78, 115].

К числу дистрофических изменений в миокарде при СД относится ин-терстициальный фиброз, утолщение стенок мелких субэндокардиальных коронарных артерий и периваскулярный фиброз в миокарде, ишемическая кон-стрикция миокарда, повышение его жесткости и конечно-диастолического давления в полости левого и правого желудочков [10, 33, 38, 40, 48].

Известно, что в одной трети случаев клинические признаки недостаточности кровообращения наблюдаются у больных с нормальной сократительной способностью миокарда, а причиной развития кардиальных симптомов является нарушение кровенаполнения сердца, т.е. его диастолическая дисфункция (ДД). Этот термин подразумевает невозможность левого жеду-дочка принимать кровь под низким давлением, и наполняться без компенсатор ногоповышения давления в левом предсердии. При этом наполнение желудочка замедлено, отсрочено либо происходит неполностью, что приводит к развитью признаков легочного или систематического застоя [62, 68, 99, 103].

В соответствии с современными представлениями основа ДД — нарушение (замедление) активной релаксации камер сердца, увеличение жесткости желудочков и предсердий, изменение предсердно-желудочкового градиента давления в течении диастолы. Также доказана корреляция диастоличе-ских свойств сердца и максимального потребления кислорода в покое и при физической нагрузке и значение ишемии, как основного фактора, лимитирующего расслабление миокарда и влияющего на его жесткость. В настоящее время многие исследователи допускают возможность прямой паракринной или опосредованной регуляции диастолической функции (ДФ) за счет высвобождения медиаторов из коронарного эндотелия (эндотелии, оксид азота, предсердный натрийуретический фактор или другие неизвестные агенты) [1, 3, 13, 64].

Поддержание нормальной скорости кровотока и состояния тонуса сосудистой стенки координируется несколькими системами организма, в том числе функцией эндотелия сосудов, который можно отнести к эндокринным тканям организма, т.к. он является местом образования различных соединений и гормонов, участвующих, в частности, в поддержании тонуса сосудов [26, 118].

Одним из маркеров тяжести и исхода сердечно-сосудистой патологии является эндотелии - мощный венозный и артериальный вазоконстриктор-ный пептид, который функционирует как циркулирующий гормон и пара-кринный фактор в регуляции тонуса сосудов. Нарушение функции сосудистого эндотелия сопровождается изменением содержания эндотелина [20, 21, 101].

Нарушенная функция эндотелия у пациентов с заболеванием коронарнь1х"Щзтёрйй"стйм>ширует вазоконстрикцию, увеличение отложений липидов в стенке сосуда и возможные коронарные тромбозы, далее развивается ишемия миокарда, которая может в дальнейшем прямо или косвенно влиять на прогрессирование дисфункции левого желудочка [45, 51,74].

Эндотелиальная дисфункция у больных СД 2 развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска: гипер- и дислипидемии, гипергликемии. Нарушения липидного обмена у больных СД 2 встречаются в 2 раза чаще, чем в популяции у лиц без СД. Это связано с наличием ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, которые являются обязательными компонентами СД 2 [25, 26, 114, 115].

Гиперлипопротеидемия встречается почти у 40% больных СД 2, при этом характерной особенностью является повышение количества холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), концентрация которых у больных СД 2 на 50% выше, чем у лиц не страдающих этим заболеванием [74, 85]. Для СД характерна постпрандиальная гиперлипидемия, которая может быть одним из факторов повреждения сосудистой стенки [88, 130].

Следует отметить, что многие вопросы, касающиеся особенностей патогенеза ДД, в частности роли эндотелиальной дисфункции и снижения эластичности сосудов, остаются малоизученными. До настоящего времени полностью не выяснена диагностическая, терапевтическая и прогностическая значимость развивающейся ДДЛЖ у больных СД 2. В литературе недостаточно освящен вопрос о вкладе ДДЛЖ в развитие сердечной недостаточности при СД 2. На сегодняшний день не разработана тактика медикаментозной коррекции ДДЛЖ.

Препараты, относящиеся к группе статинов в последнее время с успехом используются для нормализации липидного обмена, что несомненно важно при СД 2. Показано, что терапия статинами хорошо переносится пациентами-с~&Д-и-ассоциируется~с~меньшШ эффектов, чем у других гиполипидемических препаратов [7, 16, 46, 71, 124, 132]. Одним из наиболее важных эффектов статинов является их позитивное действие на эндотелий, как опосредованно, путем нормализации липидного обмена, так и с помощью прямого воздействия на эндотелий [30, 59, 66, 142]. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предположить многофакторную эффективность статинов при лечении больных СД 2. Вместе с тем, влияние статинов на диастолическую функцию ЛЖ не изучено.

Сложившаяся ситуация объясняет необходимость дальнейших исследований, направленных на выявление механизмов, ответственных за формирование ДД при СД 2 различной тяжести, и поиск адекватной медикаментозной терапии, направленной на коррекцию как основного заболевания, так и его осложнений.

Цель исследования: определить роль морфологических и функциональных изменений сосудов в развитии ДД ЛЖ при СД 2 различной степени тяжести, а также возможность её коррекции аторвастатином.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией и уровню эндотелина-1 сыворотки крови у больных СД 2 различной степени тяжести.

2. Оценить степень ремоделирования сосудов по толщине комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных СД 2 различной степени тяжести.

3. Изучить эластические свойства артерий, используя метод измерения скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах у больных СД 2 различной степени тяжести.

4: Изучить~"морфометрические показатели и состояние диастоличе-ской и систолической функции ЛЖ у больных СД 2 различной степени тяжести.

5. Вывить корреляционную зависимость между выраженностью мор-фо-функциональных изменений сосудов и тяжестью диастолической дисфункции ЛЖ у больных СД 2 различной степени тяжести.

6. Оценить влияние 3-месячного курса лечения аторвастатином на показатели липидного обмена, ремоделирования и эластичности сосудов, а также функциональное состояние ЛЖ у больных с СД 2 с наличием ДД ЛЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных СД 2 имеется нарушение вазомоторной функции эндотелия, повышение уровня эндотелина-1 сыворотки крови, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и повышение скорости пульсовой волны, выраженность которых нарастает параллельно прогрессированию степени тяжести СД 2.

2. При СД 2 преобладают концентрический тип ремоделирования и ДД ЛЖ гипертрофического типа, предшествующие развитию систолической дисфункции.

3. Выраженность ДД ЛЖ нарастает параллельно степени тяжести СД 2 и прогрессированию морфологических и функциональных изменений сосудов.

4. Лечение аторвастатином способствует нормализации диастолической функции ЛЖ, при этом эффективность препарата обусловлена его нормализующим влиянием на липидный обмен, уровень гликозилированного гемоглобина и эндотелиальную функцию сосудов.

Научная новизна.

Впервые выявлена причинно-следственная связь между развитием ДД ЛЖ и морфо-функциональным состоянием сосудов у больных с СД 2.

-В~р аботе" вп ервыёЛпоказано, что уровень ЭТ-1 сыворотки крови повышен у больных с СД 2 и нарастает параллельно прогрессированию степени его тяжести.

Впервые доказано нормализующее влияние аторвастатина на показатели диастолической функции ЛЖ у больных с СД 2.

Практическая значимость работы.

В работе показано, что предложенная комплексная оценка морфо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндотелина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны - эффективна для раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений и определения показаний к началу их лечения уже при I степени тяжести СД 2.

У больных с СД 2 обосновано использование аторвастатина в качестве препарата, способствующего не только нормализации уровня липидов, но и регрессии гипертрофии и диастолической функции ЛЖ, макрососудистых изменений и нормализации содержания гликозилированного гемоглобина.

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр внутренних болезней №2 и кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета, на научно-практической конференции терапевтов ЮФО (2003 г.), на третьем съезде кардиологов ЮФО (2004 г.), на XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2004 г.), на 58-й итоговой конференции молодых ученых РостГМУ (2004), на третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе (2004).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 работ из них 5 статьи в центральной печати.

Внедрение результатов работы в практику.

Предложенный метод комплексной оценки морфо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндотелина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны внедрен и используется в отделениях эндокринологии и кардио-ревматологии клиники Ростовского государственного медицинского университета. Материалы результатов диссертации и практические рекомендации научных исследований по проблеме ранней диагностики сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (глава III, IV), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 146 источников, из них 72 отечественных и 74 иностранных авторов. Работа содержит 23 таблицы и 21 рисунок.

выводы

1. У больных СД 2 имеется дисфункции эндотелия, прогрессирующая параллельно степени тяжести заболевания и проявляющаяся снижением эндотелий-зависимой вазодилатации и повышением уровня ЭТ-1 в сыворотке крови.

2. Ремоделирование и снижение эластичности артерий при СД 2 проявляются увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и повышением скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах, выраженность которых нарастает параллельно степени тяжести заболевания.

3. У больных с СД 2 имеется комбинированная атерогенная дислипи-демия, которая при легкой степени тяжести заболевания характеризуется повышением уровня ХС-ЛПНП и ТГ, а при средней и тяжелой степени заболевания - повышением уровня ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ.

4. У 82,2% обследованных больных СД 2 выявлены гипертрофические изменения ЛЖ, при этом у подавляющего большинства (95%) оно являлось следствием концентрической гипертрофии ЛЖ и только в 5% случаев, характеризующихся тяжелым течением СД 2 — эксцентрической гипертрофии ЛЖ.

5. Признаки диастолической дисфункции ЛЖ выявлены у 82,2% обследованных больных СД 2, при этом у подавляющего большинства (96,6%) она являлась следствием нарушенной релаксации ЛЖ и предшествовала развитию систолической дисфункции. Псевдонормальный тип ДД наблюдался в 3,3% случаев, характеризующихся тяжелым течением СД 2. Рестриктивный тип ДД не выявлен ни у одного больного.

6. Проведенный корреляционный анализ показал, что у больных СД 2 выраженность ДД ЛЖ нарастает параллельно снижению эндотелий-зависимой вазодилатации, увеличению толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, повышению скорости распространения пульсовой волны и повышению уровня ЭТ-1 в сыворотке крови.

7. При СД 2 аторвастатин оказывает нормализующее влияние на мор-фофункциональное состояние сосудов, что проявляется в увеличении ПЗВД, снижении уровня ЭТ-1 сыворотки крови, уменьшении толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижении скорости распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном и каротидно-радиальном сегментах.

8. Аторвастатин вызывает обратное развитие концентрической гипертрофии JDK и не оказывает действия на его систолическую функцию.

9. Аторвастатин оказывает достоверное позитивное действие на содержание гликозилированного гемоглобина в крови больных СД 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с СД 2 необходимо проводить комплексную оценку мор-фо-функционального состояния сосудов по реакции на пробу с реактивной гиперемией, уровню эндотелина-1, толщине интима-медиа сонных артерий и скорости распространения пульсовой волны, с целью раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений и определения показаний к началу их лечения уже при I степени тяжести данного заболевания.

2. Больным с СД 2 показана терапия аторвастатином в качестве препарата, способствующего не только нормализации уровня липидов, но и регрессии гипертрофии и диастолической функции ЛЖ, макрососудистых изменений и нормализации содержания гликозилированного гемоглобина.