Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности профиля цитокинов у больных с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена. Возможности коррекции

На правах рукописи

005011065

ГУЗ ГАЛИНА ГЕННАДЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛЯ цитокинов У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И РАННИМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2012

005011065

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор, Медведева Ирина Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Сафиуллина Земфира Мидхатовна ГБОУ В ПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук Изможерова Надежда Владимировна ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Защита состоится ’‘/^марта 2012 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан февраля 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Актуальность

В настоящее время, особое значение придается постпрандиальному уровню глюкозы плазмы, как самостоятельному фактору риска развития сердечнососудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти (Мамедов М.Н. 2005; Chiasson J.L. et al. 2003; Edelman S.V., Henry R.R. 2007). Формирующиеся после приема пищи сдвиги характеризуются гипергликемией, накоплением свободных радикалов с активацией окислительного стресса, ростом содержания маркеров воспаления, гипертриглицеридемией, гиперкоагуляцией и повышением активности симпатоадреналовой системы. Уменьшению данных нарушений способствует высокое содержание в рационе пищевых волокон (овощи и фрукты, цельное зерно, бобовые, орехи), увеличение доли белков, а также уксус, рыбий жир, чай, корица и ограничение калорийности рациона (O’Keefe et al. 2008; Fito M. et al. 2007; Mitrou P.N. et al. 2007).

Одним из основных лекарственных средств, способным нивелировать постпрандиальную гликемию является акарбоза, обладающая уникальным механизмом периферического действия, препятствуя всасыванию углеводов на уровне тонкого кишечника (Malaguamera Y. et al. 1999), она может быть использована либо в качестве альтернативы, либо в дополнение к изменению образа жизни (Chiasson J.L. et al. 2002). Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития сахарного диабета 2 типа и осложнений со стороны сердечнососудистой системы у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях (Kado S. et al. 1998; Hanefeld M. et al. 2004; Chiasson J.L. et al. 2003), в том числе в многоцентровой программе АПРЕЛЬ (Чазова И.Е. с соавт. 2005). В последнее время появляются данные о положительном влиянии акарбозы на состояние эндотелиальной функции (Kato Т. et al. 2010; Koyasu М. et al. 2010) и скорость прогрессирования утолщения комплекса «интима-медиа» у больных с нарушением толерантности к глюкозе в сочетании с верифицированной ишемической болезнью сердца. Значительный интерес представляют исследования направленные на изучение уровня маркеров системного воспаления, как основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с MC на фоне коррекции инсулинорезистентности, которая индуцирует активацию провоспа-литетельных цитокинов в жировой ткани Цель исследования:

Изучить состояние профиля провоспалительных цитокинов, параметров углеводного обмена и вазодилятирующую функцию эндотелия у больных с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена натощак и в постпрандиальный период, а также оценить возможность коррекции данных нарушений с использованием акарбозы.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и структуру ранних нарушений углеводного обмена среди организованного контингента трудоспособного возраста проживающего в ХМАО (г. Сургут).

2. Провести сравнительный анализ параметров углеводного обмена (инсулин, гликозилированный гемоглобин, индекс инсулинорезистентности, С-пептид), уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а), поток-зависимую ва-

зодилятацию и толщину комплекса «интима-медиа» у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия ранних нарушений углеводного обмена (НТГ).

3. Охарактеризовать выраженность нарушений метаболических параметров и поток-зависимой вазодилятации в постпрандиальный период после однократной пищевой нагрузки у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия ранних нарушений углеводного обмена (НТГ).

4. Охарактеризовать динамику липидного и углеводного обмена, содержание провоспалительных цитокинов и способность эндотелия к вазодилятации у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе после курсового использования акарбозы (300 мг/сут), в течение 12 недель.

5. Оценить эффективность 12-ти недельного курса назначения акарбозы (300 мг/сут) у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе на выраженность постпрандиальных метаболических нарушений и поток-зависимую вазодилятацию через 4 часа после однократной пищевой нагрузки.

Научная новизна исследования

Впервые выполнено комплексное исследование распространенности и структуры ранних нарушений углеводного обмена среди организованного контингента трудоспособного возраста проживающего в ХМАО (г. Сургут). Показано, что распространенность нарушений углеводного обмена составляет 10,7%, в том числе СД 2 типа - 2,1% и ранних нарушений углеводного обмена 8,54%, при этом более 80% впервые выявленных нарушений ассоциируется с наличием абдоминального ожирения.

Получены новые данные о характере постпрандиальных изменений параметров углеводного и липидного обмена, концентрации провоспалительных цитокинов и поток-зависимой вазодилятации у пациентов с метаболическим синдромом проживающего в условиях Крайнего Севера, в зависимости от наличия НТГ.

Научно обоснована эффективность назначением акарбозы 300 мг/сут в комплексе с немедикаментозным вмешательством на протяжении 12 недель пациентам с МС и НТГ для снижения инсулинорезистентности, концентрации маркеров системного воспаления (СРБ и ИЛ-6) и повышения вазодилятирую-щей функции эндотелия натощак и в постпрандиальный период.

Практическое значение работы

На основе данных по частоте впервые выявленных ранних нарушений углеводного обмена и СД 2 типа продемонстрирована целесообразность более широкого использования орального теста толерантности к глюкозе при проведении медицинских осмотров в клинической практике для своевременного выявления нарушений углеводного обмена.

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по использованию акарбозы в комплексе с немедикаментозным вмешательством, у больных с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе для уменьшения частоты инсулинорезистентности, снижения концентрации провоспалительных цитокинов и увеличения способности к вазодилятации как натощак, так и в постпрандиальный период.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Распространенность РНУО превышает распространенность впервые выявленного СД 2 в 4,5 раза и составляет 8,54%, увеличиваясь до 24% в возрастной группе старше 50 лет. Более 80% впервые выявленных РНУО и СД 2 типа ассоциируется с наличием АО, при этом у пациентов с СД 2 типа статистически значимо чаще выявляется сопутствующее повышение концентрации ХС ЛПНП и наличие АГ.

2. Максимально выраженные нарушения метаболических параметров в поспрандиальный период отмечены у пациентов с метаболическим синдромом и НТГ, характеризующиеся достоверным возрастанием содержания глюкозы (54,7%), концентрация инсулина (30,2%), индекса НОМА (73,3%), концентрации СРБ (49,7%), уровня ФНО-а (20,8%) и содержания ИЛ-6 (51,9%) в плазме крови.

3. Использование акарбозы в суточной дозе 300 мг, на протяжении 12 недель у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе в комплексе с немедикаментозным лечением приводит к более значимой динамике антропометрических параметров, на фоне достоверного снижения маркеров инсулинорезистентности (инсулин, С-пептид, индекс НОМА), триглицеридов и маркеров системного воспаления как натощак, так и в постпрандиальный период, относительно пациентов получавших только немедикаментозную терапию.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК и 4 тезиса в материалах научнопрактических конференций регионального и российского уровня.

Апробация работы

Состоялась 23 января 2012 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ. Основные положения диссертации доложены на VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии» (Тюмень 20011), VI Терапевтическом форуме, посвященном 90-летию Ю.Н. Семовских (Тюмень 2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 56 отечественных и 174 иностранных источников. Работа содержит 19 таблиц и 25 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Условия, объем и методы исследований

На первом этапе исследования в ходе проведения профилактических осмотров на предприятиях нефтегазодобывающей отрасли (ООО «Газпромпере-работка») осмотрено 960 человек относящихся к категории пришлого населе-

ния. Количество мужчин составило 578 человек (60,2%) и количество женщин -382 человека (39,8%). Средний возраст - 48,6±9,8лет, у мужчин 49,7±9,1 лет и в группе женщин - 47,8±10,2 года, различия между группами статистически не значимы. Всем обследованным проведен стандартный оральный глюкозотолерантный тест.

На втором этапе исследования из представленной выборки были отобраны пациенты с МС в сочетании с нарушением толерантности к углеводам. («Диагностика и лечение метаболического синдрома, 2009»), Всего обследовано 114 больных с МС, из которых у 59 пациентов РНУО не отмечалось и у 55 МС сочетался с НТГ, средний возраст пациентов составил 45,6±5,8 лет.

Критерии включения: 1 группа (пациенты с МС без НУО) - абдоминальная форма ожирения (окружность талии у мужчин более 94 см, у женщин более 80 см); АД> 130/85 мм рт.ст; повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л; содержание ХС ЛПВП <1.0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин; повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л. Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев являлось основанием для диагностирования у него метаболического синдрома, все пациенты принимающие участие в исследовании проживали в условиях Крайнего Севера не менее 10 лет. 2 группа (МС в сочетании с НТГ): глюкоза плазмы натощак < 7.0 ммоль/л; глюкоза плазмы через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы > 7.8 ммоль/л, но < 11.1 ммоль/л;

Критерии исключения из исследования: гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л), документированная ишемическая болезнь сердца; симптоматические варианты артериальной гипертонии; тяжелая сердечная недостаточность; заболевания почек; онкологические заболевания; заболевания соединительной ткани: острые респираторные заболевания и/или заболевания инфекционной природы, перенесенные менее 3 месяцев назад; отказ от участия в исследовании.

На данном этапе проведены специальные методы исследования, которые включали оценку показателей липидного обмена, концентрации маркеров системного воспаления, исследовалось содержание инсулина в крови. Выполнялось дуплексное сканирование сонных артерий с определением ТИМ ОСА и оценка ПЗВД. Также проведено определение ПЗВД, параметров липидного профиля, маркеров воспаления и содержания инсулина в поспрандиальный период (рис. 1). Контрольную группу, для сравнения лабораторных значений, составили 56 пациентов сопоставимых по полу и возрасту с группой исследования без наличия АО и анализируемых метаболических нарушений.

На заключительном этапе, после рандомизации методом случайной выборки пациенты с НТГ были разделены на группы: 1-ая группа-28 пациентов, находилась на сбалансированной, умеренно гипокалорийной диете, редуцированной по жировому компоненту и рафинированным углеводам, с повышением уровня физической активности. Расчет калорийности принимаемой пищи, количества поглощенных нутриентов и разработка индивидуальных однодневных и недельных меню-раскладок 4-х разового питания осуществлялись индивидуально в процессе амбулаторного приема

б

го

h-

СО

га

fe

OJ

Профилактические осмотры на предприятиях нефтегазоперерабатывающей отрасли (г. Сургут) 2009-2011 гг.

Анаши частоты регистрации нарушении углеводного обмена у жителей Крайнего Севера трудоспособного возраста_____________________________

і—I

Криіерии включении;

1. MC на основании рекомендации »«Диагностика и лечение меіаоолическогосицдрома.» ВНОК 2009

2. MC ♦ НТГ

Метаболи чески й с и ндром Ge'áHVO (п=59)

Метаболический синдром + НТГ (п=55)

натощак

4 часа после нагрузки

Липидный flfyfrptutft* ypfvet ь маркеров систеллногшеосоаленим yri сводный обмен (инсулин^(н^ггид, Hb4* J, ГИМ, ПЗВД

Липидный ярофиль, урфве* о маркеров СИСТЙ&НОГЬ воспаления! инсулин, ПЗВД

|ч/ /

3 этап Стандартные Рекомен даци и п-28 Стандартные рекомен даци и ■* Акарбоза 300мг/сут п=27

§ натоіцак 4 часа после Липидный профиль, уровень маркеров системного воспалении, углеводный обмен (инсулин, С-пептид, МЬ/Ц*}, ТИМ, ПЗВД Липидный профиль, уровень маркеров

-г-'t----- Г,---- - >

нагрузки системного воспаления, инсулин, Л38Д

Контрольную группу составили 5С- практически здоровых лиц. сопоставимых по полу и возрасту с основными группами исследования

Рис. 1. Протокол исследования

Пациенты 2-ой группы — 27 человек, кроме вышеописанных рекомендаций по изменению образа жизни получали акарбозу («Глюкобай», фирма «Bayer») в суточной дозе 300 мг, по 100 мг 3 раза в день с основными приемами пищи в течение 3-х месяцев с момента достижения рекомендуемой дозы.

Специальные методы исследования включали оценку липидного обмена - аполипопротеина Ai и В (Апо Аь Апо В), количественное определение фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, С - реактивного белка (СРБ-hs) сыворотки - турбидиметрический анализ агглютинации латексных частиц анализатором “Humalyzer 3000” (Human). Для определения ФНО-а, ИЛ-6 в плазме крови использовались иммуноферментные наборы фирмы Bender MedSystems, исследование проведено методом твердофазного иммуно-ферментного анализа на аппарате “Multiscan” (ThermoLabSystems). В качестве материала использовалась цитратная плазма. Определения концентрации инсулина проведено по аналогичной методике с помощью набора для иммунофер-ментного анализа фирмы DRG (Германия). Для хранения образцов более 24 часов использовалась температура -70С°.

Проведение перорального глюкозотолерантного теста - концентрацию глюкозы в плазме определяли утром натощак и через 2 часа после углеводного

завтрака (75 г глюкозы в 200 мл воды). Концентрацию определяли глюкозоок-сидазным методом (Beckman, США).

Дуплексное сканирование сонных артерий с определением ТИМ и оценка ПЗВД при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии, проводилось на аппарате Acuson "Sequoia -512" (USA) с помощью линейного датчика с частотой 7 МГц, направление плоскости сканирования было строго перпендикулярно продольной оси сосуда и сосудистой стенки. Сканирование проводилось через максимальный диаметр сосуда, в триплексном режиме (двухмерное сканирование, цветное доплеровское картирование потока, спектральный анализ доплеровского сдвига частот). За норму принимали показатели прироста дилатации артерии на 10 %,, при оценке ТИМ - до 1,0 мм принимали за норму, 1,0-1,4 мм - утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеросклеротической бляшки (Рекомендации ВНОК, 2009).

Анализ постпрандиальных изменений однократный пищевой тест проводился по методике Harano Y, Miyawaki Т, Nabiki J, Shibachi М, Adachi Т, Ikeda М, Ueda F, Nakano T. (Development of cookie test for the simultaneous determination of glucose intolerance, hyperinsulinemia, insulin resistance and postprandial dyslipidemia. Endocr J. 2006; 53(2): 173-80). Использовалось tOOr печенья «Юбилейное Утреннее» (ООО «Крафт Фудс Рус»). Энергетическая ценность нагрузки составляла в среднем 457 ккал, макронутриентный состав приближался к следующим параметрам: 8 г белка, 73 г углеводов и 14,7 г жира. Пищевой тест осуществлялся однократно натощак в 7 часов (вместо завтрака), до и через 4 часа после нагрузки производился забор крови для анализа постпрандиальных изменений исследуемых параметров и регистрация динамики ПЗВД.

Методы статистического анализа.

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Sta-tistica 6.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Для определения статистической значимости различий независимых групп применялся непараметрический U-критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом Сравнение зависимых групп определялось с использованием непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин. Переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения (M±s). Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распространенность нарушений углеводного обмена среди организованного контингента (ООО «Газпромпереработка») трудоспособного возраста (48,6±9,8 лет) составляет 10,73%, в том числе СД 2 типа - 2,18% и ранних нарушений углеводного обмена - 8,54%. В структуре НУО преобладает НТГ -57,28%, несколько ниже - 20,39% распространенность СД 2, затем следует НГН - 13,59%, наименее распространено сочетание НГН + НТГ у одного лица -8,74%. В целом распространенность РНУО превышает распространенность впервые выявленного СД 2 в 4,5 раза (рис. 2). Гендерных особенностей в частоте и структуре выявленных НУО получено не было, в то время как распространенность как РНУО, так и СД 2 увеличивалась с возрастом, достигая уровня более 24% в возрастной группе старше 50 лет, на фоне этого процент лиц с РНУО в каждой возрастной группе превышал процент лиц с СД 2.

Рис. 2. Структура нарушений углеводного обмена, по данным скрининга

У 93,22% пациентов выявленное НТГ сочетается с наличием АО, НГН и сочетание НГН+НТГ в 71,4% и 66,7% соответственно. При этом у увеличение ОТ выше рекомендованных значений отмечено у 80,9% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа.

Анализ ассоциации нарушений углеводного обмена с другими компонентами МС показал, что у пациентов с РНУО сопутствующее АО отмечается в 86,6% случаев, повышение концентрации ТГ в 45,1%, снижение концентрации ХС ЛПВП в 41,46%, повышение концентрации ХС ЛПНП - 57,3% и АГ -51,2%. Наличие впервые выявленного СД 2 типа у 86,6% ассоциировано с АО, у 61,9% данной категории пациентов регистрируется сопутствующее повышение концентрации ТГ более 1,7 ммоль/л, снижение содержания ХС ЛПВН у 52,4%, повышение ХС ЛПНП у 76,2% и наличие АГ у 71,4%. Таким образом, более 80% впервые выявленных РНУО и СД 2 типа ассоциируется с наличием АО, при этом у пациентов с СД 2 типа статистически значимо чаще выявляется сопутствующее повышение концентрации ХС ЛПНП более 3 ммоль/л (р<0,05) и АГ (р<0,05). У больных МС в сочетании с НТГ значимо чаще регистрировалось снижение концентрации ХС ЛПВП и повышении соотношения Аро В/ Аро А|

Рис. 3. Частота и структура нарушений липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой без НУО, критерий

Концентрация глюкозы у больных с МС значимо отличалось от аналогичных параметров контрольной группы, хотя и находилась в рамках рекомендованных значений (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика параметров углеводного обмена пациентов с метабо-

Показатель Контрольная группа (п=56) Пациенты с МС

МС без НУО (п=59) МС + НТГ (п=55)

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 4.44±0,62 5,23±0,84 5.69+0.76*

Г ликозилированный гемоглобин, % 4.67±0.29 5,42±0,32 6,02+0.32*

Инсулин, мкмоль/мл 7,1 ±1,21 11.2+5,32* 15,9±3,5* Pi-2<0,05

С-пептид, нг/мл 1,3±1,1 1,98±1,15* 4.1 ±0,42* Pi_2<0,05

Индекс НОМА, у.е. 1,4±0,75 2,6±0,93* 4,02±1,01* Pi 2<0.05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой, ** - р<0.05 по сравнению с группой без НУО, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Установлено, что при наличии МС в сочетании с НТГ концентрация инсулина в 2,2 раза выше уровня практически здоровых лиц и в 1,4 раза выше, чем у пациентов 1-ой группы. Кроме этого, в группах больных МС отмечен более высокий уровень С-пептида, уровень данного параметра в 1-ой группе в 1,5 раза выше, чем в группе практически здоровых лиц, в группе больных МС в сочетании с НТГ концентрация С-пептида в 3,1 раза превышала параметры практически здоровых лиц и в 2 раза выше, чем у больных МС без НУО. Индекс НОМА в группе с НТГ выше не только уровня контрольной группы, но и больных без НУО.

Таким образом, частота ИР (индекс НОМА 2,7 и более) у пациентов с МС без НУО составила 44,07%, при этом в группе пациентов с МС в сочетании с НТГ - 69.09% (рис. 4). Различия между данными группами по частоте ИР статистически значимы (pi_2<0,05).

Метаболический синдром без НУО

Метаболический синдром в сочетании с НТГ

^^^44,07

30.91 1МГТ^

по

■ индекс НОМА 2,7 и более

„• индекс НОМА менее 2,7

Рис. 4 Частота регистрации инсулинорезнстентности у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия НТГ Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой без НУО. критерий у\

ю

При анализе концентрации маркеров системного воспаления установлено, что у больных МС без НУО, относительно группы практически здоровых лиц. содержание СРБ повышено в 2,5 раза, ФНО-а в 1,5 раза и ИЛ-6 в 1.5 раза. У пациентов с МС в сочетании с НТГ содержание СРБ повышено в 2.4 раза. ФНО-а в 1,9 раза и ИЛ-6 в 2.4 раза, относительно группы практически здоровых лиц. При этом содержание ФНО-а и ИЛ-6 значимо выше уровня аналогичных параметров пациентов 1-ой группы, что свидетельствует о более высокой концентрации провоспалительных цитокинов в группе больных МС с таким РНУО как

5 0 0,72 . I , С-реактивный белок, мг/л 2,02* ! I | 1,71* 1 і

контрольная группа МС без НУО MC + НТГ

Фактор некроза опухолей-альфа, нг/мл 4,99*

10 2,65 4,02* Р!.2<0,05

1 1

і 1 . л !■ 1 і 1.

0

контрольная группа MC без НУО МС + НТГ

Интерлейкин-6, нг/мл 2,69*

р^^О.ОБ

ь 1,11 1,72*

• 1 1 S 1 і 1 1 1

и

контрольная группа MC без НУО MC + НТГ

Рис. 5 Концентрация маркеров воспаления у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия НТГ

Примечание: * - р<0.05 по сравнению с контрольной группой. ** - р<0.05 по сравнению с группой без НУО. двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Частота регистрации снижения ПЗВД менее 10% в контрольной группе составила 16.1%, тогда как в группе с МС без НУО частота данного параметра составила 69.5%. что статистически значимо выше. В группе больных МС с НТГ частота данного параметра составила 83.7%. что также значимо выше уровня снижения ПЗВД у пациентов контрольной группы, однако в сравнении с больными МС без НУО различия незначимы (рис. 6).

Корреляционный анализ показал, что в наибольшей степени с приростом диаметра ПА взаимосвязаны такие показатели как возраст пациентов, артериальная гипертензия, индекс НОМА, концентрация С-пептида и ФНО-а. Полученные данные указывают, что снижение прироста диаметра ПА. отражающего наличие ЭД ассоциируется с возрастом пациентов, а также ростом концентрации маркеров, отражающих наличие ИР и воспаления.

Анализ ТИМ ОСА у пациентов исследуемых групп показал, что нормальные показатели комплекса «интима-медиа» имели 50.85% пациентов с МС без

НУО, в группе больных МС в сочетании с НТГ аналогичные параметры составили 41,82%.

Контрольная группа Метаболический синдром

без НУО

16,07

Метаболический синдром в сочетании с НТГ

30,51

83,93

ш прирост диаметра ПА<10%

16,36

69 49

83,64

.! прирост диаметра ПА>10%

Рис. 6 Частота регистрации снижения ШВД у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от наличия НТГ

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с группой без НУО, критерий %2.

Анализ относительной динамики параметров липидного профиля через 4 часа после однократной пищевой нагрузки показал, что постпрандиальный период характеризуется прогрессированием атерогенных сдвигов липидного профиля, ростом ИР и повышением концентрации маркеров воспаления, преимущественно при наличии МС. Следует отметить, что в группе больных МС с НТГ отмечены практически аналогичные изменения, что и у пациентов без НУО (рис. 7).

Динамика параметров липидного профиля, %

зо 27-87

21,43)

17,4а

8Д9£

5,05 6'15

2,03 0 уд 1,69

ХС, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л ТГ, ммоль/л

КА, у.е.

80 Динамика параметров углеводного обмена, % 7з,зз

Глюкоза Инсулин, мкмоль/мл Индекс НОМА, у.е.

плазмы, ммоль/л

___________„¡контрольная группа ы МС без НУО И МС + НТГ ___

Рис. 7. Динамика постпрандиальных изменений липидного профиля и параметров углеводного обмена у пациентов контрольной группы и больных с метаболическим синдромом

Максимально выраженные нарушения углеводного обмена в поспранди-альный период отмечены у пациентов с НТГ. что обусловлено высоким уровнем ИР. Именно с усилением ИР многие авторы связывают выраженные нарушения постпрандиального метаболизма липидов у лиц с абдоминальным ожирением и именно ГИ рассматривается как фактор, детерминирующий липемический ответ на пищевую нагрузку.

Динамика концентрации маркероа воспаления, %

СРВ, г/л ФНО, нг/мл ИЛ-6, пг/мл

Динамика ПЗВД, %

-10 Ш' '

-20 -И,93 I- 1 ■ 1 ; •

-30 -24,02 Ир

-40 -34,33

и контрольная группа иМСбезНУО ИМС + НТГ

Рис. 8. Динамика постпрандиальных изменений уровня маркеров воспаления и поток-зависимой вазодилятации в постпрандиальный период у больных с метаболическим синдромом

Анализ изменений концентрации маркеров воспаления показал (рис. 8). что наибольшей динамике содержание маркеров воспаления подверглось в группе с НТГ. ПЗВД. оцениваемая по приросту диаметра ПА в постпрандиальный период, у пациентов контрольной группы снизилась на 11,93%. На фоне этого в группе больных с МС без НУО ПЗВД уменьшилась на 24.02%, что статистически значимо ниже аналогичного параметра контрольной группы. Максимальное снижение ПЗВД отмечено у пациентов с МС в комбинации с НТГ — 34.33%, что значимо ниже как уровня контрольной группы, так и пациентов с МС без НУО.

Сравнительный анализ параметров углеводного и липидного обмена через 12 недель показал, что максимально выраженный положительный эффект оказывает дополнительное использование акарбозы, у данной категории пациентов, на фоне сопоставимого снижения концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина. У больных, в комплексном лечении которых использовалась акар-боза, концентрация инсулина снизилась на 36.6%. концентрация С-пептида и индекса НОМА на 20% и 38%, соответственно также на 19% уменьшилось содержание ТГ, что практически в 2 раза выше аналогичных параметров пациентов Гой группы (рис. 9).

Динамика параметров углеводного обмена, %

Глюкоза, ммоль/л HbAlc, % Инсулин, мкмольМлпептид, нг/мА1ндекс НОМА, у.е.

О

-10

-20

-30

-40

-50

-3,57-2,63 at -12'4?15,32 Ь; i -9,52^j U -16,* Й

L -20,51 LJ

-36,59

j стандартные рекомендации

-38,25

Динамика параметров липидного обмена, %

ХС, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л КА АпоВ/АпоА1

О

-5

-10

-15

-20

-25

LM 1

6,5 -8,49 -8,0 Л

-11,65 'I1-1

i..... 12,9

15,82 -16,24

: стандартные рекомендации

Рис. 9. Динамика параметров углеводного обмена и липидного профиля у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе на фоне немедикаментозной коррекции и назначения акарбозы.

Немедикаментозная коррекция МС в сочетании с НТГ на протяжении 12 недель с использованием редуцированного по калорийности рациона сопровождается значимым снижением концентрации СРБ - на 12,07% и ФНО-а - на 10,71%, относительно исходных данных (таблица 2).

Таблица 2

Динамика маркеров воспаления и параметров ультразвукового исследования плечевой артерии у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе на фоне немедикаментозной коррекции и назначения акарбозы

(M±s)

Показатель Стандартные рекомендации 1 группа (п=27) Стандартные рекомендации + Акарбоза 2 группа (п=25)

до лечения через 12 недель до лечения через 12 недель

СРБ. мг/л 1,74±0,33 1,53+0,21* 1,65+0,46 1,31 ±0,46*, **

ФНО-а, нг/мл 4,95±0,49 4,42±0,46* 5,09+0,58 4,32±0,58*

ИЛ-6, нг/мл 2,69+0,87 2,52+0,65 2,69±0,95 2,31 ±0,64*, **

ПЗВД, % 6,09+1,86 7,2± 1,54* 6,34+1,9 8,1±1,52**

ТИМ, мм 1,03+0,16 1,02+0,15 1,0+0,24 1,03+0,2

Примечание: * - р <0,05 по сравнению с исходными данными критерий Wilcox-on, ** - Pi.2<0,05 - по сравнению с 1-ой группой, U критерий Mann-Whitney.

Дополнительное включение в состав вмешательства у больных с МС и НТГ акарбозы по 300 мг/сут характеризовалось снижением содержания СРБ на 20,61%. ФНО-а на 15,13% и ИЛ-6 на 14,13% по завершении 12-ти недельного наблюдения, относительно исходных данных. Увеличение прироста диаметра ПА после компрессии у пациентов 1-ой группы составило 18,23%, тогда как при

использовании акарбозы - 27.76% (р1-з<0.05).

Таким образом, курсовое использование акарбозы сопровождалось более выраженным положительным эффектом на состояние углеводного обмена, концентрацию маркеров системного воспаления и поток-зависимую вазодилята-цию, относительно изолированного использования немедикаментозной коррекции. при сопоставимом эффекте на параметры липидного статуса.

-31,11

-18,89

ИЛ-6, пг/мл ФНО-а, нг/мл СРБ, г/л Инсулин, мкмоль/мл Глюкоза, ммоль/л КА, у.е.

ТГ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммол8$? ч 0 82

охс, ммоль/л ||в Ь6а56

41,67

36,6

44,44

-30

-20

-10 0 Ю 20

У 1 группа Я 2 группа

30

50

Рис. 10. Динамика постпрандиальных изменений метаболических параметров и поток-зависимой вазодилятации у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе на фоне немедикаментозной коррекции и назначения акарбозы

При сравнительном анализе постпрандиальных изменений метаболических параметров в зависимости от схемы проведенного вмешательства установлено, что значимых различий между группами пациентов с МС в сочетании с НТГ получавших немедикаментозное лечение, относительно группы пациентов с дополнительным использованием акарбозы по динамике параметров липидного обмена не отмечалось (рис. 10). На фоне этого, концентрация глюкозы и инсулина у пациентов Гой группы возросла на 44.4% и 24.4%. тогда как во 2-ой группе рост данных параметров составил 24,1% и 14,4%. Параллельно с этим у больных с МС в сочетании с НТГ получавших акарбозу регистрировалось возрастание среднего СРБ на 19.91% и ИЛ-6 на 25.11%, тогда как у пациентов первой группы рост данных параметров составил 36.6% и 41.67% соответственно

15

(Р1-2<0,05). При определении динамики постпрандиальных изменений ПЗВД, установлено, что у пациентов 1 -ой группы прирост диаметра ПА снизился на 31,11%, тогда как у пациентов 2-ой группы только на 18,89%.

Полученные данные указывают на то, что использование акарбозы в суточной дозе 300 мг, на протяжении 12 недель у пациентов с МС в сочетании с НТГ в комплексе с немедикаментозным лечением приводит к более значимой динамике антропометрических параметров, на фоне достоверного снижения маркеров инсулинорезистентности (инсулин, С-пептид, индекс НОМА), триглицеридов и маркеров системного воспаления натощак, относительно пациентов получавших только немедикаментозную терапию.

Постпрандиальные изменения метаболических параметров на фоне назначения акарбозы 300 мг/сут на протяжении 12 недель характеризуются менее выраженным ростом ИР и концентрации маркеров системного воспаления (СРБ и ИЛ-6), на фоне менее выраженного снижения ПЗВД и отсутствием различий в динамике роста атерогенности липидного профиля.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность нарушений углеводного обмена среди организованного контингента трудоспособного возраста проживающего в г. Сургут (по данным профосмотров) составляет 10,7%, в том числе СД 2 типа - 2,1%. В структуре ранних нарушений углеводного обмена преобладает НТГ - 57,3%, НГН - 13,6% и сочетание НГН + НТГ - 8,7%, частота данных нарушений увеличивается с возрастом, достигая уровня более 24% в возрастной группе старше 50 лет.

2. Метаболические нарушения у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с НТГ характеризуются значимо более высокой концентрацией провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6), атерогенных фракций липидного профиля и ростом инсулинорезистентности, частота которой составляет 69,1%. У 83,64% больных МС с НТГ снижена ПЗВД и у 58,2% отмечается утолщение комплекса «интима-медиа». В наибольшей степени с приростом диаметра ПА взаимосвязаны возраст пациентов, наличие АГ, уровень индекс НОМА, а также концентрация С-пептида и ФНО-а.

3. Постпрандиальный период у больных с МС без НУО характеризуется прогрессированием атерогенных сдвигов липидного профиля, проявляющегося повышением концентрации ТГ, ОХС и КА, а также, ростом содержания глюкозы и инсулина, что сопровождается увеличением ИР и повышением содержания маркеров системного воспаления. У больных МС и НТГ данные нарушения усугубляются значимым повышением содержания СРБ и ИЛ-6 практически на 50%, а индекса НОМА на 73,3% в постпрандиальном периоде.

4. Курсовое использование акарбозы на протяжении 12 недель сопровождается нормализацией НТГ у 33,3% пациентов, антропометрических параметров, а также более выраженным положительным эффектом на состояние углеводного обмена, концентрацию маркеров системного воспаления и поток-зависимую вазодилятацию, относительно изолированного использования немедикаментозной коррекции, при сопоставимом эффекте на параметры липидного статуса.

5. Постпрандиальные изменения метаболических параметров на фоне назначения акарбозы 300 мг/сут на протяжении 12 недель характеризуются менее выраженным ростом инсулинорезистентности и концентрации маркеров системного воспаления (СРБ и ИЛ-6), на фоне менее выраженного снижения ПЗВД и отсутствием различий в динамике роста атерогенности липидного профиля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основе данных по частоте впервые выявленных ранних нарушений углеводного обмена и СД 2 типа целесообразно более широкое использование орального теста толерантности к глюкозе в клинической практике в рамках проведения профосмотров для своевременного выявления нарушений углеводного обмена у больных с МС старше 40 лет.

2. Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по использованию акарбозы в комплексе с немедикаментозным вмешательством, у больных с метаболическим синдромом и нарушением толерантности к глюкозе для уменьшения частоты инсулинорезистентности, снижения концентрации провоспалительных цитокинов и увеличения способности к вазодилятации как натощак, так и в постпрандиальный период.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространенность компонентов метаболического синдрома по данным профилактических осмотров в ХМАО (г. Сургут). Слепов М.Н., Гуз Г.Г., Пелевин А.Р., Черняк А. // Материалы конгресса терапевтов «Урал -2009. Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень. - 2009,- С. 192

2. Распространенность нарушений углеводного и липидного обмена, как проявлений метаболического синдрома, среди лиц трудоспособного возраста, проживающего в ХМАО (г. Сургут). Слепов М.Н., Гуз Г.Г., Пелевин А.Р. // Материалы конгресса терапевтов «Урал -2009. Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень. - 2009.- С. 192.

3. Распространенность отдельных компонентов метаболического синдрома среди лиц трудоспособного возраста, проживающего в ХМАО-Югре (г. Сургут). Слепов М.Н., Гуз Г.Г., Пелевин А.Р. // Материалы Городской научно-практической конференции «Первичная медико-санитарная помощь населению: актуальные вопросы, опыт работы, проблемы и решения». Сургут.-2010,-С.112.

4. Возможности коррекции метаболических параметров и функции эндотелия у больных абдоминальным ожирением проживающих в условиях Севера. Слепов М.Н., Пелевин А.Р., Гуз Г.Г., Черняк А .Я., Шоломов И.Ф. II Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - №2. - С.47-50.*

5. Постпрандиальный уровень маркеров воспаления у пациентов с преддиабе-том на фоне использования различных программ коррекции Пелевин А.Р., Слепов М.Н., Гуз Г.Г., Черняк А.Я., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - №2. - С 39-42.*

6. Распространенность компонентов метаболического синдрома среди организованного контингента трудоспособного возраста проживающего в ХМАО. Слепов М.Н., Пелевин А.Р., Г уз Г.Г., Черняк А.Я., Медведева И.В., Петров И.М. Сборник научных трудов конференции: «Последипломное образование: вчера, сегодня, завтра» - Тюмень. - 2011. - С.29-32.

7. Эндотелий-зависимая вазодилятация у больных с метаболическим синдромом: возможности медикаментозной коррекции. Пелевин А.Р., Слепов М.Н., Гуз Г.Г., Черняк АЛ., Петров И.М.. // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - №4. - С 28-32 *

*- отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия ссз - сердечнососудистые за-

АД - артериальное давление болевания

АО - абдоминальное ожирение тг - триглицериды

А по - аполипопротеин ТИМ - комплекс «интима-

ГИ - гиперинсулииеми ОСА медиа» общей сонной ар-

ГТГ - гипертриглицеридемия терии

ИЛ - интерлейкин ХМАО - Ханты-Мансийский авто-

ИМТ - индекс массы тела номный округ

ИР - инсулинорезистентность ПЗВД - поток-зависимая вазоди-

КА - коэффициент атерогенно- лятация

сти нгн - нарушение гликемии

лпвп - липопротеины высокой натощак

плотности нтг - нарушение толерантности

ЛГ1НП - липопротеины низкой к глюкозе

плотности СД - сахарный диабет

мс - метаболический синдром РНУО - ранние нарушения угле-

НУО - нарушения углеводного водного обмена

обмена НУО - нарушения углеводного

ПА - плечевая артерия обмена

СРВ - С-реактивный белок ОХС - общий холестерин

ГУЗ ГАЛИНА ГЕННАДЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ПРОФИЛЯ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И РАННИМИ НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 01.02.2012 г Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф.

Тираж 100. Зак. № 811

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. '/г.

Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86