Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Воздействие препаратов, снижающих инсулинорезистентность, на ключевые механизмы метаболического синдрома - висцеральное ожирение и артериальную гипертонию

На правах рукописи

005045033

Иванова Константина Павловича

Воздействие препаратов, снижающих инсулинорезистентность, на ключевые механизмы метаболического синдрома - висцеральное ожирение и артериальную гипертонию

14.01.05. - Кардиология 03.01.04 - Биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 Май ¿012

Москва 2012

005045033

Работа выполнена в отделе системных гипертензий и отдел нейрогуморапьных и иммунологических исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно производственный комплекс» МЗ и СР РФ Научные руководители:

доктор медицинских наук Мычка Виктория Борисовна

доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Мамедов Мехман Ниязович

руководитель лаборатории прогнозирования и коррекции сердечно сосудистого риска ФГБУ "Государственный Научно-исследовательски" центра профилактической медицины" Минздравсоцразвития России

Член-корр. РАМН, Доктор медицинских наук,

профессор, Терентьев Александр Александрович

заведующий кафедрой биохимии ГБОУ ВПО "Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет имени Н.И.Пирогова" Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Московский Государственный Медико Стоматологический Университет" Минздравсоцразвития России Защита диссертации состоится «/^ » Ии/ЭССсй^ 2012г. в ч&Отт. н заседании диссертационного Совета (Д 208.073.04) по присуждению учёно" степени кандидата медицинских наук в ФГБУ РК НПК МЗ и СР РФ (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ РК НПК МЗ и С]

РФ.

Автореферат разослан «/ 2012г. Учёный секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Татьяна Юльевна Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) является типичным представителем «болезней цивилизации». Именно поэтому МС наиболее распространен в экономически развитых странах. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением. В США МС страдают около 47 млн. человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов в возрасте 60-69 лет. Среди лиц более молодого возраста чаще болеют мужчины. По данным исследования ЕигоБраге в постменопаузальном периоде у женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС. МС - это комплекс метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, таких как артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипергликемия натощак, абдоминальное ожирение, дислипидемия и гиперурикемия. Его огромная медико-социальная значимость обусловлена более высокой частотой (в 4,2 раза выше, чем в популяции) развития у пациентов жизненно опасных сердечно-сосудистых заболеваний и Сахарного Диабета типа 2 (СД).

В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому поиск препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимым.

Очень важно соблюдать принципы первичной профилактики ССО, таких как атеросклероз и его последствия, а также СД 2 типа у пациентов с МС. В связи с этим первостепенной задачей в изучении проблемы МС является поиск высокоэффективных и безопасных средств, способных

воздействовать на несколько звеньев патогенетических механизмов (ИР, висцеральное ожирение, АД). В основе всех метаболических нарушений и ССО при МС лежит висцеральное ожирение и ИР. В настоящее время препаратов, используемых для лечения ожирения, было крайне мало. Согласно литературным данным известно, что препараты, влияющие на ИР, способны снижать массу тела и улучшать, как метаболические показатели, так и минимизировать факторы ССО.

В настоящее время наиболее широкое применение в лечении получил бигуаниды, тиазолидиндионы и инг,- а-глюкозидазы. Следует отметить, чтс не смотря на большое кол-во проводимых исследований, нацеленных н изучение патогенетических механизмов развития МС, литературны данные противоречивы в отношении того, как меняется выраженност висцерального ожирения и функциональная активность адипоцитов н терапии этими препаратами. В связи с чем, представляется крайн интересным и актуальным изучение динамики висцерального ожиренш секреции биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитам висцерального жира и их влияния на уровень АД на фоне терапи различными классами препаратов, влияющих на ИР у больных с МС.

Цель исследования: Сравнить эффективность медикаментозны препаратов с различными механизмами действия, воздействующих на И (инг.-а-глюкозидазы - акарбозы, бигуанида - метформина и тиазолидиндиона росиглитазона), их влияние на висцеральное ожирение, функциональну! активность адипоцитов, показатели углеводного, липидного, пуриновог обмена и АД.

Задачи исследования:

1. Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия), показателей чувствительности периферических тканей к инсулину у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии метформином, розиглитазоном и акарбозой

2. Определение и сравнительная оценка уровня лептина, резистина и ФНО-а у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии метформином, розиглитазоном и акарбозой.

3. Определение и сравнительная оценка показателей липидного (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) и пуринового (мочевая кислота) обмена у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии метформином, розиглитазоном и акарбозой

4. Сравнительная оценка показателей СМАД у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии метформином, розиглитазоном и акарбозой

5. Определение и сравнительная оценка массы тела, индекса массы тела, окружности талии, объема висцерального жира, определенного методом компьютерной томографии у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии метформином, розиглитазоном и акарбозой

6. Оценить информативность косвенных методов определения абдоминального ожирения ОТ и показателей индекса висцерального жира,

полученных при помощи жироанализатора в сравнении с эталонным методом определения объема висцерального жира методом КТ.

Научная новизна: В данной работе впервые у больных МС оценивали в сравнении показатели ВО с помощью 3-х различных методов: ОТ -антропометрический показатель, объем висцерального жира, измеренный с помощью КТ и индекс висцерального жира, полученный методом БИ н жироанализаторе

Была выявлена корреляция ОТ с объемом висцерального жира и индексо( висцерального жира. Однако при сравнении показателей объема и индекс висцерального жира, измеренных методом БИ и КТ соответственнс отмечалось расхождение: по данным метода БИ исходно у 10% проценто пациентов не было диагностировано ВО, а также на фоне терапии у 10° пациентов отмечалось достижения целевых уровней, что не соответствовал« показателям высокотехнологичного метода КТ.

По данным проведенного исследования была выявлена важна закономерность: при снижении объема висцерального жира, измеренног методом КТ, всего на 2% отмечается значимое снижение показателе" углеводного, липидного обмена и уровня АД.

Из 3-х показателей функциональной активности адипоцитов ВЖ (резистанс лептина, ФНО-а), определяемых в работе, у пациентов с МС, неосложенног атеросклерозом и СД 2 типа, наиболее информативным в отношени диагностики и оценки эффективности лечения являлся лептин. Кроме того впервые оценивались показатели ВО: объем и индек висцерального жира на фоне терапии, влияющей на ИР. Выявлено, чт терапия акарбозой и метформином у пациентов с МС и АГ существенн уменьшает выраженность основных проявлений МС: нарушение углеводног обмена, ГИ, ВО и АГ. Тогда как терапия росиглитазоном не оказывае

существенного влияния на показатели ВО, а также на уровень ХС-ЛПНП и АД.

Практическая значимость работы: Результаты проведенного исследования продемонстрировали расхождение метода БИ для оценки индекса висцерального жира и метода КТ для оценки объема висцерального жира. Показатели индекса висцерального жира, измеренные на жироанализаторе возможно использовать при оценке композиционного состава тела, а также для мотивации пациентов к снижению веса.

Терапия росиглитазоном не оказывает значимого влияния на показатели, липидного обмена (в особенности на уровень ХС-ЛПНП и ТГ), показатели ВО и АД по сравнению с акарбозой и метформином

Внедрение результатов исследования: Результаты работы используются в практических алгоритмах при обследовании и выборе тактики ведения больных с метаболическим синдром и артериальной гипертензией в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ

Апробация диссертации состоялась 07 февраля 2012 года на заседании межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ и СР РФ

Публикации. Результаты проведенного исследования отражены в печатных работах. По материалам диссертационного исследования опубликовано 10 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методик исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель состоит из отечественных и иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Клиническая характеристика и методы исследования больных.

Работа проводилась на базе отдела системных гипертензий Института кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГУ РК НПК в рамках темы НИР (070): «Поражение органов-мишеней при метаболическом синдроме и методы их коррекции».

В исследование включено 60 пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 60 лет с МС с и АГ-1ст. (Таб.№1). После предварительного скрининга, подходящие для исследования пациенты, имеющие МС и АГ 1 степени, были разделены на 2 группы: пациенты с гипергликемией натощак и пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе соответственно (учитывая рекомендации по медикаментозному ведению пациентов с различными видами нарушения углеводного обмена). Далее пациенты с НТГ методом "конвертов" были распределены на 2 группы по 20 больных в каждую: 1-я группа - в виде монотерапии получала акарбозу в дозе 150 мг/сут, 2-я группа - росиглитазон 4 мг/сут. 3-я группа была сформирована из пациентов с гипергликемией натощак и находилась на терапии метформином 1000 мг/сут.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Акарбоза Метформин Росиглитазон

Кол-во 20 20 20

м/ж 8/12 7/13 10/10

Возраст (лет) 52,3±4,7 55,47±6,64 53,61±8,36

САДкл. (мм.рт.ст.) 135,1±5,31 139,2±4,7 126,1±4,28

ДАД кл (мм рт. ст.) 81,2±3,24 82,4±4,6 80,1±2,16

Вес (кг) 101,9±16,7 98,4±16,8 97,0±8,4

ИМТ (кг/м2) 35,9±5,2 35,5±1,01 35,0±3,5

ОТобщ. (см) 112,4±2,42 111,5±2,43 108,7±2,27

ОТср (см) муж 105,4±2,11 104,3±2,03 102,1±1,78

ОТср (см) жен 108,7±3,71 106,6±2,89 107,2±2,21

Критерии включения:

МС устанавливался согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению МС [Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (б), Приложение 2]

1. Абдоминальное ожирение (ОТ > 80 см для женщин и > 94 см для мужчин;

2.Гипертриглицеридемия и/или дислипидемия: -ХС > 5,0 ммоль/л у мужчин и женщин

-ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин; -ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л у мужчин и женщин -ТГ > 1,77 ммоль/л у мужчин и женщин;

3. Уровень глюкозы в крови натощак > 6,1 ммоль/л;

4. Уровень постпрандиальной глюкозы < 7,8 ммоль/л и не более 11,1 ммоль/л у мужчин и женщин

4. Артериальная гипертония (уровень АД > 140/90 мм.рт.ст.) В исследование включались пациенты с АГ 1 степени.

Критерии исключения:

1. Прием сахаропонижающих, гиполипидемических и снижающих массу тела препаратов не позднее, чем за 6 месяцев до скрининга

2. АГ 2-3 степени, АГ эндокринного генеза (гиперальдостеронизм, феохромоцитома, болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно—паренхиматозная АГ; злокачественная и рефрактерная АГ

3. Сердечная и дыхательная недостаточность

4. ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия

5. Нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия)

6. Мозговой инсульт

7. СД 1 типа; СД2типа

8. Нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л)

9. Заболевания печени (гепатит, цирроз) и/или исходное повышение уровней ACT и AJIT на 20% и более от верхней границы нормы

10. Беременность, лактация; злоупотребление алкоголем.

До начала исследования и через 24 недели терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, ОТ. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле. Значение ОТ более 80 см. для женщин и 94 см. для мужчин являлось критерием диагностики висцерального ожирения. Всем пациентам проводили биохимическое исследование венозной крови (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота, ACT, АЛТ, общий билирубин, креатинин, общий белок). Также дополнительно у

пациентов определялся уровень лептина, резистина, ФНО-£. Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина. Клиническое АД измеряли методом Короткова. Также всем пациентам проводили СМАД. Индекс висцерального жира определялся методом биоэлектрического импеданса на жироанализаторе. Для оценки объема висцерального жира пациентам проводилась КТ. Исходно и через 24 недели терапии пациентам также проводилась оценка ИР по НОМЕ 1-111. НОМЕ1-111 рассчитывался по формуле: инсулин (мкЕД/мл) * глюкоза (ммоль/л)/22,5. Значение выше 2,5 расценивалось как инсулинорезистентность. Дозировка препаратов была фиксированная. Препараты метформина и росиглитазона принимались однократно в сутки, акарбозу пациенты принимали 3 раза в день. Целевым уровнем АД кл. на фоне терапии считалось достижение АД<140/90 мм рт. ст. По данным СМАД критерием эффективности терапии считалось снижение среднесуточного ДАД на 5 и более мм рт. ст. от исходного, а в качестве целевого АД при длительной терапии принимался уровень 140/90 мм рт.ст. для дневных и 125/75 мм рт.ст. для ночных часов.

Статистическая обработка материала: Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета компьютерных программ 51а1лзПса 6.0, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Анализ вида распределения непрерывного признака проводился с помощью критерия Шапиро-Уилка W. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непараметрический метод анализа АЫОУА по Краскелу-Уоллису. Достоверность динамики показателей на фоне лечения проводилась с помощью парного параметрического метода (^критерий Стьюдента) и непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Для выявления различий по частоте встречаемости признака между различными выборками больных

использовался точный критерий Фишера. Для выявления взаимосвязи между степенью ожирения, выраженностью ИР, тяжестью АГ и другими показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирману. Результаты представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как М(бс1); или шес1(Ья;иц), различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При сравнении клинических характеристик больных все 3 группы были сопоставимы (таб.2).

Таблица 2. Клинико-биохимическая характеристика больных МС, п=60.

Показатели Акарбоза (1 группа) Метформин (2 группа) Росиглитазон (3 группа)

Кол-во больных 20 20 20

Возраст, годы 52,3±4,7 55,47±6,64 53,61±8,36

Пол (муж /жен) 8/12 7/13 10/10

ОТср (см) муж 105,4±2,11 104,3±2,03 102,1±1,78

ОТср (см) жен 108,7±3,71 106,6±2,89 107,2±2,21

ХСЛПВП, ммоль/л 1,2±0,08 1,3±0,11 1,3±0,09

ХСЛПНП,ммоль/л 3,6±0,18 3,8±0,17 3,6±0,21

ТГ, ммоль/л 2,0±0,26 2,2±0,23 1,7±0,22

Глюкоза натощак, ммоль/л 6,0±0,18 6,2±0,15 5,6±0,15

Постпрандиальная глюкоза ммоль/л 9,6±0,24 6,4±0,28 8,8±0,3

НОМЕ1-Н1 4,2±0,86 8,5±2,26 3,2±0,42

САД кл., мм рт.ст. 135,1±5,31 139,2±4,7 126,1±4,28

ДАД кл., мм рт.ст. 81,2±3,24 82,4±4,6 80,1±2,16

Объем висцерального жира смЗ 5558±233 6122±256 5677±327

Влияние терапии акарбозой на показатели углеводного обмена у пациентов с МС.

Через 24 недели терапии акарбозой отмечается достоверное снижение уровня постпрандиапьной глюкозы с 9,6±0,24 ммоль/л до 7,2±0,23 ммоль/л (р<0,001). Уровень глюкозы в крови натощак также достоверно снизился в среднем с 6,0±0,18 ммоль/л до 5,6±0,09 ммоль/л (р-0,021). (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика показателей уровня постпрандиапьной глюкозы и глюкозы натощак на фоне терапии акарбозой.

12,00

Глюкоза Глюкоза через 2 часа натощак

Где -р<0,001 * - р<0,05

У большинства пациентов этой группы исходные уровни иммунореактивного инсулина (ИРИ) как натощак, так и постпрандиального были выше нормы (Ы <12,5 мкМЕ/мл) и составили, в среднем, 16,2±3,19 мкМЕ/мл и 38,0±9,41 мкМЕ/мл соответственно. На фоне 24 недель терапии акарбозой отмечалось достоверное снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до 12,3±2,08 мкМЕ/мл (р<0,05) и его постпрандиального уровня, в среднем, до 25,79±8,44 мкМЕ/мл (р-0,001). НОМАМИ. достоверно не изменялся

Влияние терапии акарбозой на антропометрические показатели: массу тела и выраженность абдоминального ожирения.

Масса тела уменьшилась с 101,9±1,17 кг до 97,0±3,71кг (р<0,001), ИМТ снизился с 35,9±5,2 кг/м2 до 34,1±1,16 кг/м2 (р<0,001), ОТ - с 112,4±2,42 см до 107,4±2,26 см (р<0,001).

Влияние терапии акарбозой на показатели на уровень индекса висцерального жира, измеренного с помощью жироанализатора и объема висцерального жира, полученного при КТ. В результате проводимой терапии показатели индекса висцерального жира достоверно снизились с 14,7±0,98 до 12,7±0,93 (р-0,001). Также достоверно снизился объем висцерального жира с 5558±233 смЗ до 5479±241 смЗ (р-0,016).

Влияние терапии акарбозой на уровень лептина, резистина, ФНО-а в крови у пациентов с МС.

До начала терапии акарбозой повышение уровня лептина более, чем на 10,80 нг/мл отмечалось у 16 пациентов (80%). Концентрация лептина сыворотки крови в среднем по группе составила 29,3±4,55 нг/мл. Через 24

недели лечения акарбозой у 8 пациентов (50%) удалось достичь достоверного снижения уровня лептина и его конценрация составила 21,1±3,48 нг/мл (р<0,001)

До начало терапии акарбозой у всех пациентов отмечалась сниженная концентрация уровня резистина в крови - и в среднем по группе составила 4,6±0,24 нг/мл, у 5 пациентов (25%) отмечалась повышенная концентрация ФНО-а и в среднем по группе составила 6,6±0,43 пг/мл. В результате проводимой терапии уровень резистина достоверно не менялся. Концентрация ФНО-а также существенно не изменялась.

Влияние терапии акарбозой на показатели липидиого обмена у пациентов с МС.

На фоне проводимой 24-х недельной терапии акарбозой было выявлено достоверное снижение уровня ОХС с 5,8±0,25 ммоль/л до 5,0±0,22 ммоль/л. (р<0,001) и уровня ХС ЛПНП в среднем с 3,6±0,17 ммоль/л до 3,1±0,18 ммоль/л. (р<0,001). Также отмечалось достоверное снижение уровня ТГ с 2,0±0,26 ммоль/л до 1,7±0,19 ммоль/л (р-0,042). Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии акарбозой не изменилось, составляя 1,2±0,08 ммоль/л до лечения и 1,2±0,06 ммоль/л после лечения (р-0,2).

Влияние терапии акарбозой на показатели СМАД у пациентов с МС.

По результатам СМАД на фоне 24-х недельной монотерапии акарбозой в целом по группе отмечалось достоверное снижение большинства значений АД. Достоверно снизились показатели: САД шах. с 161,0±3,4 мм.рт.ст. до 150,0±2,34 мм.рт.ст.(р=0,035); САД ср. с 133,1±3,1 мм.рт.ст. до 123,2±2,96 мм.рт.ст. (р=0,001); САДггнп. с 107,0±4,2 мм.рт.ст. до 102,0±3,5 мм.рт.ст. (р=

0,035). Показатели максимального ДАД и среднего ДАД также достоверно снизились с 104,5±11,9 мм.рт.ст. до 93,2±3,1 мм.рт.ст.(р=0,043) и с 82,4±2,34 мм.рт.ст. до 74,8±2,3 мм.рт.ст. (р=0,001) соответственно. Влияние терапии метформином на показатели углеводного обмена у пациентов с МС.

Через 24 недели терапии метформином выявлено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 6,2±0,15 ммоль/л до 5,5±0,1 ммоль/л (р=0,001) (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика показателей уровня постпрандиальной глюкозы и глюкозы натощак на фоне терапии метформином

Где -р<0,001 ' - р<0,05

Уровень постпрандиальной глюкозы значимой динамики не претерпел, однако следует отметить существенное снижению показателей: до начала терапии уровень глюкозы составлял 6,4±0,28 ммоль/л и после 24-х недель 6,0±0,27 ммоль/л (р=0,142). У большинства пациентов этой группы исходные

уровни иммуно-реактивного инсулина (ИРИ) как натощак, так и постпрандиапьного были выше нормы (И <12,5 мкМЕ/мл) и составили, в среднем, 18,7±6,98 мкМЕ/мл и 35,0±10,83 мкМЕ/мл соответственно. На фоне 24 недель терапии метформином отмечалась тенденция к снижению концентрации ИРИ натощак в среднем до 13,9±9,12 мкМЕ/мл (р=0,085) и его постпрандиапьного уровня, в среднем, до 31,62±7,13 мкМЕ/мл (р-0,092). НОМАЫЛ индекс, характеризующий уровень ИР, значимо не изменялся.

Влияние терапии метформином на антропометрические показатели: массу тела и выраженность абдоминального ожирения.

Через 24 недели терапии метформином у 18 пациентов (90%) отмечалось достоверное снижение масса тела с 98,4±3,66кг до 94,9±3,43кг (р<0,001), а также ИМТ с 35,5±1,01 кг/м2 до 34,2±0,93 кг/мг (р<0,001) и ОТ - с 111,5±2,43см до 107,3±2,3б см (р<0,001). Влияние терапии метформином на показатели индекса висцерального жира, измеренного с помощью жироанализатора и объема висцерального жира, полученного при КТ. В результате проводимой терапии показатели индекса висцерального жира достоверно снизились с 14,8±0,97 до 13,1±0,9 (р-0,003).

Также отмечалось достоверное снижение объема висцерального жира с 6122±256 до 6109±258 (р-0,005) соответственно.

Влияние терапии метформином на уровень лептина, резистина, ФНО-а в крови у пациентов с МС.

Исходно у 11 (55%) больных зафиксирован высокий уровень лептина по сравнению с контрольной группой, в которой он составил 10,80 нг/мл. Уровень лептина сыворотки крови в среднем по группе составлял 31,8 нг/мл. На фоне 24-х недельной метформином у 7 пациентов (70%) среди больных с

исходно повышенным уровнем произошло достоверное снижение уровня лептина до 25,5 нг/мл (р=0,03).

Также до начало терапии метформином у всех пациентов (100%) отмечалась сниженная концентрация уровня резистина в крови - (И от 7,3 нг/мл), и в среднем по группе составила 4,2±0,14 нг/мл, у 5 пациентов (25%) отмечалась несколько повышенная концентрация ФНО-а и в среднем по группе составила 7,5±0,64 пг/мл. В результате проводимой терапии уровень резистина не изменился и составил 4,2±0,23 нг/мл (р-0,813).

На фоне терапии метформином целевых значений лептина, резистина и ФНО-а получить не удалось.

Влияние терапии метформином на показатели липидного обмена у пациентов с МС.

На фоне 24-х недельной терапии метформином было выявлено достоверное снижение уровня ОХС с 6,1±0,28 ммоль/л до 5,3±0,22 ммоль/л. (р<0,001). Уровень ХС ЛПНП до лечения составлял в среднем 3,8±0,17 ммоль/л, а через 24 недели достоверно снизился и составил 3,2±0,17 ммоль/л. (р<0,001). Уровень ТГ также достоверно снижался с 2,2±0,23 ммоль/л до 1,6±0,16 ммоль/л (р=0,001). Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови у пациентов на фоне монотерапии акарбозой не изменилось, составляя 1,3±0, И ммоль/л до лечения и 1,2±0,09 ммоль/л после лечения (р-0,295)

Значимого повышение уровня ХС ЛПВП в результате лечения метформином не зафиксировано.

Влияние терапии метформином на показатели СМАД у пациентов с МС.

По результатам СМАД на фоне 24-х недельного лечения метформином в целом по группе обнаружено достоверное снижение среднесуточных значений АД. По данным СМАД САД макс, и САД ср. достоверно снизилось с 143,5±3,5 мм рт.ст. до 135,8±6,2 мм рт.ст. (р=0,015) и с 127,7±11,7до

120,9±2,83мм рт.ст.(р=0,001) и ДАД макс. И ДАД ср. также снизилось достоверно с 99,8±7,2 мм рт.ст. до 95,4±6,1 мм рт.ст. (р=0,039) соответственно.

Терапия росиглитазоном у пациентов МС.

Влияние терапии росиглитазоном на показатели углеводного обмена у пациентов с МС.

Через 24 недели терапии росиглитазоном выявлено достоверное снижение уровня постпрандиальной глюкозы с 8,8±0,3 ммоль/л до 7,4±0,17 ммоль/л (р<0,001).Уровень глюкозы в крови натощак также достоверно снизился в среднем с 5,6±0,15 ммоль/л до 5,2±0,13 ммоль/л (р-0,002). (рис. 3) Рисунок 3. Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии росиглитазоном

Где -р<0,001 " - р<0,05

У большинства пациентов этой группы исходные уровни ИРИ как натощак, так и постпрандиального были выше нормы (Ы <12,5 мкМЕ/мл) и составили, в среднем, 15,79±7,32 мкМЕ/мл и 35,1±4,27 мкМЕ/мл соответственно. На фоне 24 недель терапии росиглитазоном отмечалось достоверное снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до 11,1±1,8 мкМЕ/мл (р<0,05) и его постпрандиального уровня, в среднем, до 27,31±3,13 мкМЕ/мл (р<0,05).

НОМАМИ, также достоверно снижался с 3,2±0,42 до 2,5±0,42 (р=0,015)

Влияние терапии росиглитазоном на массу тела и выраженност абдоминального ожирения.

После 24-х недель терапии росиглитазоном наблюдалась достоверна динамика снижения всех антропометрических показателей. Масса тела уменьшилась с 97,0±2,17кг до 94,8±2,2кг (р=0,024), ИМТ снизилс с 35,0±0,89кг/м2 до 34,1±0,84кг/м2 (р=0,015), ОТ - с 108,7±2,27см д 106,7±1,98см (р=0,035).

Влияние терапии росиглитазоном на показатели на уровень индекс висцерального жира, измеренного с помощью жироанализатора и объема висцерального жира, полученного при КТ.

В результате проводимой терапии показатель индекса висцерального жир достоверно снизился с 12,6±0,57 до 10,9±0,49 (р-0,001). Не смотря н отсутствие достоверности, отмечалась тенденция к снижению объем висцерального жира с 5558±233 до 5479±241 смЗ (р-0,081). Влияние терапии росиглитазоном на уровень лептина, резистина и ФНО-а пациентов с МС.

До начала терапии росиглитазоном повышение уровня лептина более чем на 10,80 нг/мл отмечалось у 17 пациентов (85%). Концентрация лептин

сыворотки крови в среднем по группе составила 29,2±6,62 нг/мл. Через 24 недели лечения росиглитазоном удалось достичь достоверного снижения уровня лептина и его конценрация составила 21,2±4,89 нг/мл (р<0,004) Также до начало терапии росиглитазоном у всех пациентов (100%) отмечалась сниженная концентрация уровня резистина в крови - ниже 7,3 нг/мл, и в среднем по группе составила 5,6±0,51 нг/мл, у 8 пациентов (40%) отмечалась несколько повышенная концентрация ФНО-а и в среднем по группе составила 8,1±0,58 пг/мл. В результате проводимой терапии уровень резистина достоверно снизился до 4,3±0,41 нг/мл (р-0,042).Отмечалась тенденция к снижению концентрации с ФНО-а и достигла уровня 7,3±0,65 пг/мл, но статистической достоверности не получено (р-0,095).

Влияние терапии росиглитазоном на показатели липидного обмена у пациентов с МС.

На фоне проводимой 24-х недельной терапии росиглитазоном было выявлено достоверное снижение уровня ОХС с 5,7±0,25 ммоль/л до 5,4±0,24 ммоль/л (р-0,043). ХС ЛПНП до лечения росиглитазоном составлял в среднем 3,6±0,2 ммоль/л, а после его окончания отмечалалось снижение до 3,4±0,21 ммоль/л, однако достоверности получено не было (р-0,136). Уровень ТГ снизился с 1,7±0,22 ммоль/л до 1,6±0,17 ммоль/л, однако статистически значимой достоверности не отмечено (р-0,068)

Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии росиглитазоном несколько увеличилось с 1,3±0,09 ммоль/л до 1,4±0,09 ммоль/л, но статистически значимой достоверности не выявлено (р-0,313). Влияние терапии росиглитазоном на показатели СМАД у пациентов с МС. По результатам СМАД на фоне 24-х недельной терапии росиглитазоном в целом по группе отмечается достоверное снижение большинства значений АД за весь период наблюдения. Достоверно снизились показатели: САД шах.

с 148,0±3,8 мм.рт.ст. до 143,2±2,11мм.рт.ст.(р=0,045); САД ср. 128,2±4,27мм.рт.ст. до 123,6±1,18 мм.рт.ст. (р=0,045); САДшт. с 105,5±2, мм.рт.ст. до 101,2±2,8 мм.рт.ст. (р= 0,045). Показатели максимального ДАД i среднего ДАД также достоверно снизились с 98,5±4,1мм.рт.ст. д 90,1±3,5мм.рт.ст.(р=0,046) и с 80,1±2,16 мм.рт.ст. до 74,5±1,36 мм.рт.ст (р=0,014) соответственно.

ВЫВОДЫ

1. В результате 24-недель терапии а-глюкодизой - акарбозой ! тиазолидиндионом - росиглитазоном у пациентов с MC и АГ произошл достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы и в меньше" степени уровня глюкозы натощак, что позволило достичь целевых значени" постпрандиальной глюкозы у 80% пациентов в этих группах. На терапи: метформином отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак ; в меньшей степени постпрандиальной глюкозы, в результате чего целевы уровней глюкозы натощак достигли 70% пациентов. Во всех группа отмечено достоверное снижение уровня инсулина натощак постпрандиального инсулина, а также по данным Homel-IR улучшени чувствительности периферических тканей к инсулину.

2. При исходно повышенном уровне лептина, сниженной концентаци: резистина у всех исследуемых больных и несущественно повышенно" концентрации ФНО-а у 30% пациентов, в результате 24-х недель терапи: отмечалось значимое снижение концентрации уровня лептина во всех 3-группах пациентов. Уровень резистина и ФНО-а существенно не менялся в всех исследуемых группах.

3. Терапия акарбозой и метформином у больных MC и АГ привела достоверному уменьшению уровня общего ХС, в большей степени за сче снижения атерогенного ХС-ЛПНП. На терапии росиглитазоном отмечалос наименее значимое снижение уровня общего ХС среди групп и что, особенн

важно, уровень атерогенного ХС-ЛПНП практически не менялся. Терапия акарбозой и метформином привела к достоверному снижению уровня ТГ, в результате чего целевых значений на метформине достигли 20%, а на акарбозе 10% пациентов. Терапия росиглитазоном оказала незначительное влияние на уровень ТГ.

4. Терапия метформином и акарбозой в течение 24 недель оказала выраженный антигипертензивный эффект у пациентов с МС и АГ 1 ст. По данным СМАД отмечено достоверное снижение показателей САД и ДАД. Целевых уровней достигли 35% и 30% пациентов соответственно. Терапия росиглитазоном в меньшей степени оказывала влияние на показатели САД и ДАД, в результате чего у 20% отмечалось достижение целевых уровней АД.

5. У пациентов с МС и АГ на фоне 24-х недель терапии акарбозой и метформином отмечалось сопоставимое снижение как косвенных показателей ВО - ОТ и индекса висцерального жира, измеренного методом БИ на жироанализаторе, так и к значимомому снижению объема висцерального жира, измеренного эталонным методом КТ. Терапия росиглитазоном не оказывала существенного влияние на эти показатели.

6. При сравнении косвенного метода выявления ВО - БИ, с помощью которого измеряется индекс висцерального жира, с достоверным и точным методом КТ, позволяющим измерять объем висцерального жира, отмечалось значимое расхождения, что свидетельствует о неточности метода определения индекса висцерального жира в каждом индивидуальном случае.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения объема висцерального жира в научных исследований целесообразно применять высодостоверный метод KT.

2. Жироанализатор, основанный на методе БИ и способный измерять индекс висцерального жира, может быть использован для скрининг пациентов, а также для создания у пациента мотиваций к снижению массы тела

3. У больных с НТГ не целесообразно применять препарат росиглитазон.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мычка В.Б., Флегонтова Н.В., Иванов К.П., Шарипова Г.Х., Чазов И.Е.- Комбинированная антигипертензивная терапия в лечении больных с метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика №3,2008, стр. 24-30

2. K.P. Ivanov, V.B. Mychka, N.V. Flegontova, G.H. Sharipova, I.Ye. Chazov; - EFFECTS OF TRANDOLAPRIL (GOPTEN) ON BLOOD PRESSURE AND METABOLIC DISORDERS IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME. 18th Scientific Meeting of the European Society о Hypertension (ESH) Berlin, Germany, on June 15-19,2008

3. К.П. Иванов, В.Б. Мычка, М.Ю.Кириллова, И.Е. Чазова. - Клинический случай: применение комбинированной терапии Орлистатом и Ирбесартаном у больного метаболическим синдромом и артериальной гипертензией. Системные гипертензии, №1,2009, стр.66-70

4. В.Б. Мычка, К.П. Иванов, Ю.В.Жернакова, И.Е. Чазова - Роль бисопролола в профилактике развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний у больных с метаболичсеким синдромом и сахарным диабетом типа 2. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии» № 2, 2010, стр. 32-37.

5. К.П. Иванов, В.Б. Мычка, Ю.В.Жернакова, И.Е. Чазова, В.П. Масенко -Применение вилдаглиптина у пациентов с МС и нарушением толерантности к глюкозе. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии, №4,2010.стр.34-39

6. Иванов К.П., Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Тишина Е.В., Масенко В.П., Толстое С.Н., Чазова И.Е - Перспективы лечения нарушения толерантности к глюкозе у больных с метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011.-N 4.стр.77-82

7. Тишина Е.В., Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Иванов К.П., Толстов С.Н., Чазова И.Е. - Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (Физиотенз) в лечении артериальной гипертонии у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011, № 3 , стр. 40-46.

8. Жернакова Ю.В., Мычка В.Б., Пономарев Ю.А., Толстов С.Н., Тишина Е.В., Иванов К.П., Чазова И.Е. - Возможности применения прямого ингибитора ренина - алискирена у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011, № 4;стр. 33-38

9. Мычка В.Б. Иванов К.П., Шишова Т.А. Масенко В.П. - Метформин в лечении метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. Consilium Medicum№ 5 2011 стр. 117-121

Ю.Мычка В.Б.. Масенко В.П., Иванов К.П. - Коррекция инсулинорезистентности как профилактика сахарного диабета 2 типа исердечно-сосудистых заболеваний. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии, № 4 2011 стр. 24-30

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление БИ - биометрический импеданс ВО - висцеральное ожирение ГИ - гиперинсулинемия ГГН - гипергликемия натощак ДАД - диастолическое артериальное давление ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности MC — метаболический синдром

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НГН - нарушенная гликемия натощак

ОТ - окружность талии

ОЦК - объем циркулирующей крови

ХС -общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СМАД - суточное мониторирование АД

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТГ - триглицериды

ФНО-а - фактора некроза опухолей-а

ЧСС - частота сердечных сокращений

Homel-IR - индекс чувствительности тканей к инсулину

Подписано в печать: 19.03.12

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 7098 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Проспект Вернадского д.39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Выводы:

1.В результате 24-недель терапии а-глюкодизой - акарбозой и тиазолидиндионом - росиглитазоном у пациентов с МС и АГ произошло достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы и в меньшей степени уровня глюкозы натощак, что позволило достичь целевых значений постпрандиалыюй глюкозы у 80% пациентов в этих группах. На терапии метформином отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак и в меньшей степени: постпрандиальной глюкозы;;в результате чего целевых i ' < к 4 ,1 'i * hv, V » » t * < к , i I I * . I »№ , ftуровней глюкозы; натощак i достигли ч 70% пациентов. Во всех группах

•>■;'"' , 1 Д» ; , í \ ' '' Í щ , ' „М1> ¿и . отмечено достоверноё* /снижение уровня ", инсулина • натощак , и постпрандиального инсулина, а также по данным ' Ноте 1 -IR< улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину. . ';

2. При исходно повышенном уровне лептина, сниженной концентации резистина у всех исследуемых больных и несущественно повышенной концентрации ФНО-а у 30% пациентов, в результате 24-х недель терапии отмечалось значимое снижение концентрации уровня лептина во всех 3-х группах пациентов. Уровень резистина и ФНО-а существенно не менялся во всех исследуемых группах.

3. Терапия акарбозой и метформином у больных МС и АГ привела к достоверному уменьшению уровня общего ХС, в большей степени за счет снижения атерогенного ХС-ЛПНП. На терапии росиглитазоном отмечалось наименее значимое снижение уровня общего ХС среди групп и что, особенно важно, уровень атерогенного ХС-ЛПНП практически не менялся. Терапия акарбозой и ; метформином ¿ привела к , достоверному снижению уровня ТГ, в результате чего целевых значений на метформине достигли

20%, а на акарбозе/ 10% пациентов. Терапия росиглитазоном оказала

4 и * '

I » f I г 1 . I » i незначительное влияние на уровень'ТГ. s 1 t ' • ( ' i" ''' . ^ i

4. Терапия метформином и акарбозой в течение 24 недель оказала i , 1 Т' ' 1 выраженный антигипертензивный эффект у пациентов с МС и АГ 1 ст. По данным СМАД отмечено достоверное снижение показателей САД и ДАД. Целевых уровней достигли 35% и 30% пациентов соответственно. Терапия росиглитазоном в меньшей степени оказывала влияние на показатели САД и ДАД; в результате чего у 20% отмечалось достижение целевых уровней АД. . . 1 .' ■■ , ' -Г. ■ i' .J. ! . 1 '. ■ 1 . .«.Д ", ■ ■

5. У - пациентов с .МС и АГ на фоне 24-х недель ¿терапии акарбозой и метформином í отмечалось ¡ сопоставимое í i í снижение как» косвенных

Г ' <■» " 1 . s t "7 I (Л 1* >ч 1 1 1 '' " -Í показателей ВО - ОТ и индекса висцерального !жира, измеренного' методом i' §

1 ' '1 1

БИ на жироанализаторе, так и к значимомому снижению. объема 'r'v 114 • ' "■ 1 ' , <? ti V v . • 1 " / 11. висцерального ' жира,, измеренного эталонным ,' методом . КТ.' Терапия росиглитазоном не оказывала существенного влияние на эти показатели. 6. При сравнении косвенного метода выявления ВО - БИ, с помощью которого измеряется индекс висцерального жира, с достоверным и точным методом КТ, позволяющим измерять объем висцерального жира, отмечалось значимое расхождения, что свидетельствует о неточности метода определения индекса висцерального жира в каждом индивидуальном случае.

Практические рекомендации

1. Для определения объема висцерального жира в научных исследований целесообразно применять высодостоверный метод КТ.

2. Жироанализатор, основанный на методе БИ и способный измерять индекс висцерального жира, может быть использован для скрининга пациентов, а также для создания у пациента мотиваций к снижению массы тела

3. У больных с НТГ не целесообразно применять препарат росиглитазон.

Л1 , 1 ' ■ 1 ■ ! ., .■ ,■ ■ ' . , ' " у V" ; ■ . ■ ' , " ■' ■ V