Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительное изучение влияния монотерапии моксонидином, метформином и акарбозой на показатели углеводного и липидного обмена, функцию эндотелия и уровень артериального давления у пациентов с мягкой а

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

БОГИЕВА РОКСАНА МЕРАБОВНА

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ МОНОТЕРАПИИ МОКСОНИДИНОМ, МЕТФОРМИНОМ И АКАРБОЗОЙ НА ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА, ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ И УРОВЕНЬ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С МЯГКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

14.00.06.-кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2005 г.

Работа выполнена в НИИ кардиологии им А-Л.Мясникова Российского кардиологического научно- производственного комплекса МЗиСР РФ.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Масенко Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Карпов Юрий Александрович

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Панченко Леонид Федорович

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет МЗиСР РФ.

Зашита диссертации состоится "28" апреля 2005 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета К208.073.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Российском кардиологическом научно- производственном комплексе Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации. (121552, Москва. 3-я Черепковская ул., д. 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РКНПК МЗиСР РФ. Автореферат разослан

«Л »/ЛЛ^Щ 2005,

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Полевая Т.Ю.

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление ГИ - гиперинсулинемия ГЛЮТ - транспортер глюкозы ДАД - диастолическое артериальное давление ДЛП - дислипидемия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВ - индекс времени ИМ - инфаркт миокарда ИМГ - индекс массы тела ИП - индекс площади ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин 6-кето ПГ Fla - 6-кетопростагландин Fla ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНТ - липопротеиды очень низкой плотности МС - метаболический синдром НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОТ/ОБ - объем талии/объем бедер ГГПГ - пероральный тест толерантности к глюкозе РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СЖК - свободные жирные кислоты СИ - суточный индекс

СМ АД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФНО - фактор некроза опухоли

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭТ-1 - эндотелии-1

НЬА1С - пикированный гемоглобин

STD - вариабельность артериального давления

Тх В2 - тромбоксан В2

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы накапливается все больше сведений об общности этиологических и патогенетических факторов артериальной гипертонии, ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, что позволило объединить эти состояния в единое понятие метаболического синдрома [Reaven, 1986; DeFronzo, 1991; Swislicki, 1991]. Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском сердечнососудистых осложнений и неблагоприятным прогнозом.

Распространенность МС в индустриальных странах среди населения старше 20 лет составляет 10-25% и увеличивается в старших возрастных группах до 40%. Прогнозируется дальнейший рост распространенности МС, который тесно связан всемирной эпидемией ожирения и сахарного диабета (СД) 2 типа. По данным ВОЗ около 30% населения планеты страдают избыточным весом. К 2010 году во всем мире прогнозируется дальнейший рост распространенности ожирения в среднем на 15% [Bonow R.O. и соавт., 2002г.].

Возможности терапии МС ограничены: до настоящего времени не изучено влияние лекарственных средств на основные звенья патогенеза МС, не разработана единая стратегия коррекции МС. В связи с этим представляет интерес исследование по изучению влияния препаратов, снижающих ИР, на состояние лилидного обмена, функцию эндотелия, индекс массы тела (ИМТ) и уровень артериального давления (АД) у пациентов с АГиМС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: сравнительная оценка влияния гипотензивного препарата - селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, сахароснижающих препаратов - производного бигуанидов метформина и блокатора ' альфа-глюкозидазы акарбозы на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена и некоторые маркеры дисфункции эндотелия, индекса массы тела и уровень артериального давления у больных метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить и провести сравнительную оценку показателей углеводного обмена (инсулина, С-пептида и гликированного гемоглобина), а также ИР у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

2. Оценить значение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

3. Определить уровень вазоактивных пептидов, характеризующих функцию эндотелия (эндотелина-1,6-кетопростагландина Fla, тромбоксана Вг, метаболитов оксида азота (NO2/NO3) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

4. Изучить уровень лептина у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином й акарбозой.

5. Провести сравнительную оценку показателей суточного мониторирования артериального давления у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

В процессе исследования выявлены достоверные взаимосвязи между ИР, нарушением углеводного и липидного обменов, функции эндотелия, уровнем АД, лептина и ИМТ у пациентов с абдоминальным ожирением, НТГ и мягкой АГ. Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на основные проявления МС.

Установлено, что монотерапия акарбозой, помимо позитивного влияния на углеводный обмен, вызывает улучшение суточного профиля АД, функции эндотелия и снижение массы тела.

На фоне монотерапии метформином выявлено достоверное уменьшение ИМТ и индекса ОТ/ОБ, сопровождавшееся снижением уровня АД, улучшением липидного обмена, функции эндотелия, а также незначительным снижением уровня лептина.

Обнаружено позитивное влияние монотерапии моксонидином на показатели липидного обмена, функцию эндотелия и уровень лептина у больных МС и мягкой АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Полученные данные об эффективности и безопасности монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином позволяют предложить использование этих препаратов с целью профилактики ССЗ у больных МС и мягкой АГ.

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, о различном влиянии монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на течение МС, свидетельствуют, что выбор препарата должен проводиться с учетом наличия и степени выраженности отдельных его симптомов.

Назначение акарбозы в качестве монотерапии может быть целесообразным пациентам, у которых доминирующим проявлением МС является нарушение углеводного обмена и ожирение. Если нарушение углеводного обмена сопровождаются дислипидемией, целесообразно назначение монотерапии метформином. При доминировании в клинической картине АГ над остальными компонентами МС, более обосновано назначение моксонидина.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практическую работу Отдела системных пшертензий Института клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова РКНПК МЗСР РФ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 22 ноября 2004 года на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций Института клинической кардиологии им. АЛ. Мясникова РКНПК МЗСР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 144 источника. Работа содержит 24 таблицы и 29 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика обследованных пациентов.

Работа проводилась на базе отдела системных пшертензий Института кардиологии им. А Л. Мясникова РК НПК МЗ РФ. В исследование включено *5 пациентов обоего пола (10 мужчин и 45 женщих) в возрасте от 18 до 50 лет с МС и АГ 1 степени по классификации ВОЗ 1999 года (с уровнем АД 140-159/90-99 мм.рт.ст.). Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 40,8+8,2 года, ИМТ - 36,5+5,6 кг/м2, длительность АГ - 5,6+3,1 года, систолическое АД клиническое (САД кл.) - 152+6 мм рт.ст., диастолическое АД клиническое (ДАД кл.) - 90+6 мм рт.ст, уровень глюкозы натощак 5,8+0,5 ммоль/л, уровень общего ХС 5,7+0,9 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,31+0,55 ммоль/л, ТГ 1,9+ 1,1 ммоль/л. Такой фактор риска ИБС как курение отмечался у 27 человек.

Диагностическими критериями МС являлись (согласно критериям ВОЗ,1999г).

Критерии, исключающие участие пациентов в исследовании: ИБС: инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия); АГ эндокринного генеза (гиперальдостер'окизм, феохромацитсма, болезнь Иценко-Кушинга, гшюталамический синдром); реноваскулярная и почечно-

паренхиматозная АГ; злокачественная и рефрактерная АГ; острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; сердечная и дыхательная недостаточность; СД1 типа; СД 2 типа; нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз) и/юш исходное повышение уровней ACT и АЛТ на 20% и более от верхней границы нормы; злоупотребление алкоголем; беременность, лактация.

Диагноз АГ был верифицирован при обследовании по двухэтапной схеме, принятой в отделе системных пшертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. Диагноз НТГ выставлялся на основании критериев ВОЗ 1999 г. 2.2. Протокол исследования.

Подходящие для исследования пациенты были рандомизированы методом «конвертов» на 3 группы (таблица 2). Первая группа (15 человек) начала терапию акарбозой (Глкжобай, "Bayer", Германия) в дозе 300 мг в с/тки; вторая группа (15 человек) - метформином (Метформин, "Bristol-Myers Squibb", США) в дозе 1000 мг в сутки; третья группа (15 человек) - моксонидином (Физиотенз, "Solvay Pharma", Германия) в дозе 400 мкг в сутки.

Исходно и через 16 недель монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином всем пациентам проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, объема талии и бедер. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле.

Проводили биохимическое исследование крови (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ), определение уровня эндотелина-1, 6-кетопростагландина Fla, тромбоксана Вг, метаболитов оксида азота (NO2/NO3), лептина, гликированного гемоглобина (НЬА]С) в крови, пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида, измеряли АД кл. методом Короткова и устанавливали монитор АД на 26 часов.

Показатели Акарбоза Метформин р 1-2 Моксонидин *Р ♦*Р

(1 группа) (2 группа) (3 группа)

Кол-во больных 15 15 15

Возраст, годы 36,5+ 8,9 42,8+6,7 0,03 40,8+8,2 нд 0,01

Пол (муж/жен) 4/11 3/12 нд 3/12 нд нд

Курение 10(67%) 8(53%) нд 9(60%) нд нд

Длительность АГ, годы 5,5+2,9 5,1+ 3,4 нд 6,3+2,9 нд нд

ИМТ, кг/м2 36,2+5,5 38,2+6,6 нд 35,5+ 4,9 нд нд

ОТ/ОБ 0,96+0,05 0,97+0,04 нд 0,95+0,08 нд нд -

САД кл., мм рт. ст. 150+5 153+6 нд 155+5 нд 0,018

ДАД кл., мм рт. ст. 89+6 90+6 нд 91+5 нд нд

Глюкоза, ммоль/л 5,8+0,7 5,9+0,5 нд 5,8+0,5 нд нд

Примечание: *р - достоверность различий при сравнении 2 и 3 групп, различий при сравнении 1 и 3 групп.

*р - достоверность

Учитывая отсутствие общепринятых нормальных значений содержания в крови показателей функции эндотелия (эндотелина-1, 6-кетопростагландина Fla, тромбоксана Вг, метаболитов оксида азота (NO2/NO3) и лептина, нами была сформирована группа здоровых добровольцев из 20 человек (8 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 38,7+7,9 лет, среднее значение ИМТ - 22,7+4,8 кг/м2, средний уровень САД кн. 115+6 мм рт.ст., средний уровень ДАД кл. 70+5 мм рт.ст. Участникам данной группы проводилось определение уровня эндотелина-1, 6-кетопростагландина Fla, тромбоксана Вг, в плазме крови, метаболитов оксида азота (NO2/NO3) и лептина - в сыворотке крови. Полученные показатели принимались за норму.

Методы исследования.

Всем больным перед включением в исследование проводилось общеклиническое обследование. Оно включало в себя сбор анамнеза с учетом вредных привычек, факторов риска, диетологических привязанностей, заболеваний родственников, а также объективный осмотр с аускультацией сердца, легких и магистральных сосудов, измерение АД и антропометрических показателей.

Антропометрические методы. Измерение массы тела осуществляли с помощью медицинских весов "Avery Bericel" Model HL 120 с точностью до 0,1 кг. Рост пациентов измеряли без обуви с помощью ростомера с точностью до 0,5 см.

ИМТ рассчитывали по формуле Кетле: ИМТ= масса тела (кг) / рост (м)2, возведенный в квадрат.

Лабораторные методы исследования. Содержание общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы "DIASYS" (Германия) на биохимическом автоанализаторе "EXPRESS PLUS" (фирма "CHIRON / Diagnostics", Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = общий ХС - (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП), где ТГ/2,2 - ХС ЛПОНП.

Уровень гликированного гемоглобина (HbAic) определяли методом, основанным на специфическом связывании гликированного гемоглобина полианионным реагентом с использованием наборов "Glycated Hemoglobin" фирмы "Abbot" (США) на биохимическом анализаторе "MX System" (фирма "Abbot", США). Результаты выражали в %. Нормальными считались значения гликированного гемоглобина от 4,4 до 6,4 %. Пероральный тест толерантности к глюкозе. Уровни инсулина и С-пептида определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов INSULIN ЖМА и С-РЕРТГОЕ RIA фирмы "LABODIA" (Швейцария). Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием набора "Glucose GOD-PAP" (фирма "Roche") на автоанализаторе "EXPREES PLUS" (фирма "CHIRON/Diagnostics", Великобритания).

Концентрация глюкозы крови натощак > 5,5 ммоль/л расценивалась как гипергликемия натощак, концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак > 12,5 мкМЕ/мл и через 2 часа после нагрузки глюкозой > 28,5 мкМЕ/мл - как гиперинсулинемия.

Для оценки действия инсулина рассчитывался гликемический индекс по отношению концентрации глюкозы в крови натощак (в ммоль/л) к уровню ИРИ натощак (в мкМЕ/мл). Значение индекса менее 0,33 рассматривалось как косвенный признак наличия ИР. Определение уровня лептина Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с использованием наборов HUMAN LEPTIN фирмы "DSLabs" (США). Результаты выражали в нг/мл. В контрольной группе, состоящей из 20 здоровых добровольцев, средний уровень лептина составил 10,70(6,60) нг/мл.

Определение уровня эндотелина - 1. Определение эндотелина-1 (ЭТ-1) проводилось радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы Amersharm (Англия). Результаты выражали в фмоль/мл. Средний уровень ЭТ-1 в контрольной группе составил 12,9(0,7) фмоль/мл.

Определение 6-кетопуостагландина Fl. и туомбоксана Bj. Определение 6-кетопростагландина Fia (6-кето-ПГ Fla) и тромбоксана В2 (Tx B2) проводилось радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы Amersharm (Англия). Средний уровень 6-кето-ПГ Fla в контрольной группе составил 65,3(5,8) пг/мл, а Тх Вг -65(7) пг/мл.

Определение метаболитов оксида азота (NO2/NO3). Определение нитритов (NO2) и нитратов (NO3) как продуктов метаболизма оксида азота (NO) проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония). Результаты выражали в мкМ/л. В группе здоровых добровольцев средний уровень нитратов (NOз) составил 29,9(2,8) мкМ/л.

Суточное монитоуировате АД. Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора "АМРМ" (Meditech, Венгрия), который автоматически измерял и сохранял в памяти величины АД на протяжении 24-26 часов с интервалами 15 минут днём (с 7 до 23 часов) и 30 минут ночью (с 23 до 7 часов). Обработку данных производили по специальным программам, созданным в отделе НМДИ НИИ кардиологии РКНПК МЗ РФ. Методы статистического анализа.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета компьютерных программ Statistica 5.5 for Windows 1998, Version 5.0, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа. Для параметрического анализа использовались парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки достоверности межгрупповых различий применяли непарный непараметрический метод анализа по Манн-Уитни. Достоверность динамики показателей на фоне лечения проводилась с помощью парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Для выявления взаимосвязи между степенью ожирения, выраженностью ИР, тяжестью АГ и другими показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирману. Для выявления различий по частоте встречаемости признака между различными выборками больных использовался точный тест Фишера. Результаты представлены в зависимости от типа распределения непрерывных признаков как среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение (sd) и медиана значения med(Lq;Uq), различия считались достоверными при р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клинико-биохимическая характеристика пациентов с МС.

Обследовано 45 пациентов МС и мягкой АГ (10 мужчин и 35 женщин), средний возраст - 40,8+8,2 года. На момент включения в исследование среднее значение - ИМТ составило 36,5+5,6 кг/м2. У всех пациентов диагностировано ожирение и распределение жировой ткани по абдоминальному типу (отношение ОТ/ОБ у женщин 0,94+0,03, у мужчин 1,06+0,04.

44 пациентам, включенным в исследование, выставлен диагноз нарушения толерантности к глюкозе, гипергликемия натощак выявлена у 1 пациента.

Увеличение уровня ИРИ натощак зарегистрировано у 13 пациентов (28,8%), а через 2 часа после нагрузки глюкозой - у 34 пациентов (75%). Средний уровень ИРИ натощак составил 10,5(5,9; 18,4) мкМЕ/мл, через 2 часа после нагрузки глюкозой - 50,8(27,5;93,3) мкМЕ/мл.

Нормальный уровень С-пептида натощак выявлен у 29 пациентов (64,4%), а через 2 часа после нагрузки глюкозой - только у 3 пациентов (6,6%). С-пептид натощак составил 1,00(0,65;1,65) нмоль/л, а через 2 часа после нагрузки глюкозой - 3,50(2,20;4,30) нмоль/л.

Повышенный уровень HbAic отмечался у 5 пациентов (11%). Средний уровень НЬА]С составил 5,88+0,56%.

Значение гликемического индекса (Саго) менее 0,33, являющееся косвенным признаком наличия ИР, отмечалось у 11 пациентов (24%).

Средний уровень общего ХС составил 5,7+0,9 ммоль/л. У 38 человек (84%) отмечалось повышение уровня ХС ЛПНП, значение которого в среднем по группе составило 3,54+0,95 ммоль/л. Снижение уровня ХС ЛПВП выявлено у 20 женщин (57%) и 4 мужчин (40%). Средний уровень ТГ составил 1,9+1,1 ммоль/л, причем гипертришщеридемия зарегистрирована у 23 человек (51%).

Уровень ЭТ-1 в плазме. крови в среднем по группе составил 9,7(6,3;13,8) фмоль/мл, а в контрольной группе здоровых добровольцев - 12,99+0,77

фмоль/мл. При индивидуальном анализе повышение уровня ЭТ-1 по сравнению с контрольной группой отмечено у 13 человек (29%).

В группе здоровых добровольцев средний уровень б-кето ПГ Р1а составил 65,3+5,79 пг/мл. Снижение содержания 6-кето ПГ Б1е в плазме крови по сравнению с контрольной группой зафиксировано у 5 пациентов (11%), в среднем по группе уровень данного показателя составил 140,5(80,5;494,0) пг/мл.

У всех пациентов выявлено повышение уровня Тх В2 по сравнению с группой здоровых добровольцев, в которой средний уровень данного показателя равен 65,15+7,0 пг/мл. У пациентов с МС уровень Тх В2 в среднем по группе составил 418(174;1239) пг/мл.

Концентрация метаболитов оксида азота (МСЪ) в сыворотке крови составила в среднем по группе 25,3(20,2;31,6) мкМ/л, а в контрольной группе -29,9+2,8 мкМ/л. У 25 больных (56%) уровень нитратов (N0^ оказался ниже, чем у здоровых добровольцев, вошедших в контрольную группу.

Уровень лептина в сыворотке крови больных МС в среднем по группе составил 28,51(11,50;33,86) нг/мл, в контрольной группе - 10,7+6,6 нг/мл. При индивидуальном анализе зафиксировано повышение уровня лептина по сравнению с контрольной группой у 32 человек (71%).

При анализе исходных данных СМАД у всех пациентов зарегистрировано увеличение средних значений САД, ДАД, а также показателей нагрузки давлением -индекса времени и индекса площади за день и ночь. Вариабельность АД в среднем по группе была в пределах нормы. Однако при индивидуальном анализе повышенная вариабельность САД выявлена у 13 (28,8%) пациентов в дневные часы и 6 (13%) пациентов в ночные часы. У 4 (8,8%) больных зарегистрировано исходное повышение вариабельности ДАД в дневное время, у 6 (13%) больных - в ночное время.

Кроме того, у 36% больных выявлены различные нарушения суточного ритма АД. Так, суточный профиль АД, при котором недостаточно выражено снижение АД в ночное время (СИ<10%) отмечался у 8 пациентов (18%). У 2% больных зарегистрирована парадоксальная ночная гипертония (СИ<0). Чрезмерное снижение АД в ночное время, пряг котором СИ>22%, отмечено у 7 человек (16%).

Группы были сопоставимы по основным клиническим и биохимическим показателям. У пациентов 3 группы отмечался более высокий уровень общего ХС, а также САД кл. и ДАД кл (таблица 3).

Таблица 3. Клинико-биохимическая характеристика больных МС, п-45

Показатели 1 группа акарбоза 2 группа метформин Р 3 группа моксонидин *Р **р

Кол-во больных 15 15 15

Возраст, годы 36,5+8,9 42,8+6,7 0,03 40,8(8,2)_ нд 0,01

Пол (муж/жен) 4/11 3/12 нд 3/12 нд нд 1

Общий ХС, ммоль/л 5,35+0,81 5,47+0,61 нд 6,08+1,07 0,04 0,03

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,25+0,43 1,15+0,29 нд 1,31+0,28 нд нд

ХС ЛПНП, ммоль/л ЗД9+0.94 3,49+0,72 нд 3,83+1,12 нд 0,03

ТГ, ммоль/л 1,28(0,94;2,47) 1,67(0,93;2,33) нд 1,65(1,27;2,54) нд нд

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,8+0,7 5,9+0,5 нд 5,8+0,5 нд нд

Глюкоза натощак/ инсулин натощак 0,55(0,32;1,23) 0,37(0Д7;0,63) нд 0,71(0,45;1,18) нд нд

САД кл., мм рт. ст. 150+5 153+6 нд 155+5 нд 0,01 ■

ДАД кл., мм рт. ст. 89+4 88+5 нд 91+7 нд нд

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ/ОБ - индекс объем талии/объем бедер, ХС -холестерин, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ЛПНП - липопротеиды низкой

плотности, САД кл. - систолическое АД клиническое, ДАД кл. - диастолическое АД клиническое, р - достоверность различий при сравнении 1 и 2 групп, *р -достоверность различий при сравнении 2 и 3 групп, **р - достоверность различий при сравнении 1 и 3 групп. Данные в таблице представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как М^ё); или шед(Ьд,ис)).

При проведении корреляционного анализа выявлена обратная корреляционная связь индекса ОТ/ОБ с уровнем постпрандиального инсулина (г—0,39, р=0,009, п=45), 6-кето-ПГ Б1е (г=0,45, р=0,004, п=45) и Тх Вг (г=0,35, р=0,028, п=45). Кроме того, выявлена достоверная взаимосвязь ИМТ и уровня лептина (г=0,70, р<0,001, п=45).

В ходе нашего исследования обнаружена тесная корреляционная связь между показателями функции эндотелия и показателями углеводного и липидного обмена. Так, выявлена прямая корреляционная связь уровня ТхВ2 с уровнем общего ХС (г=0,50, р = 0,001, п = 45), ХС ЛПНП (г=0,37, р = 0,020, п=45), ТГ(г=0,40, р = 0,013, п=45); уровня 6-кето-ПГ -с уровнем общего ХС (г=0,49, р=0,001, п=45), ХС ЛПНП (г=0,33, р=0,040, п=45), ТГ (г=0,44, р=0,005, п=45). Обратной корреляционной зависимостью уровень МСЬ связан с уровнем инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой (г=-0,44, р=0,005, п=45) и уровнем С-пептида через 2 часа после нагрузки (г=-0,39, р=0,015, п=45).

Прямые корреляционные взаимосвязи выявлены между постпрандиальным уровнем инсулина и ДАД в дневные часы (г=0,36, р=0,031, п=45), что может свидетельствовать об участии метаболических нарушений в развитии АГ у больных МС. Кроме того, отмечены корреляционные связи показателей СМАД в дневные часы с показателями липидного обмена. Так, САД и ДАД в дневные часы обратно коррелировали с уровнем ЛПНП (г= - 0,35, р=0,040, п=45; г= - 0,35, р=0,020, п=45, соответственно). Отрицательная корреляционная связь выявлена между уровнем ХС ЛПВП и индексом площади ДАД в дневные часы (г = -0,38, р = 0,031, п ' 45).

Показатели СМАД в ночные часы также корреляционно связаны с некоторыми клинико-биохимическими показателями: уровень САД и индекс площади САД в ночное время прямо коррелировали с ИМТ (г=0,34, р=О,033, п=45; г=0,36, р=0,040, п=45 соответственно). Отрицательная корреляционная зависимость обнаружена между показателем вариабельности САД в ночное время и уровнем эндотелина-1 (г= -0,35, р=0,041,п=45).

Таким образом, у пациентов, включенных в данное исследование, помимо основных компонентов МС (ожирение по абдоминальному типу, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), выявлено нарушение функции эндотелия в виде снижения уровня метаболитов оксида азота (N0]) и значительного повышения уровня вазоконстриктора Тх Вг. Вместе с тем, у данных больных зафиксирован более высокий уровень вазодилататора 6-кето-ПГ Б1е и более низкий уровень вазоконстриктора ЭТ-1 по сравнению с контрольной группой. Монотерапия акарбозой у пациентов с МС.

Влияние монотерапии акарбозой на массу тела у больных МС. Через 16 недель монотерапии акарбозой на фоне диетотерапии отмечена тенденция к снижению веса и ИМТ, однако достоверных изменений не выявлено (таблица 4). В среднем по группе выявлено достоверное снижение показателя абдоминального ожирения с 0,96+0,05 до 0,95+0,05 (р=0,01) (таблица 4).

Таблица 4. Изменения массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне монотерапии

акарбозой, М^ё).

Показатели исходно 16 недель Р

Масса тела, кг 102,6+12,7 100,5+13,9 нд

ИМТ, кг/м 36,2+5,5 35,4+5,7 НД

ОТ/ОБ 0,96+0,05 0,95+0,05 0,01

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ/ОБ - индекс объем талии/объем бедер,

нд - недостоверно.

Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели СМАД у пациентов с МС. По результатам СМ АД 16-недельная монотерапия акарбозой в целом по группе привела к достоверному снижению средних значений АД в дневное время Так, САД снизилось с 140+14 мм рт.ст. до 134+15 мм рт.ст. (р<0,05), среднее АД - с 102+11 мм рт.ст. до 99+14 мм рт.ст.(р<0,05). ДАД также снизилось с 84+10 мм рт.ст. до 81+14 мм рт.ст., но недостоверно. Кроме того, отмечалось достоверное снижение максимального ДАД в дневное время с 109+14 мм рт.ст до 98+16 мм рт.ст (р <0,05), тенденция к снижению максимального САД с 168+14 мм рт.ст. до 161+23 мм рт.ст. Также достоверно снизились показатели нагрузки "давлением" в дневные часы: ИВ САД с 44,5(13,0;76,0)% до 34,5(7,0;58,5) % (р<0,05), ИП САД с 158,0(30,0;328,0) мм рт.ст. до 75,0(17,5;157,7) мм рт.ст. (р<0,05), ИП ДАД с 48,5(34,0;96,0) мм рт.ст. до 12,5(0;92,5) мм рт.ст. (р<0,05), ИП среднего АД с 80,0(15,0;103,0) мм рт.ст. до 27,5 (0;97,5) мм рт.ст. (р<0,05). ИВ ДАД и ИВ среднего АД снизились, но недостоверно

В дневные часы на фоне монотералии акарбозой достоверно снизились показатели вариабельности ДАД и среднего АД с 11,7+2,3 до 9,3+2,7 (р<0,05) и с 11,8+2,5 до 9,4+3,1 (р<0,05) соответственно. Также отмечалась тенденция к снижению вариабельности САД в дневные часы с14,3+5,0 до 11,9+3,9.

В ночные часы показатели АД существенно не менялись.

Снижение уровня АД у больных данной группы отмечено также при клиническом измерении. Так, уровень САД кл. достоверно снизился с 150+5 мм рт.ст. до 135+4 мм рт.ст. (р<0,01). Статистически значимого снижения ДАД кл. не произошло, однако наметилась тенденция к его снижению с 89+6 мм рт.ст. до 85+7 мм рт.ст. (р>0,05).

При индивидуальном анализе по данным СМАД у 6 пациентов (40%) на фоне приема акарбозы без какой-либо гипотензивной терапии произошло снижение АД до уровня менее 140/90 мм рт ст., а по данным клинического измерения АД - у 9 пациентов (60%).

Степень снижения среднего ДАД (Д) прямо коррелировало с динамикой уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки (г= 0,60, р<0,05, п=15), снижение вариабельности САД (Д) - с динамикой уровня С-пептида натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой (г= 0,64, р<0,05, п=15 и г= 0,62, р<0,05, п=15 соответственно). Прямой корреляционной взаимосвязью степень снижения вариабельности ДАД (Д) связана с динамикой уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки (г= 0,67, р<0,05, п=15), инсулина через 2 часа (г= 0,67, р<0,05, п=15), С-пептида натощак (г= 0,80, р<0,05, п=15), ЭТ-1 (г= 0,66, р<0,05, п=15) и отрицательной корреляционной связью - с динамикой уровня ХС ЛПВП (г= -0,62, р<0,05, п=15).

Таким образом, 16-недельная монотерапия акарбозой привела к значительному улучшению показателей СМАД у пациентов с мягкой АГ и МС. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели углеводного обмена у пациентов с МС. До начала терапии у всех пациентов I группы отмечалось НТГ.

Через 16 недель монотерапии акарбозой выявлено достоверное снижение постпраядиального уровня глюкозы с 7,9+1,2 ммоль/л до 6,8+1,9 ммоль/л (р< 0,05). Уровень глюкозы натощак также снизился, но недостоверно. Уровень инсулина натощак существенно не менялся, а через 2 часа после нагрузки глюкозой отмечалась тенденция к его снижению с 36,6(18,5;59,0) мкМЕ/мл до 34,8(14,6;63,6) мкМЕ/мл (р>0,05).

Достоверных изменений со стороны С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой не отмечено. На фоне терапии акарбозой выявлено достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина с 5,99+0,46% до 5,54+0,39% (р = 0,001). Индекс глюкоза натощак/инсулин натощак, характеризующий уровень ИР, достоверно не изменялся,. оставаясь в пределах нормы (таблица 5).

Снижение уровня глюкозы натощак прямо коррелировало с изменениями ИМТ (г= 0,52, р<0,05, п=15) и индекса ОТ/ОБ (г= 0,68, р<0,01, п=15). Кроме того, выявлена достоверная связь между снижением уровня глюкозы натощак и динамикой ХС ЛПНП (г= 0,54, р<0,05, п=15), повышением уровня С-пептида натощак и через 2 часа после нагрузки и динамикой уровня ТГ (г= 0,75, р<0,01, п=15 и г= 0,60, р<0,05, п=15 соответственно).

Таким образом, у 9 человек (60%) монотерапия акарбозой привела к восстановлению толерантности к глюкозе по данным ПТТГ. Кроме того, на фоне приема акарбозы произошло достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы, являющегося более значимым предиктором сердечно-сосудистой смертности, чем концентрация глюкозы в крови натощак.

Таблица 5. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии

акарбозой, п = 15.

Показатели Исходно 16 недель Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,8+0,7 5,5+0,6 нд

Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 7,9+1,2 6,8+1,9 0,038

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 10,1(5,0;19,8) 10,9(5,4;15,0) нд

Инсулин через 2 часа, мкМЕ/мл 36,6(18,5;59,0) 34,8(14,6;63,6) нд

С-пептид натощак, нмоль/л 0,84(0,62;1,77) 1,15(0,75;1,53) нд

С-пептид через 2 часа, нмоль/л 2,48(1,60;3,83) 3,14(2,62;4,16) нд

Глюкоза натощак/ инсулин натощак 0,55(0,32;1,23) 0,50(0,35;0,88) нд

НЬА1с, % 5,99+0,46 5,54+0,39 0,001

Примечание: НЬА1с - гликированный гемоглобин, нд - недостоверно. Данные в таблице представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как М(«1); или те(1(14;ия).

3.3.1.4. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели липидного обмена у пациентов с МС. На фоне 16-недельной монотерапии акарбозой достоверных изменений показателей липидного обмена не зафиксировано. Однако, отмечена тенденция к снижению уровня общего ХС в сыворотке крови с 5,35+0,81 ммоль/л до 5,14+0,90 ммоль/л (р > 0,05), ХС ЛПВП с 1,25+0,43 ммоль/л до 1,18+0,38 ммоль/л (р > 0,05). Уровень ТГ несколько повысился с 1,28(0,94;2,47) ммоль/л до 1,65(0,85;2,04) ммоль/л (р > 0,05). Уровень ХС ЛПНП не менялся, составляя до лечения 3,29+0,94 ммоль/л, а после лечения - 3,28+0,98 ммоль/л.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что степень снижения уровня общего ХС связано отрицательной корреляционной связью с динамикой уровня Тх Вг (г= -0,74, р<0,01, п=15) и 6-кето-ПГ (г= -0,70, р<0,01, п=15).

3.3.1.5. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели функции эндотелия у пациентов с МС. 16-недельная монотерапия акарбозой не вызвала достоверных изменений показателей функции эндотелия у больных МС: уровень ЭТ-1 и Тх Вг в плазме крови снизился с 11,2(6,1;15,2) фмоль/мл до 9,1(8,4;10,2) фмоль/мл (р > 0,05) и с 832(211;1589) пг/мл до 653(295; 1069) пг/мл (р > 0,05) соответственно. Уровень 6-кето-ПГ Б10 исходно составлял 277(90,5;619,5) пг/мл, а после 16-недельной монотерапии акарбозой несколько уменьшился до 250(140,5;308,5) пг/мл (р > 0,05). Кроме того, отмечено некоторое повышение уровня МОз в сыворотке крови с 24,8(20,9;35,2) мкМ/л до 31,1 (17,3;41,9) мкМ/л (р > 0,05).

Результаты корреляционного анализа позволили выявить отрицательную корреляционную зависимость между степенью снижения уровня 6-кето ПГ Б1, и динамикой уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки (г= -0,58, р<0,05, п=15). Достоверная корреляционная связь обнаружена между степенью повышения уровня Шз и повышением уровня С-пептида натощак (г= -0,67, р<0,01, п=15). Кроме того, степень снижения уровня ЭТ-1 обратно коррелировала с динамикой С-пептцда натощак (г= -0,64, р<0,05, п=15) и С-пептида через 2 часа после нагрузки глюкозой (г= -0,79, р=0,001, п=15). Результаты влияния монотерапии акарбозой на уровень лептина у пациентов с МС. На фоне 16-недельной монотерапии акарбозой достоверных изменений уровня лептина не зафиксировано. До лечения содержание лептина в сыворотке крови составило 25,94(7,07;36,39) нг/мл, а после лечения - 28,20(7,72;35,05) нг/мл (р>0,05)(рисунок 5). Монотерапия метформином у пациентов с МС.

Влияние монотерапии метформином на массу тела у пациентов с МС. После 16 недель монотерапии метформином на фоне диетотерапии отмечено достоверное снижение ИМТ с 38,2+6,6 до 36,4+5,6 (р< 0,05). Кроме того, достоверно уменьшился индекс ОТ/ОБ с 0,97+0,04 до 0,95+0,04 (р<0,05) (табл.6).

Таблица 6. Изменения массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне монотерапии

метформином, М(вё).

Показатели исходно 16 недель Р

Масса тела, кг 105,5+20,0 100,2+17,8 0,003

ИМТ, кг/мг 38,2+6,6 36,4+5,6 0,012

ОТ/ОБ 0,97+0,04 0,95+0,04 0,026

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ/ОБ - индекс объем талии/объем бедер.

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная связь между степенью снижения ИМТ и динамикой уровня С-пептида натощак (г= 0,71, р<0,01, п=15), а также между снижением индекса ОТ/ОБ и динамикой С-пептида через 2 часа после нагрузки глюкозой (г= 0,65, р<0,05, п=15). Кроме того, обратная корреляционная зависимость обнаружена между динамикой ИМТ и степенью снижения суточного индекса САД (г= -0,78, р<0,01, п=15).

Результаты влияния монотерапии метформином на показатели СМАД у пациентов с МС. По результатам СМ АД на фоне 16-недельной монотерапии метформином в целом по группе обнаружена тенденция к снижению значений АД в дневные часы. Так, САД снизилось с 140+12 мм рт.ст. до 132+10 мм рт.ст.(р = 0,05). ДАД и среднее АД также снизились с 84+11 мм рт.ст. до 81+9 мм рт.ст. и с 103+11 мм рт.ст. до 98+8 мм рт.ст. соответственно, но недостоверно. Кроме того, отмечена тенденция к снижению показателей "нагрузки давлением" САД, ДАД и среднего АД: ИВ САД снизился с 50,0(20,5;76,0)% до 22,3(15,0;56,0)%, ИП САД - с 161,0(23,0;286,0)мм рт.ст. до 51(17,0;165,0) мм рт.ст.; ИВ ДАД - с 37,0(2,0;46,0)% до 15,0(О;56,0)%, ИП ДАД - с 58,0(5,0;114,0) мм рт.ст. до15,0(4,0; 115,0) мм рт.ст.; ИВ среднего АД - с 40,0(8,0;48,0)% до 20,0(6,0;51,5)%, ИП среднего АД - с 94,0(12,0;П4,0) мм рт.ст. до 18,0 (5,0;109,0) мм рт.ст. (р>0,05)

16-недельная терапия метформином не привела к существенных изменениям со стороны показателей СМАД в ночные часы.

При клиническом измерении АД на фоне монотерапии метформином выявлено достоверное снижение САД кл. с 153+6 мм рт.ст. до 135+7 мм рт.ст. (р<0,01) и ДАД кл. - с 90+6 мм рт.ст. до 81+5 мм рт.ст. (р<0,05)

По данным СМАД у 7 пациентов (47%) данной группы при индивидуальном анализе отмечено достижение уровня АД менее 140/90 мм рт.ст., а по данным клинического измерения - у 13 пациентов (90%).

Степень снижения среднего САД и индекса площади среднего САД в дневные часы коррелировала с динамикой ИМТ (г= 0,63, р<0,05, п=15 и г= 0,65, р<0,05, п=15

соответственно), степень снижения индекса времени САД в дневные часы - со значением индекса ОТ/ОБ (г= 0,66, р<0,05, п=15). Выявлена также положительная корреляционная зависимость между степенью снижения индекса площади ДАД в дневные часы и значением индекса ОТ/ОБ (г= 0,60, р<0,05, п=15). Степень снижения суточного индекса САД связана отрицательной корреляционной связью с динамикой уровня ХС ЛПВП (г= -0,65, р<0,05, п=15), а степень снижения суточного индекса ДАД - с динамикой уровня Юз (г= -0,61, р<0,05, п=15). Кроме того, выявлена достоверная обратная связь значения вариабельности ДАД в дневные часы с с динамикой уровня 6-кето ПГ Б1 а (г= -0,77, р<0,01,п=15).

Таким образом, по данным СМАД на фоне монотерапии метформином произошло снижение уровня САД и ДАД в дневные часы, а также улучшение показателей "нагрузки давлением". Клиническое измерение АД также позволило выявить снижение уровня САД и ДАД у пациентов данной группы.

Результаты влияния монотерапии метформином на показатели углеводного обмена у пациентов с МС. Через 16 недель монотерапии метформином выявлено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 5,9+0,5 ммоль/л до 5,5+0,5 ммоль/л (р<0,05) (таблица 7). Уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки также снизился, но недостоверно. Уровень инсулина натощак существенно не менялся, а через 2 часа после нагрузки глюкозой отмечалась тенденция к его повышению с 57,3(41,5;90,4) мкМЕ/мл до 79,6(25,0;168Д) мкМЕ/мл (р>0,05). Достоверных изменений уровня С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой, а также гликированного гемоглобина не отмечено.

При проведении корреляционного анализа на фоне монотерапии метформином выявлено, что степень снижения уровня глюкозы натощак обратно коррелирует с динамикой уровня ЭТ-1(г= -0,74, р<0,05, п=15). Степень снижения уровня глюкозы через 2 часа связана достоверной связью со значением индекса времени ДАД в дневные часы (г= 0,66, р<0,05, п=15). Отрицательной корреляционной зависимостью связаны динамика уровня инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки с показателем вариабельности ДАД в дневные часы (г= -0,68, р<0,05, п=15 и г= -0,75, р<0,01, п=15 соответственно). Кроме того, степень повышения уровня С-пептида через 2 часа после нагрузки глюкозой обратно коррелирует с динамикой вариабельности ДАД в дневные часы (г= -0,62, р<0,05, п=15).

Таблица 7. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии метформином, п = 15.

Примечание: ИЪА1е - гликированный гемоглобин, нд - недостоверность. Данные в таблице представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как М(^); или шеё(Ьд; Иф.

Таким образом, монотерапия метформином в течение 16 недель в целом по группе привела к достоверному снижению уровня глюкозы натощак, а у 27% больных - к восстановлению толерантности к глюкозе по данным ПТТГ.

Результаты влияния монотерапии метформином на показатели липидного обмена у пациентов с МС, 16-недельная монотерапии метформином привела к достоверному снижению уровня общего ХС с 5,40+0,57 ммоль/л до 5,04+0,68 ммоль/л (р » 0,01) и ХС ЛПНП с 3,45+0,73 ммоль/л до 3,02+0,63 ммоль/л (рО,01). Отмечена тенденция к снижению уровня ТГ в сыворотке крови с 1,67(0,93 ;2,33) ммоль/л до 1,52(1,08,2,20) ммоль/л (р > 0,05). Содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови у пациентов на фоне терапии метформином достоверно не менялось, составляя 1,17+0,29 ммоль/л до лечения и 1,16+0,27 ммоль/л после лечения (рисунок 1).

При проведении корреляционного анализа выявлено, что изменение уровня ХС ЛПВП связано прямой корреляционной связью со значением ИМТ (г=0,63, р<0,05, п=15), индексом ОТ/ОБ (г= 0,64, р<0,05, п=15) и степенью снижения уровня Тх Вг (г= 0,69, р<0,05, п=15). Снижение уровня ТГ прямо коррелировало с динамикой уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки (г= 0,55, р<0,05, п=15), инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки (г= 0,64, р<0,05, п=15 и г= 0,67, р<0,01, п=15 соответственно), С-пептида натощак и через 2 часа после нагрузки (г= 0,76, р<0,01, п=15 и г= 0,87, р<0,001, п=15 соответственно).

Рисунок 1. Динамика показателей липидного обмена на фоне монотерапии метформином,

п=15.

Таким образом, 16-недельная монотерапия метформином оказала положительное влияние на показатели липидного обмена у больных МС, приведя к достоверному снижению уровня общего холестерина, ХС ЛПВП и обозначив тенденцию к снижению уровня ТГ.

Результаты влияния монотерапии метформином на показатели функции эндотелия у пациентов с МС, На фоне 16-недельной монотерапии метформином произошло достоверное снижение уровня Тх В2 с 352(171 ; 1083) пг/мл до 163(112;202) пг/мл (р <0,05) (рисунок 2) и повышение уровня NOj с 26,5(22,6;29,9) мкМ/л до 37,8(25,0,52,9) мкМ/л (р<0,05)(рисунок 3). Уровень ЭТ-1 в плазме крови достоверно не изменился, составляя 7,5(6,1 ;9,7) фмоль/мл до лечения и 8,5(7,3,12,3) фмоль/мл после лечения. Содержание 6-кето-ПГПо в плазме крови незначимо снизилось с 106,3(86,5;361,8) пг/мл до 71,5(52,8,98,3) пг/мл.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что степень повышения уровня ЭТ-1 связана положительной корреляционной связью с динамикой уровня инсулина через 2 часа после нагрузки (Р= 0,64, р<0,05, п=15) Уровень б-кето-ПГ обратно коррелирует со степенью снижения С-пептида натощак (г= 0,68, р<0,05, п=15) и прямо - сдинамикой уровня НЬА1с (г= -0,58, р< 0,05,11=15)

Рисунок 2. Динамика уровня тромбоксана В2 на фоне монотерапии метформином у пациентов с МС, р<0,05.

Таким образом, в нашей работе отмечено положительное влияние 16-недельной монотерапии метформином на функцию эндотелия у больных МС в виде повышения уровня метаболитов оксида азота (ЫОз) и снижения уровня вазоконстриктора тромбоксана 1Ь

Результаты влияния монотерапии метформином на уровень лептина в крови у пациентов с МС На фоне 16-недельной монотерапии метформином произошло незначительное снижение уровня лептина у пациентов данной группы Так, до лечения содержание лептина в сыворотке крови составило 29,06(21,01 ;33,03) нг/мл, а после лечения - 25,51(19,20,33,68) нг/мл (р> 0,05) Монотерапия моксоннднном у пациентов с МС.

Влияние ионотерапии моксонидином на массу тела у больных с МС. После 16 недель монотерапии моксонидином на фоне диетотерапии отмечено снижение массы тела в среднем на 0,5 кг, при этом со стороны ИМТ и индекса ОТ/ОБ достоверных изменений не выявлено (таблица 8).

Изменение ИМТ прямо коррелировало с динамикой гликемического индекса (г=О,55, р<0,05, п=15) и уровня ТГ (г* 0,56, р<0,05, п=15) и обратно - сдинамикой уровня инсулина натощак (г= -0,62, р<0,05, п=15) и через 2 часа после нагрузки глюкозой (г= -0,59, р<0,05, п=15) Достоверная корреляционная связь обнаружена между степенью снижения индекса ОТ/ОБ и степенью снижения уровня С-пептида через 2 часа после

нагрузки глюкозой (г=0,54, р<0,05, п=15). Кроме того, динамика индекса ОТ/ОБ обратно коррелировала с изменением показателя вариабельности ДАД в дневные часы (г= -0,62, р<0,05,п=15).

Таблица 8. Изменения массы тела и индекса ОТ/ОБ на фоне монотерапии

моксонидином, M(sd).

Показатели исходно 16 недель Р

Масса тела, кг 96,9+12,6 96,4+12,8 нд

ИМТ, кг/м 35,5+4,9 35,2+5,1 НД

ОТ/ОБ 0,95+0,08 0,94+0,07 НД

Примечание: ИМТ - индекс массы тела, ОТ/ОБ - индекс объем талии/объем бедер,

нд - недостоверно.

Результаты влияние монотерапии моксонидином на показатели СМАД у пациентов с МС. По результатам СМ АД на фоне 16-недельной монотерапии моксонидином достоверных изменений со стороны показателей АД в дневные и ночные часы не произошло. Тем не менее, имелась тенденция к снижению среднего и минимального значений ДАД, а также показателей "нагрузки давлением" САД в дневные часы. Так, минимальное ДАД снизилось с 61+7 мм рт.ст. до 59+10 мм рт.ст., а среднее ДАД - с 83+5 мм рт.ст. до 81+9 мм ртхт.; ИВ САД уменьшился с 46,5(20,0;59,0)% до 30,5(17,0;64,0)%, ИП САД - с 90,5(38,5;220,0) мм рт.ст. до 79,5(34,5;262,0) мм рт.ст. Кроме того, на фоне приема моксонидина наметилась тенденция к снижению показателей "нагрузки давлением" ДАД и среднего АД в ночные часы: ИВ ДАД снизился с 7,0(0;11,5)% до 3,5(0;26,0)%, ИП ДАД -с 11Д0;19,5) мм рт. ст. до 6,5(0;50,0) мм рт. ст., ИВ среднего АД - с 28,5(13,0;43,5)% до 13,5(1,5;61,0)%, ИП среднего АД - с 26,5(15,0;41,0) мм рт.ст. до 21,0(0,5;99,0) мм рт.ст. Показатели вариабельности АД в дневные часы и ночные часы, а также суточного индекса у пациентов данной группы существенно не изменились, оставаясь в пределах нормы.

По данным клинического измерения АД монотерапия моксонидином привела к статистически значимому снижению ДАД кл. с 91+5 мм рт.ст. до 81+6 мм рт.ст. (р<0,05). Уровень САД кл. также снизился, но недостоверно - с 155+5 мм рт.ст. до 149+6 мм рт.ст. (р>0,05).

При проведении корреляционного анализа обнаружена достоверная взаимосвязь изменений показателей СМ АД, углеводного и липидного обменов, а также уровня лептина. В частности динамика САД и индекса площади САД в дневные часы достоверно коррелировала со степенью снижения уровня ТГ (г=0,63, р<0,05, п=15 и г= 0,66, р<0,05, п=15 соответственно). Прямая корреляционная связь обнаружена между индексом площади САД в дневные часы и степенью снижения уровня общего ХС (г=0,59, р<0,05, п=15), снижением среднего ДАД в дневные часы и динамикой HbAlc (г= 0,66, р<0,05, п=15). Степень снижения индекса времени ДАД в дневные часы прямо коррелировала с динамикой HbAlc (г= 0,61, р<0,05, п=15), лептина (г= 0,72, р<0,01, п=15) и обратно - со степенью снижения гликемического индекса (г= -0,61, р<0,05, п=15). Значение вариабельности САД в дневные часы связано достоверной корреляционной связью с динамикой уровня общего ХС (г=0,78, р<0,01, п=15), изменение показателя вариабельности ДАД в дневные часы - со степенью снижения уровня инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой (г= 0,69, р<0,05, п=15) и степенью снижения уровня лептина (г= 0,67, р<0,05, п=15). Отрицательная корреляционная зависимость обнаружена между динамикой показателя вариабельности ДАД в дневные часы и степенью снижения гликемического индекса (г= -0,59, р<0,05, п=15). Изменение суточного индекса ДАД в дневные часы достоверно коррелировало с динамикой уровня ХС ЛПВП (г= 0,60, р<0,05, п=15).

Таким образом, 16-недельная терапия моксонидином не вызвала достоверных изменений показателей СМ АД у пациентов с МС. Однако, при клиническом измерении у больных, принимавших моксонидин, зафиксированы достоверное снижение уровня ДАД и тенденция к снижению уровня САД. При индивидуальном анализе у 7 пациентов (47%)

данной группы по данным СМ АД зафиксировано достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.), а по данным клинического измерения АД - у 12 пациентов (82%). Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели углеводного обмена у пациентов с МС. Через 16 недель монотерапии моксонидином отмечена тенденция к снижению уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки с 8,8+1,5 ммоль/л до 7,8+2,5 ммоль/л (р>0,05). Изменений уровня глюкозы натощак не зафиксировано. На фоне приема моксонидина выявлено достоверное повышение уровня базального инсулина и С-пептида с 7,9(5,0;11,5) мкМЕ/мл до 12,5(8,9; 14,7) мкМЕ/мл (р = 0,05)(рисунок 13) и с 0,99(0,67; 1.35) нмоль/л до 1,10(0,92; 1,85) нмоль/л (р <0,01) соответственно. Содержание инсулина и С-пептида в сыворотке крови через 2 часа после нагрузки глюкозой несколько снизилось, но недостоверно. Кроме того, отмечена тенденция к снижению индекса глюкоза натощак/инсулин натощак с 0,71(0,45;1,18) до 0,47(0,35;0,61) (р>0,05). Уровень пласированного гемоглобина достоверно не менялся, оставаясь в пределах нормальных значений (таблица 9).

Корреляционный анализ показал, что степень повышения уровня инсулина натощак связана достоверной отрицательной корреляционной связью с динамикой уровня ХС ЛПВП (г= -0,56, р<0,05, п=15), а степень снижения ИЪЛ1с - положительной связью со снижением уровня Тх Вг (г= 0,84, р=0,001, п=15).

Через 16 недель монотерапии моксонидином у 6 больных (40%) произошло восстановление толерантности к глюкозе по данным ПТТГ.

Таблица 9. Показатели углеводного обмена у пациентов с МС на фоне монотерапии

моксонидином, п = 15.

Показатели Исходно 16 недель Р

Глюкоза натощак, ммоль/л 5,8+0,5 5,9+1,0 нд

Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 8,8+1,5 7,8±2,5 нд

Инсулин натощак, мкМЕ/мл 7,9(5,0;11,5) 12,5(8,9:14,7) 0,05

Инсулин через 2 часа, мкМЕ/мл 75,1(25,0;113,5) 55,5(26,1;83,9) нд

С-пептид натощак, нмоль/л 0,99(0,67; 1,3 5) 1,10(0,92:1,85) 0,004

С-пептид через 2 часа, нмоль/л 4,02(2,73;4,69) 3,81(3,18;3,96) нд

Глюкоза натощак/инсулин натощак 0,71(0,45;1,18) 0,47(0,35:0,61) нд

НЬА1с,% 5,89+0,57 5,78+0,46 нд

Примечание: ИЪЛ1с - гликированный гемоглобин, нд - недостоверно. Данные в таблице представлены в зависимости от типа распределения непрерывного признака как М^ё); или те^Ь^иф.

Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели липидного обмена у пациентов с МС. На фоне 16-недельной монотерапии моксонидином достоверных изменений показателей липидного обмена не зафиксировано. Тем не менее, выявлена тенденция к снижению уровня общего ХС с 6,08+1,07 ммоль/л до 5,78+0,83 ммоль/л, ХС ЛПНП - с 3,83+1,12 ммоль/л до 3,77+0,99 ммоль/л, ХС ЛПВП - с 1,31+0,28 ммоль/л до 1,26+0,25 ммоль/л, ТГ - с 1,65(1,27;2,54) ммоль/л до 1,55 (1,02^,06) ммоль/л (рисунок 4).

Корреляционный анализ выявил, что степень снижения общего ХС и ТГ прямо коррелировали с динамикой уровня ЭТ-1 (г= 0,71, р<0,01, п=15 и г= 0,67, р<0,05, п=15 соответственно). Кроме того, изменение уровня ТГ связано отрицательной корреляционной связью с динамикой уровня б-кето-ПГ (г= -0,87, р<0,001, п=15). Степень снижения уровня общего ХС достоверно коррелировала с изменением уровня среднего САД в дневные часы (г= 0,63, р<0,05, п=15) и СИ САД (г= 0,59, р<0,05, п=15). Прямая корреляционная взаимосвязь обнаружена между динамикой уровня ХС ЛПНП и показателями САД и ДАД в дневные часы. Так, степень снижения уровня ХС ЛПНП коррелировала с изменениями среднего САД (г= 0,61, р<0,05, п=15), среднего ДАД (г= 0,65, р<0,05, п=15), ИВ ДАД (г= 0,63, р<0,05, п=15), СИ САД (г= 0,69, р<0,05, п=15) и СИ ДАД(г=0,66,р<0,05,п=15).

Рисунок 4. Динамика показателей липидного обмена на фоне монотерапии моксонидином у пациентов с МС, р>0,05.

Общий ХС ХСЛПНП ХСЛПВП ТГ

Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели функции эндотелия у пациентов с МС. 16-недельная монотерапия моксонидином привела к достоверному снижению уровня б-кето-ПГ Б1, с 118,5(68,3,517,3) пг/мл до 51,1(41,5;373,3) пг/мл (р<0,05)(рисунок 16). Вместе с тем, отмечена тенденция к снижению уровня ЭТ-1 с 13,1(8,7;14,5) фмоль/мл до 9,9(6,6; 18,0) фмоль/мл, Тх В2 - с 356(129;1 ПО) пг/мл до 157(132;1690) пг/мл. Уровень нитратов в сыворотке крови несколько повысился, но недостоверно (таблица 10).

Таблица 10. Показатели функции эндотелия у пациентов с МС на фоне

монотерапи и моксонидином, шеё(Ьо ,иа)

Показатели Исходно 16 недель Р

ЭТ-1, фмоль/мл 13,1(8,7,14,5) 9,9(6,6; 18,0) нд

Тх Ва, пг/мл 356(129,1110) 157(132;1690) нд

6-кето-ПГ Р1„, пг/мл 118,5(68,3,517,3) 51,1(41,5:373,3) 0,028

ЫОз, мхМ/л 21,6(17,8;38,2) 32,0(20,5:48,0) нд

Примечание: ЭТ-1 - эндотелин-1, Тх В2 • тромбоксан В2,6-кето-ПГ Б10 - 6-кетопростагландин Б1,, нд - недостоверно.

При проведении корреляционного анализа выявлено, что степень снижения уровня 6-кето-ПГ Б1, обратно коррелировала с динамикой индекса ОТ/ОБ (г= -0,62, р<0,05, п=15). Степень повышения уровня ЫОз связана достоверной корреляционной связью со степенью снижения уровня инсулина через 2 часа после нагрузки (г= 0,61, р<0,05, п=15) и общего ХС (г= 0,61, р<0,05, п=15).

Результаты влияния монотерапии моксонидином на уровень лептина в крови у пациентов сМС. Терапия моксонидином привела к незначительному снижению уровня лептина, составлявшему до лечения 25,94(7,70;36,39) нг/мл, а после лечения - 21,86(15,90,29,50) нг/мл (р>0,05). При проведении корреляционного анализа выявлено, что степень снижения уровня лептина связана достоверной корреляционной связью с динамикой уровня общего ХС (г= 0,53, р<0,05, п=15) и ХС ЛПНП (г= 0,56, р<0,05, п=15). Обсуждение результатов.

МС предшествует развитию таких грозных заболеваний как атеросклероз и СД 2 типа. Применение адекватных методов лечения может не допустить, а в некоторых случаях подвергнуть регрессу уже имеющиеся нарушения. Отсутствие же необходимой терапии может привести к раннему развитию этих заболеваний и ухудшению прогноза

Данная работа посвящена поиску эффективных методов профилактики и лечения МС. Основной целью нашего исследования было изучение влияния монотерапии

акарбозой, метформином и моксонидином - препаратов, широко применяемых в настоящее время в клинической практике, на основные звенья МС.

Выбор препаратов был неслучаен. Акарбоза и метформин - препараты, воздействующие на углеводный обмен, нарушение которого является одним из основных проявлений МС. Механизм действия акарбозы заключается в обратимой блокаде а-глюкозидаз в тонком кишечнике, в результате чего нарушается всасывание моносахаридов, предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина (Chiasson J., 1998). В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных влиянию акарбозы на уровень лептина, функцию эндотелия и уровень АД.

По данным нашего исследования 16-недельная монотерапия акарбозой привела к снижению массы тела на 2 кг в среднем по группе, уменьшению индекса ОТ/ОБ, нормализации уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки и плакированного гемоглобина, что сопровождалось достоверным снижением систолического и диастолического АД в дневные часы. Кроме того, у 40% пациентов достигнут целевой уровень САД и ДАД по данным СМАД и у 60% - по данным офисного измерения АД. У 60% больных произошло восстановление толерантности к глюкозе.

Снижение уровня АД в данной группе пациентов связано, вероятно, с улучшением углеводного обмена, способствующем повышению чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшению активации СНС. Это подтверждается и результатами корреляционного анализа, установившего наличие тесной взаимосвязи между изменениями показателей СМ АД и динамикой показателей углеводного обмена. Кроме того, уменьшение массы тела, отмеченное у пациентов данной группы, также может обусловить снижение АД. Результатами многочисленных исследований доказано, что снижение веса приводит к значительному снижению уровня АД (Grimm R., 1997).

Значимых изменений показателей липидного обмена на фоне приема акарбозы не произошло, что, возможно, связано с непродолжительным сроком лечения, но наметилась тенденция к снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП.

В процессе терапии акарбозой отмечена тенденция к снижению уровня вазоконстрикторов - ЭТ-1 и ТхВги повышению метаболитов оксида азота (NCh), являющегося мощным вазодилататором, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия у пациентов данной группы. Отсутствие достоверных изменений данных показателей связано, возможно, с небольшим сроком наблюдения.

Улучшение функции эндотелия обусловлено, вероятно, снижением веса и положительными изменениями показателей углеводного обмена, что привело к снижению ИР, а это, в свою очередь вызвало улучшение функции эндотелия.

Таким образом, акарбоза положительно влияет на основные факторы сердечнососудистого риска - ожирение, посгарандиальную пшергликемию и АГ. Уменьшение массы тела, постпрандиального уровня глюкозы и АД на фоне терапии акарбозой суммарно снижает степень риска сердечно-сосудистых осложнений, что согласуется с результатами исследования Stop-NIDDM (Chiasson J., 1998).

Метформин - гипогликемический препарат, относящийся к группе бигуанидов. Механизм действия метформина заключается в способности снижать гликонеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью (Matthaei S., 1991), тормозить всасывание глюкозы в тонкой кишке (Scheen A., 1995), снижать ИР и улучшать секрецию инсулина (HollA.,1981).

Литературные данные о влиянии метформина на уровень АД у пациентов с АГ весьма противоречивы. В одних исследованиях отмечалось гипотензивное действие метформина (Landin К.., 1991), в других - подобный эффект не находил подтверждения (DorellaM.,1996).

По нашим данным в результате 16-недельной монотерапии метформином произошло достоверное снижение ИМТ и индекса ОТ/ОБ, а также уровня глюкозы натощак, не сопровождавшееся изменениями уровня инсулина натощак и гликемического

индекса, что связано, вероятно, с непродолжительным периодом лечения. У 27% больных на фоне приема метформина восстановилась толерантность к глюкозе.

Положительное влияние метформина отмечено и в суточном профиле АД в виде достоверного снижения показателей СМАД в дневные часы и отсутствия достоверной динамики в ночные часы. У 47% пациентов отмечено достижение целевого уровня АД. При офисном измерении целевой уровень АД зафиксирован у 90% больных. Подобный эффект метформина может быть связан с прямым его воздействием на тонус СНС. В одном из исследований было установлено, что на фоне лечения метформином у пациентов с АГ и ожирением, помимо снижения уровня АД, отмечалось уменьшение концентрации норадреналина в плазме крови (ОищНагю Б., 1993). Вместе с тем, в нашем исследовании при проведении корреляционного анализа обнаружены достоверные корреляционные взаимосвязи между динамикой показателей СМ АД и изменениями показателей углеводного, люшдного обменов и функции эндотелия. Это дает основание предполагать, что гипотензивный эффект метформина связан, скорее всего, с положительным влиянием препарата на метаболические нарушения и функцию эндотелия, что в свою очередь, приводит к уменьшению выраженности ИР и снижению тонуса СНС. Кроме того, позитивное воздействие метформина на уровень АД, отмеченное в нашем исследовании, может быть связано со снижением массы тела, что подтверждается данными математического анализа, выявившего тесные корреляционные связи между динамикой отдельных показателей СМ АД и степенью снижения ИМТ и индекса ОТ/ОБ.

На фоне терапии метформином нами отмечено достоверное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Ожидаемого снижения уровня ТГ и повышения уровня ХС ЛПВП, описанных в литературных источниках, нами не получено. Наметилась лишь тенденция к снижению уровня ТГ.

Возможно, это связано с тем, что доза метформина в нашем исследовании составляла 1000 мг в сутки, а в большинстве исследований, в которых отмечался гиполипидемический эффект препарата, доза метформина составляла не менее 1500 мг в сутки (БопЛоппе., 1996, PragerR., 1983).

Монотерапия метформином привела к достоверному снижению уровня Тх Вг и повышению уровня метаболитов N0 (N03), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. Уровень ЭТ-1 не менялся, оставаясь в пределах нормы. Подобный эффект метформина обусловлен, скорее всего, способностью препарата уменьшать ИР, позитивно воздействуя на углеводный и липидный обмены.

Кроме того, в группе больных, принимавших метформин, выявлена тенденция к снижению уровня лептина в крови, что, вероятно, связано с достоверным снижением массы тела у пациентов данной группы.

Таким образом, полученные нами данные о безопасности и эффективности метформина, позволяют рекомендовать данный препарат в качестве монотерапии у пациентов молодого возраста с мягкой АГ и МС, неосложненным тяжелой сердечнососудистой патологией.

Моксонидин - антигипертензивный препарат центрального действия, обладающий селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа И, расположенным в рострально-вентролатеральной и рострально-вентромедиальной зонах продолговатого мозга. Кроме того, помимо своего основного антигипертензивного действия, моксонидин обладает способностью улучшать чувствительность тканей к инсулину (ЫШе11 Н., 1998).

Результаты нашего исследования показали, что 16-недельная монотерапия моксонидином привела к улучшению суточного профиля АД у пациентов с МС и мягкой АГ. По данным СМАД у 47% пациентов достигнут целевой уровень АД по ДАД и САД, а по данным офисного измерения АД - у 82% пациентов. Достоверного изменения массы тела на фоне монотерапии моксонидином не произошло.

В данной работе не удалось получить ожидаемого позитивного действия моксонидина на показатели углеводного обмена и чувствительности тканей к инсулину, что расходится с имеющимися литературными данными (Соколова Л., 2000). Тем не менее, в группе пациентов, принимавших моксонидин, наметилась тенденция к снижению уровня глюкозы через 2 часа после нагрузки в среднем на 11,4%, сопровождавшаяся снижением уровня инсулина на 26%.

На фоне терапии моксонидином выявлена тенденция к улучшению показателей липидного обмена. Так, уровень общего холестерина снизился в среднем по группе на 4,9%, ХС ЛПНП - на 1,6%, а ТГ - на 6%, что согласуется с данными литературы (Демидова Т., 2004). Отсутствие достоверных изменений связано, вероятно, с непродолжительным сроком наблюдения.

Согласно результатам нашего исследования, монотерапия моксонидином привела к достоверному снижению вазодилататора 6-кето-ПГ Б1 а. Вместе с тем, на фоне приема моксонидина произошло снижение вазоконстриктора Тх Вг в среднем на 38% и повышение уровня метаболитов N0, являющегося мощным вазодилататором, на 40%.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что монотерапия моксонидином у пациентов с ожирением, НТГ, дислипидемией и мягкой АГ, наряду с гипотензивным эффектом, привела к улучшению показателей углеводного и липидного обменов, что может косвенно свидетельствовать об улучшении чувствительности тканей к инсулину.

Таким образом, на основании результатов исследования можно заключить, что терапия, целенаправленно воздействующая на одно из проявлений МС, одновременно оказывает положительное влияние на другие его симптомы и тем самым снижает риск развития осложнений у данного контингента больных. Полученные в ходе нашего исследования данные о безопасности и эффективности монотерапии моксонидином, метформином и акарбозой, позволяют рекомендовать использование данных препаратов с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и мягкой АГ. При выборе препарата следует ориентироваться на наличие и степень выраженности отдельных проявлений МС. В случае доминирования нарушений углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к углеводам, отсутствии достаточного эффекта от немедикаментозных мероприятий возможно присоединение препаратов акарбозы или метформина. Назначение моксонидина в качестве монотерапии может быть целесообразным пациентам, у которых основным клиническим проявлением МС является АГ.

Выводы

1. На фоне терапии акарбозой отмечается значительное улучшение толерантности к глюкозе и достоверное снижение постпрандиальной гликемии. Кроме того, терапия акарбозой сопровождается снижением массы тела и улучшением показателей суточного профиля АД у больных МС и мягкой АГ, причем динамика показателей СМ АД происходит параллельно с изменениями уровня гликемии и инсулинемии.

2. Монотерапия метформином достоверно снижает уровень глюкозы натощак, уровни общего ХС, ХС ЛПНП и уровень АД в дневные часы у больных МС и мягкой АГ. Кроме того, на фоне приема метформина произошло достоверное снижение уровня тромбоксана Вг и повышение уровня метаболитов N0 (N03).

3. Монотерапия агонистом имидозолиновых рецепторов - моксонидином, наряду с гипотензивным эффектом, не сопровождается усугублением метаболических нарушений у пациентов с МС и мягкой АГ.

4. По данным настоящего исследования наиболее характерными для больных МС маркерами нарушения функции эндотелия являются значительное повышение уровня тромбоксана В2 и снижение уровня метаболитов N0 (N03). Динамика этих показателей происходила параллельно с динамикой показателей ИР.

5. Ни один из исследуемых препаратов не вызвал достоверных изменений уровня лептина у больных МС и мягкой АГ. Однако на фоне монотерапии метформином и моксонидином наметилась тенденция к снижению уровня данного гормона. Практические рекомендации.

1. Акарбоза в качестве монотерапии преимущественно рекомендуется больным НТГ, ожирением и мягкой АГ в случае, если в клинической картине заболевания превалируют ожирение и нарушения углеводного обмена в виде постпрандиальной гипергликемии.

2. Монотерашпо метформином можно рекомендовать пациентам с МС и мягкой АГ, если в клинической картине, помимо ожирения, присутствуют дислипидемия и нарушение углеводного обмена в виде гипергликемии натощак.

3. Учитывая отсутствие отрицательных метаболических эффектов, а также благоприятное влияние на функцию эндотелия, моксонидин может быть рекомендован в качестве препарата выбора для лечения больных МС с мягкой АГ.

Публикации по теме диссертации:

1. Мычка В.Б., Горностаев В.В., Богиева Р.М., Чазова И.Е. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом II типа и метаболическим синдромом. Consilium medicum, 2001; приложение № 1:25-31.

2. Мычка В.Б., Богиева P.M., Чазова И.Е. Акарбоза - средство профилактики множественных сердечно-сосудистых факторов риска у больных с метаболическим синдромом. Клиническая фармакология и терапия, 2003; № 2: 80-3.

3. Мычка В.Б., Богиева P.M., Мамырбагва К.М., Чазова И.Е. Терапия акарбозой как профилактика множественных сердечно-сосудистых факторов риска метаболического синдрома. Артериальная гипертония 2003; том 9, № 2:50-54.

4. R. Bogieva, V. Mychka, I. Chazova. Influence of Glucobay treatment on blood pressure, glucose and lipid metabolism, weight and body mass index in patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome. 13-th European meeting on hypertension, Milan, Ilaly, June 13-17,2003.

5. V. Mychka, R. Bogieva, I. Chazova. Acarbose In Patients With Metabolic Syndrome And Numerous Cardiovasculary Risk Factors. The 18-th International Diabetes Federation Congress. Paris, France, August 24-29,2003.

6. R. Bogieva, V. Mychka, I. Chazova. Metabolic effects ofmoxonidin in patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome. European Society of Cardiology Congress. Vien, Austria, 31 august - 2 September, 2003.

7. R. Bogieva, V. Mychka, I. Chazova. Acarbose in patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome. The 14-th European Meeting on Hypertension. Paris, France, June 13-17, 2004.

8. K. Mamyrbaeva, V. Mychka, R. Bogieva, V. Masenco, I. Chazova. Moxonidin monotherapy in patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome: influence on blood pressure, glucose and lipids metabolism. The 14-th European Meeting on Hypertension. Paris, France, June 13-17,2004.

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 24.03.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл.1,5. Тираж 100 экз. Заказ 140. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова,

2-й учебный корпус, 627 к.

Актуальность. В последние годы накапливается все больше сведений об общности этиологических и патогенетических факторов артериальной гипертонии, ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, что позволило объединить эти состояния в единое понятие метаболического синдрома [Reaven, 1986; DeFronzo, 1991; Swislicki, 1991]. Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятным прогнозом.

Распространенность МС в индустриальных странах среди населения старше 20 лет составляет 10-25% и увеличивается в старших возрастных группах до 40%. Прогнозируется дальнейший рост распространенности МС, который тесно связан всемирной эпидемией ожирения и сахарного диабета (СД) 2 типа. По данным ВОЗ около 30% населения планеты страдают избыточным весом. К 2010 году во всем мире прогнозируется дальнейший рост распространенности ожирения в среднем на 15% [Bonow R.O. и соавт., 2002г.]. По данным Фрэмингемского исследования установлено, что сердечно — сосудистая заболеваемость возрастает в зависимости от избытка массы тела, как у мужчин, так и у женщин. Эта тенденция выявлялась в отношении частоты ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), внезапной смерти и мозгового инсульта.

МС представлен рядом компонентов, основными из которых являются инсулинорезистентность (ИР), абдоминальное ожирение, артериальная гипертония (АГ), дислипидемии (ДЛП) и нарушения углеводного обмена. В свою очередь каждый из этих компонентов выступает в качестве независимого фактора риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако до настоящего времени среди ученых не сформировалось единого мнения о том, какой из компонентов является первичным в патогенезе МС. Существует мнение о том, что основным патогенетическим звеном, запускающим развитие метаболических нарушений и АГ, являются ожирение и нарушения липидного обмена (Donahue R., 1996, Jansson P., 1998). Другие ученые считают, что развитие МС происходит на фоне длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию инсулинорезистентности (S. Julius, 1991, К. Masuo, 1997). Но большинство авторов полагают, что основным патогенетическим звеном, связывающим метаболические нарушения и сердечно-сосудистые осложнения при МС является ИР.

Возможности терапии МС ограничены: до настоящего времени не изучено влияние лекарственных средств на основные звенья патогенеза МС, не разработана единая стратегия коррекции МС. В связи с этим представляет интерес исследование по изучению влияния препаратов, снижающих ИР, на состояние липидного обмена, функцию эндотелия, индекс массы тела (ИМТ) и уровень артериального давления (АД) у пациентов с АГ и МС.

Цель исследования: сравнительная оценка влияния гипотензивного препарата - селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, сахароснижающих препаратов - производного бигуанидов метформина и блокатора альфа-глюкозидазы акарбозы на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена и некоторые маркеры дисфункции эндотелия, индекса массы тела и уровень артериального давления у больных метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией. Задачи исследования:

1. Определить и провести сравнительную оценку показателей углеводного обмена (инсулина, С-пептида и гликированного гемоглобина), а также ИР у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

2. Оценить показатели липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

3. Определить уровень вазоактивных пептидов, характеризующих функцию эндотелия (эндотелина-1у 6-кетопростагландина Fl„, тромбоксана В2, метаболитов оксида азота (NO2/NO3) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

4. Изучить уровень лептина у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

5. Провести сравнительную оценку показателей суточного мониторирования артериального давления у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

Научная новизна:

В процессе исследования выявлены достоверные взаимосвязи между ИР, нарушением углеводного и липидного обменов, функции эндотелия, уровнем АД, лептина и ИМТ у пациентов с абдоминальным ожирением, НТГ и мягкой АГ. Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на основные компоненты МС.

Установлено, что монотерапия акарбозой, помимо позитивного влияния на углеводный обмен, вызывает улучшение суточного профиля АД, функции эндотелия и снижение массы тела.

На фоне монотерапии метформином выявлено достоверное уменьшение ИМТ и индекса ОТ/ОБ, сопровождавшееся снижением уровня АД, улучшением липидного обмена, функции эндотелия, а также незначительным снижением уровня лептина.

Обнаружено позитивное влияние монотерапии моксонидином на показатели липидного обмена, функцию эндотелия и уровень лептина у больных МС и мягкой АГ.

Практическая значимость:

Полученные данные об эффективности и безопасности монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином позволяют предложить использование этих препаратов с целью профилактики ССЗ у больных МС и мягкой АГ.

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, о различном влиянии монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на компоненты МС, свидетельствуют, что выбор препарата должен проводиться с учетом наличия и степени выраженности отдельных компонентов синдрома.

Назначение акарбозы в качестве монотерапии может быть целесообразным пациентам, у которых доминирующим проявлением МС является нарушение углеводного обмена и ожирение. Если нарушение углеводного обмена сопровождаются дислипидемией, целесообразно назначение монотерапии метформином. При доминировании в клинической картине АГ над остальными компонентами МС, более обосновано назначение моксонидина. t

Выводы

1. На фоне терапии акарбозой отмечается значительное улучшение толерантности к глюкозе и достоверное снижение постпрандиальной гликемии. Кроме того, терапия акарбозой сопровождается снижением массы тела и улучшением показателей суточного профиля АД у больных МС и мягкой АГ, причем динамика показателей СМ АД происходит параллельно с изменениями уровня гликемии и инсулинемии.

2. Монотерапия метформином достоверно снижает уровень глюкозы натощак, уровни общего ХС, ХС ЛПНП и уровень АД в дневные часы у больных МС и мягкой АГ. Кроме того, на фоне приема метформина произошло достоверное снижение уровня тромбоксана В2 и повышение уровня метаболитов NO (NO3).

3. Монотерапия агонистом имидозолиновых рецепторов - моксонидином, наряду с гипотензивным эффектом, не сопровождается усугублением метаболических нарушений у пациентов с МС и мягкой АГ.

4. По данным настоящего исследования наиболее характерными для больных МС маркерами нарушения функции эндотелия являются значительное повышение уровня тромбоксана Вг и снижение уровня метаболитов N0 (NO3). Динамика этих показателей происходила параллельно с динамикой показателей ИР.

5. Ни один из исследуемых препаратов не вызвал достоверных изменений уровня лептина у больных МС и мягкой АГ. Однако на фоне монотерапии метформином и моксонидином наметилась тенденция к снижению уровня данного гормона.

Практические рекомендации.

1. Акарбоза в качестве монотерапии преимущественно рекомендуется больным НТГ, ожирением и мягкой АГ в случае, если в клинической картине заболевания превалируют, ожирение и нарушения углеводного обмена в виде постпрандиальной гипергликемии:

2. Монотерапию метформином можно рекомендовать пациентам с МС и мягкой АГ, если в клинической картине, помимо ожирения, присутствуют дислипидемия и нарушение углеводного обмена в виде гипергликемии натощак.

3. Учитывая отсутствие отрицательных метаболических эффектов, а также благоприятное влияние на функцию эндотелия, моксонидин может быть рекомендован в качестве препарата выбора для лечения больных МС с мягкой АГ.