Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологические особенности, функция щитовидной железы и иммуногенетические параметры при разных клинических вариантах гломерулонефрита у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОМ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ТАРАСОВА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ФУНКЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ ПРИ РАЗНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ

(14.00.09 — педиатрия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 1995

Работа выполнена в Кировском государственном медицинском институте и Кировском НИИ гематологии и переливания крови

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Я. Ю. Иллек доктор медицинских наук Г. А. Зайцева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. И. Егорова доктор медицинских наук, профессор В. Н. Каплин

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_ 1995 г. в_час.

на заседании специализированного ученого совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук Пермской государственной медицинской академии.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

/О

Автореферат разослан « » ,_ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета доцент Л. Е. Леонова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на успехи профилактики и терапии гломерулонефрита, многие проблемы этого заболевания заслуживают дальнейшего изучения как в плане углубленного исследования звеньев патогенеза и особенностей клинического течения, так и улучшения диагностики и лечения, ибо диффузный гло-мерулонефрит продолжает оставаться одним из самых распространенных заболевании мочевой системы, приводящих к ннвалидиза-иии детей и гибели их от уремии.

Гломерулонефрит представляет собой иммунное воспаление с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур. Возникновение заболевания может быть обусловлено многими микроорганизмами и неинфекционными агентами. В развитии и прогрес-сировании гломерулонефрита ведущая роль принадлежит сенсибилизации организма, расстройству иммунитета и иммунопатологическим изменениям почек (Гнатюк А. И. с соавт., 1980; Альби-ни Б. с соавт., 1982; Наумова В. И., 1984; Игнатова М. С., Вель-тищев Ю. Е., 1989; Коровина Н. И., 1989; Иллек Я. Ю., 1990). Вместе с тем, в литературе имеются сообщения о наличии ассоциативной связи гломерулонефрита у детей с антигенами НЬА-ком-плекса (Игнатова М. С. с соавт., 1991, 1993). Клинически гломерулонефрит проявляется многообразной почечной и экетрареналь-ной симптоматикой, но особенности клинического течения и исход болезни определяются в большой мере не только нарушением деятельности почек, но и поражением других органов, среди которых особого внимания заслуживает вовлечение в патологический процесс эндокринной системы, принимающей активное участие в физиологических отправлениях организма, реализации сложных обменных и ферментативных процессов, регуляции иммунного го-меостаза (Чеботарев В. Д., 1979; Кемилева 3., 1984; Арутюнян Р. М., Еганян Г. А., 1986; Йегер Л., 1986). В литературе приводятся данные, указывающие на функциональные нарушения щитовидной железы, надпочечников и инкреторного аппарата поджелудочной железы при гломерулонефрите у детей и взрослых лиц (Слав-нов В. И. с соавт., 1981; Арсеньева Е. Н. с соавт., 1983; Пы-риг Л. А., Мельман Н. А., 1984; Маковецкая Г. А. с соавт., 1986; Колехер С. П. с соавт., 1987; Уильяме Г. Г., 1987; Бахиев X. Б., 1990), отягощающие течение основного заболевания и создающие дополнительные трудности лечения больных.

Однако сведения, представленные в литературе, не позволяют получить достаточно полного представления о глубине и характере сдвигов показателей иммунитета и функционального состояния щитовидной железы у детей с гломерулопефритом, так как исследования выполнялись без учета динамики этих показателей в раз-

а-

личные периоды течения заболевания. Кроме того, остаются малоизученными особенности распределения а итигенов НЬА-систе-мы у детей с острым и хроническим гломерулонефритом.

Цель исследования. Изучить динамику показателей иммунитета и функционального состояния щитовидной железы, особенности распределения антигенов главного комплекса гистосовместнмости, их фенотипических и гаплотипических комбинаций при разных клинических вариантах гломерулонефрита у детей.

Задачи исследования:

1. изучить показатели иммунологической реактивности в разные периоды течения острого и хронического гломерулонефрита у детей;

2. исследовать показатели функционального состояния щитовидной железы у больных острым и хроническим гломерулонефритом;

3. изучить глубину и характер изменений показателей иммунологической реактивности организма, функциональных нарушений щитовидной железы у детей с нефритическим и нефротическим синдромами острого, нефротической и гематурической формами хронического гломерулонефрита;

4. оценить информативность метода НЬА-типирования для прогнозирования характера течения и исхода заболевания у детей с гломерулонефритом.

Положения, выносимые на защиту:

— у детей с нефритическим и нефротическим синдромами острого, нефротической и гематурической формами хронического гломерулонефрита отмечаются неоднородные по своему характеру сдвиги показателей клеточного и гуморального иммунитета;

— при разных клинических вариантах острого и хронического гломерулонефрита у детей обнаруживаются признаки функциональных нарушений и аутоиммунных изменении щитовидной железы;

— наличие выраженных и стабильных сдвигов показателей иммунологической реактивности организма, функциональных нарушений и аутоиммунных изменений щитовидной железы у детей с нефритическим и нефротическим синдромами острого, больных нефротической и гематурической формами хронического гломерулонефрита указывает на целесообразность включения в комплексное лечение этих детей препаратов, направленных на коррекцию иммунологического дисбаланса и тиреоидной дисфункции;

— антигенная характеристика тканей у детей с острым и хроническим гломерулонефритом предопределяет в большой мере особенности течения и прогноз заболевания.

Научная новизна. Проведенные исследования позволили уточнить глубину и характер изменений показателей клеточного и гу-

морального иммунитета у детей с нефритическим и исфротическнм синдромами острого гломерулонефрита в начальном периоде, периодах обратного развишя и клиннко-лабораториой ремиссии заболевания, у больных нефротической и гематурической формами хронического гломерулонефрита в периодах обострения, частичной и полной клипико-лабораторной ремиссии процесса. Впервые дана сравнительная характеристика функциональных нарушений и аутоиммунных изменений щитовидной железы в разные периоды течения острого и хронического гломерулонефрита. Получены новые данные об особенностях распределепи я антигенов главного комплекса гпстосовместимости, их фепотипических и гаплотипн-ческих сочетаний при остром и хроническом гломерулонефрите у детей.

Практическая ценность и пути реализации работы. Проведенные клинические наблюдения и исследования позволили установить клинико-диагностическую значимость изучения динамики показателей иммунного статуса, показателей функционального состояния щитовидной железы в качестве дополнительных критериев при оценке активности процесса и эффективности терапии детей с нефритическим и исфротическнм синдромами острого, больных нефротической и гематурической формами хронического гломерулонефрита. Наличие выраженных иммунологических сдвигов, функциональных нарушений и аутоиммунных изменении щитовидной железы дало возможность обосновать целесообразность включения в план комплексного лечения больных с указанными клиническими синдромами острого и клиническими формами хронического гломерулонефрита терапии, направленной на коррекцию иммунологического дисбаланса и восстановление функции тиреоидного аппарата. Особенности распределения антигенов главного комплекса гпстосовместимости, их фенотипических и гаплотипических комбинаций при разных клинических вариантах гломерулонефрита позволили рекомендовать тестирование антигенов НЬА-системы для предопределения характера течения и прогноза заболевания у детей.

Материалы проведенных исследовании используются в практической деятельности врачей областной детской клинической больницы и городской детской клинической больницы г. Кирова, в учебном процессе на педиатрическом факультете Кировского государственного медицинского института.

Апробация диссертационного материала. Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии «Охрана материнства и детства» Кировского государственного медицинского института (1994), заседании Кировского областного общества детских врачей (1994), научной конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и

клинической медицины» (Киров, 1992), 2-й и 3-й научных конференциях «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1993," 1994).

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: «Оглавление», «Введение», «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Клиническая характеристика больных гломерулонефритом», главу, посвященную результатам собственных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Материал диссертации изложен па 132 листах машинописи, содержит 23 таблицы и 13 рисунков, указатель литературы включает 188 названий работ отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных в работе задач были выполнены клинические наблюдения и исследования с применением клинико-лабораторных, биохимических, рентгенологических и ультразвуковых методов, которые проводились в отделениях детей старшего возраста и лабораториях Кировской областной детской клинической больницы (главврач — Кошелсв В. И.) и Кировской городской детской клинической больницы ( главвраЧ — Терёхин А. Н.), иммунологических и иммунофермептных методов, выполненных в лаборатории иммуногематологии (зав. — доктор медицинских наук Зайцева Г. А.) Кировского научно-исследовательского института гематологии и переливания крови (дир. — старший научный сотрудник Шарыгин С. JI.).

Под нашим наблюдением в Кировской областной детской клинической больнице и городской детской клинической больнице в период 1992—1994 гг. находилось 100 детей в возрасте 5—14 лет, больных диффузным гломерулонефритом. Из общего числа наблюдаемых больных у 51 ребенка был диагностирован нефритический, у 17 детей — нефротический синдром острого гломеру-лонефрита, у 21 ребенка — нефротическая, а у 11 детей — гема-турическая форма хронического гломерулонефрита. Обследование больных осуществляли трехкратно: у детей с острым гломерулонефритом — в начальном периоде, в периоде обратного развития симптомов и в периоде клинико-лабораторной ремиссии, у детей с хроническим гломерулонефритом — в периоде обострения, в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии и в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии процесса.

У наблюдаемых больных изучали данные анамнеза, общеклинические показатели, результаты клинико-лабораторных и биохимических, рентгенологических и ультразвуковых исследований, иммунологические тесты, показатели функционального состояния

щитовидной железы, особенности распределения антигенов HLA-комплекса, их фенотппических и гаплотипических комбинаций.

Исследование показателен периферической крови проводили общепринятыми методами. Для оценки функционального состояния почек осуществляли измерение суточного диуреза и относительной плотности мочи, изучали ее осадок, проводили количественное и качественное исследование форменных элементов крови в осадке мочи, определяли содержание общего холестерина в сыворотке, белка в моче и сыворотке, альбуминов и глобулинов в сыворотке, уровни мочевины, остаточного азота, крелтинипа в сыворотке крови н в моче, суточную экскрепию креатннипа с мочой, клубочковую фильтрацию п канальневую реабсорбцшо воды, проводили экскреторную урографшо п ультразвуковое исследование почек.

Результаты исследования гемограммы и показателей функции почек у больных гломерулопссЬрнтом сравнивали с данными, полученными у 93 практически здоровых детей того же возраста.

Для выявления сдвигов показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных острым и хроническим гломерулонефри-том определяли количество Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрес-соров, В-лимфопитов в крови, вычисляли количественное отношение Т- н В-лнмфонитов, хелперно-супрессорный индекс, концентрацию иммуноглобулинов G, А, М, Е, циркулирующих иммунных комплексов, титры антистрептолизина О в сыворотке. Взятие крови для оценки иммунологических показателен проводили в одинаковых условиях в одно и то же время суток (утром, натощак); это важно в связи с наличием биоритмов в функционировании иммунной системы (Abo Т. с соавт., 1981; Mijawaki Т. с соавт., 1984).

Определение содержания Т- н В-лимфоцитов в крови определяли методами спонтанного (E-РОК) и комплементарного (ЕАС-РОК) розеткообразования (Bianco С. С. с соавт., 1970; Jondal М. с соавт., 1972). Подсчет Т- и В-лимфоцитов в крови осуществляли на 100 лимфоцитов с помощью обычного светового микроскопа. Число розеткообразующих клеток, к каждой из которых прикреплялось не менее трех эритроцитов, выражали в процентах.

Наряду с этим, у наблюдаемых больных определяли содержание в крови субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов и Т-супрес-соров) методом непрямой иммунофлюореспенцин с помощью мо-ноклональных антител (МКА), выпускаемых НПЦ «Медбио-спектр» Института онкологии (г. Москва). Результаты выражали в процентах.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов G, А, М определяли методом простой радиальной пммунодиффузии по Mancini С. с использованием моноспецнфических аптисывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л. Содержание нммуноглобули-

на Е в сыворотке крови больных определяли методом иммунофер-ментного анализа, согласно инструкции, прилагаемой к набору реагентов (Влагов Г. С., Цыциков Э. Н., Сердюк О. А., 1991); результаты выражали в МЕ/мл.

Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови больных определяли методом преципитации (Белокриницкий Д. В., 1987). Количество ЦИК регистрировалось по изменениям плотности раствора па спектрофотометре (СФ-26), результаты выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.).

Содержание аитистрептолизина О (АСЛО) в сыворотке крови наблюдаемых нами больных гломерулонефритом определяли согласно инструкции, прилагаемой к набору реагентов, выпускаемых Предприятием по производству бакпрепаратов НИИ вакцин и сывороток (г. Санкт-Петербург); результаты выражали в МЕ/мл.

Результаты исследования содержания популяций и субпопуляций лимфоцитов в крови, иммуноглобулинов, ЦИК и АСЛО в сыворотке больных гломерулонефритом сравнивали с данными, полученными сотрудниками лаборатории иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови при исследовании указанных показателей у 532 детей того же возраста.

Исходя из задач настоящей работы, у больных гломерулонефритом исследовали методом иммуноферментного анализа содержание общего тироксина (в нмоль/л) и концентрацию антител к тиреоглобулину (в мкг/'мл) в сыворотке крови с применением наборов реагентов, выпускаемых НПО «Иммунотех» (г. Москва), в соответствии с прилагаемой инструкцией. Результаты анализов оценивали на спектрофотометре «Мультискан». Контрольную группу в этих исследованиях составили 72 практически здоровых ребенка аналогичного возраста.

Исследование клинико-лабораторных, биохимических, иммунологических параметров и показателей функционального состояния щитовидной железы осуществляли у 83 больных, из которых у 41 ребенка был диагностирован нефритический, у 13 детей — нефро-тический синдром острого гломерулонефрита, у 18 — нефроти-ческая и у 11 детей — гематурическая форма хронического гломерулонефрита. Цифровой материал, полученный при изучении указанных показателей у больных гломерулонефритом и детей групп сравнения, обрабатывали методом вариационной статистики (Мерков А. М., Поляков Л. С., 1974).

Согласно данным литературы (Ryder L., Sveigadard А., 1976), около двухсот патологических состояний имеют ассоциативную связь с антигенами главного комплекса гистосовместимости — HLA-системой. У наблюдаемых нами больных гломерулонефритом идентификацию HLA-антигенов локусов А, В, С проводили проводили в двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте

(Terasaki Р., 1970) по коллекции типирующих сывороток (АО «Ги-саис» НИИ гематологии и переливания крови, г. Санкт-Петербург). При этом в локусе.А определяли 15, в локусе В — 28, в локусе С — 4 специфичности. Частоту встречаемости изучавшихся антигенов определяли как процентное отношение индивидов, несущих антиген, к общему числу обследованных в группе (Зарецкая Ю. М., 1983). Частоту фенотипов находили отдельно для локусов А и В, частоту гаплотипов рассчитывали по формуле, предложенной Mat-tiuz Р. с соавт. (1970). Для установления существенности различий в характере распределения антигенов в сравниваемых группах определяли критерий согласия X2 с поправкой на непрерывность вариации. С помощью специальных математических формул X2 переводили в Р. Для определения степени ассоциации гломе-рулонефрита с иммуногепетпческими параметрами нами использован критерий относительного риска RR. Принято считать, что при RR больше 2,0 существует положительная ассоциация признака с заболеванием (предрасположенность к развитию болезни), тогда как значения RR меньше 1,0 указывают на резистентность индивида к данной патологии.

Изучение частоты встречаемости HLA-аптигенов локусов А, В, С, их фенотшшческих и гаплотипических сочетаний, расчеты критерия согласия и степени ассоциации заболевания с определенными антигенами и их комбинациями проводили у 100 больных, из которых у 68 был диагностирован острый, а у 32 — хронический гломерулопефрит. Математическую обработку результатов типи-рования у больных и здоровых детей выполняли на персональной ЭВМ «Robotron» с использованием программы, составленной сотрудниками лаборатории иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови на основании указанных выше математических формул. Группу сравнения в этих исследованиях составили 153 практически здоровых ребенка аналогичного возраста.

Имеющиеся в литературе данные по кликико-лабораторным, биохимическим и иммунологическим показателям у здоровых детей несколько отличаются друг от друга, что может быть связано с разным количеством обследованных лиц, возрастом, полом, индивидуальной реактивностью организма, влиянием климато-геог-рафических, экологических и других региональных факторов. Поэтому в нашей работе мы использовали результаты собственных исследований, полученные при изучении указанных показателей у практически здоровых детей (группы сравнения), проживающих в г. Кирове и Кировской области Российской Федерации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проводя анализ данных специальной литературы, можно заключить, что проблеме гломерулонефрита у детей принадлежит

важное место среди других проблем клинической педиатрии. Несмотря па совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики, гломерулонефрит остается одним из самых распространенных заболеваний мочевой системы у детей и является одной из частых причин развития хронической почечной недостаточности и гибели больных от уремии.

Как известно, пусковым механизмом патогенеза гломерулонеф-рита является высокая сенсибилизация организма к различным агентам, чаще микробам и вирусам, а дальнейшее развитие и про-грессирование патологического процесса обусловлено иммунными нарушениями и иммунопатологическими изменениями почек. Кроме того, в литературе встречаются отдельные сообщения о наличии ассоциативной связи гломерулонефрита у детей с некоторыми антигенами главного комплекса гистосовместимости. Необходимо отметить, что особенности клинического течения и прогноз гломерулонефрита зависят не только от изменений почек, но и от вовлечения в патологический процесс других органов и систем, в частности, эндокринных желез, которые, как известно, принимают активное участие в регуляции иммунного гомеостаза. Поражение желез внутренней секреции при заболеваниях ночек может у отдельных больных проявляться манифестными симптомами гинер-и гипотиреоидизма, острой и хронической надпочечниковой недостаточности, сахарного диабета или гиперинсулинизма, по в большинстве случаев -расстройство деятельности щитовидной железы, надпочечников и инкреторного аппарата поджелудочной железы при почечной патологии протекает без выраженных клинических проявлений и для его обнаружения необходимо применять спе-циаль ные биохимические и инструментальные методы исследования. Полагают, что поражение органов эндокринной системы у больных гломерулонсфритом обусловлено метаболическими сдвигами и воздействием уремических токсинов. Появление функциональных нарушений эндокринных желез при гломерулонефрите является признаком высокой активности процесса, тяжести его течения и возможности неблагоприятного исхода. В этом плане особого внимания заслуживает расстройство деятельности щитовидной железы при гломерулонефрите, ибо установлено существование тесных функциональных взаимоотношений последней с вилоч-ковой железой.

Однако данные литературы, касающиеся сдвигов иммунологических показателей при гломерулонефрите, весьма разноречивы и даже противоречивы, они не позволяют получить достаточно полного представления о глубине и характере иммунных нарушений у больных детей, поскольку исследования проводились, как правило, без учета периода течения болезни при конкретных клинических вариантах острого и хронического гломерулонефрита. Вместе с тем, в литературе отсутствуют сведения о функциональном со-

стоянии щитовидной железы при разных клинических вариантах острого и хронического гломерулонефрита в динамике процесса, недостаточно изучены особенности распределения антигенов НЬА-комплекса, характер и степень ассоциации острого и хронического гломерулонефрита у детей с иммуногенетнческими параметрами.

В этой связи нами проведено исследование особенностей клинического течения, динамики показателей клеточного и гуморального иммунитета, показателен функционального состояния щитовидной железы, распределение антигенов главного комплекса гис-тосовместимости, их фенотипических и гаплотипических сочетаний у детей с острым и хроническим гломерулонефритом, протекающими с сохранной функцией почек. У всех наблюдаемых нами больных отмечался циклический характер течения патологического процесса.

Проведенные исследования позволили установить (таблица 1), что в общей группе детей с острым гломерулонефритом в начальном периоде заболевания, периоде обратного развития симптомов и даже в периоде клинико-лабораторной ремиссии процесса отмечались изменения показателей клеточного иммунитета в виде снижения относительного содержания Т-лимфоцитов (Р<0,05—0,001) па фоне значительного увеличения количества В-клеток в кровн (Р<0,001), уменьшения количественного отношения Т- и В-лимфо-цитов. Вместе с тем, в начальном периоде у больных острым гломерулонефритом констатировалось небольшое увеличение числа Т-супрессоров в крови (Р<0,05), а в первые два срока исследования — понижение хелперпо-супрессорного индекса (Р<0,01). Сдвиги показателей гуморального иммунитета у больных острым гломерулонефритом нашли отражение в повышении уровней сывороточных иммуноглобулинов А и М (Р<0,05—0,001), что прослеживалось в начальном периоде, периодах обратного развития симптомов и клинико-лабораторной ремиссии процесса, при отсутствии существенных изменений концентрации иммуноглобулина в в сыворотке. Вместе с тем, у наблюдаемых больных в начальном периоде острого гломерулонефрита имело место увеличение концентрации иммуноглобулина Е в сыворотке (Р<0,05), в периоде обратного развития симптомов заболевания отмечалось повышение содержания ЦИК (Р<0,01) и во все три срока исследования — выраженное увеличение уровня АСЛО в сыворотке (Р<0,01 — 0,001).

Как известно, при разных клинических синдромах острого диффузного гломерулонефрита отмечаются своеобразные клинические проявления, изменения клинико-лабораторных, биохимических и морфологических показателей. Поэтому мы сочли целесообразным провести сопоставление сдвигов показателей иммунитета у детей с нефритическим и пефротическим синдромами острого гломерулонефрита в разные периоды течения заболевания.

Иммунологические показатели у общей группы больных острым гломерулонефритом (М+т)

Показатели У здоровых детей, п=532 в начальном периоде У больных, п = 54 в периоде обратного развития в периоде ремиссии

Популяции и субпопуляции лимфо-

цитов в крови, %:

Т-лимфоцнты 53,20+0,68 48,47+1,71 49,39+1,77 48,82+1,75

Т-хелперы 49,20+1,32 45,25 + 2,80 42,66+3,07 48,03+1,90

Т-супрессоры 25,47+0,96 29,79±2,01 27,62+1,12 27,72+1,33

Индекс Тх/Тс 2,07+0,09 1,52+0,18 1,54+0,18 1,73+0,20

В-лимфоциты 28,20+0,43 33,35+0,84 34,19+1,24 34,79±1,27

Иммуноглобулины в сыворотке; г/л:

иммуноглобулин й, г/л 9,44+0,18 8,58+0,86 8,43+0,97 9,45+0,85

иммуноглобулин А, г/я 1,10+0,05 1,62+0,22 1,62+0,24 1,43+0,12

иммуноглобулин М, г/л 1,17+0,05 1,87+0,25 1,95+0,18 1,70+0,23

иммуноглобулин Е, МЕ/мл 164,00+41,45 323,81+70,04 243,47+60,26 328,69+84,97

ЦИК в сыворотке, ед. опт. пл. 0,076+0,003 0,085+0,010 0,098+0,008 0,097+0,015

АСЛО в сыворотке, МЕ/мл 128,00+20,74 292,55+35,54 298,81+43,37 292,83+52,62

Полученные данные показали, что у детен с нефритическим синдромом острого гломерулонефрнта в начальном периоде, а также в периодах обратного развития симптомов и клипико-лабора-горпой ремиссии констатировалось выраженное уменьшение ко-тичества Т-лимфоцитов и Т-хелперов, уменьшение хелперно-еупрес-сорного отношения, значительное увеличение числа В-лимфоцитов, понижение количественного отношения Т- и В-лимфоцитов при отсутствии существенных изменений содержания Т-супрессоров в крови. У больных с нефротическим синдромом острого гломеруло-пефрита существенные изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов в крови во все три срока исследования отсутствовали. В то же время у этой группы больных в периоде обратного развития симптомов имели место небольшое увеличение количества Т-супрессоров, в первые два срока исследования — понижение хелперно-супрессориого индекса, в периоде начальных проявлений и в периодах обратного развития симптомов и клиннко-лаборатор-пой ремиссии — выраженное увеличение количества В-клеток в крови и уменьшение количественного отношения Т- и В-лимфоци-тов.

У детей с нефритическим синдромом острого гломерулонефрнта в начальном периоде заболевания регистрировалось увеличение концентрации иммуноглобулинов й и Е, ЦИК в сыворотке, а во все три срока исследования — повышение уровней иммуноглобулинов Л и М, увеличение титров АСЛО в сыворотке крови. У детей с нефротическим синдромом острого гломерулонефрнта в периоде начальных проявлений заболевания содержание иммуноглобулина й в сыворотке крови оказалось, наоборот, понижено, а существенные изменения уровня сывороточного иммуноглобулина А отсутствовали на протяжении всего наблюдения; увеличение содержания иммуноглобулина М выявлялось у этих больных в первые два срока исследования, а иммуноглобулина Е — в периоде кли-нико-лабораторной ремиссии процесса. Вместе с тем, при нефро-тическом синдроме острого гломерулонефрнта в периодах обратного развития симптомов и клинико-лабораторной ремиссии заболевания имело место увеличение концентрации ЦИК и во все три срока исследования — повышение титров АСЛО в сыворотке крови.

Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим гломерулопефритом отличалась от таковой у детей с острым гломерулопефритом.

Так, в обще!'! группе больных хроническим гломерулонефритом (таблица 2) в периоде обострения имело место увеличение числа Т-супрессоров (Р<0,02) и понижение хелперно-супрессорного отношения (Р<0,001) при отсутствии достоверных изменений содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и В-лимфоцитов в крови. В периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии заболевания у

Иммунологические показатели у общей группы больных хроническим гломерулонефритом (Л1±гл)

Показатели У здоровых детей, п = 532 в начальном периоде У больных, п = 29 в периоде ча- | стичпой ремис- 1 сии 1 в периоде полной ремиссии

Популяции и субпопуляции лимфо-

цитов в крови, %:

Т-лимфоциты 53,20±0,68 49,11+2,87 47,35+2,13 49,40+2,11

Т-хелперы 49,20+1,32 43,45+3,26 45,94+3,04 44,89+4,13

Т-супрессоры 25,47+0,96 31,15+2,01 28,69 + 1,93 31,47+2,27

Индекс Тх/Тс 2,07+0,09 1,39±0,17 1,60+0,25 1,44±0,26

В-лимфоциты 28,20+0,43 31,62+1,56 31,01 + 1,36 32,28+1,46

Иммуноглобулины в сыворотке:

иммуноглобулин й, г/л 9,44+0,18 7,67+0,76 7,11+0,64 7,26+0,60

иммуноглобулин А, г/л 1,10+0,05 1,35+0,15 1,58+0,20 1,53+0,30

иммуноглобулин М, г/л 1,17±0,05 1,63+0,25 1,58±0,17 1,52+0,18

иммуноглобулин Е, МЕ/мл 164,00±41,45 108,30+26,52 205,32+64,26 184,45+60,09

ЦИК. в сыворотке, ед. опт. пл. 0,076±0,003 0,083±0,014 0,087±0,013 0,083±0,013

АСЛО в сыворотке, МЕ/мл 128,00+20,74 120,45+16,10 155,52+27,61 132,94+19,20

больных констатировалось уменьшение числа 'Г-лимфоцитов (Р<0,02) на фоне небольшого увеличения количества В-клеток (Р<0,05), в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии процесса — увеличение числа Т-супрессоров (Р<0,02), уменьшение хелперно-супрессорного индекса (Р<0,02) и увеличение содержания В-лнмфоцнтов в крови (Р<0,01). Количественное отношение Т- и В-лимфоцитов в общей группе больных хроническим гломеру-лонефритом оказалось пониженным во все три срока исследования. В периодах обострения, частичной и полной клинико-лабора-торнон ремиссии заболевания в общей группе детей с хроническим гломерулопефритом прослеживалось уменьшение концентрации иммуноглобулина й (Р<0,05—0,001), что в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии процесса сочеталось с повышением уровня сывороточного иммуноглобулина М (Р<0,02). Существенные изменения содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов А и Е, ЦИК и титров АСЛО у общей группы больных хроническим гломерулонефритом отсутствовали во время всего наблюдения.

При сопоставлении сдвигов показателей иммунитета у больных пефротической и гематурнческой формами хронического гломеру-лоиефрита был выявлен ряд существенных различий.

У детей с нефротической формой хронического гломерулоиефри-та в периоде обострения заболевания констатировалось небольшое снижение количества Т-лимфоцитов, но выраженное увеличение количества Т-супрессоров и уменьшение хелперно-супрессорного отношения, что сопровождалось повышением числа В-клеток в крови; в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии у больных этой группы выявлялся дефицит Т-лимфоцитов на фоне увеличения количества В-лимфоцитов, а в периоде полной ишш-ко-лабораторной ремиссии процесса — только увеличение содержания В-лимфоцитов в крови. У детей с гематурической формой хронического гломерулонефрита в периоде обострения существенных изменений количества иммунокомпетентных клеток в крови не обнаруживалось, в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии отмечалось небольшое уменьшение числа Т-лимфоцитов, а в периоде полной клиннко-лабораторной ремиссии заболевания констатировались небольшой дефицит Т-лимфоцитов и увеличение числа Т-супрессоров, понижение хелперно-супрессорного индекса, увеличение количества В-клеток в крови. Во все три срока исследования у обеих групп больных хроническим гломерулонефритом имело место уменьшение количественного отношения Т- и В-лимфоцитов.

При нефротической форме хронического гломерулонефрита в периодах обострения, частичной и полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания выявлялось выраженное снижение концентрации иммуноглобулина О в сыворотке крови при отсутствии су-

ществениых изменений уровнен сывороточных иммуноглобулинов А, М, Е. У детей с гематурическоп формой хронического гломерулопефрита достоверных изменений содержания иммуноглобулинов С и Е не обнаруживалось, однако во все три срока исследования прослеживалось повышение концентрации иммуноглобулинов А и М в сыворотке. Существенных изменений ЦИК и титров АСЛО в сыворотке крови больных нефротической и гематурическоп формами хронического гломерулопефрита не выявлялось на протяжении всего наблюдения.

Наряду со сдвигами показателей клеточного и гуморального иммунитета у детей с острым и хроническим гломерулопефритом выявлялись признаки функциональных нарушений и аутоиммунных изменений щитовидной железы, что нашло отражение в сдвигах концентрации тироксина и антител к тиреоглобулину в сыворотке крови (таблицы 3 и 4).

Результаты исследований показали, что в общей группе боль-пых острым гломерулонефритом существенных изменений уровня тироксина в сыворотке не отмечалось; в то же время у больных в начальном периоде и в периоде обратного развития симптомов констатировалось небольшое повышение концентрации антител к тиреоглобулину в сыворотке крови (Р<0,05). При этом у детей с нефритическим синдромом в начальном периоде, периодах обратного развития симптомов и клннико-лабораторной ремиссии процесса имело место значительное повышение (Р <0,001), а у детей с нефротическим синдромом острого гломерулопефрита — понижение содержания тироксина в сыворотке (Р<0,001). Достоверных изменений содержания антител к тиреоглобулину у детей с нефритическим синдромом не обнаруживалось, тогда как у больных с нефротическим синдромом острого гломерулопефрита во все три срока исследования регистрировалось повышение концентрации их в сыворотке крови (Р<0,001).

В общей группе больных хроническим гломерулопефритом во все три срока исследования прослеживалось увеличение содержания тироксина (Р<0,001), что сочеталось в периодах частичной и полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания с повышением концентрации антител к тиреоглобулину в сыворотке (Р<0,02< 0,001). При этом у детей с нефротической формой заболевания в периодах обострения и частичной клинико-лабораторной ремиссии процесса регистрировалось понижение уровня тироксина (Р< 0,001, <0,01) и во все три срока исследования — повышение содержания антител к тиреоглобулину в сыворотке (Р<0,02—0,001). У детей с гематурической формой хронического гломерулопефрита на протяжении всего наблюдения имело место выраженное повышение уровня тироксина (Р<0,001), что сочеталось у этой группы больных в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии про-

Таблица 3.

Содержание тироксина и антител к тиреоглобулину в сыворотке крови больных острым гломерулонефритом (М+т)

Группы наблюдаемых больных Тироксин, пмоль/л Антитела к тиреоглобулину, мкг/мл

У детей контрольной группы (п = 72) 94,71 ±6,54 4,35+0,52

У общей группы больных острым гломерулонефритом (п=54):

з начальном периоде 108,09+7,80 6,67+0,90

в периоде обратного развития симптомов 106,81+7,80 6,68+0,88

в периоде клинико-лабораторной ремиссии 88,05+5,49 6,07+0,79

У больных с нефритическим синдромом острого гломерулонефрита (п = 41): в начальном периоде

164,38+4,94 5,48+0,72

в периоде обратного развития симптомов 177,26+8,76 6,10+0,77

в периоде клинико-лабораторной ремиссии 146,18+6,30 4,88+0,77

У больных с пефротическим синдромом острого гломерулонефрита (п= 13):

в начальном периоде 51,80+10,66 7,87 + 1,09

в периоде обратного развития симптомов 36,36+6,84 7,67+0,99

в периоде клинико-лабораторной ремиссии 31,92+4,69 7,27+0,82

Содержание тироксина и антител к тиреоглобулину в сыворотке крови

_больных хроническим гломерулонефритом (М+ш)_

Группы наблюдаемых больных Тироксин, нмоль/л Антитела к тиреоглобулину, мкг/мл

У детей контрольной группы (п = 72) 94,71+6,54 4,35+0,52

У общей группы больных хроническим гломерулонефритом (п = 29):

в периоде обострения 129,12+7,36 6,15+1,89

в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии 136,96+7,09 7,99+1,41

в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии 145,54 + 11,28 9,29+1,39

У больных нефротической формой хронического гломерулонефрита (п= 18):

в периоде обострения 63,57+4,06 8,26+1,46

в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии 70,93+6,28 9,70+1,38

в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии 78,75+6,84 7,75+0,71

У больных гематурической формой хронического гломерулонефрита (п = 11):

в периоде обострения 194,67+10,66 4,05+2,32

в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии 203,00+7,91 6,29+1,45

в периоде полной клинико-лабораторной ремиссии 212,33±15,72 10,84±2,08

цесса с увеличением концентрации антител к гиреоглобулину в сыворотке крови (Р <0,001).

Согласно данным литературы последних лет, большое число патологических состоянии имеет ассоциативную связь с антигенами главного комплекса гистосовместимостн. В литературе встречаются также отдельные сообщения, касающиеся изучения антигенов НЬА-комплекса у детей с первичным диффузным гломеруло-чефритом, но при этом авторы исследовали только частоту встречаемости антигенов у больных без учета особенностей их феноти-шческих и гаплотипических комбинаций.

Проведенные нами исследования позволили установит!.- (табли-ш 5), что повышенный риск развития гломерулонефрита у дечей ассоциировался с присутствием в тканях антигенов главного ком-тлекса гистосовместимостн А26 и, особенно, Сд\'3, а также феноти-тической комбинации антигенов В5—В40 и ганлотнпического сочетания антигенов А9—В5. В то же время наличие у" детей НЬА-знтигенов В12 и В35 обусловливало определенную резистентность ■; развитию гломерулонефрита.

Сравнительная оценка результатов исследований показала, 1то при разных клинических вариантах гломерулонефрита выявлялись характерные особенности распределения антигенов НЬА-сис-гемы.

Так, при остром гломерулонефрите имела место повышенная шетота встречаемости антигенов НЬА А26, В5 и В15, фенотипн-1еской комбинации антигенов В5—В40, гаплотипических комбинаций антигенов А2—В18, А9—В5 и А9—В40, тогда как частота выявления антигенов А19, В12 и В35 была снижена. При хроническом гломерулонефрите обнаруживалась ассоциативная связь заболевания с НЬА-антигсном В10, фенотипическими комбинациями антигенов В5—В40, В7—В27, В17—В40 и гаилотипнческнми :очетаниями антигенов АЗ—В40, А19—В40, в то время как палите у больных НЬА-антигенов В12, В35, В41 и гаплотнпической комбинации антигенов А9—В40 указывало на определенную резистентность к возникновению хронического почечного процесса.

Резюмируя изложенные выше данные, можно заключить, что у Зольных остры?,; и хроническим гломерулопефрнтом выявлялись ?двнги показателей иммунологической реактивности, признаки чутоиммунных изменений и функциональных нарушений щитовнд-юн железы, которые обнаруживались не только в активной фазе ¡аболевання, по и на фоне проводимой комплексной терапии и да-■ке после наступления клинико-лабораторнон ремиссии процесса. Обращает на себя внимание то, что у детей с разными клипнчсс-\нми синдромами острого и клиническими формами хронического гломерулонефрита констатировались неоднозначные сдвиги имму-юлогических параметров и показателей функционального состоя-шя щитовидной железы. Вместе с тем, у больных острым и хро-

Степень ассоциации гломерулонефрита с НЬА-антигенами и их комбинациями

Группы больных

Тканевой маркер

Увеличение (1) или снижение (1) частоты выявления маркера

Общая группа больных гломеру-лонефритом (п=100)

Больные острым гломерулонсф-ритом (п = 67)

Больные хроническим гломеруло-нефритом (п = 33)

А26 В12 В35 С\уЗ В5-В40 А9-В5

А19 А26 В5 В12 В15 В35 В5-В40 А2-В18 А9-В5 А9-В40

В12 В 35 В40 В41 А1-АЗ В5-В40 В7-В27 В17-В40 АЗ-В40 А19-В40 А9-В40

ническим гломерулонефритом выявлен ряд особенностей в представительстве отдельных антигенов НЬА-системы, их фенотштн-ческих и гаплотипических сочетаний, помогающий ориентироваться в отношении риска развития заболевания и вероятных вариантов его клинического течения.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявит! характер иммунологического дисбаланса и тиреоидпой дисфункции, распределения антигенов главного комплекса гистосовмссти-мости у детей с разными клиническими вариантами гломерулонефрита, что дает возможность обосновать тактику рациональногс ведения и лечения этих больных, предопределить прогноз заболевания.

выводы

1. У общей группы детей с острым диффузным гломерулонефритом в периоде начальных проявлений, периодах обратного раз-зития симптомов и клинпко-лабораторной ремиссии процесса вы-твлялись изменения показателей иммунитета в виде дефицита Т-пшфоцнтов и увеличения количества В-клеток в крови, повыше-1ия содержания иммуноглобулинов А и М, уровня АСЛО, что сочеталось у них в периоде начальных проявлений с увеличением числа Г-супрессоров в крови и содержания сывороточного нммуноглобу-тина Е, а в периоде обратного развития симптомов — с повыше-1ием концентрации ЦИК в сыворотке.

2. У общей группы больных хроническим гломерулонефритом 5 периоде обострения имело место увеличение количества Т-су-трессоров в крови и снижение концентрации сывороточного имму-юглобулина 6, в периоде частичной клинико-лабораторной ремиссии — уменьшение числа Т-лимфоцитов и увеличение содержания 3-клеток в крови, уменьшение концентрации иммуноглобулина в I повышение уровня иммуноглобулина М, а в периоде полной кли-шко-лабораторной ремиссии процесса — увеличение числа Т-су-фессоров и В-лимфоцитов в крови, понижение уровня иммупо-лобулина в в сыворотке.

3. Оценка результатов исследований свидетельствует о том, что ' детей с нефритическим и пефротическим синдромами острого 'ломерулонефрита в периоде начальных проявлений, периодах об->атпого развития симптомов и клинико-лабораторной ремиссии, у юльных нефротической и гематурической формами хронического ломерулонефрита в периодах обострения, частичной и полной кли-шко-лабораторной ремиссии процесса выявлялись неоднозначные ю глубине и характеру сдвиги показателей клеточного и гумо-1ального иммунитета.

4. У больных острым и хроническим гломерулонефритом обна-уживались признаки аутоиммунных изменений и функциональных арушений щитовидной железы. При этом у детей с пефрптичес-им синдромом острого и гематурической формой хронического ломерулонефрита выявлялось повышение, тогда как у детей с ефротическим синдромом острого и нефр отичсск ой формой хро-ического гломерулонефрита — понижение тнреоидноп функции.

5. Повышенный риск развития гломерулонефрита у детей ас-оциировался с присутствием в тканях НЬА-аитигенов А26 и, осо->енно, С\уЗ, фенотипического сочетания антигенов В5—В40 и га-лотииической комбинации антигенов А9—В5.

6. У носителей НЕА-антигснов А26, В5 и В15, фенотинической омбинации антигенов В5—В40 и гаплотипических сочетаний ан-

тигенов А2—В18, А9—В5, А9—В40 повышен риск возникновения гломерулонефрита с острым характером течения заболевания, а носительство антигена В40, фенотипических сочетаний антигенов А1— A3, В5—В40, В7—В27, В17—В40 и гаплотипических комбинаций антигенов A3—В40, и А19—В40 предрасполагает к хроническому течению патологического процесса.

7. Присутствие в тканях детей HLA-антигенов В12 и В35 ассоциировалось с определенной резистентностью к развитию гломерулонефрита, тогда как для носителей антигенов А19, В12 и В35 оказался несвойственным острый, а для носителей антигенов В12, В35 и В41, гаплотипической комбинации антигенов А9—В40 — хронический характер течения заболевания.

8. Особенности иммунологического дисбаланса, функциональных нарушений щитовидной железы и антигенной характеристики тканей у детей с гломерулонефритом предопределяют в большой мере характер клинического течения и прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование динамики показателей иммунологической реактивности (содержание популяций и субпопуляций лимфоцитов в крови, иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, антистрептолизина О в сыворотке) рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия при оценке степени активности процесса и эффективности проводимой терапии больные острым и хроническим гломерулонефритом.

2. Наличие у детей с гломерулонефритом выраженных и стабильных изменений показателей иммунологической реактивностг: является показанием для включения в комплексную терапик больных иммуномодулирующих препаратов, назначение которы:» должно проводиться с учетом особенностей иммунологическю сдвигов при конкретных клинических синдромах острого и форма> хронического гломерулонефрита.

3. При разработке плана комплексной терапии детей с нефритическим и нефротическим синдромами острого, нефротической i гематурической формами хронического гломерулонефрита следуе1 учитывать наличие у них аутоиммунных изменений и функцпональ ных нарушений щитовидной железы, что обосновывает целесооб разность применения у этих больных медикаментов, корригирую щих тиреоидную функцию.

4. Использование результатов тканевого типирования для вы явления больных, склонных к возникновению острого и хроничес кого гломерулонефрита, дает возможность определить тактику ра ционального ведения и комплексного лечения таких детей, про гнозировать характер течения заболевания.

ОПУБЛИКОВАННЫЕ РАБОТЫ

1. К патогенезу нефрогенной анемии у детей. Мат. научн. конф. «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины». Киров, 1993, 86—87 (соавторы: Я. 10. Иллек).

2. Распределение НЬА-антигенов у детей. Мат. 2-й научн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гипнологии». Киров, 1993, 52—53 (соавторы: Г. А. Зайцева, Я. 10. Иллек, О. А. Вознесенская, Г. В. Соловьева).

3. Секреторная функция желудка и поджелудочной железы при остром гломерулопефрите у детей. Мат. 2-й научн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». Киров, 1993, 58—59 (соавторы: Я. Ю. Иллек, А. С. Сира-жидинов, С. Г. Дроздова, В. Г. Сухотерин).

4. Состояние эритропоэза при хронической почечной недостаточности. Мат. 2-й паучн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». Киров, 1993, 80—81 (соавторы: Я. Ю. Иллек, X. Б. Бахиев).

5. Эндокринные нарушения при остром и хроническом гломерулопефрите. Мат. 2-й научн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». Киров, 1993, 61—62 (соавторы: Я. 10. Иллек, X. Б. Бахиев).

6. НЬА-антигены при остром и хроническом гломерулонефрите у детей. Мат. 3-й научн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». Киров, 1994, 245—246 (соавторы: Г. А. Зайцева, Я. Ю. Иллек).

7. Особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета при разных клинических вариантах гломерулонефрита. Мат. 3-й научн. конф. «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии». Киров, 1994, 247—248 (соавторы: Я. Ю. Иллек, Г. А. Зайцева).