Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей в обосновании противовирусной и иммуномодулирующей терапии

на оо

?. 2 РЕ0"гЙ'С"|ЕРСТЮ здравоохранения

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 1ЮСКОВСКШ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ !{АУЧ!ГО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ -ПЕДИАТРИЯ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

На правах рукописи

ДЛИН ВЛАДИМИР ВИКТОРОВИЧ

уда 616. 611-022-053. 2: 612. 017.1: 616-056. V

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПЕРСИСТИРУКДЕЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ В ОБОСНОВАНИИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ И ИЛ{У1Ю!.ЮДУЛИРУВДЕЙ ТЕРАПИИ.

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-1993

Работа выношена в Мэсковсгсэм ордана Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения РоссийсюЯ Федерации.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И А, Коротко, доктор медицинских наук, профессор Д.В.СГс£али доктор медицинских наук, профессор И О. ГЕС^аряя

Ведущее учреждение: Мзсковский ордена Трудового Краевого Знамени медицинский стоштологйчзскяЯ институт им. Е Л. Семашко

Задаа состоится „4 _1993 г. в "/3 " часов

на васедании Специализированного Ученого Совета Д-084.16. при Шсковском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства Здравоохранения Российской Федерации. (127412,г. Москва, Талдомская улица, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

\

Автореферат разослан

Ученый секретарь спецсовета кандидат медицинских наук

3. К. Зекшгская

ОБЦАЯ ХЛР AIÎTKFÎÎCTHKA РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Основным иммунопатологическим механизмом патогенева гломерулонефрита является иммунокомп-лексный [Игнатова М.С., 1989 ; Коровина Е А. и соавт. » 1990; Легер Л. ,1990;Ройт А. ,1991].По данным многих авторов большое значение в развитии и прогрессировании гломерулонефрита играют различные вирусные инфекции,но большинство исследований было посвящено изучению роли вируса гепатита В I Еирпсов Е А. и соавт., 1982;Сахатов И. Я ,1989; Наумова Е И. и соавт. ,1991, Takeda S. et al. ,1988;Lin С. Y. et al. ,19903. В тоже время,y больных гломерулонефритом в клубочках кроме антигенов вируса гепатита В обнаруживались и антигены вируса простого герпеса, вируса Эпштейн-Барр(вирус простого герпеса IY типа),ци-томегаловируса (вирус простого герпеса Y типа) и некоторых других ГЙегер JL ,1990;Levy M. ,19881. Однако,роль вирусной инфекции как этнологичесюэго фактора гломерулонефрита не ясна Кроме того, мало изучен вопрос о том кате основные патогенетические механизмы определяют прогресснрование гломерулонефрита при персистирувдэй и латентной вирусной инфекции ГРойт, 1991; Rotellar С. et al. ,1987; Lin С-Y. et al. 1990].

Рядом авторов отмечены определенные особенности гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией,которые заключались в развитии гломерулонефрита преимущественно у детей дошкольного возраста, в основном у мальчиков. Клинически заболевание протекало чада всего как нефротический синдром с уверенно выраленной гематурией [Наумова В. И. и соавт. ,1982; Аверьянова Н.И. и соавт. ,1989;Zurovska Л. et al., 1988;Guo Y-GL et al. ,1989]. Однако, не ясно обусловлены ли

-'К -

^»лико-лабораторные особенности гаСййрулоййфрпта еяецщул-чоским ¡влиянием вируса гепатита В, либо это типично и для ряда других персистирувдих вирусов.

Недостаточно изучал вопрос взаимосвязи вирусной перспс-тенции с функционированием различных иммунных шханизыои у больных гдоыерулокефритом и,в частности,не ясны причины нарушений со стороны системы интерферона, которая играет важную роль в противовирусной защите организма [Ершов Л И. и соавт., 1986; йоде К и соавт. .1089;^асЬшИеуЯг В. а1. ,19853. Вероятно, что в прогресскровании глоызрулокефрита важное значение шага амплификативные фактори, в той числа и аетивныэ ди-п01«сигенаэныэ метаболиты арахидоновой кислоты [Коровина Я А. и соавт., 1090]. Взаимосвязь системы интерферона и,в частности, гаша-интерферона с системой цитокинов.включаюпрй и интерлейкины ,а тагаз их активное участие в кооперации имму-нокомпетентных клеток указывает на необходимость изучении ' влияния вирусной инфекции на функционирование отих систем С Зрейдлин И.О. и соавт., 1900 ; БМпсПег И. е1 а1., 1089; О'багга А. ,1989].

В последние годы был открыт новый,ранее не известный механизм поддержания гоыеостаза клеток и организма в целом, который обеспечивают Фрагменты рецепторных белков,называемые Я-белками. Участие Я-белков в регулировании иммунных процессов в организме,имеющиеся данные об их повышении при различных воспалительных процессах указывают на актуальность их изучения'при гломерулонефрите у'Детей СКульберг А. Я ,1985, 1С87;Кул1>берг А. Я. н соавт. ,19863.

До настоящего времени не разработаны вопросы терапии глоыерулонефрита,ассоциированного с персистирующэй вирусной

йшТвшшеД.а лечений и прошилшаткн рецидивов вирусной инфекции у больных глокзрулоиефритои, подучоизк »шмуиоеупрзс-сивйу1о тергшпа Отмечена реактивация вирусной инфекции у многих ОЭДЫШЗГ ГЛОМОруЛОКв^ИТОМ.ПОЛУЧаКЯЗК ГОРЫОНОЛЬНИЗ и/идп цитостатичсскт препараты [Сахатоа íú Я , 198Э; Наумова а И. к ссапт. ,1031; Dogos F. ot al. ,1988; Lai Г.М. ot al. ,1009; Hibbord P. L. ot al. ,19013,что является существенным препятствием для проведения дальнейшей нымуносупрессивной терапии í Dogos F. ot al. ,1583; Lai С. L. et al.» 10883. Имеются ляп» единичные работы,посвященные использовании лейкоцитарного и рекомбинантиого интерферона для лечения гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией tMlzushima N. et al. , 1987;Lisker-Ife 1 man Met al. ,1989:Joños D. et al. ,1989; Xteuroen M. ot al. ,1091;Wong S-N. ot al. ,19923.

ЦЕЛЬ ШЗВДЗРВЛШСЬ Научно обосновать новиэ принципы лечения гломерулонефрита у.детей с применением ишуномодулиру-квдк и противовирусных препаратов на основания клинико-ншу-нологической характеристики гломерулонефрита и выяснения па-тогенетичеосого значения вирусных инфекция (вируса гепатита В,герпес-вирусных инфекций 1,11,IV и Y типов).

ЗАДАШЬ

1. Установить частоту распространенное?:? вируса гепатита В и герпес-вирусных инфекций 1,II,IV и Y stmos у больных с различнкмл клитгоко- шрфологическиш вариантами гломерулонефрита.

2. Определить особенности клинических проявлений и течения гломерулонефрита,ассоциированного с вирусом гепатита В,герпес-вирусными инфекциями 1,11,IV п Y типов.

3. Установить взаимосвязь между кяинико-морфологически-

ми вариантами гломерулонефрита и степенью генерализации герпес-вирусных инфекций 1,11 и Y типов в биологических жидкостях, маркерами вируса гепатита В в сыворотке крови и антигенами герпес-вируса I, IY и Y типов и HBsAg в почечной ткани.

4. Выявить особенности иммунного статуса,включая имыу-нограмму крови.интерфэронообразование.продукцию интерлейки-нов 1 и 2 у больных с вирусассоциированным гломерулонефритом.

б. Исследовать высвобождение активных липоксигенаэных метаболитов арахидоновой кислоты (ЛТВ4.5-НЕТЕ) нейтрофилами у больных вирусассоциированным гломерулонефритом.

6. Определить эффективность новых вариантов терапии с использованием противовирусных и иммуномодулируюших препаратов (реаферон.ацикловир) у больных гломерулонефритом,ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией или вирусом простого герпеса I типа

7. Установить влияние рекомбинантного альфа2-интерферона на показатели иммунного статуса,включая способность клеток крови к продукции интерферонов (альфа- и гамма-),интер-лейкинов 1 и 2 в динамике лечения гломерулонефрита с учетом эффективности терапии.

8. Разработать наиболее эффективный комплекс лечебных мероприятий при гломерулонефрите,ассоциированном с персисти-рующей вирусной инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые установлено,что у подавляющего большинства больных с торпидным и волнообразным течением гломерулонефрита (97Х) выявляется 'латентная и хроническая рецидизирупцая вирусная инфекция,что почти в 3 pasa чаще,чем в группе сравнения (34.4Х) и более чем в 5 раз по сравнению с контрольной группой (18%). У больных со смешанной формой

гломерулонефрита преимущэственно определяется вирус простого герпеса I типа в биологических жидкостях,а его антигены в биоптатах почечной псами. Для больных с мембранопролифера-тивным гломерулонефритом типично наличие маркеров активной репликации вируса гепатита В (анти-НВо 1дМ) в сыворотке крови.

Впервые в детской нефрологии установлены различия проявлений нефротического синдрома в случае персистенции вируса простого герпеса I типа по сравнению с детьми,у которых выявлялась персистенция цитомегаловирусной инфекции и/или определялись маркеры вируса гепатита В (НВэАг.анти-НВз).

Комплексное изучение особенностей иммунного статуса у больных с тсрпидным и волнообразным течением гломерулонефрита в условиях вирусной персистенции позволило впервые установить нарушения функционального состояния тноцгягарно-мак-рофагальной системы,цитотоксической активности естественных киллеров и системы интерферона независимо от гаинико-морфологического варианта Г11 На основании выявленных особенностей иммунного статуса, силы вирусспецифяческого ккяунного ответа по отношению к антигенам вируса гепатита В у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с НВ-вирусггой инфекцией впервые выделены 3 типа иммунологических реакцпЛ: 1 тип-гипериммунный с парциальным нарушением клеточного звена иммунитета;2 тип-гипоиммунный с парциальными нарупертши клеточного звена иммунитета; 3 тстп-гптюшмунный с парциальными нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета;

В результате проведенных комплексных вирусологических исследований установлено,что в патогенезе ' гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией ведущую роль иг-

раот иммунокомплексные процессы,на что указывает выявление специфических иммунных комплексов в сыворотке крови (НВзАг/анти-НВз и/или НВзАв/анти-НВв 1еМ) и НВзАе в би-онтатах почечной ткани ,а не вирусдетерминированные аутоиммунные реакции.

Впервые показана тропность вирусов к различным отделам нефрона.что позволяет предполагать их различную роль в патогенезе гломерулонефрита Для вируса гепатита В и вируса Эпш-тейн-Барр наиболее типичным оказалась локализация вирусных антигенов в мевангиуме. Антигены вируса простого герпеса I типа чаще одновременно обнаруживались в мезангиуме,эндотелии и эпителии проксимального отдела нефрона ,а антигены цитоые-галовируса определялись вдвое резка и в основном в эпителии проксимальных канальцев и клетках интерстиция. Установлена взаимосвязь персистенции вируса простого герпеса I типа и цитомегаловируса с функциональным состоянием макрофагов, Т-лимфоцитов.что обусловливает возможность участия вирусов в патогеневе гломерулонефрита ва счет поражения различных популяций иммунокомпетентных клеток.

Таким образом,впервые показана возможность участия вирусов в патогенезе гломерулонефрита как за счет иммуннокомп-. лексных процессов,тач и в связи с поражением почечной ткани (проксимального эпителия.эндотелия, клеток интерстиция) и иммунокомпетентных.клеток вирусами.

Комплексные иммунологические и вирусологические исследования позволили научно обосновать новые принципы терапии вирусассоциированного гломерулонефрита с использованием противовирусной и иммуномодулируюадей терапии.

Показана высокая эффективность использования при лече-

нии вирусассоциированного гломерулонефрита реафэрона с.антн-оксидантами, особенно в случав ассоциации с вирусом гепатита Е Наиболее эффективным при лечении гломерулонефрита ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией оказалось сочетание реа-ферона с иммуносупрессивными препаратами. Использование реа-ферона в сочетании с антиоксидантами у больных г« гломеруло-нефритом,ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией,получающих иммуносупрессивную терапию позволяет предотвратить реактивацию вируса гепатита В.

Впервые доказана более высокая эффективность реафероно-терапии.чем аиикловира (виролекса,завиракса) в профилактике рецидивоз вируса простого герпеса I типа у больных гломеру-лонефритом,получающих массивную и длительную иммуносупрессивную терапию.

ПРЖШЧЕС&АЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты работы обосновывают необходимость комплексного вирусологического и иммунологического обследования больных гломерудонефритом,что важно для определения тактики лечения.

Для своевременного назначения иммуномодулируюдай и противовирусной терапии больным гломерудонефритом рекомендуется определять маркеры вируса'гепатита В: НВэАг, анти-НВз,НВеАг, антн-НВе,анти-НВс суммарные,анти-НВо 1вМ; выделять вирус простого герпеса I типа из биологических жидкостей с помощью культуральной диагностики; определять антигены вируса простого герпеса 1 типа,вируса гепатита В в биоптатах почечной ткани.

Предложен комплекс для лечения гломерулонефрита,ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией включающий реаферон с антиоксидантами в сочетании с иммуносупрессивными препаратами.

Для предотвращения рецедивов герпес-вирусной инфекции у больных гдомерулонефритом,получающих массивную и длительную иимуносупрессивную терапию показано использование реаферона с антиоксидантами или ацикловира (виролекса.завиракса) с последующим проведением иммуносупрессивной терапии на фоне поддерживающего курса реаферона на весь период использования максимальных,а при необходимости и подцержвающих доз ишу-иосупрессивных препаратов.

ОСНОВНЫЕ ГОШШШЯ ДЦОСЕРТАЩШ,ШЮС51Ш2 111 ЗАЩГГУ.

1. У больных с торпидно или волнообразно протекающим гдомерулонефритом выявляется высокая частота персистирующей вирусной инфекции,достигающая 97%. При этом, лерсистенция вируса простого герпеса I типа в биожидкостях,а его антигенов в биоптатах почечной ткани чаде обнаруживались у детей со смешанной формой гломерулонефрита, а ШзАг в почечной ткани -при нефротической форма гломерулонефрита.

2. Существует особенности течения и клинических проявлений гломерулонефрита в зависимости от типа персистирующего вируса.

3. Изменение иммунологического статуса, у больных с ви-русассоциировалным гдомерулонефритом неоднотипно. У больных с вирусассоциированным гломерулонефритом возможны 3 типа иммунологических реакций в зависимости от выраженности нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и силы специфического иммунного ответа на антигены вируса гепатита К

*

4. Вирус гепатита В и герпес-вирусные инфекции участвуют в формировании и прогрессировании большинства случаев торпидно и волнообразнопротекающего гломерулонефрита. При

этом,в зависимости от типа персистирующего вируса могут быть предположены разные ведущие механизмы его участия в патогенезе гломерулонефрита

5. Научно обоснована необходимость применения противовирусной и иммукомодулирующей терапии при лечении гломерулонефрита Разработаны новые эффективные варианты комплексного лечения гломерулонефрита,ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией, включающие использование реаферона с антиоксидантами в сочетании с иммуносупрессивными препаратами.

Показана более высокая эффективность реаферона,чем ацикловира в профилактике рецидивов герпес-вирусной инфекции у больных гломерулонефритом, получахщп длительно иммуносуп-рессивную терапию.

ВПЕДРШШ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Результаты исследования, посвяп?енные клинико-патогенетическому обоснованию противовирусной и иммуномодулирукгзей терапии гломерулонефрита у детей использовались в отделе нефрологии 11НИИ педиатрии и детской хирургии КЗ РФ,педиатрическом отделении Московского областного ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском клиническом институте им. Ы. Ф. Владимирского.

Получено положительное решение по заявке на изобретение N 5014429/14 74352 от 29. IX 1992. "Способ лечения гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией у детей" и удостоверения на 2 рационализаторских предложения:

N 864,1992 г. "Способ лечения гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией у детей";

N 863,1992 г. "Способ профилактики герпес-вирусной инфекции у детей с гломерулонефритом,получающих иммуносуп-рессивную терапикТ.

Материалы работы включены в-методические рекомендации: "Наблюдение ва детьми с нефропатйпми и из^групп риска по заболеваниям органов мочевой "системы", (Минздрав РФ,1992).

АПРОЯАЩШ РАБОТЫ. Материалы работы были доложены на Международном конгрессе : педиатров-нефрологов (Иерусалим, 1992г.),на международном симпозиуме "Интерферон-92" (Ленинград» 1901г. ), на 2 Симпозиуме нефрологов- Социалистических стран "Современные методы лечения нефритов и хронической почечной недостаточности" (Ленинград,1989г.),на Всесоюзной конференции педиатров-нефрологов "Проблемы нефротического синдрома и интерстициального нефрита у детей" (Винница,1990г.), на Республиканской научно-практической конференции "Гломеру-лонефрит" (Донецк, 1090г), на научных конференциях,докторском Ученом Совете МНШ педиатрии и детской хирургии Ю РФ. нь заседаниях Московского общества детских врачей (1091г.),неф-рологической секции Московского общества детских врачей (1990,1991,1992г.).нефрологической секции кйсковского общества терапевтов (1992г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ и методические рекомендации.

. Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на • 374 страницах машинописного текста,иллюстрирована 70 рисунками, содержит 111 таблиц и состоит из введения,обзора литературы, материалов и методов исследования и 3 глав собственных исследований с их обсуждением,заключения,выводов,практических рекомендаций и библиографического указателя,включающего 543 источника,в том числе 159 отечественных и 384 зарубежных.

Автор выражает искреннюю благодарность консультантам:

доктору медицинских наук, профессору Ii С. Игнатовой и кандидату биологических наук А. А. Соколенко.

ООДЕРЙАНИЗ ДИССЕРТАЦИИ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных задач обследовало 213 детей с различными клиническими формами и морфологическими вариантами гломерулоиефрита.

В работе использована классификация гломерулоиефрита Г. Ii Сперанского и соавт. 1966г. с дополнениями Я С. Игнатовой и Ю. Е. Вельтищева, 1989г.

Диагноз гломерулоиефрита ставился на основании анамнестических данных,результатов клинико-лабораторного обследования. У 106 больных было проведено морфобиоптическое исследование почечной ткани. Нефротлческая форма гломерулонефрита диагностирована у 103,смешанная- у 40 и гематури-ческая - у 70 больных. МЬрфатогпчесгсп-у 77 детей был выявлен мезангиопролифзративный,у 2б-иекбранояролиферативиый гломе-рулонефрит.у г-фокальносегмептарпкЯ гломерулосклероз и у 1-экстракапиллярный глоггзрулопефрггт. Из 134 больных, у которых заболевание протекала с ггефротпческим синдромом у 89 имел место гормоночувствительпгйг и у 45 - гормонорезистентный вариант нефротичес!«)го синдрома.

Среди1 больных была 136 мальчиков (63,8%) и 77 девочек (36,2%). Дети были в воэрасте от 2 лег 6 мес до 16 лет. Преобладали дети школьного возраста (72,8%). Длительность гломерулонефрита к моменту первого обследования составляла от 1 кесяца до 12 лет. Большинство детей было с длительностью заболевания свыше 1 года независимо от клинической формы гломерулонефрита (79,6%). У 5 детей (2,5%) заболевание, манифестировало на фоне вирусного гепатита В.

- 12 -

Контрольную группу составили 20 практически здоровых детей в возрасте от 3 до 15 лет,не болевших вирусными заболеваниями в течение 3-х месяцев до обследования. У всех детей контрольной группы исследовались анализы мочи,проводилось биохимическое исследование мочи и крови,а такие эхолокация почек.

В качестве группы сравнения обследованы на персистенцию вируса простого герпеса I и II типов,цитомегаловируса и на маркеры НВ- вирусной инфекции 86 детей в возрасте от 3 до 16 лет с другой почечной патологией,в том числе 43 ребенка с пиелонефритом и 43 - с оксалатной нефропатией.

Достоверных различий основной группы,контрольной группы и групп сравнения по полу и возрасту не отмечено.

В зависимости от варианта терапии больные гломерулонеф-ритом были распределены на 4 подгруппы : 2 основные подгруппы и 2 подгруппы сравнения. В основные подгруппы вошли дети,получавшие реаферон с антиоксидантами (1 подгр.-11 детей)' и реаферон с антиоксидантами в сочетании с иммуносупрессивными препаратами (3 подгр.-22 ребенка). В подгруппы сравнения вошли дети,получавшие только антиоксиданты (2 подгр.-13 детей) и иммуносупрессивную терапию (4 подгр.-39 детей). В качестве антиоксидантов использовались альфа-токоферол ацетат в доье 1,Б мг на год жизни в сутки и аскорбиновая кислота в дове 100 мг в сутки.

Всего лечение реафероном получило 33 ребенка Реаферон применялся ^в дозе 50000 Ед/кг в сутки в 2 приема ректально 10 дней ежедневно,затем через день 1-3 месяца в сочетании с антиоксидантами. Дети получили от 1 до 4 курсов реафероноте-рапии с перерывом 1-3 месяца. При лечении больных реафероном

использована методика,рекомендованная Малиновской ЕЕи соавт. (1985).

Кроме того.6 детей с гломерулонефритом,ассоциированным с рецидивирующей герпесной инфекцией получили лечение виро-лексом в дозе 20 от/кг в сутки на фоне иммуносупрессивной терапии в течении 5 дней.

Исследование интерферонового статуса, уровня белков, биосинтеза липоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты, продукции интерлейкинов 1 и 2 клетками крови и уровня ци-тотоксической активности естественных киллеров проводилось в динамике: до нпчала реафероно- к/или витаминотерапии,на 3-4 день,10-12 день и черев 3-4 недели от начала лечения. У больных, получавших иммуносупрессивные препарату обследование также проводилось в динамике: на фойе кшуносупрессивной терапии, 3-4 день,10-12 день и через 3-4 недели от первого исследования.

Кроме того,в динамике (до и после лечения) проводилось изучение маркеров НВ-вирусной инфекции: НВзАг,НВеАг,ан-ти-НВз,анти-НВе,анти-НВс обцяе и анти-НВс

В динамике лечения контролировалось функциональное состояние печени,почек, анализы мочи и крови,показатели иммунологического статуса (иммуноглобулины, относительное содержание Т-хелперов и Т-супрессоров, показатели фагоцитоза).

Рекоибкиантный альфа 2-1штерферон был получен для клинического изучения из экспериментального завода ИОС АН Латвии,НПО "Биопрепарат",НТО "Фермент" АН России "Шнмедпром".

ОБЩИЕ тОДЫ ШНЯЧЕСКОЯ ДИАГНОСТИКИ. Всем детям с гломерулонефритом, находившимся под нашим наблюдением проводился полный комплекс клинико-лабораторных и инструменталь-

ных исследований. Проводилось клинико - генеалогическое исследование, которое включало составление родословной,а при необходимости и обследование родственников больного. Особое внимание обращалось на состояние здоровья родителей,акушерский анамнев матерей, течение беременности и родов, состояние здоровья детей в период новороледенности, сроки манифестации и начальные симптомы почечного заболевания,а также на данные о перенесенных заболеваниях,особенно вирусных и их связи г манифестацией гломерулонефрита. Большое внимание уделялось изучению анамнестических данных течения заболевания, эффективности различных методов терапии и частоте развития инфекционных осложнений. При клиническом исследовании больных обращали внимание на жалобы, выраженность симптомов интоксикации, количество малых аномалий развития,отечный синдром, отклонение от нормальных показателей артериального давления как в сторону повышения, так и понижения. В комплекс обязательных лабораторных исследований входило определение суточной экскреции белка с мочей и подсчет форменных элементов в осадке мочи по методу Каковского-Аддиса. При наличии лейкоцитурии определялся ее характер. Всем больным в динамике исследовались анализы крови,гемосиндром, коагулограмма Биохимический анализ крови включал определение общего белка, белковых фракций, холестерина, общих липидов, электролитов (калия, натрия, кальция, неорганического фосфора), азота мочевины,- креатинина,мочевой кислоты,печеночных проб (тимоловая, активность трансаминаз,а по показаниям активность гам-ма-пшгамилтрансферазы и холинэстеразы). Основные биохимические параметры крови исследовались с помощью автоматического анализатора "йшпипет" (Финляндия), функциональное

состояние почек оценивалось по гломерулярной фильтрации (клиренс эндогенного креатинина с пересчетом на стандартную поверхность тела). Функциональное состояние проксимзльного отдела канальцев оценивалось по экскреции калия, натрия, кальция, реабсорбции аминокислот. Зункциональное состояние дистального отдела нефрона изучалось на основании концентрационной способности (по пробе Зимницкого,пробы на разведение и концентрацию), а таю® показателей ацидо-аммониогенеза. Использовались нормативы биохимических показателей крови и мочи представленные в руководстве для врачей под редакцией М. С. Игнатовой и К1Е. Вельтищева (1989). В качестве обязательного метода всем детям проводилась экскреторная урография, а по показаниям - микционная цистография. Оценка урограмм проводилась с использованием метода рентгенометрии и рентгеноп-ланикетрии [Босин В. Ю. и соавт. ,1988]. Исследования проводились в отделе функциональных методов исследования МНИИ педиатрии и детской хирургии (руководитель-проф.Е 1(1 Босин). Гистологическое изучение биоптатов почечной ткани включало методы световой,электронной микроскопии и иммунофлюоресцент-ного определения иммуноглобулинов и СЗ фракции комплемента (исследования проводились в отделе клинической патоморфоло-гии )ШИИ педиатрии и детской хирургии (руководитель -проф. А. И. Клембовский) совместно с к. и. н. А. Е Брыдуном.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование интерфе-ронового статуса включало определение продукции лейюэцитами альфа-интерферона и лимфоцитами - гамма-интерферона,а также уровня сывороточного интерферона. Интерфероновый статус исследовался по методу СаггрЬеП ,1.1. е^ а1. (1975) в модификации С.С.Григорян и соавт.(1989).

- 16 -

Определение антител к интерферону в сыворотке крови проводилось по методике х.5римель (1987).

Уровень R-белков определялся по торможению реакции ге-ыагглюгинации между анти-R-сывороткой и эритроцитами человека 0/I/Rh+ СБартова Л.М. и соавт. ,19893.

Цитотоксическая активность естественных киллеров определялась по методу Рыковой M.IL и соавт. (1981).

Исследования проводились в лаборатории "Онтогенеза и коррекции системы интерферона" (зав. лаб.-д. б. н. Малиновская Е Е ) 1ШИЭЫ им. Е Ф. Гамалеи РАМН совместно с аспирантом Ыар-карян A.C.

Анализ метаболитов арахидоновой кислоты проводился с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в отделе молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследования (рук.гр. - к. х. н. Е Е. Шевуенко) Онкологического научного центра совместно с аспирантом Маркарян А. С.

Уровень высзобождения интерлейкина 1 из моноцитов и ин-терлейкина 2 из Т-хелперов определялся по методу Хаыблин А. и соавт. (1990). Работа проводилась в лаборатории "Естественного иммунитета" НИИЭЫ им. Е Ф. Гамалеи РАМН совместно с з&в. лаб. , д. б. н. Прониным А. В.

Маркеры вируса гепатита В определялись методом иммуно-ферментного анализа Были исследованы 6 маркеров НВ-вирусной инфекции: HBsAg,анти-HBs,HBeAg,анти-НВе,анти-нвс общие,анти-НВс класса IgM • (Евсеева Л.Ф. и соавт. ,1985; Вязов С. С. ,1986; Михайлов М. И., 1988; Цибиногин Е Е к соавт., 19853.

Антитела к цитомегаловирусу определялись с использованием отечественных тест-систем с помощью иммуноферментного анализа Вирусологические исследования проводились в отделе

эпидемиологии 1ШЭМ им. Н. Ф. Гамалеи ( зав. лаб. - рроф. К И. Васильева) совместно с к. м. н. А. А. Асратян.

Исследование 11ВзА£ и антиидиотипнческих антител к ан-ти-НВз в сыворотке крови больных. проводилось с помощью им-муноблотннга с использованием моноклональных анти-НВз по методу ЬаеттП V. К. (1971) Б А/0 ВВДМДЛ совместно со ст. н. с. Цибезовым В. К

Определение НВзАд-содеряаших циркулирующих иммунных комплексов (НВзАг/1рМ и КВзАг/1кО) проводилось по методу РегШсе N.(1978) в модификации А. А. Соколенко (1987) в НИИЭН им. Н. Ф. Гамалеи совместно со ст. н. с. Соколенко А. А.

Титры антител класса 6 к ВЭБ-ассоциированным антигенам определялись с помощью иммунофершнтного анализа по методу 0о1кеп & е1 а1. (1984) в А/О ВШШДЛ совместно со ст. н. с. Цибевовым В. Е

Антитела к вирусу простого герпеса I и II типов исследовались с помощью отечественных тест-систем в иммунофер-ментном анализе. Выделение вируса простого герпеса I и 11 типов и цитомегаловируса (вирус герпеса 5 типа) из биологических жидкостей проводилось с помощью культуральной диагностики. Данная часть работы проведена в лаборатории "Сравнительной вирусологии^ зав. лаб. - проф. И. Ф. Баринский) Института вирусологии им Д. И. Ивановского совместно со ст. н. с. Семеновой Т. Б. и ст. н. с. Посевой Т. Г.

Антигены вируса простого герпеса I типа,цитомегаловируса и НВзАг в биоптатах почечной ткани определялись прямым иммунофлюоресцентным методом,а антигены вируса Эпштейн-Барр - непрямым иммунофлюоресцентным методом СПолак Дж. и ооавт., 19871. Работа проведена совместно с врачом отдела нефрологии

- 18 -

ШИШ и ДХ МЗ РФ Катышевой О. В.

Фагоцитарная активность лейкоцитов крови определялась по методу Е. А. Кост (1975). Количество циркулирующих иммунных комплексов исследовалось методом осаждения их в 3,51 растворе полиэтиленгликоля по Digeon Ы. et al. (1977). Общий уровень комплемента крови определялся по методу Вавиловой JL Ы. и соавт. (1984). Изучение субпопуляций Т-лимфоцитов проводилось путем определения % теофеллинустойчивых клеток (хелпе-ров) в этой реакции и теофеллинчувствительных (супрессоров). Определение иммунологических показателей проводилось в отделе иммунологии и иммунохимии (руководитедь-проф. Д. Е Стефани) ЫНИШ1 и ДХ МЗ РФ. За норму для каждого возраста были приняты данные иммунограммы, полученные в лаборатории иммунологии и иммунохимии МГОШП и ДХ МЗ РФ .

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ проведена по общепринятым ыетодикшл вариационной статистики СГублер Е. Е , 1978). Рассчитывг лась средняя арифметическая,ошибка средней, достоверность по критерию Стьюдента. Различия считали существенными при р< 0,05. Корреляционную связь между показателями рассчитывали с помощью программ "STAT6RAF" на IBM-PC.

РЕЗУЛЬТАТУ ИССМЩОВАШШ ii ОВСУТДЕКШ.

В результате проведенного комплексного вирусологического обследования установлена высокая частота латентной и хронической' рецидивирующей инфекции у больных гломерулонефритом, в том числе вируса гепатита В - у 24,8Z,вируса простого герпеса I типа- у 37%,цитомегаловирусй - у 33%. Однако,реальная частота персистенции вирусов у больных гломерулонефритом еще выше. Так,более чем у половины детей, у которых не оыло выявлено персистенции вирусов в биожидкостях обнаружены вирусные

антигены в почечной ткани. Кроме того, почти у половины детей, у которых маркеры вируса гепатита В не были обнаружены или определялись только антитела к антигенам вируса гепатита В был выявлен НВзАг в составе циркулируют}« иммунных комплексов (НВзАе/анти-НВз НВзАг/антиНВз Вероятно, это обусловлено адекватным или избыточным синтезом специфических антител (анти-НВз). Несмотря на то, что антитела к вирусу Зп-штейн-Барр класса у больных гломерулонефритом выявлялись редко (0,15) почти у половины детей в биоптатах почечной ткани были обнаружены вирусные антигены,причем преимущественно локализовались в мезангиуме. В оитчт от этого, в группе сравнения частота латентной и хронической рецидивирующей вирусной инфекции была втрое ниже (34,4%) и составила 9,4% для вируса гепатита В,17% для вируса простого герпеса 1 типа и 8% для цнгомегаловируса. Еще реже выявлялась латентная и хроничеасая рецидивирующая вирусная шгфэюшя у детей контрольной группы (10%),в том числе в 9% случаев-вирус простого герпеса I типа и в 9% - цитомегаловирус. Частота антител к антигенам вируса гепатита В достоверно не отличалась в основной группе и группе сравнения и составила 46,5% и 43,8%,соответственно и была достоверно гпгяе в контрольной группе (18%).

Следовательно,практически у всех больных (97%) с тор-пидным или волнообразным течением гломерулоиефрита выявлена ассоциациация с изучаемыми вирусами, причем чаще определялась сочетанная вирусная инфекция. Поэтому весьма актуальным является вопрос о роли вирусной инфекции в развитии и прог-рессировании гломерулоиефрита,изучение возможных механизмов участия вирусов в патогенезе гломерулоиефрита,влияние ви-

русной пероистенции на развитие резистентности к гормонотерапии к цитостатическим препарата;.:. По иио'^иая данным литературы [ Йегер- Л., 1990; МИгез С. А. . 1936; 01<±з1опэ М, В., 19893 возможно участка ряда вирусов в патогенезе гломерулоиефрита через образование специфических циркудирушда иммунных комплексов, ва счет непосредственного повреждения почек с развитием каскада воспалительных реакций.а также в связи с пора-кзнием некоторыми вирусами иммунокомпет.ентных_ клеток. ■ Можо предполагать, что у разных типов вирусов могут наблюдаться не идентичные механизмы участия,что вероятно и определяет их равличное значение в формировании и прогрессировал™ гломерулоиефрита у детей.

Выявлены клинические особенности гломерулоиефрита в еа-висимости от типа персистируюцзго вируса. Так,оказалось,что персистенция вируса простого герпеса 1 типа в биожидкостях и персистенция его антигенов в биоптатах почечной ткани была обнаружив у З/Д детей со смешанной формой гломерулоиефрита и у 2/3 больных с гормонорезистентным нефротическим синдромом. Клинически для гломерулоиефрита,ассоциированного с вирусом простого герпеса I типа был более характерен нефритический синдром,при этом редко обнаруживались полостные отеки /

и часто определялась артериальная гипертония,выраженная гематурия и лейкоцитурия. В отличие от этого,маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови и НВэАг в биоптатах почечной ткани выявлялись у 86% детей с нефротической формой гломерулоиефрита и у всех детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом. Персистенция цитомеГаловируса в биологических жидкостях и в биоматах почечной . ткани выявля. :ась у 3/4 бальных нефротической формой и значительно реже при других

клинических формах гломерулонефрита Клинически для гломерулонефрита, ассоциированного' с НВ-вирусной инфекцией и/или ци-томегаловирусом более типичным было наличие нефротического синдрома с полостными отеками и минимальной гематурией. Пер-систенция НВ-вирусной инфекции чаще обнаруживалась у мальчиков и у детей доиколыюго возраста. По данным литературы [ Учайкин Е Ф. ,1988; Мас1а11 пБк1 К еЬ а1. ,1987] это может быть связано с половши и возрастными особенностями иммунного ответа на антигены вируса гепатита Е

Полученные данные о развитии гломерулонефрита на фоне вирусного гепатита В,отсутствие значимого увеличения частоты НВ-вирусной инфекции от длительности гломерулонефрита,выявление НВзАг в первые недели и месяцы от манифестации гломерулонефрита у 19% детей позволяет высказать гипотезу о возможной этиологической и/или патогенетической роли НВ-вирусной инфекции в развитии гломерулонефрита у части больных. Полученные результаты о вьюогай частоте ассоциации вируса гепатита В и гломерулонефрита соответствует данным ряда исследователей [Бирюков Ю. А. и соавт. ,1982;Сахатов М. Я, 1989; Наумова ЕЙ. Н соавт. ,1991,Такейа Б еЬ а1. ,1988;Ып С. У. е1 а1. ,199ОТ. Причем,оказалось,что Нйз-ачтигенемия в сочетании с маркерами,отражающими активную реплигацию вируса гепатита В наиболее типггчны для1 детей с яефротическим синдромом, причем морфологически' это преимущественно дети с мембранопролифера-тивпым гломерулонефритом. Аналогичные результаты, получены другими авторами [ 1ага V. Р,еI а1. , 1989; Био У-й еЬ а1. , 1989; Уева Р. еЬ а1. г1989;ЕЛп С-У. ,1990]. Взаимосвязь активной репликации вируса гепатита В с морфологическим вариантом гломерулонефрита является дополнительным фактом,подтверждающим

возможную этиологическую и/или патогенетическую роль НВ-вирусной инфекции у больных с некоторыми клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрита

Одним иэ ведущих факторон,способствующих персистенции вирусов в организме является нарушение функционирования систему интерферона, моноцитарно - макрофагальной системы и снижение цитотоксической активности естественных киллеров.

У 2/3 больных вирусассоциированным гломерулонефритом обнаружено значительное снижение продукции альфа- и гам-ма-интерферонов лейкоцитами и повышение уровня сывороточного интерферона Вероятно,что нарушение интерферонообразования с одной стороны может способствовать персистенции вирусов в организме,а с другой тжет быть обусловлено ингибирующим влиянием вируса на ферментные системы лейкоцитов или продукцией интерферонингибирующих факторов СБукринская А. Г. ,1986; Соловьев а Д. и соавт., 1981; 4илдс К и соавт. ,1989; ¡?асЬт11е*1Ь2 0. о1 а1. ,1985]. Нарушения со стороны функционирования системы интерферона,очевидно,имеют вторичный характер, о чем свидетельствует стойкое повышение,а у части больных и нормализация интерферонообразования после окончания реаферонотерапии. Следовательно,нарушение функционирования системы интерферона у Сольных гломерулонефритом не является генетически детерминированным дефектом,а индуцировано различными экзогенными и эндогенными факторами и отражает функциональное состояние лейкоцитов.

Для больных гломерулонефритом, ассоциированным с неактивной НВэАе-позитивной НВ-вирусной инфекцией характерно резкое снижение продукции интерлейкинов 1 и 2,что вероятно является одной из причин нарушенного антителогенева и недостаточного

- -

образования цитотоксических Т-лимфоцитов [Петров Г. В. и соавт. , 1987; Kohler II. et al. ,1988; Kolb E. , l90Q;Ga]anaud P. , 1990). Наиболее выраженные нарушения моноцитарно-макро1[я-гальной системы установлены при. ассоциации гломерулонефрита с вирусом простого герпеса ! типа и характеризуются значительным снижением фагоцитарной Функции нейтрофилов,понижением уровня продукции интерлейкинов 1 и 2 клетками крови. Ш-явлена также взаимосвязь между морфологическим вариантом гломерулонефрита и продукцией интерлейкинов 1 и 2 клетками крови: более чем у 3/4 детей с мембранопролиферативным гло-мерулонефритом определялась повышенная продукция интерлейкинов 1 и 2 клетками кропи.

Установлена взаимосвязь между способностью нейтрофилов к p,hicKof>o:yiPHHin активных липокпиггнлпт« метлОолгтгш прт»"-доноьой кислоты и активностью нефрита,а именно при максимальной степени активности нефрита отмечался наиболее высокий уровень освобождения ДТВ4 и 5-НЕТЕ нейтрофилами. Эти данные,а также отсутствие взаимосвязи между уровнем высвобождения провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты нейтрофилами и вирусной персистенцией позволяют высказать предположение о возможном непосредственном участии нейтрофилов и активных метаболитов арахидоновой кислоты в формировании и прогреесировании гломерулонефрита независимо от вирусной персистенции. По-видимому,это свясгшо со свойствами ЛТП4 и 5-1IETK поддерживать местную воспалительную реакции за счет адгезии,агрегации и хемокинеза лейкоцитов в очаг воспаления [Rjork J. et al. , 1982;Gray U Л. , 1983; Сгал>?г E. В. et al. .1904; Gimbrone WA. et nl..1904;Prentkf Met al. ,19841.

Антигены вируса гепатита В,цитомогаловируса,вируса прос-

того г-ерпеса I типа, вируса Эпштейн-Барр обнаружены в биопта-тах почечной ткани у 97% больных гломерулонефритом, имеющим торпидное или волнообразное течение,причем у 4/5 из них одновременно определялись антигены 2 и более вирусов. Взаимосвязи морфологического варианта гломерулонефрита с персиетен-цлей определенных вирусных антигенов в почечной ткани не установлено. НВвАе и антигены вируса Эпштейн-Барр преимущественно выявлялись ь клубочках,а антигены вируса простого герпеса 1 типа и щггомегаловируса чаша других обнаруживались в эпителии проксимальных канальцев. Антигены вируса простого герпеса I типа в биоптатах почечной ткали определялись значительно чаще и более диффуэно кап в гломерулах,так и в неф-ротелии по сравнению с другими вирусными антигенами.

Вероятно,что отличия в преимущественной локализации вирусных антигенов в элементах почки обусловлены тропностью различных вирусов к определенным клеткам почек, а такг.3 различными ведущим: механизмами участия вирусов в патогенезе гломерулонефрита.

Установлено, что наиболее неблагоприятные клинико-морфологические варианты гломерулонефрита (смешанная форма гломерулонефрита, мембрано-пролифзративный гломерулонефрит,гормо-норезистентный нефротический синдром) наблюдались в случае обнаружения антигенов вируса простого герпеса I типа и цитр-мегаговируса или их сочетаний с НВзАд в почечной ткани. В отличии от этого,- при выявлении этих вирусов только в биологических жидкостях обнаруживались бо11ее благоприятные клини-ко-морфологические варианты гломерулонефрита,значительно реке определялась резистентность к иммуносупрессивнои терапии.

Проведенные комплексные иммунологические и вирусологи-

ческма исследования и сопоставление их с кллнико-морфологи-ческш/л варианта^! глонерулонефрита позволили выделить 3 • основных типа дисфункции иммунной системы у больных с тор-пндио и волнообразно текуиум ГИ, ассоциированным с 11В-вирусной инфекцией в зависимости от наруиения клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа и силы специфического иммунного ответа на вирусные антигены (табл.1):

-1 тнп-гшернммуияый с парциальными нарушениям! ¡статочного звена ишунитета характеризуется повышенным уровне» В-клеток,увеличением соотнопзния Тх/Тс,повышенной продаж!ей интерлейкинов 1 н 2 на фоне нарушения функционального состояния нейтрофшов, естественных киллеров и системы штерчеро-:юв. При этем.воэмо/кны 2 варианта специфического иммунного отпета на антигены вируса гепатита а антительный.(анти~Шз, антн-ПЕс 1е0) с образованием специфических циркулирующих иммунных комплексов (НВзАд/анти-НВз 1^0 и/или НВзЛд/анти-НЕз 1й!0 или репликативный (НВеАг, анти-НВс1гМ) без эффекта элиминации вируса гепатита В.

2 тип-гипокммунный с парциальными нарушениями клеточного звена иммунитета характеризуется снижением уровня В-клеток, пониженной продукцией лнтерлейюша 1, нарушением функционального состояния моноцитарно - макрофагальной систем*, естественных киллеров и системы интерферонов. При этом,отмечается антительный вирусспецифический иммунный ответ к антигенам вируса гепатита В (анти-НШ, анти-ПВс 1ь<3) с обра?сеа-пием специфических циркулнруших иммунных комплексов (НЕзА?> апти-НВз ¡еб и/или НВзАе/анти-НВз 1дМ) с и без эффек а его элиминации .

3 тип-гипоиммунный с парциальными нарушениями клеточ1»сп

Таблица 1

ОСНОЗКНЕ ТИШ ШННШЮГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯ 3 БОЛЬНЫХ С ТОРЩШИ ИЛИ ВШШООШЗШ ТЕЧЕНИЕМ

ВЙРЗСЙССОЦИИРОВЙШОГО гшшЕРНланЕдаш.

! тапряенкции !ШШШ СИС1Ш 1 1 1 1 ХЙРЙК1Е?ИС1Ш ОСНОВНЫХ ЯШИНЫХ 2ЮРАМЕТР0В Ихиунный ответ ка антигенн вируса гепатита В Клинико-корфолсг. варианта ГН

' Тх/Гс В АКТ. СЙГ0ЦИТ03 ПРОДУКЦИЯ: ЕК ИЛ1 т альфа-НШ гаюа-Ш!

¡1 Гипергашунный с .'парциальный тру- !гениех клеточного ¡ззена кихунитета 1 1 [I ! 1/ 1 1 антительный кли реплигативный Сиеваннзя ЮПГН ГРНС

!2.Гиподаиушшй с 1парциальнш< кард-¡гениеж клеточного ¡звена ию(унитета • Ш 1 |\ 1 1 антительный Геиатурич. Нефотич. ЕзПГН ГЧНС

¡З.Гипоюиунный с ¡шрц альиам га! рулениям клеточного и гуморального звеньев ¡кнхунитета \ 11 I И 1 1 с избытком антигена или решзтативный Гематурия. Стесанная Надютич. ИзПГН ГЧКС, ГРНС

$ -повыяекиз показателя у большинства больных;

-снитениэ показателя д большинства больных; ^-позызение у части больных; \-сгеааие у части бальных; К-различные варианта сдвигов.

го и гуморального звеньев иммунитета характеризуется снижением уровня В-клетои,уменьшением соотношения Тх/Тс,снижением продукции интерлейкинов 1 и 2 и цитотоксической активности естественных киллеров, нарушением функционального состояния моноцитарко - макрофагальной системы и системы интерферона. При этом,наблюдается недостаточное образование специфических антител, выявляется ивОьггок вирусных антигенов (НВзАд.НВеАг) или репликативный вариант иммунного ответа (НВеАя.анти-НВс 1вМ) с нарушением элиминации вируса гепатита В.

Наиболее частым типом иммунной реакции при вирусассоци-ированном гломерулонефрите является 2 (44%).несколько реже 3 (31X),а 1 тип определяется лишь в 1/4 случаев.

Установлены корреляционные связи изучаемых вирусов с функциональным состоянием и относительным уровнем отдельных иммунокомпетентных клеток: вируса гепатита В с уровнем продукции интерлейкина 2 (г-0,41,р<0,05);вируса простого герпеса I типа с относительным уровнем Тс субпопуляции лимфоцитов (г-0,42, р<0,05) и уровнем продукции интерлейкина 1 (г-0,73,р<0,05); цитомегаловируса-с относительным уровнем Тх (г-0,62,р<0,05) и Тс (г- -0,36,р<0,05) субпопуляций лимфоцитов. Это позволяет высказать гипотезу об участии некоторых вирусов в патогенезе гломерулонефрита за счет непосредственного поражения ими и/или изменения функционального состояния некоторых■ иммунокомпетентных клеток. Полученные результаты соответствуют данным литературы о тропности изучаемых вирусов к разным суОпопуляциям иммунокомпетентных клеток. С другой стороны,можно полагать,что выделенные 3 типа иммунных реакций у больных гломерулонефритом в большой мере генетически детерминированы,а роль вирусов касается,в первую оче-,

редь.нарушения функционального состояния отдельных субпопуляций шмунокомпетентных клеток,то . есть вирусы модулируют генетически детерминированный тип иммунного ответа При этом,в первую очередь,наблюдаются парциальные нарушения со стороны функционального состояния клеточного звена иммунитета, в частности естественных киллеров и моноцитарно - макро-фзгалыюй системы.

Имеющиеся данные литературы С Коровина Е А. и соавт. , 1990; Корнеева К А., 1992; Живалева ЕС. ,1992] о взаимосвязи ка" клинико-шрфологических вариантов гломерулонефрита.так и силы специфического иммунного ответа к НВбА£ с определенными антигенами НЬА I и II классов подтверждают генетическую детерминированность иммунологических реакций при гяомеруяонеф-рите,ассоциированном с НВ-вирусной инфекцией. С другой стороны, выявленная ■ обратная корреляционная связь вирусной персистенции с активностью нефрита указывает на возможную роль вирусов в формировании иммунопатологического процесса, способствуя развитию торпидно и латентно текущих вариантов гломерудовефрита Вероятно,что с увеличением частоты персистенции вирусов,их супрессорным влиянием на иммунную систему обусловлено увеличение частоты латентно и торпид-но-протекающия нефрояатий в последние десятилетия [Игнатова М.С. ,1989].

Возможно участие вирусов в патогенезе гломерулонефрита за счет образования циркулирующих иммунных комплексов,включающих вирусдетерминированные антиидиотипические антитела Проведенные исследования по определению вирусдетерминирован-ных аитиидиотипических антител к анти-НВз с помощью иммуноб-лотинга не выявили их убольных гломерулонефритом,ассоцииро-

- 29 -

данным с 123-вирусной инфекцией.

Сл&доЕатегьно, шхяо выделить следующие основные тха-• нквыы участил зирусов з патогенезе гломерулонефрита (рис.1):

1) образование знрусспецифичесгах циркулирующих иммунных комплексов и отложение их а мезангиуме и/мли гломерулар-ных базальпых мембранах;

2) пораяениз почечных клеток (мззангиадьных клеток,эндотелия, эпителия проксимальных канальцев и клеток интерсти-ция) с развитием воспалительной реакции;

3) поражение отдельных групп иммунокомпетентных клэтои.

Полученные данные позволяет говорить о возможных разных

ведущ« механизмах участия вирусов в патогенезе гломерулонефрита. Если для вируса гепатита В и вируса Зпотейн-Барр; очевидно, основным механизмом участия в патогенез«* гломэру-лоиефрита является иммунокомплексный.что яодтвердцаотся преобладанием иеыбраноанога компонента,выявлением вирусных антигенов и антител в меэангиуме и депозитов в гломчрулярлоД базалыюй мембране при электронной микроскопии,то для вируса простого герпеса I типа - сочетание иммунокомплексногс с повреждением эпителия проксимальных канальцев и эндотелия. При этом, у больных глокерулонефритом,ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа наблюдаются наиболее выраженные деструктивные и фибропластические процессы как в гло-мерулах,так и в тубулоинтерстициальной ткани. При гломерулонефрит» в случае обнарукения антигенов цитомегаловируса в биоптатах почечной ткани определяется более выраженный тубу-лоинтерстициальный компонент,чем у больных гломирул'нефритом, ассоциированным с НЙ-вирусной инфеедией.

Таким образом, учитывая высокую частоту вирусной персие-

схш возможного Патогенеза вирзсйссоцийровйнного глонернлонесритп.

генетически детершировдоши!

тип шинного orem ¡5=

_j . парциалыие нарншш ^.клеточного збеш ушшй

-I-. .—i-

¡апгитело-¡ образована

<СИИХеШ

'¡антитело- ! ¡образование! ¡повывено ¡

¡коноцит- {.В Ш. ДОШЦИЗ!

¡какроф, ¡систеш^

Щ Тх к Тс суСпопуляций'г

наржение (шцшзп.кооперйщй! мкк.лроджши ИЛ i и 2.шже-! ршсожйоашш.обрпзшпшш 1щг,

ишрсисгащия ВИРУСОВ ! ¡B ОРГАНАХ И ИКК

¡шшшйцйя тщптв-

¡шрофагшиш CíXTEüíí,

¡шпршшов.трошдаз,

5КЕЗпНПЮЦ1Ш)В

i

I

1мЖ

герсистенция бярысшх ¡ пг и вирысдетерийшро—! ваших ик !

!В1ЩИЕНИЕ аШШгШ2Ш1ЕЕШ»ШШаЗЕШЕ ¡гш0ст0гмщ5юв,фнт,р№г,1'Ш Î яезянтвншш ¡ишродо и др. »ккгек

V

повреждение гложрн/шршй блзмьноя кшраш ù

______ t «у

ЬЪ

рис.1.

РАЗВИТИЕ ТНШШО-интерсщшьного КОМПОНЕНТА

- - 31 -

тенции у больных с торпедным или волнообразным течением гло-ыерулонефрита,парциальные нарушения клеточного звена иммунитета и прежде всего,моноцитарно - макрофагальной системы,естественных киллеров и системы интерферона для лечения гломе-рулонефрита целесообразно использовать противовирусные и им-муномодулирующие препараты. Учитывая,что экзогенные интерфе-роны обладают противовирусной активностью, повышают функциональную активность макрофагов,естественных киллеров и цито-токсических Т - лимфоцитов в комплекс лечения больных с ви русассоциирозанным гломерулонефритом был включен реаферон.

У больных гломерулонефритом, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией чаще наблюдалось развитие ремиссии гломеру-лонефрита (частичной,неполной,полной) в случае использования реаферона с антиоксидантами в сочетании с иммуносупрессивны-ми, достигающая 75%, по сравнению с другими вариантами терапии: реафероном с антиоксидантами (58,32).изолированно имму-носупрессивными препаратами (58,3%) или антиоксидантами (25%) (рис.2). При использовании реаферона с антиоксидантами в со-' четанин с иммуносупрессивными препаратами наблюдалась серо-конверсия ИВэАе в анти-НВз в 42% случаев,исчезновение маркеров активной репликации вируса гепатита В - в 50%. В отличие от этого,у детей,получающих только иммуносупрессивнне препараты сероконверсия НВзАе в анти-НВя выявлена только в 15% случаев,а'у 45% детей появились маркеры активной репликлими вируса гепатита В и одновременно у 38% - НЕбА^. Параллельно отмечались признаки активации гепатита: увеличение размеров печени,повышение активности трансаминаз в 2-6 раз и редко повышение показателей тимоловой пробы.

Вероятно,что большая эффективность реаферона о анти-»

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ ГЛОИЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ (в'/).

60Х -

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

О

улучшение . без дкиашдос

1- РЕАФЕРОН + АО •г- УЕАФЬ'УОН + АО + иси 3- ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ИСП) ^4- АНТИОКСИДАНТЫ (АО) рис.£

ДИНАМИКА ПРОДУКЦИИ апьфа-ИНТЕРФЕРОНА ЛЕЙКОЦИТАМИ ПРИ

„„ . РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ТЕРАПИИ ГН.

ИЕ/кл

300

250

600

150

юо ^

1 1 г——^-- ■

. 1 -.1 ! ; > 1 1 /' ;

"1 А \ ■ УМ'

/; : ! —

__'--г---1--1— : • ; : ! ;

1 ; ! ! ■ т—1 ^ ! !

• Р.ЕАФЕР0Н + АО -в- АО

-АРЕАФЕРОК +10

ИСП + ' . -*- контр, га.

АО-антиоксидакты (ИСП- гошуно-супрессквкые препараты

16

зг

дни

оксидаиташ! в сочетании с иммуносупрессивными препаратами по - сравнений с изолированной реаферонотералией связана с • тем,что только уменьшение образования вирусспецифических иммунных комплексов за счет снижения или прекращения репликации вируса недостаточно,так как в патогенезе гломерулонефри-та важную роль начинак/г играть иные иммунологические механизмов частности неспецифические факторы иммунитета,медиаторы воспаления (кининовая система,простатландины.лейкотриены и др.),свободные кислородные радикалы,другие источники антигенов и образования циркулирующих иммунных комплексов,в том числе и за счет измененных эндогенных белков [Игнатова И С., 1989; Коровина Е А. и соавт., 1990]. Поэтому использование преднизолона и/или цитостатических . препаратов в котлете лечения,которые вмешиваясь в различные виды обмена,поа-. действуя на функциональное состояние клеток,в первую очередь, иммунокомпетентных,снижая функциональную активность фосфолипазы А,тем самым уменьшая высвобождение активных метаболитов арахидоновой кислоты из нейтрофилов способствуют снижению воспалительного процесса в почках. В отличие от этого,в случае использования преднизолона и/или цитостатических препаратов у больных гломерулонефритом,ассоциированным с вирусом гепатита В эффективность лечения ниже,и значительно чаще наблюдается обострение хронического вирусного гепатита В и реактивация вируса Сходные данные о реактивации вируса гепатита В при использовании иммуиосупрессивных препаратов получены многими авторами [Сахатов Ы. Я. ,1989; Наумова • ЕИ. и соавт.,1991;НооГпаг1в ХН.е1 а1. ,1986;0вгоб Г. еЬ а1., ^988;Ьа1 Т. М. е1 а1. ,1989;Н1ЬЬегс1 Р.Ь.сЬ а1. ,1091].

Если для лечения гормоночувствктельного нефротического

синдрома преимуществ реаферонотерапии по сравнению с лечением преднизолоном не отмечено,то при лечении детей с гормоно-резистентным нефротическим синдромом существенно выше эффективность лечения при использовании реаферона с антиоксидан-тами или реаферона с антиоксидантами в комплексе с иммуно-супрессивными препаратами. Вероятно,что это в большой мере обусловлено частой ассоциацией гормонорезистентного нефроти-ческого синдрома с персистенцией сочетанной вирусной инфекции.

Иммуносупрессивная терапия менее эффективна в случае ассоциации гломерулонефрита с вирусом гепатита В по сравнению с больными,у которых маркеры вируса не были обнаружены. 1фи этом было установлено, что у детей с гломерулонефритом, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией выше частота рецидивов, более длительные сроки наступления ремиссий и чаще обнаруживается преднизолонорезистентность. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [Бирюков Ю. А. и соавт., 1080; Наумова а И. и соавт. ,1982; Аверьянова Н. И. и соавт. , 1089; Zurowska A.et al. ,1988;Guo Y-G. et al. ,1989].

Можно предположить,что реактивация вирусной инфекции у больных гломерулонефритом,получающих преднизолон и цитоста-тические препараты обусловлена как их иммуносупрессивным действием,так и нарушениями в системе интерферона Оказалось, что у детей получающих только иммуносупрессивные препараты наблюдалось снижение продукции альфа-интерферона в динамике терапии (рис.3). Аналогичные данные представлены Yousefi S. et al.(1989) и Young Н. et al.(1990). В тоже время, при включении в 'комплексе терапии реаферона с антиоксидантами отмечено достоверное повышение продукции альфа - и

гамма-интерферонов. Можно думать,что иммуномодулирующее действие реаферона является одним из механизмов его эффективного использования у больных вирусассоциированным гломеруло-нефритом. Кроме того,применение реаферона с антиоксидантами способствует снижению высвобождения ЛТВ4 и 5-НЕТЕ нейтрофи-лами,тогда как в случае использования только иммуносупрессив-ных препаратов усиливается высвобождение ЛГВ4 и 5-НЕТЕ нейтрофилами.

В зависимости от эффективности лечения установлены особенности интерферонообразования и высвобождения активных метаболитов арахидоновой кислоты нейтрофилами. Оказалось,что у больных,резистентных к реаферонотерапии отмечается более высокий начальный уровень высвобождения. ЛТВ4 и 5-НЕТЕ и сохранение низкого уровня продукции альфа- и гамма - интерферонов в динамике лечения. Вероятно,отсутствие эффекта от проводимой терапии частично обусловлено высоким уровнем высвобождения провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты нейтрофилами. • В отличие от этого,в случае развития ремиссии гломору--лонефрита определялся нормальный или незначительно повышенный уровень высвобождения ЛТВ4 и 5-НЕТЕ нейтрофилами,а в динамике лечения имело место повышение интерферонообразования.

Учитывая высокую частоту рецидивирующей герпесной инфекции у детей,получающих иммуносупрессивную терапию,достигающую 26% были апробированы 2 метода профилактики: реаферон с антиоксидантами на фоне иммуносупрессивной терапии - у 7 (1 группа) и виролекс до начала иммуносупрессивной терапии -у 6 больных (2 группа). В группы сравнения пошли: 7 больных, которые получали только иммуносупресскьние препараты (3 группа) и 6- аьтиокснданты на фоне иммуносупрессивной терапии (4

Таблица 2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ , ПОЛУЧАВДИХ ИШУЮСУПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ (д).

N п/п ГРУППЫ I РЕЦИДИВЫ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

I ОТМЕЧАЛИСЬ I ОТСУТСТВОВАЛИ ■I—..............

ОСНОВНЫЕ: I

1. РЕАФЕРОН + I 0,14

ИММУБОСУПРЕССИВШЕ I ПРЕПАРАТЫ+ I

! АНГИОКСИДАНТЫ п - 7! I 2. ВИРОЛЕКС + I 0,33

I ИШШЭСУПРЕССИННЫЕ Г I ПРЕПАРАТЫ п - 6( I СРАВНЕНИЯ I

I 3. ИШУНОСУПРЕС- ( 0,86

IСИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Г I п - 7 I

I 4. АНГИОКСИДАНТЫ +1 0,66

I ИШУНОСУПРЕССИВНЫЕ I I ПРЕПАРАТЫ п - 61

-I-

0,86

0,67

0,14

0,34

р1-3 р1-4 р2-3

<0,01 <0,05 <0,05

<0,01 <0,05 <0,05

Г

группа). У всех детей была выявлена ассоциация гломерулонеф-рита с вирусом простого герпеса I типа Частота рецидивов ■ герпесной инфекции была наибольшей у детей,получавших имму-носупрессивную терапию (3 группа) и значительно реже у больных, получающих виролекс (2 группа) и,особенно,реаферон с ан-тиоксидантами (1 группа) (табл.2).

Таким образом, полученные результаты указывают на участие персистирующей вирусной инфекции в формировании и прогрессировали! торпидно и волнообразно протекающих форм гломе-рулонефрита. Показана взаимосвязь типа персистирующего вируса с клинико-морфологическими вариантами гломерулонефрита Определены ведущие механизмы участия некоторых вирусов в патогене^ гломерулонефрита. С другой стороны, представлены результаты, указывающие на не менее важную роль генетически детерминированного характера иммунного ответа,что во многом определяет клинико-морфологические варианты гломерулонефрита,чувствительность к преднизолону.а в конечном итоге - прогноз заболевания. Эти данные позволили выделить 3 типа иммунологических реакций у детей с вирусассоциированным гломерулонеф-ритом. На основании комплексного вирусологического и иммунологического обследования обосновано включение в комплекс лечения гломерулонефрита иммуномодулирующих и противовирусных препаратов. Показана целесообразность включения' реаферона в комплекс лечения больных гломерулонефритом,ассоциированным с вирусом гепатита В и вирусом простого герпеса I тина.

выводи.

1.На основании комплексного вирусологического обследования установлена высокая частота ассоциации гломерулокефрк-та,имеющего волнообразное или торпидно* течение с латентниЯ

или хронической рецидивирующей вирусной инфекцией,достигающая 97%,что в б раз чаще, чем в популяции (18%) и в 3 раза чаще, чем при других нефропатиях (34,4%) .

У больных гломерулонефритом частота выявления вируса простого герпеса I типа,цитомегаловируса в биологических жидкостях и маркеров вируса гепатита В в сыворотке крови (37%,33% и 24,8%, соответственно), а также их антигенов в би-оптатах почечной ткани (56%,51% и 48%,соответственно) достоверно не отличаются.

2. У всех больных с торпидным или волнообразным течением вирусассоциированного гломерулонефрита выявляются парциальные нарушения со стороны иммунной системы,преимущественно в виде снижения функционального состояния моноцитарно-макро-фагальной системы,нарушения цитотоксической активности естественных киллеров и снижения продукции интерферона лейкоцитами. У 44% больных вирусассоциироваиным гломерулонефритом отмечаются парциальные нарушения клеточного,а у 31% - одновременно клеточного и гуморального звеньев иммунитета У 25% -парциальные нарушения со стороны моноцитарно- макрофагальной системы,системы интерферона и естественных киллеров сочетаг ются с активацией Т- и В-звеньев иммунной системы,усилением продукции интерлейкина 1,а в 1/3 случаев и интерлейкина 2.

3. Наиболее выраженные нарушения со стороны иммунной системы выявляются у больных гломерулонефритом,протекающим при персистенции вируса простого герпеса I типа и характеризуются значительным снижением фагоцитарной функции нейтрофи-лов и низким уровнем продукции интерлейкинов 1 и 2 клетками крови.

4. Для гломерулонефрита,ассоциированного с НВ - вирусной

инфекцией и/или цитомегаловирусом типично наличие нефроти-ческого синдрома с полостными отеками и минимальной гемату-■ рией. При нефротической форме гломерулонефрита, протекающей на фоне НВ-вирусной инфекции по сравнению с больными,у которых маркеры вируса гепатита В не обнаруживаются чаще наблюдается резистентность к гормонотерапии, выше частота рецидивов и короче продолжительность ремиссии.

Для гломерулонефрита,ассоциированного с вирусом простого герпеса I типа более характерны нефритические отеки,артериальная гипертония,выраженная гематурия и лейкоцитурия.

5. Антигены вируса простого герпеса I- типа в биоптатах почечной ткани выявляются у 82% больных со смешанной формой гломерулонефрита,что в 2 раза чаще,чем при нефротической и гематурической формах гломерулонефрита

Антигены вируса простого герпеса I типа обнаруживаются в мезангни,эндотелии и эпителии проксимального отдела нефро-на у больных с выраженными деструктивными - и фиброплас?и-ческими процессами как в гломерулах, так и в тубулоинтероти-циальной ткани.

HBsAg в биоптатах почечной ткани определяется у 86Х детей с нефротической формой гломерулонефрита,что в 2 раза чаще,чем при остальных клинических формах гломерулонефрита

HBsAg обнаруживается преимущественно в меэангии.

6. При мембранопролиферагивном гломерулонефрита по сравнению с меэангиалышм пролиферативннм более чем в 5 раа чтце определяется маркер репликации вируса гепатита В (анти-НЗс

. IgM) в сыворотке крови в сочетании с HBsA? (21X и 4X. соответственно) и более чем в 3 раза чаше обнаруживается пксокий уровень специфических циркулирующих иммунных комплектов кбя

класса 1ев (НВзАд/анти-НВз Iев).так и 1вМ (НВэАд/анти-НВз НПО.

7. Персистенция двух и более вирусов вьнвляется в 28% случаев гормонорезистентного нефротического синдрома и не определяется при гормоночувствительном нефротическом синдроме. У 61Х больных с гормонорезистентным нефротическим синдромом обнаруживается персистенция вируса простого герпеса I типа, что в 3 раза чап^.чем при гормоночувствительном нефротическом синдроме.

8. Наиболее неблагоприятные клинико-морфологические варианты вирусассоциированного гломерулонефрита (смешанная форма гломерулонефрита, мембранопролиферативный гломеруло-нефрит.гормонорезистентный нефротический синдром) выявляются у детей с 1 (гипериммунным с парциальными нарушениями клеточного звена иммунитета) и 3 (гипоиммунным с парциальными нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета) типами нммуннологических реакций. 2 (гипоиммунный с парциальном нарушениями клеточного звена иммунитета) тип иммунологических реакций обнаруживается у детей с прогностически более благоприятными клинике-морфологическими вариантами гломерулонефрита (нефротическая и гематурическая формы гломерулонефрита, мезангиопролиферативный гломерулонефрит.гор-моночувствительный нефротический синдром).

9. Патогенетическая терапия, включающая сочетание реафе-рона с антиоксидантами (альфа-токоферол ацетат и аскорбиновая кислота) позволяет в 58,3% случаев гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией получить ремиссию (частичную,неполную,полную), а при использования реа-ферона с антиоксидантами в сочетании с иммуносупрессивными

препаратами- в 75% случаев,что в 1,5 раза выше,чем в группе больных,получавших иммуносупрессивную терапию и в 3 раза вы-•ше.чем при лечении антиоксидантами.

Включение реаферона с антиоксидантами в комплекс терапии больных вирусассоциированным гломерулонефритом,получающих иммуносупреесивные препараты позволяет в 88% случаев предотвратить реактивацию вируса гепатита Вив 86% - вируса простого герпеса I типа.

10. Установлена более высокая эффективность реаферона в сочетании с антиоксидантами по сравнению с виролексом для профилактики рецидивов герпес-вирусной инфекции у больных гломерулонефритом,ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа,получающих иммуносупреесивные препараты (в 86% и 66% случаев,соответственно).

11. Использование реаферона с антиоксидантами в комплексной терапии гломерулонефрита,ассоциированного с КВ-ви-русной инфекцией оказывает отчетливый иммуномодулируюжий (повышение продукции альфа- и гамма-интерферонов) и противовирусный (у 42% больных-сероконверсия НВзАе в анти-НВз и у 50% - исчезновение маркеров активной репликации вируса гепатита В) эффекты,снижение высвобождения ЛГВ4 и 5-НЕТЕ нейтро-филами. У больных гломерулонефритом,получавших только имму-носупрессивные препараты не наблюдается повышения интерфеуо-нообразования.сероконверсия НВэАй в анти-НЕ? определяется с 15% случаев,а у 46% детей появляются маркеры активной репликации вируса гепатита В,усиливается высвобождение ЛТВ4 и 5-НЕТЕ нейтрофилами.

12. Для вирусассоциированного гломерулонефрита при любом клинике - морфологическом ьарианте характерно торпидьо-

прогредиентное течение,резистентность к иммуносупрессивной терапии,выраженные парциальные нарушения клеточного звена иммунитета, преимущественно моноцитарно-макрофагальной системы, цитотоксической активности естественных киллеров и интер-феронообразования. У 1/3 больных резистентных к иммуносупрессивной терапии появляется терапевтический эффект при включении в комплекс терапии реаферона с антиоксидантами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В нефрологических и соматических отделениях у больных с торпедным и волнообразным течением гломерулонефрита рекомендуется раннее выявление латентной и хронической рецидивирующей вирусной инфекции для проведения иммуномодулирующей и противовирусной терапии. При этом,в первую очередь необходимо проведение обследования на вирус простого герпеса I типа и маркеры НВ-вирусной инфекции.

2. В специализированных нефрологических отделениях для раннего выявления типа персистирующего вируса,выраженности генерализации вирусной инфекции и выяснения особенностей иммунного ответа на вирусные антигены рекомендуется в план обследования больных гломерулонефритом включать определение маркеров вируса гепатита В (НВэАе.НВеАг, анти-НВэ, анти-НВс суммарные, анти-НВс 1дМ, анти-НВе) в сыворотке крови и вируса простого герпеса I типа в биологических жидкостях,а так же их антигенов в биоптатах почечной ткани.

3. В нефрологических и соматических отделениях рекомендуется использовать для лечения гломерулонефрита,ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией реаферон в дозе 50000 Ед/кг в сутки ректально 10 дней ежедневно, затем через день на весь период применения максимальных доз иммуносупрессивных препа-

ратов в сочетании с витамином Е в дозе 1,5 мг на год жизни в нии всего времени использования реаферона.

Контролировать длительность применения реаферона на основании клинико-лабораторных проявлений гепатита: размеров печени, активности трансаминаз,уровня билирубина и показателей тимоловой пробы,а так же динамики маркеров вируса гепатиту В, отражающих активную репликацию вируса (анти-НВс IgM.HBeAg).

4. В специализированных нефрологических отделениях для профилактики рецидивов герпес-вирусной инфекции у больных гломерулонефритом с рецидивирующей герпесной инфекцией,получающих длительно иммуноеулрессивные препараты рекомендуется использовать реаферон в сочетании с антиоксидантами на весь период применения максимальных доз иммунссупрессивных препаратов по той же схеме,что и при лечении гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией или виролекс в дозе 20 мг/кг в сутки в течение 5 дней до начала использования иммуносупрессивнмх препаратов.

Противопоказаний для включения реаферона в комплекс лечения больных гломерулонефритом,ассоциированным о вирусной инфекцией и побочных явлений не выявлено.

5. Г специализированных нефрологических отделениях рекомендуется в динамике лечения реафероном контролировать продукцию альфа - и гамма - интерферонов клетками кроьи для прогноза эффективности терапии.

СШООП НАУЧНЫХ РАБОТ. ОПЭТШКОВАШШХ ПО ТШ5 ДИССЕРТАЦИИ.

1. Трудности диагностики хронического активного гепатит ■ вирусной этиологии. -Педиатрия. N 10.1988. с. 88-91, (eoanv Дрояд Т. Н. , Игнатова М. с. , Кпимб-.чская В, Ь., Хзрпн?. Е. А. , Видуто 0. Я , Таберовокая Е. М.).

- 44 -

2. Значение проявлений НВ-вирусной инфекции как показателя активности гломерулонефрита у детей. //В кн.: Тезисы докладов У пленума Союзной проблемной комиссии "Нефрология": Критерии активности гломерулонефрита, 14-16 мая 1990г., Фрунзе. -1990. - с. 30-30. (соавт. Игнатова М. С. , Рейэис А. Р. .Асратян А. А. , Васильева Е И.)

3. Частота маркеров НВ-вирусной инфекции у больных с нефротическим синдромом. //В кн.: Тезисы докладов Всесоюзной конференции педиатров-нефрологов: Проблемы нефротического синдрома и интерстициального нефрита у детей, 9-11 октября 1990г. .Винница. -1990. -с. 20-21. (соавт. Асратян А. А.)

4. Первый опыт использования реаферона для лечения гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией у детей. - Тезисы докладов "Современные аспекты применения интер-феронов и других иммуномодуляторов",Москва,1990,с. 31. (соавт. Маркарян А. С., Пронин А. Е , Асратян А. А.).

5. НВ-вирусная инфекция при гломерулонефрите у детей. // Тезисы докладов Республиканской научно-практической конференции "Гломерулонефрит", Донецк, 13-14 декабря 1990,с.9-11.

( соавт. Игнатова М. С., Клембовский А. И., Асратян А. А. , Брвдун А. Е .Васильева Е И. .Рейзис А. Р.).

6. Частота маркеров НВ-вирусной инфекции у больных с нефротическим синдромом. -Педиатрия. N 7.1991. с. 24-27. (ссавт. Асратян А. А. .Рейаис А. Р. .Малиновская Е Е .Маркарян А. С.).

7. Динамика ивтерферонового статуса у детей с гломеруло-нефритом,ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией на фоне лечения реафероном. //В кн.: Тезисы докладов У1 пленума Союзной проблемной комиссии'"Болезни почек у детей", 15-16 октября 1991г. .Самарканд. -1991. -с. 8-9. (соавт. МаркарянА. С. .Малиновская

- 4Б -

R E , Игнатова И С., Аоратян А. А.. Денисов Л Е.)

8. Исследование альфаЬингибитора протеинаэ и альфа2-мак-роглобулина в сыворотке крови при гломерулонефрите у детей.

- Педиатрия N 7.1991. с. 66-69. (соавт. Кальтянис П. А. .Басис В. И., Игнатова М. С. , Стакишайтис Д. Е , Баукене Д. К., Вондаренко К А.).

9. Динамика интерферонового статуса и метаболитов арахи-доновой кислоты у детей с гломерулонефритом,ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией на фоне лечения рекомбинантным альфа 2-интерфероном. Сборн. Интерферон-92, Москва 19S2. с. 189.

(соавт. Маркарян А. С. , Малиновская В. Е , Игнатова М. С., Асратян А. А.. Шэвченко Е В., Рухкян JL А.).

10. The interferon,interleukine and leukotriene B4 production by leucocytes In children with glomerulonephritis. -Abstracts. The ninth congress of the international4 pediatric nephrology association. Jerusalem, Israel. 1992. P-CS5.

(V. Mai inovskaya, A. Markarian, A. Pronln).

11.Glomerulonephritis associated with hepatitis В virus infection: treatment with recombinant human alpha-interferon. Abstracts. The ninth congress of the international pediatrio nephrology association. Jerusalem, Israel. August fi0~september4, Abstracts, 1992. P-C124.

(V. Malinovsknya,V. Dlln.M. Ignatova.A. Markarian, A. Asratian).

12. Recombinant human alpha-interferon (a-IFN) for pre-vent.atlon'recurrent horpes simplex virus infections (HSVI) in children with nephrotic syndrome (NS).The ninth congrem of the international pediatric nephiology association. Jerusalem, Israel. AugustSO-stptenter 4, Abstracts, 1&92. Г C10-4. (M. lgnatov.*,T. Servnova.O. Katushev?, V. MM inovskaya, A. MarVariaft). 1С;. Методические рйкэмеш ац.'.и: "Пабл^дени» ?а дчтьчи г

нефропатияш и кз групп ркока но заболеваниям органов мочевой системы", М. , 1992,27с. (соавт. Игнатова Ы С. .Дегтярева 3.11 , йокеева Е Е ,Катышева 0. Е .Лаврентьева Е. В. ,К'дковецкая Р. А. , Гасилина Е. С. .Русакова Н. Е ,Гусев Ю. П.)

редгюшшштогсшЕ пршоязшй изобретшие

1. Способ лечения гломерулонефрита,ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией у детей. Положительное решение по заявке на изобретение N 5014429/14 74352 от 29. IX. 1992. (соавт. Малиновская Е В. .Игнатова М. С. .Ыаркарян А. С. , Асратян А. А. . Рухкян Л. А.).

2. Способ лечения гломерулонефрита, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией у детей. Рац. предл. N 864, Москва, 1992 г. (соавт. Малиновская ЕЕ, Игнатова ¡1С., Маркарян А. С. , АсратянА. А.).

3. Способ профилактики герпес-вирусной инфекции у детей с гломерулонефритом,получающих иммуносупрессивную терапию. Рац. предл. N 863, Москва, 1992 г. (соавт. Малиновская ЕЕ ,

I

Семенова Т. Б. .Игнатова М. С. .Маркарян А. С. .Катышева 0. Е ). СЗШСХЖ ПРИШЛЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ. АР - антиген;

анти-НВс - суммарны* антитела к ядерному антигену вируса гепатита В; анти-НВс - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса 1е6; анти-НВс 1гМ - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса 1еМ; анти-НВе - антитела к е-антигену вируса гепатита В; анти-НВз - антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В;