Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Поражения легких при ревматоидном артрите и возможности клинических и инструментальных методов их диагностики

На правах рукописи

СИНОПАЛЬНИКОВ

Дмитрий Олегович

ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ И ВОЗМОЖНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИХ ДИАГНОСТИКИ

14.00.43 - пульмонология

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова Научные руководители:

член-корреспондент РАМН Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович доктор медицинских наук профессор Богданов Александр Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Гембицкая Татьяна Евгеньевна Тотолян Арег Артемович

Ведущее учреждение:

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Защита диссертации состоится часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.06 Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова.

Автореферат разослан "_" апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний, развивающееся у 0,4-1,3% всего населения [Мазуров В.И. и соавт., 2000; Сигидин Я.А. и соавт., 1994]. При РА часто возникают поражения легких (ПЛ), которые в ряде случаев определяют течение и прогноз заболевания [Thurlbeck W.M. et al., 1991]. Выявление легочной патологии у больных РА затруднено в связи с их неспецифичностью и сложностью дифференциальной диагностики ПЛ, связанных с РА, и сопутствующих заболеваний органов дыхания [Мазуров В.И., Богданов А.Н., 2002; Morrison S.C. et al., 1996]. До настоящего времени отсутствует единое мнение о взаимосвязи активности РА и легочной патологии, о структуре ПЛ на фоне современного лечения РА [Cortet В. Et al., 1997; Saag К G. et al., 1996;].

Клинико-рентгенологическое обследование позволяет выявлять у больных РА пневмонию и большинство случаев плеврита и опухолей легкого. В настоящее время, однако, основное значение имеет диагностика интерстициальной болезни легких (ИБЛ) [Lim G.I. et al., 1996; Nakajima H. Et al., 2000]. Это связано с высокой частотой ИБЛ при РА и необходимостью ее раннего выявления, так как после появления клинических признаков альвеолита медиана выживаемости больных не превышает 3-х лет [Hirakata M. et al., 1995; Imerguz N. et al., 1994; Morrison S.C. et al., 1996].

Наиболее эффективными методами диагностики ИБЛ при РА являются исследования диффузионной способности легких (ДСЛ) и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ), результаты которых коррелируют друг с другом и в большинстве случаев подтверждаются данными морфологических исследований легких [Goupille P. et al., 1995;

Nagai S. et э1., 1995; Wallaeгt В.. 1990]. В то же время единое мнение о целесообразности проведения транс бронхиальной (ТББ) и открытой биопсии легких (ОБЛ), а следовательно - об объеме обследования для выявления ПЛ и верификации их характера до настоящего времени отсутствует [Мазуров В.И., Богданов А.Н., 2002; Haslam P.L., 1990; Thuгlbeck W.M. et э1., 1991]. Таким образом, изучение частоты и структуры ПЛ при РА, определение их связи с активностью заболевания и возможностей различных методов диагностики позволит улучшить диагностик)' и лечение легочной патологии при данном заболевании.

Цель исследования.

Изучить частоту и структуру поражений легких при ревматоидном артрите, определить возможности клинико-лабораторных, иммунологических и инструментальных методов их диагностики.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту и структуру поражений легких при ревматоидном артрите и их связь с активностью заболевания.

2. Определить значение клинических, рентгенологических методов и исследования функции внешнего дыхания для диагностики различных видов легочной патологии при ревматоидном артрите.

3. Изучить возможности цитологического и иммунологического анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа и исследования диффузионной способности легких для выявления интерстициальной болезни легких у больных ревматоидным артритом.

4. Определить значение трансбронхиальной биопсии легких для диагностики поражений легких при ревматоидном артрите.

Научная новизна.

Впервые с целью диагностики ПЛ проведено комплексное обследование больных РА, включающее клинические методы, рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением отношения поток/объем и ДСЛ, цитологический и иммунологический анализ ЖБАЛ и гистологическое исследование биоптата легкого. Установлено, что развитие всех видов легочной патологии при РА, за исключением легочного васкулита, не связано с активностью заболевания. Установлено, что клинико-рентгено-логическое обследование позволяет диагностировать плеврит и пневмонию у всех больных РА, но недостаточно для выявления ИБЛ. При исследовании иммунологического статуса ЖБАЛ у больных РА обнаружены существенные изменения, свидетельствующие, что альвеолит является преимущественно местным воспалительным процессом.

Практическая значимость исследования.

Установлено, то легочная патология развивается более чем у 50% больных РА. Преобладающим видом ПЛ является ИБЛ, выявленная у 53,8% пациентов. Показано, что для диагностики ПЛ при РА необходимо проведение комплексного обследования, включающего клинико-лабораторные, иммунологические данные, рентгенографию органов грудной клетки и исследование ФВД с определением отношения поток/объем. Для диагностики ИБЛ требуется проведение исследования ДСЛ и/или ЖБАЛ, а для выявления легочного васкулита - ТББ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Основным видом легочной патологии при ревматоидном артрите является интерстициальная болезнь легких.

2. Частота всех видов поражений легких при ревматоидном артрите, за исключением легочного васкулита не связана с его активностью.

3. Для диагностики интерстициальной болезни легких необходимо исследование диффузионной способности легких и/или шпограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа, для ранней диагностики легочного васкулита показано проведение трансбронхиальной биопсии легких.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Всеармейской конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 1993), 5 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), Юбилейной научно-практической конференции к 160-летию 442 ОВГ им. З.П. Соловьева (Санкт-Петербург, 1995), Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгоград, 2000), V Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2001). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Реализация результатов исследования.

Разработанная схема обследования диагностики ПЛ при РА используется в работе клиники факультетской терапии ВМедА, 442 ОВГ им. З.П. Соловьева и городской больницы № 25 (ревматологический центр). Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ВМедА.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 4 рисунка и 23 таблицы. Список литературы включает 37 отечественных и 109 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

В исследование включено 123 больных РА (111 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 25 до 72 лет, находившихся на обследовании и лечении в клинике гематологии и клинической иммунологии (факультетской терапии) ВМедА и городской больнице № 25 (Городской ревматологический центр) в 1993-2003 гг. Для исключения влияния курения на частоту и характер ПЛ в исследование включили только некурящих пациентов. Кроме того, были исключены лица с заболеваниями эндокринной системы, болезнями печени и почек с явлениями почечной недостаточности. Диагноз РА устанавливался на основании общепринятых критериев Американской ревматологической ассоциации [Сигидин Я.А. и соавт., 1994]. В исследование включены только больные с активной фазой заболевания. Распределение больных по полу, возрасту, длительности и активности заболевания представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных РА по полу, возрасту, длительности и активности заболевания

Параметры Активность I степени (п=22) Активность II степени (п=71) Активность Ш степени (п=30)

Количество мужчин 3(13.6%) 6 (8,5%) 3 ( 10,0%)

Количество женшин 19(86,4%) 65 (91,5%) 27 (90.0%)

Средний возраст (годы) 47,5±17,0 51,2±13,1 52,7±13,2

Средняя длительность заболевания (годы) 8,2+7,1 7,9±5.8 8,5±6,3

Как видно из представленных данных, среди обследованных отмечено значительное преобладание женщин Достоверных различий по возрасту,

степени активности и длительности заболевания между мужчинами и женщинами не выявлено.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всем больным РА было проведено клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование, которое включало анализ жалоб пульмонологического характера (кашель, выделение мокроты, боль и/или дискомфорт в области грудной клетки, одышка), объективное обследование, лабораторные данные (общие анализы крови, мочи, биохимические исследования) и рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях. Кроме того, у 85 больных выполнено исследование ФВД с определением соотношения поток/объем, у 48 - исследование ДСЛ, у 33 -цитологический и иммунологический анализ ЖБАЛ и у 27 - ТББ легких с гистологическим исследованием полученных биоптатов.

Лабораторные исследования включали: 1) общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, тромбоцитов и СОЭ; 2) биохимические исследования (определение в сыворотке крови уровня общего белка, альбуминов, глобулинов, сиаловых кислот, фибриногена, С-

реактивного белка, сывороточного железа, общих и ненасыщенных трансферринов, ревматоидного фактора); 3) общий анализ мочи; 4) исследование параметров гуморального и клеточного иммунитета; 5) цитологическое и иммунологическое исследование ЖБАЛ.

Клинический анализ крови проводили на автоматическом анализаторе клеток крови "System 9000" (США). Биохимические исследования выполняли на автоматических анализаторах "Technicon" и "Abbot Spectrum" (США).

Для иммунологического исследования крови применяли моноклональные антитела "Ortho Diagnostic System" (США). При этом

определяли количество активных Т-лимфоцитов (CD2-DR+), Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), индекс CD4+/CD8+, количество NK-клеток (CD16+), В-лимфоцитов (CD22+), содержание IgM, lgG и IgA, а также содержание ЦИК.

Исследование ФВД с определением отношения поток/объем выполняли на компьютерном спирографе ТМ (Венгрия). Определение статических и динамических легочных объемов, форсированных вентиляционных потоков, внутригрудного объема газа методом бодиплетизмографии, аэродинамического сопротивления дыхательных путей и диффузионной способности легких проводили на аппарате "Masterlab-Body+Transfe" (Erich Jaeger, Германия).

Эндоскопическое исследование бронхов выполняли с помощью фибробронхоскопа "Olympus- 1T20" (Япония). Для получения ЖБАЛ бронхоскоп подводили под визуальным эндоскопическим контролем до субсегментарных бронхов (для получения ЖБАЛ) и далее (для проведения ТББ) под рентгентелевизионным контролем.

По данным цитограммы ЖБАЛ выявляли нейтрофильный (> 4% нейтрофилов), лимфоцитарный (> 18% лимфоцитов) и смешанный альвеолит [WallaertB., 1990].

При иммунологическом исследовании ЖБАЛ определяли уровень Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), В-лимфоцитов (CD22+), лимфоцитов с рецепторами для ИЛ-2 (CD25+) и HLA-DR.

Препараты ткани легкого, полученные при ТББ, окрашивали гематоксилин-эозином, азур II-эозином по Максимову, в необходимых случаях окрашивали трихромом по Массону, импрегнировали серебром по Гордон-Свиту, проводили ШИК-реакцию.

Для обработки полученных данных применяли прикладные программы "Microsoft Excel 5,0" и "Statistics for Windows" (США) Для оценки достоверности различий исследуемы к показателей между гр)ппами вычисляли t-критерий Стъюдента. Анализ таблиц сопряженности признаков проводили с вычислением критерия Хи-квадрат в тесте Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность при частоте встречаемости признака 0% или 100%. Для анализа силы и характера связей применяли корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции для каждой пары признаков Достоверным считали коэффициент корреляции при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У обследованных больных РА были выявлены следующие виды ПЛ: 1) ИБЛ - у 28 из 52 больных (53,8 %); 2) легочный васкулит - у 7 из 20 пациентов (35,0%); 3) плеврит - у 14 из 123 (11,4%), в том числе сухой - у 12 (9,8%) и экссудативный - у 2 (1,7%); 4) пневмония - у 4 из 123

(3,3%); кроме того, у 2 из 123 пациентов (1,6%) диагностирован рак легких.

Изменения клинических и инструментальных данных (жалобы на состояние органов дыхания, патология при перкуссии и аускультации грудной клетки, патологические изменения на рентгенограммах органов, грудной клетки и при исследовании ФВД), свидетельствующие о возможной легочной патологии, отмечались значительно чаще, чем ПЛ. Это свидетельствует о недостаточной специфичности стандартного клинико-рентгенологического обследования и потребовало изучения связи выявленных изменений с особенностями течения РА и сравнения их с результатами более чувствительных методов диагностики ПЛ (анализ ДСЛ, ЖБАЛ и исследование гистологических препаратов легкого)

При анализе клинической картины у больных с различной активностью РА выявлена достоверно более высокая частота патологии аускультативных данных при высокой активности РА, что, вероятно, обусловлено преобладанием в этой группе пациентов. более старшего возраста. Это подтверждается корреляцией возраста и патологии аускультативных данных у больных РА.

При клиническом и биохимическом исследовании крови установлено, что при более высокой активности РА отмечается достоверное ускорение СОЭ, снижение уровня альбуминов и повышение глобулинов за счет С^- И у-фракций, СРБ и фибриногена. Повышение активности заболевания сопровождается прогрессирующим снижением уровня гемоглобина, эритроцитов и сывороточного железа в сочетании с тенденцией к повышению содержания трансферринов. Эти изменения характерны для анемии хронических заболеваний, которая часто встречается у больных РА.

Кроме того, увеличение активности заболевания сопровождается отчетливой тенденцией к повышению уровня лейкоцитов и тромбоцитов, что также характерно для РА. Закономерность выявленных лабораторных изменений подтверждается результатами корреляционного анализа

Патологические изменения на рентгенограммах органов грудной клетки выявлены у 92 из 123 больных (74,8%), однако связи между частотой и характером рентгенологической патологии с активностью заболевания не выявлено, что коррелирует с данными литературы [Тихомирова Т. Ф., 1991; Wiedemann H.P., 1989].

При компьютерной спирографии с определением отношения поток/объем у 85 больных РА с различной степенью активности заболевания нарушения ФВД были выявлены у 30 из 85 обследованных пациентов (28,3%): рестриктивные изменения - у 16 (18,8%), смешанные - у 7 (8,2%) и обструктивные - у 7 больных (8,2%). Выявление обструктивных и

смешанных изменений ФВД у И некурящих больных РА (16.4%) указывает на возможность развития связанной с данным заболеванием бронхиальной обструкции. У 27 из 30 пациентов выявлены легкие изменения ФВД и лишь у 3 - нарушения средней степени тяжести. Отсутствие зависимости количественных показателей ФВД от степени активности РА дает основания разделить мнение большинства авторов о том, что исследование ФВД (без определения ДСЛ) не отражает истинной частоты ПЛ у больных РА и имеет значение лишь для выявления начальных стадий облитерирующего бронхиолита [Banks J. et al., 1992; Lee Y.H. et al., 2001].

Одним из наиболее современных неинвазивных аппаратов является прибор "Masterlab-Body+Transfer", позволяющий не только изучать легочные объемы и вентиляционные потоки, но и определять внутригрудной объем газа, аэродинамическое сопротивление дыхательных путей и ДСЛ.

Установлено, что по мере нарастания активности РА отмечается снижение удельной ДСЛ, причем различия между группами пациентов со II и 111 степенью активности статистически достоверны. Кроме того, отмечено прогрессирующее снижение удельной ДСЛ при нарастании активности заболевания. Удельная ДСЛ тесно связана с перфузией легких и, следовательно, зависит от уровня гемоглобина и эритроцитов. По мере повышения активности РА отмечено прогрессирующее уменьшение уровня гемоглобина и эритроцитов. Это приводит к снижению оксигенации крови и несоответствию ДСЛ альвеолярному объему. Закономерность полученных результатов подтверждается результатами корреляционного анализа.

По результатам цитограммы ЖБАЛ частота ИБЛ составила 54,5% (у 18 из 33 пациентов). Наиболее часто встречался нейтрофильный альвеолит (9 из 18 больных - 50%), значительно реже - смешанный (у 5 га 18 - 27,8%) и лимфоцитарный (у 4 из 18 - 22.2%). Зависимости частоты ИБЛ от степени активности РА не выявлено.

Одной из нерешенных проблем является ранняя диагностика васкулита легких у больных РА. Важность выявления легочного васкулита у больных РА обусловлена тем, что при своевременно начатом адекватном лечении прогноз значительно улучшается. Имеются данные о том, что прижизненная биопсия легких способствует ранней диагностике легочного васкулита, однако работ, посвященных этой проблеме у больных РА, в доступной литературе мы не обнаружили.

Проведение ТББ дает также возможность диагностировать другие виды ПЛ при РА (ИБЛ, рак легких), прежде всего при недостаточной информативности неинвазивных методов исследования [Liu T.L. et al., 1994; Mellemkjuer L. Et al., 1998; Thurlbeck W.M. et al., 1991].

Мы выполнили ТББ у 27 больных с клинико-инструментальными признаками ПЛ. У 7 пациентов биопсия была неинформативной (25,9%). Из оставшихся 20 больных у 9 (45,0%) диагностирована ИБЛ, у 7 (35,0%) -легочный васкулит, у 2 (10%) - пневмония и у 2 (10%) - рак легкого.

Наибольший интерес представляло изучение морфологической картины легочного васкулита у больных РА. Гистологически выявлялись признаки деструктивно-пролиферативного процесса в стенках сосудов, фибриноидный некроз, в ряде случаев - тромбозы, аневризмы пораженных сосудов, кровоизлияния в паренхиму легких.

В табл. 2 представлены данные о частоте выявленных нами видов ПЛ у больных РА с различной активностью заболевания.

Таблица 2

Частота различных видов ПЛ в зависимости от активности РА

Виды ПЛ Активность I ст. Активность 11 ст. Активность III СТ.

Плеврит 1/22 (4,5%) 9/71 (12,7%) 4/30(13,3%)

Сухой плеврит 1/22 (4,5%) 8/71 (11,3%) 3/30(10,0%)

Экссудативный плеврит 0/22 (0%) 1/71 (1,4%) 1/30(3,3%)

ИБЛ 4/10(40,0%) 17/30 (57,0%) 7/12 (58,3%)

Легочный васкулиг 0/3 (0%) * 2/10(20,0%)" 5/7 (71,4%) •■•*

Пневмония 0/22 (0%) 3/71 (4,2%) 1/30(3,3%)

* - различия между больными I и III ст. активности достоверны;

** - различия между больными II И III ст. активности достоверны (р<0,05)

Как видно из представленных результатов, легочный васкулит чаще выявляется при высокой активности заболевания, в то время как частота других видов ПЛ не связана с активностью РА. Закономерность взаимосвязи между частотой легочного васкулита и активностью заболевания подтверждается и при корреляционном анализе.

На следующем этапе работы был проведен сравнительный анализ возможностей стандартного клинико-рентгенологического обследования и более чувствительных методов диагностики ПЛ (исследование ФВД, ДСЛ, ЖБАЛ, ТББ) у больных РА.

У больных РА с жалобами на состояние органов дыхания чаще отмечались изменения физикальных, рентгенологических данных, нарушения легочной вентиляции, в том числе - бронхиальная обструкция. Это позволяет считать вероятной связь выявленных изменений с течением РА. У всех больных с пневмонией, развившейся на фоне РА, диагноз был поставлен после физикального обследования. Поражение плевры выявлено у 8 из 14 пациентов. При рентгенографии органов грудной клетки в группе больных, имевших жалобы, чаще выявлялись плевральные спайки и

пневмония. Таким образом, стандартное клинико-рентгенологическое обследование позволило диагностировать поражение плевры и пневмонию у всех без исключения больных РА.

В группе пациентов, имевших жалобы, достоверно чаще встречается патология ФВД, что обусловлено большей частотой обструктивных нарушений вентиляции и подтверждается при корреляционном анализе. В то же время частота альвеолита и снижения ДСЛ у больных, имевших и не имевших жалоб, практически не различаются.

Изменения физикальных данных были выявлены у 87 из 123 больных (70,7%). При анализе частоты изменений ФВД, ДСЛ, альвеолита по данным исследования ЖБАЛ и легочного васкулита - по результатам ТББ в группах больных, имевших и не имевших физикальных нарушений, установлено что изменения физикальных данных не являются основанием для диагностики ИБЛ и легочного васкулита. В то же время объективного обследования в большинстве случаев достаточно для диагностики плеврита и острой пневмонии: изменения при перкуссии и/или аускультации обнаружены у 12 из 14 больных с поражением плевры и у всех пациентов с пневмонией.

При синдроме Рейно, выявленном у 14 из 123 больных РА (11,4%), чаще обнаруживался легочный васкулит, однако полученные результаты статистически недостоверны (вероятно, в связи с немногочисленностью группы обследованных).

Патологические изменения рентгенограммы выявлены у 92 из 123 обследованных пациентов (74,8%). Наиболее часто отмечались усиление легочного рисунка - у 50 (40,7%), эмфизема - у 31 (25,2%), плеврит - у 12 (9,8%), пневмоническая инфильтрация - у 4 больных (3,3%). Характерные рентгенологические признаки ПЛ были выявлены у всех пациентов с плевритом и пневмонией. В то же время снижение ДСЛ, признаки альвеолита при исследовании ЖБАЛ и легочного васкулита при

гистологическом исследовании биоптата легкого встречались даже реже, чем в группе пациентов, не имевших рентгенологической патологии. Таким образом, стандартное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование позволяют диагностировать плеврит и пневмонию у всех больных РА. Однако клинические, лабораторыые методы и рентгенография органов грудной клетки недостаточно чувствительны для выявления ИБЛ и легочного васкулита.

Далее был проведен анализ частоты ИБЛ по данным исследования ДСЛ и ЖБАЛ в зависимости от патологии ФВД по данным спирографии с исследованием параметров поток/объем. При сравнении возможностей исследования ФВД с эталонными тестами диагностики альвеолита (исследование ДСЛ и цитологический анализ ЖБАЛ) установлена недостаточная чувствительность компьюгерной спирографии для выявления ИБЛ у больных РА.

Результаты исследования ЖБАЛ у больных РА в зависимости от снижения ДСЛ представлены в табл.3.

Как видно из представленных данных, в группе пациентов, имевших снижение общей ДСЛ, отмечено достоверное повышение уровня цитотоксических Т-лимфоцитов, БЯ+- и С025+-лимфоцитов, а также снижение отношения СБ4+/СБ8+. Эти изменения характеризуют высокую активность местного воспаления [Ко1ак Ы а1., 1993; ""аИаей В., 1990]. Достоверность выявленных нарушений местного иммунологического статуса легких подтверждается результатами корреляционного анализа.

Таблица 3

Результаты исследования ЖБАЛ у больных РА

в зависимости от снижения ДСЛ

Параметры Общая ДСЛ снижена (п=25) Общая ДСЛ в норме (п=8)

Цитоз (х 10") 52,4±10.4 36,8±9,3

Альвеолярные макрофаги (%) 72,3±5.1 80,7±6,2

Нейтрофилы 9.2+1,2 3.8+1,6

Лимфоциты 18,5±6,0 15.5±5,2

Т-лимфоциты (%) 71,6±6,4 66,4±5,8

СЭ4+ (%) 28,3±3,2 23,4+2,6

СЭ8+ (%) 30,5±2,2 * 18.5±1,4»

Отношение СЭ4+/СЭ8+ 0,93±0,08 * 1,26±0,09*

В-лимфоштгы 23,9±1,7 21,9±2,3

ВЯ+-лимфоциты 33.1±2,8 * 21.8±1,7 *

С025+-лимфоциты 30,6±3,0 * 20,9±2,3 *

* - различие достоверно (р < 0,05)

При повторном (от 2 до 4 раз) исследовании ДСЛ у 7 пациентов из 9 не отмечалось отрицательной динамики, в связи с чем лечение им не проводилось; у 2 больных на фоне лечения преднизолоном (у 1 пациентки - в сочетании с циклофосфаном) выявлено увеличение ДСЛ. Эти данные позволяют подтвердить мнение о возможности исследования ДСЛ для оценки динамики течения ИБЛ при РА и эффективности его лечения [Мазуров В.И., Богданов А.Н., 2002; ОаЪака Е. й а1., 1993].

Важность цитологического и иммунологического исследования ЖБАЛ для диагностики и оценки активности альвеолита еще более увеличивается в связи с тем, что между иммунологическими показателями периферической крови и ЖБАЛ взаимосвязи обычно не обнаруживается [Nakajima Н. Е1 а1., 2000]. Нами также не обнаружено корреляции между параметрами общего иммунитета и иммунологическим статусом ЖБАЛ.

В табл. 4 представлены результаты исследования ЖБАЛ в зависимости от наличия альвеолита по данным цитологического исследования.

Таблица 4

Показатели ЖБАЛ у больных РА в зависимости

от наличия альвеолита

Параметры Альвеолит Альвеолит

имеется (п=18) отсутствует (п=15)

Цитоз (хЮ") 58,9+10,8 * 23,3+9,1 *

Альвеолярные макрофаги 68,4±4,6 * 89,2 ±3,9 *

(%)

Нейгрофилы (%) 11,3±1,2 * 2,1 ±0,9 »

Лимфоциты (%) 20,3±2,0 * 8,7±1,3 *

Т-лимфоциты (%) 66,2±6,7 61,0±4,4

СЭ4+ (%) 21,9±1,6 * 31,0±1,9 *

С08+ (%) 24,7±1,2 * 18,2±2,0 *

Отношение С04+/С08+ 0,89±0,08 * 1,70±0,10 *

В-лимфоциты (%) 25,1±3,0 22,2±2,1

ОЯ+-лимфоциты 35,9±1,9* 22,3±2,3 *

С025+-лимфоциты 34,2±1,2 * 19,8±1,7 *

* - различие достоверно (р < 0,05)

Как видно из полученных данных, альвеолит у больных РА, который подтверждается значимым повышением цитоза, уровня нейтрофилов, лимфоцитов и снижением альвеолярных макрофагов в ЖБАЛ, сопровождается выраженными нарушениями местного иммунологического статуса: достоверным повышением цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-активных лимфоцитов с рецепторами для снижением

Т-хелперов и соотношения С04+/С08+ в ЖБАЛ. Закономерность изменений локального иммунитета легких подтверждается данными

корреляционного исследования и свидетельствует о преимущественном значении местных изменений в патогенезе альвеолита у больных РА.

Таким образом, данные цитологического и иммунологического исследования ЖБАЛ позволяют не только выявить альвеолит у больных РА, но и уточнить отдельные звенья его патогенеза, в частности, значение нарушений местного иммунологического статуса в развитии ИБЛ.

В заключение необходимо отметить, что клиническое обследование и рентгенография органов грудной клетки позволили установить поражения плевры и пневмонию у всех пациентов. Сравнение с эталонными методами диагностики ИБЛ (анализ ДСЛ и ЖБАЛ) выявило недостаточную эффективность клинико-рентгенологического обследования и исследования ФВД. В то же время выявлена четкая корреляция между частотой ИБЛ, диагностированной на основании исследования ЖБАЛ и ДСЛ, подтверждающая возможность использования любого из этих методов для выявления ИБЛ. Развитие ИБЛ у больных РА характеризуется нарушениями местного иммунологического статуса, которые не имеют связи с изменениями системного клеточного и гуморального иммунитета. Использование ТББ не является обязательным методом диагностики ИБЛ, но позволяет диагностировать легочный васкулит и рак легких и должно использоваться по показаниям у больных РА.

ВЫВОДЫ

1. Основными видами легочной патологии у больных ревматоидным артритом являются интерстициальная болезнь легких (53,8%), легочный васкулит (35,0%), ллеврит (11,4%), пневмония (3,3%) и рак легких (1,6%).

2. Частота развития легочного васкулита возрастает по мере увеличения активности ревматоидного артрита; зависимости между частотой интерстициальной болезни легких, плеврита, пневмонии и активностью заболевания не выявлено.

3. Исследование диффузионной способности легких и/или цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа являются адекватными методами диагностики интерстициальной болезни легких у больных ревматоидным артритом.

4. Интерстициальная болезнь легких при ревматоидном артрите характеризуется преимущественно местным воспалением, что подтверждается нарушениями клеточного иммунитета жидкости бронхоальвеолярного лаважа, не коррелирующими с изменениями системного иммунитета.

5. Трансбронхиальная биопсия легких позволяет выявить легочный васкулит, гистологические признаки которого характеризуются деструктивно-пролиферативным процессом в стенках сосудов, фибриноидным некрозом, в ряде случаев - тромбозами, аневризмами пораженных сосудов, кровоизлияниями в паренхиму легких; установить окончательный диагноз рака легкого и по показаниям должна использоваться в комплексном обследовании больных ревматоидным артритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При первичном обследовании и динамическом наблюдении за больными ревматоидным артритом необходимо учитывать, что при высокой активности достоверно чаще возникает легочный васкулит, развитие других видов поражений легких (интерстициальной болезни легких, плеврита и пневмонии) не связано с активностью заболевания

2 Клинико-рентгенологическое обследование дает возможность выявить плеврит и пневмонию у всех пациентов, но не позволяет диагностировать интерстициальную болезнь легких и легочный васкулит.

3. Для выявления и уточнения характера легочной патологии при ревматоидном артрите необходимо клинико-рентгенологическое обследование, анализ функции внешнего дыхания с определением отношения поток/объем, исследование диффузионной способности легких и/или цитологический аналит жидкости бронхоальвеолярного лаважа и, по показаниям, трансбронхиальная биопсия легких.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Диагностика поражений легких при ревматических заболеваниях / Тезисы конференции «Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний». - СПб, 1993. - С.61-62 (соавт. В.И.Мазуров,

A. Н. Богданов, М.П. Блохин).

2. Использование фибробронхоскопии для диагностики поражений легких у больных ревматическими заболеваниями / Тезисы Всеармейской конференции по ревматологии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения». - СПб, 1995. - С.342 (соавт. А.Н.Богданов, М.П.Блохин, И.Г.Ляховская, Н.Б.Серебряная, Н.Н.Зыбина).

3. Роль инструментальных методов в диагностике поражений легких у больных ревматическими заболеваниями / Тезисы 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 1995. - № 254 (соавт.

B.И.Мазуров, А.Н.Богданов, М.П.Блохин, Е.Г.Зоткин, Ю. А. Криволапое).

4. Применение фибробронхоскопии для диагностики и контроля за эффективностью лечения поражений легких у больных ревматическими заболеваниями / Тезисы Юбилейной научно-практической конференции к 160-летию 442 ОВКГ им.З.П.Соловьева. - СПб., 1995. - С. 77 (соавтА.Н. Богданов, М.П. Блохин, А.Д. Яворский, Н.Н. Климко, А. В. Рысев).

5. Сравнительная эффективность различных методов диагностики интерстициальной болезни легких при ревматоидном артрите / Тезисы конференции "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения". -СПб, 1999. - С.257 (соавт. А.Н.Богданов, И.С.Цветкова, С.Н.Малахова, Н.А.Аносов, В.Е.Кузенкова)

6. Диагностические возможности различных методов выявления хронического интерстициального пневмонита у больных ревматоидным артритом (статья) // «Фундаментальные и прикладные аспекты гематологии, ревматологии и нефрологии». - СПб., 1999. - С. 239-245

(соавт. А.Н.Богданов, И.С. Цветкова, С.Н. Малахова, Т.С.Зайцева. Т.Н.Петрова).

7. Возможности различных методов диагностики интерстициальной болезни легких при ревматоидном артрите / Тезисы Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. - Волгоград., 2000. - С. 104 (соавт. А.А.Новик, А.Н.Богданов, М.П.Блохин).

8. Характеристика альвеолита у больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и системной склеродермией / Тезисы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - СПб, 2001. - С.31 (соавт. А.Н.Богданов, Н.Б.Серебряная, С.Н.Малахова,

B.А.Катан).

9. Частота и характер поражений легких при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и системной склеродермии / Там же. - СПб, 2001. - С.32 (соавт. А.Н.Богданов, И.С.Цветкова, А.В.Бобышев, Т.Н.Петрова, ВАКатан).

10. Возможности различных методов диагностики интерстициальной болезни легких при ревматических заболеваниях / Там же. - СПб, 2001. -

C.ЗЗ (соавт. А.Н.Богданов, С.Н.Малахова, В.А.Катан, Т.Н.Зайцева, А.В.Бобышев).

11. Бронхологические методы в диагностике поражений легких при ревматоидном артрите (статья) // Вестник Российской Военно-медицинской академии, 2004, №1(11). - С. 17-20 (соавт. В.И.Мазуров, А.Н.Богданов, Н.Б.Серебряная, Ю.А.Криволапов, С.Н.Малахова).

Подписано в печать 11 Формат 60x84'/,

Объем /'/з пл._Тираж {се экз._Заказ № 400

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

2 2 ДПР 2005

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных ревматических заболеваний, развивающееся у 0,42-1,3% всего населения [3, 19, 21, 30]. При РА часто возникают поражения легких (ПЛ), которые в ряде случаев определяют течение и прогноз заболевания [1, 18, 30, 57, 97, 131, 142]. Выявление легочной патологии у больных РА затруднено в связи с их неспецифичностью и сложностью дифференциальной диагностики ПЛ, связанных с РА, и сопутствующих заболеваний органов дыхания [6, 1В, 21, 30, 97, 128, 131, 142]. До настоящего времени отсутствует единое мнение о взаимосвязи активности РА и легочной патологии, а также о структуре ПЛ на фоне внедрения современного лечения [15, 19, 23, 30, 45, 57, 77, 79, 98, 115, 117, 131, 143].

Клинико-рентгенологическое обследование позволяет выявлять у больных РА пневмонию и, обычно, плеврит и опухоли легкого [6, 19, 37]. В настоящее время, однако, основное значение имеет диагностика интерстициальной болезни легких (ИБЛ) [23, 30, 57, 90, 131, 142]. Это связано с высокой частотой ИБЛ при РА и необходимостью ее раннего выявления, так как после появления клинических признаков альвеолита медиана выживаемости больных не превышает 3-х лет [9, 72, 75, 77, 80, 97].

Наиболее эффективными методами диагностики ИБЛ при РА являются исследование диффузионной способности легких (ДСЛ) и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ), результаты которых коррелируют друг с другом и в большинстве случаев подтверждаются данными морфологических исследований легких

57, 68, 100, 135]. В то же время единое мнение о целеособразности проведения трансбронхиальной (ТББ) и открытой биопсии легких (ОБЛ), а следовательно - об объеме обследования для выявления ПЛ и верификации их характера до настоящего времени отсутствует [30, 57, 131, 135, 140, 142].

Таким образом, изучение частоты, структуры ПЛ при РА, определение их связи с активностью заболевания и возможностей различных методов диагностики позволят улучшить диагностику и лечение легочной патологии при данном заболевании.

Цель исследования.

Изучить частоту и структуру поражений легких при ревматоидном артрите, определить возможности клинико-лабораторных, иммунологических и инструментальных методов их диагностики.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту и структуру поражений легких при ревматоидном артрите и их связь с активностью заболевания.

2. Определить значение клинических, рентгенологических методов и исследования функции внешнего дыхания для диагностики различных видов легочной патологии при ревматоидном артрите.

3. Изучить возможности цитологического и иммунологического анализа жидкости бронхоальвеолярного лаважа и исследования диффузионной способности легких для выявления интерстициальной болезни легких у больных ревматоидным артритом.

4. Определить значение трансбронхиальной биопсии легких для диагностики поражений легких при ревматоидном артрите.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Основным видом легочной патологии при ревматоидном артрите является интерстициальная болезнь легких.

2. Частота всех видов поражений легких при ревматоидном артрите, за исключением легочного васкулита, не связана с его активностью.

3. Для диагностики интерстициальной болезни легких необходимо исследование диффузионной способности легких и/или цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа; для ранней диагностики легочного васкулита показано проведение трансбронхиальной биопсии легких.

Научная новизна.

Впервые с целью диагностики ПЛ проведено комплексное обследование больных РА включающее клинические методы, рентгенографию органов грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением отношения поток/объем и ДСЛ, цитологический и иммунологический анализ ЖБАЛ и гистологическое исследование биоптата легкого. Установлено, что развитие всех видов легочной патологии при РА, за исключением легочного васкулита, не связано с активностью заболевания. Установлено, что клинико-рентгенологическое обследование позволяет диагностировать плеврит и пневмонию у всех больных РА, но недостаточно для выявления ИБЛ. При исследовании иммунологического статуса ЖБАЛ у больных РА обнаружены изменения, свидетельствующие, что альвеолит является преимущественно местным воспалительным процессом.

Практическая значимость исследования.

Установлено, что легочная патология развивается более чем у 50% больных РА. Преобладающим видом ПЛ является ИБЛ, выявленная у 53,8% пациентов. Показано, что для диагностики ПЛ при РА необходимо проведение комплексного обследования, включающего клинико-лабораторные, иммунологические данные, рентгенографию органов грудной клетки и исследование ФВД с определением отношения поток/объем. Для диагностики ИБЛ требуется проведение исследования ДСЛ и/или ЖБАЛ, а для выявления легочного васкулита - ТББ.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Всеармейской конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 1993), 5 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1995), Юбилейной научно-практической конференции к 160-летию 442 ОВГ им. З.П.Соловьева (Санкт-Петербург, 1995), V Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении" (Санкт-Петербург, 2001). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Реализация результатов исследования.

Разработанная схема обследования диагностики ПЛ при РА используется в работе клиники гематологии и клинической иммунологии ВМедА, 442 ОВГ им. З.П.Соловьева и городской больницы 25 (ревматологический центр). Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры гематологии и клинической иммунологии ВМедА.

ВЫВОДЫ

1. Основными видами легочной патологии у больных ревматоидным артритом является интерстициальная болезнь легких (53,8%), легочный васкулит (35,0%), плеврит (11,4%), пневмония (3,3%) и рак легких (1,6%).

2. Частота развития васкулита возрастает по мере увеличения активности ревматоидного артрита; зависимости между частотой интерстициальной болезни легких, плеврита, пневмонии и активностью заболевания не выявлено.

3. Исследование диффузионной способности легких и/или цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа являются адекватными методами диагностики интерстициальной болезни легких у больных ревматоидным артритом.

4. Интерстициальная болезнь легких при ревматоидном артрите характеризуется преимущественно местным воспалением, что подтверждается нарушениями клеточного иммунитета жидкости бронхоальвеолярного лаважа, не коррелирующими с изменениями системного иммунитета.

5. Трансбронхиальная биопсия легких позволяет выявить легочный васкулит, гистологические признаки которого характеризуются деструктивно-пролиферативным процессом в стенках сосудов, фибриноидным некрозом, в ряде случаев -тромбозами, аневризмами пораженных сосудов, кровоизлияниями в паренхиму легких; установить окончательный диагноз рака легкого и по показаниям должна использоваться в комплексном обследовании больных ревматоидным артритом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При первичном обследовании и динамическом наблюдении за больными ревматоидным артритом необходимо учитывать, что при высокой активности достоверно чаще возникает легочный васкулит; развитие других видов поражений легких (интерстициальной болезни легких, плеврита и пневмонии) не связано с активностью заболевания.

2. Клинико-рентгенологическое обследование дает возможность выявить плеврит и пневмонию у всех пациентов, но не позволяет диагностировать интерстициальную болезнь легких и легочный васкулит.

3. Для выявления и уточнения характера легочной патологии при ревматоидном артрите необходимо клинико-рентгенологическое обследование, анализ функции внешнего дыхания с определением отношения поток/объем, исследование диффузионной способности легких и/или цитологический анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа и, по показаниям, трансбронхиальная биопсия легких.