Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Поражение сердечно-сосудистой системы при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек у детей и оптимизация их лечения

На правах рукописи

ПАПИЖ СВЕТЛАНА ВАЛЕНТИНОВНА

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ИХ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 а ДЕК 2014

осква-2014

005556962

005556962

Работа выполнена в ОСП-Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Научный руководитель:

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Длин Владимир Викторович Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Леонтьева Ирина Викторовна Официальные оппоненты:

Кириллов Владимир Иванович - профессор, доктор медицинских наук, кафедра педиатрии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ; Щербакова Марина Юрьевна - профессор, доктор медицинских наук, ФГБНУ «НИИ питания», научно-консультативное отделение с педиатрической группой, заведующая.

Ведущая организация: ФГБНУ "Научный центр здоровья детей"

Защита состоится «?0> 2015 года в « » часов на

заседании диссертационного /овет/ Д 208.071.01 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте РМАПО: ЬИр//\\г\\г\у.гтаро.ги

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Зыков Валерий Петрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) - наследственно обусловленное заболевание почек, характеризующееся наличием множественных кист в почках. Частота АДПБП в популяции составляет 1:250-1000 новорожденных (Бочков H.J1., 1984; Kalyoussef Е. Et al., 2006; Steinman T.I., 2012). В структуре причин терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) у взрослых пациентов занимает четвертое место и составляет 6-10% (Grantham J. et al., 2004; Matteucci MC. et al., 2006). Появление множественных кист в раннем возрасте рассматривается как прогностически неблагоприятный фактор в связи с более высокими темпами прогрессирования заболевания (Fick-Brosnahan G.M. et al., 2001; Higashihara E. et al., 2014).

Артериальная гипертензия (АГ) развивается у взрослых пациентов с АДПБП в 50-70% случаев до появления первых признаков ухудшения функционального состояния почек (Ecder Т. et al., 2001). Учитывая немаловажную роль АГ в прогрессировании АДПБП, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Sans-Atxer L. et al, 2013) актуальным является вопрос раннего выявления АГ. С клинической точки зрения важным является поиск факторов риска развития АГ и поражения сердечно-сосудистой системы у детей с АДПБП с целью прогнозирования течения заболевания. В экспериментальных исследованиях доказана роль нарушения сосудистого тонуса, обусловленного нарушением эндотелий-зависимой релаксации в патогенезе прогрессирования как почечного, так и сердечно-сосудистого поражения при АДПБП (Qian Q. et al., 2003; Morel N. et al., 2009; Clementi A. et al., 2013). Представляется актуальным изучение факторов, влияющих на сосудистый тонус у детей с АДПБП.

Кистозным изменениям канальцев при АДПБП сопутствует увеличение экстрацеллюлярного матрикса с развитием интерстициального фиброза, активацией ангиогенеза для обеспечения достаточного кровоснабжения (Bello-Reuss Е. et al., 2001; Wei W. et al., 2006). Активность тубулоннтерстициального повреждения отражают отдельные цитокины воспаления и интерстициального фиброза, в частности моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1 (МСР-1), трансформирующий фактор роста-Pi (TGF-P0 (Grenda R. et al.,2007; Chea SW. et al., 2009, Pablo J. Azurmendi et al., 2009; Norman J., 2011). Уровень ангиогенных факторов роста, в частности сосудистый эндотелиальный фактор роста-А (VEGF-A) позволяет оценить активацию ангиогенеза (Fabris L. et al., 2006). Недостаточно изучен вопрос о роли маркеров тубулоинтерстициального фиброза и воспаления, ангиогенных факторов роста с прогрессированием АДПБП и развитием сердечно-сосудистых осложнений.

Потенциальный эффект от терапии препаратами из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), обладающих способностью ингибировать ренин-альдостероновую систему, заключается в достижении гипотензивного, кардиопротективного и нефропротективного , \ эффектов (Ecder Т. et al., 2001; Jafar Т. et al., 2005; Zeltner R. et al., 2008). В Q^X

настоящее время недостаточно данных об использовании иАПФ на ранних стадиях АДПБП.

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучен вопрос о поражении сердечно-сосудистой системы при АДПБП и роли гуморальных факторов ангиогенеза, фиброза и воспаления в прогрессировании АДПБП и сердечно-сосудистой патологии. Не менее важным являются вопросы терапевтической коррекции этих изменений, что и обосновывает актуальность данного исследования.

Цель исследования. Выявление характера поражения сердечнососудистой системы и ее связи с выраженностью почечной патологии и состоянием гуморальных факторов ангиогенеза, фиброза и воспаления у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек для обоснования нефро- и кардиопротективной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

Задачи исследования:

1. Определить характер поражения сердечно-сосудистой системы и установить связь с тяжестью почечного поражения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью.

2. Выявить связь уровня артериального давления и структурных изменений миокарда левого желудочка с функциональным состоянием эндотелия у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

3. Установить наличие связи между ангиогенными факторами роста, цитокинами воспаления и интерстициального фиброза и тяжестью почечного и сердечно-сосудистого поражения при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек.

4. Обосновать использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и оценить их терапевтическую эффективность у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек.

Научная новизна

Установлено, что у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек стабильная артериальная гипертензия выявляется в 42,5% случаев и характерна для больных с суммарным объемом почек превышающим 97%о более чем на 50%.

Снижение индекса интегрального захвата по результатам статической нефросцинтиграфии, как показателя объема функционирующей паренхимы характерно для детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью с суммарным объемом почек более 97%о.

Установлено, что ведущими факторами риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек являются систолическая артериальная гипертензия в дневное время, диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, увеличенный объем почек более чем на 50% от 97%о,

сниженный индекс интегрального захвата (по результатам статической нефросцинти графии).

У детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек определяется эндотелиальная дисфункция, которая часто ассоциируется с ремоделированием миокарда (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка) вне зависимости от уровня артериального давления. Структурных изменений сосудистой стенки в виде гипертрофии интима медиа на сонных артериях у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек не выявлено.

Установлено, что нарушение процессов вазодилатации сопряжено с повышенным уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови и характерно для пациентов с гиперфильтрацией, что является прогностически неблагоприятным фактором в отношении дальнейших темпов прогрессирования заболевания.

У детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек с суммарным объемом почек более 97%о определяется высокий уровень экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1. Повышенная экскреция с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 и трансформирующего фактора роста (3| ассоциируется с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Научно обосновано включение в терапию аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Установлено, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента способствуют нормализации артериального давления, снижают темпы прогрессирования заболевания в виде стабилизации скорости клубочковой фильтрации и уменьшают экскрецию с мочой васкулоэндотелиального фактора роста-А, трансформирующего фактора роста Рь эпидермального фактора роста.

Практическая значимость

Обосновано включение в комплекс обследования детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек и суммарным объемом почек более 97%о проведение статической нефросцинти графи и с внутривенным введением ТС-99м-Технемек (ДМСА) с определением индекса интегрального захвата, позволяющего прогнозировать течение аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, а также оценивать в динамике эффективность терапии.

Предложено включение в комплексное обследование детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек эхокардиографии для раннего выявления структурных изменений миокарда левого желудочка вне зависимости от уровня артериального давления.

Детям с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек предложено проводить пробу с реактивной гиперемией и определять

сывороточный уровень эндотелина-1 для выявления пациентов с эндотелиальной дисфункцией, которая является прогностически неблагоприятным фактором в отношении дальнейших темпов прогрессирования заболевания.

Предложено в качестве ранних маркеров прогрессирования почечного и сердечно-сосудистого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью определять уровни экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина -1 и трансформирующего фактора роста р1

Для предупреждения прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек предложена длительная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента независимо от наличия артериальной гипертензии.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие артериальной гипертензии у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек ассоциируется с суммарным объемом почек более чем на 50% превышающим 97%о, низкими показателями индекса интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии, с более низкой скоростью клубочковой фильтрации.

2. Факторами риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек являются систолическая артериальная гипертензия в дневное время, диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, увеличенный объем почек более чем на 50% от 97%о, сниженный индекс интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии.

3. Маркерами прогрессирования сердечно-сосудистого повреждения, в частности гипертрофии миокарда левого желудочка, являются повышенные уровни экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 и трансформирующего фактора роста рь

4. Терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек оказывает выраженный нефропротективный эффект в виде стабилизации фильтрационной функции почек, снижении мочевой экскреции цитокинов, обладающих профиброгенными свойствами.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - «Педиатрия», охватывающей проблемы изучения врожденных и наследственных болезней у детей, а также разработки методов диагностики и лечения детских болезней (пп. 5 и 6 области исследования).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения наследственных и приобретенных болезней почек Обособленного структурного подразделения - Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, отделения нефрологии Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы.

Апробация материалов диссертации

Диссертация апробирована на методическом заседании отделения наследственных и приобретенных болезней почек ОСП-НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 6) 9 июня 2014 года. Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике научных исследований ОСП-НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, протокол №8/14 от 25 июня 2014 года.

Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XI, XIII Российских Конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012, 2014), Всемирном конгрессе педиатров-нефрологов (Шанхай, 2013), Конгрессе Европейской нефрологической ассоциации и Европейского общества диализа и трансплантации (ЕИА-ЕОТА) (Амстердам, 2014), Конгрессе Европейского общества педиатров-нефрологов (Порто, 2014).

Работа отмечена поощрительными грантами Всемирного конгресса педиатров-нефрологов (Шанхай, 2013) и Европейского общества диализа и трансплантации (ЕКА-ЕОТА) (Амстердам, 2014).

Работа выполнена в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (заведующий - Заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н., профессор Длин В.В.) Обособленного структурного подразделения -Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России (директор - д.м.н., профессор Школьникова М.А.).

Публикации по теме работы

По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ в отечественной и зарубежной печати, включая 3 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Личное участие соискателя в получении результатов работы

Автор принимал участие во всех этапах выполнения диссертационного исследования: разработка идеи диссертации, формулирование цели и задач, выбор методов исследования. Автор лично курировал больных, проводил подготовку биологического материала к исследованию, создавал базы данных, проводил статистическую обработку и интерпретировал полученные результаты с определением их клинической и научной значимости, готовил к печати публикаций по результатам проводимого исследования.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 215 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 101 таблицей и 30 рисунками. Указатель литературы содержит 157 работы, включая 7 отечественных и 150 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных больных

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 54 детей с АДПБП из различных регионов РФ в возрасте от 1 до 17 лет, находившихся под наблюдением в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (руководитель - д.м.н., проф. Длин В.В.) Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в 2011-2013 гг. Относительно небольшое количество пациентов включенных в исследование обусловлено тем, что АДПБП не выявляется по УЗИ у 38% детей до 5 лет и у 25% детей до 15 лет (Chapman АВ., 2007).

Критериями диагностики АДПБП согласно международным рекомендациям являлись:

1.у детей младше 15 лет наличие 1 или 2 кист в почках (односторонних или двухсторонних) по данным УЗИ при наличии поликистоза почек у родственников первой линии родства (Gabow Р.А. et al., 1997, Reed В. et al., 2008)

2. у подростков старше 15 лет наличие более 3-х одно- или двухсторонних кист при наличии поликистоза почек у родственников первой линии родства (Peí Y. et al., 2009)

3. наличие по данным УЗИ увеличения размеров почек и более 5 кист (двухсторонних) при отсутствии семейного анамнеза по АДПБП - предполагалась мутация de novo (Reed В. et al., 2008)

Критерием включения в исследование было наличие АДПБП у детей в возрасте от 1 до 17 лет. Критерием исключения являлось наличие солитарных кист почек, аутосомно-рецессивной поликистозной болезни почек, поликистоза почек в рамках наследственных синдромов (синдромы Шершевского-Тернера, Хиппель Линдау, Барде-Бидля, туберозный склероз).

Более половины обследованных детей (61%) составили пациенты школьного возраста от 7 до 15 лет. Распределение больных с АДПБП по полу и возрасту на момент включения в исследование представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение детей с АДПБП по возрасту и полу (п=54)

Показатели Ранний возраст 1-3 года Дошкольный возраст 4-6 лет Ра н ни й школьный возраст 7-11 лет Старший школьны й возраст 12-15 лет Подростковый возраст 16-18 лет Всего, п

Девочки 2 4 9 10 2 27

Мальчи ки 5 2 4 10 6 27

Итого, п (%) 7(13%) 6(11%) 13 (24%) 20 (37%) 8(15%) 54

Группу контроля составили 12 детей без почечной и сердечнососудистой патологии в возрасте от 6 до 16 лет (7 мальчиков (58%), 5 девочек (42%)).

В катамнезе через 12 (12; 12) месяцев были обследованы 34 ребенка в возрасте от 3 до 18 лет (12,5 (9;15) лет), из них 18 мальчиков (52,9%), 16 девочек (47,1%).

Проанализированы родословные семей всех обследованных пациентов - анамнез по АДПБП был отягощен у 35 детей (65%): по линии матери в 2/3 случаев (66%), по линии отца - у трети детей (34%). Анамнез был не отягощен по поликистозу почек у 14 детей (26%), что предполагает наличие мутации de novo у этих пациентов. Уточнить семейный анамнез не удалось у 5 детей (9%), по причине отсутствия возможности обследовать одного из родителей. В более чем половине случаев АДПБП была диагностирована в возрасте до 7 лет (56%), при этом по данным УЗИ кисты почек у 6 детей (11%) были выявлены в антенатальном периоде (таблица 2).

Таблица 2.

Частота и возраст выявления АДПБП по данным УЗИ почек (п=54)

Показатели Антена- 1-3 4-6 7-11 12-15 16- Всего,

тальный года лет лет лет 18 п

период лет

Девочки, п 3 9 5 9 1 0 27

Мальчики, п 3 5 5 7 5 2 27

Итого, п (%) 6(11%) 14 10 16 6 2 54

(26%) (19%) (29%) (11%) (4%)

При проведении УЗИ органов брюшной полости, органов малого таза, МРТ головного мозга (по показаниям) экстраренальные кисты были выявлены менее чем у четверти детей с АДПБП (20%), с наибольшей частотой выявлялись кисты печени (11%), арахноидальные кисты (3,7%), кисты поджелудочной железы, поликистоз яичников и кисты предстательной железы выявлялись с равной частотой (1,9%).

Две трети детей с АДПБП (63%) включенных в исследование, были обследованы впервые, треть детей (37%) уже наблюдались в отделении наследственных и приобретенных болезней почек от 1 до 10 лет (4 (1; 6) года). У 15 из 20 детей (75%), находившихся под наблюдением до момента включения в исследование по данным разовых измерений (у 1 ребенка в возрасте 3-х лет) и СМАД была диагностирована АГ, медиана возраста диагностики АГ составляла 11 (6; 13) лет.

На момент включения в исследование у всех детей СКФ была в пределах нормы (120 (105,7; 136) мл/мин/1,73м2) и соответствовала ХБП 1 стадии согласно классификации Национального почечного фонда «Инициатива качества исходов болезней почек» (K/DOQI) (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives, 2002).

Всем детям проводилось УЗИ почек с оценкой размеров, определением количества и размеров кист. У детей, включенных в исследование, в подавляющем большинстве случаев имели место двусторонние кисты (96%).

При расчете объема почек по результатам ультразвуковой биометрии использовали формулу усеченного эллипса: объем почек (см3) = длинахширинахтолщина><0,53 (Bakker J et al., 1999). С целью стандартизации полученных результатов, для исключения влияния роста и возраста на размеры почек, проводилась коррекция объема правой и левой почки на стандартную поверхность тела с последующей оценкой по центильным таблицам Scholbach Th. et al. На момент включения в исследование увеличение объема почек (V почек/1,73 м2 > 97 %о) выявлялось у 2/3 детей (65%). При этом у большинства детей имело место двустороннее увеличение объема почек (62,8%), у детей с односторонним увеличением объема почки (37,2%) практически у всех отмечалось увеличение объема левой почки (92,3%).

Увеличение объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела менее чем на 50% от 97%о в соответствии с полом наблюдалось у 2/3 детей (65,7%), увеличение объема почек более чем 50% превышающее 97%о имело место у трети детей (34,3%).

Объем и методы исследования

Всем детям проводилось клиническое обследование с применением комплекса необходимых лабораторно-инструментальных методов.

При сборе анамнестических данных у родителей пациентов особое внимание уделялось наличию кистозных изменений в почках у родственников 1 и 2 линии, а также последующих линий родства. Проводилось клинико-генеалогическое исследование с составлением родословной. Обращалось внимание на наличие, а также возраст выявления ХПН, АГ у родственников с АДПБП. Уточнялись течение беременности и родов, состояние детей в период новорожденное™ и раннем возрасте. Оценивался возраст к моменту первого выявления почечных кист по результатам УЗИ почек. Уточнялось наличие АГ, эффективность гипотензивной терапии.

При клиническом обследовании внимание уделялось жалобам больного, состоянию кожных покровов, наличию и степени артериальной гипертензии. Оценивалось физическое развитие ребенка, наличие нефро- и гепатомегалии, определялось число малых аномалий развития. Учитывались данные консультаций невропатолога, окулиста, кардиолога.

В комплекс обязательных лабораторных исследований входили повторные клинические анализы крови и мочи, анализ суточной мочи с определением количества экскретируемого в сутки белка. Проводилось исследование биохимического анализа крови.

Функциональное состояние почек оценивалось по клиренсу эндогенного креатинина с пересчетом на стандартную величину поверхности тела ребенка, экскреции аммиака и титруемых кислот с мочой методом ацидометрического титрования, рН мочи, удельного веса в пробе Зимницкого. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле Шварца (СКФ = рост (см)/креатинин плазмы (мкмоль/л) х коэффициент, равный 48,6 у девочек и мальчиков моложе 12 лет и 61,6 -у мальчиков старше 12 лет).

Клиническое функциональное обследование включало повторные разовые измерения артериального давления методом Короткова, частоты сердечных сокращений. Всем детям в возрасте старше 5 лет (п=46) было проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) на аппаратах: АВРМ («Медитек», Венгрия) и BPlab («Петр Телегин», Россия). Нормативные показатели средних значений АД у детей и подростков по данным СМАД в зависимости от роста, пола и возраста определялись в соответствии с разработками M.S.Soergel et al. (1997).

Всем детям проводилось УЗИ почек и органов брюшной полости, органов малого таза (по показаниям) с использованием ультразвукового аппарата «General Electric - Voluson 730 Pro/Expert».

Специальные методы обследования 1. Эхокардиографня (ЭХО-КГ) с определением характера

ремоделирования сердца

Всем 54 детям, включенным в исследование, ЭХО-КГ проводилось в отделении функциональных методов исследования Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. отделением - Мастеркова Т.Т.) врачом функциональной диагностики, к.м.н. Тутельманом К.М. на аппарате Acuson Sequoila 512 (Siemens, Германия) по стандартной методике.

По результатам ЭХО-КГ-исследования проводился расчет относительной толщины стенок левого желудочка (ОТСЛЖ) по формуле: ОТСЛЖ=ТЗСЛЖ + ТМЖП/ КДР. За 95 перцентиль ОТСЛЖ для здоровых детей всех возрастов и подростков было принято значение в 0,41 (Ganau А. et al., 1992). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле Devereux R.B. (1986): ММЛЖ=0,8х[1,04х(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-

КДР3)]+0,6. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывался по формуле De Simone G. (1992) ИММЛЖ=ММЛЖ/рост2,7

2. УЗИ-визуализируюшие технологии с определением потокзависимой вазодилятации

Исследование потокзависимой вазодилятации плечевой артерии проводил врач функциональной диагностики, к.м.н. Добрынина М.В. в отделении ультразвуковых методов исследования НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Исследование исходного диаметра плечевой артерии (ПА), скоростных показателей кровотока, измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ), а также проба с реактивной гиперемией были проведены 29 детям в возрасте от 3 до 17 лет не получавших на момент включения в исследование какой-либо терапии, оказывающей влияние на сосудистый тонус и состояние гомео стаза.

3. Статическая нефросцинтиграфия с внутривенным введением ТС-99м-Технемек (ДМСА)

Статическая нефросцинтиграфия с внутривенным введением ТС-99м-Технемек (ДМСА) с последующим расчетом ИИЗ проводилась в отделе ядерной и радиационной медицины ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России (руководитель-д.м.н. Фомин Д.К.).

Статическая нефросцинтиграфия проводилось на гибридной диагностической системе «Precedence».

Индекс интегрального захвата, отражающий захват радиофармпрепарата каждой почкой в отдельности в процентах от введенной в кровоток «активности» определялся по следующей формуле:

ИИЗ (справа/слева) = захват препарата (справа/слева) — фон (справа/слева) * 100

Значения индекса интегрального захвата у здоровых людей составляют не менее 45 для каждой из почек (суммарно 92-140).

4. Определение гуморальных маркеров фиброза, факторов роста, маркера эндотелиальной дисфункции в крови и моче

Работа проводилась в НИЛ общей патологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. лабораторией - проф. Сухоруков B.C.) с.н.с., к.м.н. Виноградовой Т.В.

Определение показателей МСР-1, TGF (3i, EGF, VEGF-A, ЕТ-1 в сыворотке крови и моче в группе контроля и у детей с АДПБП проводилось методом ИФА с использованием наборов для количественного определения human МСР-1, TGF-pb EGF, VEGF-A фирмы «eBioscience» и «Biomedica».

Методы статистической обработки результатов Оценка распределения изучаемых параметров проводилась графическим методом с применением критерия нормальности Колмогорова-Смирнова. Для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлялись в виде медианы с оценкой разброса величин по показателю интерквартильного размаха (25; 75 перцентили). Значимость

различий для непараметрических количественных переменных по одному признаку оценивали по ранговому U-критерию Манна-Уитни, при множественных сравнениях использовали ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису, в случае получения статистически значимой разности проводилось парное сравнение групп с использованием теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони при оценке значений р. Оценку значимости качественных бинарных признаков в независимых группах проводили с использованием точного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между исследуемыми показателями использовался метод ранговой корреляции по Спирмену. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку проводилось с применением критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при уровне значимости < 0,05.

Для определения предикторов развития АГ, поражения сердечнососудистой системы, прогрессирования почечного повреждения у детей с АДПБП проводился расчет отношения шансов (ОШ) с оценкой 95% доверительного интервала и значения статистической значимости. Использовались регрессионные методы анализа - однофакторный и многофакторный анализы. В случае если количественные признаки являлись ненормально распределенными, перед проведением регрессионного анализа проводилось логарифмическое трансформирование показателей с приведением их к нормальному распределению.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета STATISTIC А 10.0 (StatSoft, Inc., США) и GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, San Diego, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

По результатам проведенного исследования частота выявления стабильной АГ у детей с АДПБП в возрасте от 1 до 17 лет и сохранной функцией почек (ХБП 1 стадии) составила 42,5%, частота выявления лабильной АГ - 22%. Наибольшая частота выявления АГ приходилась на младший (7-11 лет) и средний (12-15 лет) школьный возраст (30,4% и 43,5% соответственно). У детей с АДПБП и стабильной АГ по сравнению с нормотензивными детьми статистически значимо чаще выявлялось нарушение суточного ритма АД по типу «non-dipper»: 53% против 0% (р=0,0003), ОШ 30,1 (95% ДИ 1,5-58,8) и повышение среднего пульсового АД: 55,5% против 15,3% (р=0,03), ОШ 6,8 (95% ДИ 1,17-40,4).

У детей с АДПБП выявлена связь между суммарным объемом почек и ИИЗ по результатам статической нефросцинтиграфии, как показателем объема функционирующей паренхимы. Так у детей с суммарным объемом почек (скорригированным на стандартную поверхность тела) более 97%о статистически значимо чаще наблюдалось сниженный ИИЗ по сравнению с детьми с нормальным объемом почек: 92,8% против 45,4% (р=0,02), ОШ 15,6 (95% ДИ 1,4-164,5). Установлена умеренная обратная корреляционная связь между данными показателями (R=-0,63, р=0,0005).

На развитие АГ у детей с АДПБП непосредственное влияние оказывает увеличение объема почек: частота выявления систолической АГ (САГ) в

течение суток у детей с суммарным объемом почек более чем на 50% превышающим 97%о была статистически значимо выше, чем у детей с суммарным объемом почек менее 97%о (рисунок 1). Выявлена прямая умеренная корреляционная связь между САД (%о) в дневное и ночное время с суммарным объемом почек (Я=0,37, р=0,01 и И=0,42, р=0,008 соответственно).

р=С,ОЗОШ^Д (95% ЛИ: U-59.ij.Vi Р=Р,1)3|0Ш='5

! САД 00гее

р=0.03 ОШ=8.2 ЛИ: 1.1-59.03)

I

п=6.1

Ночь

I САД более 95° I САД менее 9'/

<979» г97%е4-<50°.-11 97%»+>50Ч'о

Сум. V почек.

Рисунок 1. Частота повышения САД в дневное и ночное время более 95%о в зависимости от суммарного объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела (%о).

Среднее пульсовое АД было статистически значимо выше у детей с суммарным объемом почек превышающим 97%о более чем на 50%, чем у детей с суммарным объемом почек менее 97%о (р=0,01). Выявлена умеренная корреляционная связь между уровнем среднего пульсового давления и суммарным объемом почек, скорригированным на стандартную поверхность тела (11=0,31,р=0,05).

У детей с АД>95%0 по сравнению с детьми с АД<95%0 установлена тенденция к более низкому уровню ИИЗ по результатам статической нефросцинтиграфии (р=0,06). Выявлена обратная корреляционная связь между САД в дневное и ночное время (Я—О,46, рЮ.ОЗ и К=-0,56. р=0,007 соответственно), ДАД в ночное время (Я=-0,5, р=0,02), уровнем среднего пульсового давления (Я=-0,49, р=0,03) и ИИЗ.

У всех пациентов, включенных в исследование, СКФ была в пределах нормы и соответствовала ХБП 1 стадии. При этом в группе детей с АГ выявлен статистически значимо более низкий уровень СКФ по сравнению с группой с АД менее 95%о (р=0,05). Также у детей со стабильной АГ СКФ была статистически значимо ниже, чем у детей с лабильной АГ (р=0,05) и у детей с нормальным уровнем АД (р=0,0008).

Структурные перестройки сердца в виде концентрической и эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и концентрического ремоделирования были выявлены в 14,8% случаев у детей с АДПБП. Гипертрофия миокарда ЛЖ была выявлена у 6 детей с АДПБП (11,1%) (4 ребенка с гипертрофией миокарда по концентрическому типу, у 2 детей - по эксцентрическому типу). Ремоделирование миокарда ЛЖ по концентрическому типу имело место у 2 детей (3,7%).

Выявлена связь между структурно-морфологическими показателями сердца, в частности ИММЛЖ, ТМЖП и ТЗСЛЖ у детей с АДПБП с уровнем

АД. У детей с лабильной и стабильной АГ имела место статистически значимая разница ИММЛЖ по сравнению с группой нормотензивных детей (рисунок 2), при этом ИММЛЖ у детей с лабильной АГ практически не отличался от ИММЛЖ у детей со стабильной АГ (30,3 (27,4;34,5) против 30,34 (26,2;35,7) г/м2'7, р=0,8).

ИММЛЖ. иг

АД норма ЛАГ+САГ АД

Рисунок 2. ИММЛЖ в группах детей с лабильной и стабильной АГ и нормальным уровнем АД.

У детей с САД в дневное время и ДАД в ночное время более 95%о частота выявления ИММЛЖ более 90%о была статистически значимо выше, чем у детей с АД менее 95%о (рисунок 3). В ходе корреляционного анализа выявлена прямая умеренная корреляционная связь между САД в дневное (11=0,41, р=0,0007) и ночное время (11=0,42, р=0,005) и перцентилем ИММЛЖ.

р=0,05 0ИЫ,8 (95е« ДИ: 1,08-21,2)

ИММЛЖ более 90°« □ ИММЛЖ менее 90%*

Ё

р=0,01 ОШ-".8 (95% ЛИ: 1.5-38,1)

а ИММЛЖ более 90%а □ ИМШЖ менее 90"«

С

йен», 95%, боне» 35%. ДАЛ НОЧЬ, %«

Рисунок 3. Частота повышения ИММЛЖ более 90%о в зависимости от САД в дневное и ДАД в ночное время у детей с АДПБП.

У детей с систоло-диастолической АГ ИММЛЖ был статистически значимо выше, чем у детей с изолированной ДАГ (р=0,03), различий в уровне ИММЛЖ у детей с изолированной САГ или ДАГ получено не было, что свидетельствует о том, что при систоло-диастолической АГ развивается более тяжелое поражение миокарда ЛЖ по сравнению с изолированной систолической или диастолической АГ.

Выявлена взаимосвязь между ИММЛЖ и суммарным объемом почек, скорригированным на стандартную поверхность тела, а также с индексом интегрального захвата. У детей с ИММЛЖ более 90%о по сравнению с детьми с ИММЛЖ менее 90%о статически значимо чаще выявлялся

суммарный объем почек (скорригированный на стандартную поверхность тела) более 97%о (84,6% против 48,6%. р=0,04), сниженный ИИЗ (100% против 46,7%, р=0.04). Выявлена корреляционная связь между ИММЛЖ (%о) и суммарным объемом почек (Я=0,32. р=0,02), индексом интегрального захвата (Я=-0,46, р=0,03).

Таким образом, суммируя полученные данные можно констатировать, что факторами риска увеличения ИММЛЖ и. как следствие, развития гипертрофии МЛЖ. являются САГ в дневное время, ДАГ в ночное время, увеличение суммарного объема почек более чем на 50% от 97%о и снижение ИИЗ по результатам статической нефросцинтиграфии (рисунок 4).

Рисунок 4. Связь развития гипертрофии миокарда левого желудочка с суммарным объемом почек, ИИЗ, систолической АГ в дневное и ночное время у детей с АДПБП.

Дилатация ПА менее 10% в ответ на РГ, что считается недостаточной дилатацией. была выявлена у 41,3% детей с АДПБП. При этом недостаточная дилатация ПА наблюдалась как у детей со стабильной и лабильной АГ, так и у детей с нормальным уровнем АД (50%, 40% и 30% соответственно, р=0,8). У детей с дилатацией ПА менее 10% в ответ на РГ эндотелии-1 крови был статистически значимо выше, чем у детей с дилатацией ПА более 10% (р=0,017), что подтверждает вазоконстрикторное влияние эндотелина-1 на вазодилатирующую функцию эндотелия. У детей с суммарным объемом почек более чем на 50% превышающим нормальные размеры уровень эндотелина-1 в крови был статистически значимо выше, чем у детей с объемом почек менее чем на 50% превышающим 97%о (р=0.03) и нормальным объемом почек (р=0,04), что свидетельствует о связи прогрессирующего роста кист с синтезом эндотелина-1. Также выявлена корреляционная связь между суммарным объемом почек и уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови (11=0,45, р=0,04).

У детей с дилатацией ПА менее 10% в ответ на РГ статистически значимо чаще выявлялась гиперфильтрация (рисунок 5), что, по видимому, обусловлено как вазоконстрикторным действием эндотелина-1, повышенного

у этой группы детей, так и с системным нарушением вазодилатапии и является прогностически неблагоприятным фактором в отношении дальнейших темпов прогрессирования заболевания.

СКФ 90-140 мл/мин ЕЭ СКФ более 140 мл-шн

ЭЗВД более 104 ЭЗВД менее 10%

Рисунок 5. Частота выявления гиперфильтрации у детей с АДПБП и недостаточной вазодилатацией в ответ на пробу с реактивной гиперемией.

Проведенный анализ связи профиброгенных цитокинов с почечным и сердечно-сосудистым повреждением показал, что у детей из группы без терапии иАПФ с суммарным объемом почек (скорригированным на стандартную поверхность тела) более 97%о частота повышенной экскреции с мочой МСР-1 выше, чем у детей с нормальным объемом почек (рисунок 6).

ргр.оз. ОШ 8.0

|{95% ДИ1 251,5) 1 ш МСР-1 'Сг N

1 ИЗ МСР-1'Сг позышен

1 п 1

менее 97?« более 57%* Сум.V почек,

см3/!,73м"-,«.

Рисунок 6. Частота повышенной экскреции с мочой МСР-1 в зависимости от суммарного объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела, у детей с АДПБП без терапии иАПФ.

Выявлено, что у детей с АДПБП без терапии иАПФ и сниженным общим ИИЗ сывороточный уровень МСР-1 был статистически значимо ниже, чем у детей с нормальным общим ИИЗ (р=0.05). У этой же группы детей выявлено повышение экскреции с мочой МСР-1 (р=0,05). Выявлена прямая корреляционная связь между сывороточным уровнем МСР-1 и ИИЗ (р=0,04), а также обратная корреляция между уровнем МСР-1 в моче и ИИЗ (р=0,005), что было подтверждено в ходе множественного регрессионного анализа ((Р=0,45, БЕ 0.2, Я2=0,56, р=0,04) и (р=-0,52, БЕ 0,19, Я2=-0,63, р=0,002) соответственно) и свидетельствует о наличии тесной связи данного цитокина с объемом функционирующей паренхимы.

В группе детей без терапии иАПФ выявлена прямая корреляционная связь между экскрецией с мочой МСР-1 и ТОР Р) с ИММЛЖ (Я=0.8. р=0.0001 и 11=0.5. р=0.05 соответственно). Также в группе детей без терапии иАПФ и ИММЛЖ более 90%о частота повышенной экскреции и уровень экскреции с мочой ТОР (З1 были статистически значимо выше по сравнению с детьми, у которых ИММЛЖ был менее 90%о (рисунок 7). В ходе множественного регрессионного анализа выявлена тесная взаимосвязь (Я2=0,7) между экскрецией с мочой МСР-1 и ИММЛЖ.

Ш TGF tela 1 'Cr N

G3 TGF beta 1 С.' мочи повышен

более 90%* ИММЛЖ г

(А) (Б)

Рисунок 7. Частота повышения (А) и уровень (Б) TGF Pi в моче в зависимости от ИММЛЖ у детей с АДПБП без терапии иАПФ.

Изучение факторов роста (VEGF-A, EGF) у детей с АДПБП не получавших терапию иАПФ не выявило связи уровня данных показателей в крови и моче с уровнем АД, суммарным объемом почек, индексом интегрального захвата. Выявленное в ходе исследования увеличение частоты повышенной экскреции с мочой EGF у детей с ИММЛЖ>90%о, а также повышенный уровень экскреции EGF у детей с ИММЛЖ>90%о (рисунок 8), указывает на возможную патогенетическую роль данного цитокина в прогрессировании сердечно-сосудистого повреждения у детей с АДПБП.

П r GF'C" мочи N ЕЭ EGF/Cr мочи подушен

болеет, ИЛШЛЖ, г\!; V

wv.в j : ч ]\1 ] ж •

(А)

(Б)

Рисунок 8. Частота (А) повышенной экскреции и уровень (Б) экскреции с мочой ЕвГ в зависимости от ИММЛЖ у детей с АДПБП без терапии иАПФ.

Таким образом, связь профиброгенных цитокинов и факторов роста с почечным и сердечно-сосудистым повреждением у детей с АДПБП можно представить следующим образом:

^. Суммарный V

^ Индекс |цтегрзльно!

О

ТТСРР!моча

Через 12 месяцев наблюдения у детей с АДПБП без терапии иАПФ отмечена статистически не значимая тенденция к увеличению частоты выявления стабильной АГ (13,3% против 26,6%, р=0,65). У детей на терапии иАПФ отмечена тенденция к снижению частоты выявления гипертрофии МЛЖ (15,8% против 5,2%, р=0,6) за счет нормализации значения ОТЗСЛЖ при сохранении ИММЛЖ более 95%о (т.е. перехода этих детей в группу с концентрическим ремоделированием миокарда ЛЖ).

За период наблюдения в течение 12 месяцев вне зависимости от терапии иАПФ не выявлено статистически значимого изменения суммарного объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела. У детей без терапии иАПФ через 12 месяцев выявлено статистически значимое снижение СКФ как у детей с АГ (р=0,04), так и у детей с нормальным уровнем АД (р=0,05). При этом у детей на терапии иАПФ за краткосрочный период наблюдения в течение 12 месяцев не выявлено статистически значимого изменения СКФ вне зависимости от уровня АД (р=0,68), что свидетельствует о нефропротективном действии иАПФ и указывает на необходимость раннего назначения препаратов из группы иАПФ. Однако по результатам длительного катамнестического наблюдения в течение 4 (1; 6) лет у детей на терапии иАПФ и коррекцией АГ темпы снижения СКФ были статистически значимо ниже, чем у детей получавших иАПФ без коррекции АГ (0 (-3,45; 3,8) мл/мин/1,73м2/год против 8,4 (1,9;21) мл/мин/1,73м2/год, р=0,02), что свидетельствует о необходимости коррекции АГ на фоне иАПФ для получения нефропротективного эффекта в долгосрочном периоде.

У детей на терапии иАПФ выявлено статистически значимое снижение экскреции с мочой ТвРр! (р=0,05), УЕОР-А (р=0,04), тенденция к снижению экскреции с мочой ЕОР (р=0,1), что указывает на возможные механизмы нефропротективного эффекта иАПФ.

Таким образом, суммируя полученные результаты, можно сделать заключение о том, что терапия иАПФ вне зависимости от коррекции АГ оказывает выраженный нефропротективный эффект в виде стабилизации уровня СКФ. а также снижает экскрецию с мочой цитокинов, каждый из которых обладает профиброгенным эффектом, в частности ТврРь УЕОР-А,

ЕОР.

ВЫВОДЫ

1. Артериальная гипертензия у детей с аугосомно-доминантной поликиетозной болезнью почек выявляется в 64,5% случаев, при этом в большинстве случаев наблюдается стабильная артериальная гипертензия (42,5%). Структурные перестройки сердца в виде концентрической и эксцентрической гипертрофии миокарда левого желудочка, концентрического ремоделирования выявляются в 14,8% случаев.

2. Стабильная артериальная гипертензия характерна для детей с увеличенным суммарным объемом почек более чем на 50% от 97%о, низкими показателями индекса интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии, с более низкой скоростью клубочковой фильтрации.

3. У детей с аутосомно-доминантной поликиетозной болезнью почек объем функционирующей паренхимы зависит от суммарного объема почек. При увеличении суммарного объема почек более 97%о наблюдается снижение объема функционирующей паренхимы.

4. Факторами риска развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с аутосомно-доминантной поликиетозной болезнью почек является систолическая артериальная гипертензия в дневное время, диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, увеличенный объем почек более чем на 50% от 97%о, сниженный индекс интегрального захвата по данным статической нефросцинтиграфии.

5. Развитие эндотелиальной дисфункции не зависит от уровня артериального давления. Эндотелиальная дисфункции характерна для детей с ремоделированием миокарда (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка). Нарушение процессов вазодилатации сопряжено с повышенным уровнем эндотелина-1 крови и развитием гиперфильтрации на ранних стадиях аутосомно-доминантной поликиетозной болезни почек.

6. Для детей с аутосомно-доминантной поликиетозной болезнью почек с суммарным объемом почек более 97%о характерен более высокий уровень экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина -1.

7. Маркерами прогрессирования сердечно-сосудистого повреждения, в частности гипертрофии миокарда левого желудочка, являются повышенные уровни экскреции с мочой моноцитарного хемоаттрактивного протеина -1 и трансформирующего фактора роста

Р.-

8. Терапия ингибиторами ангиотензин-превращаюшего фермента у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек оказывает выраженный нефропротективный эффект в виде стабилизации скорости клубочковой фильтрации, снижении мочевой экскреции цитокинов, обладающих профиброгенными свойствами, в частности, васкулоэндотелиального фактора роста-А, эпидермального фактора роста и трансформирующего фактора роста р^

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тяжести и прогнозирования течения аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, а также для оценки эффективности терапии рекомендуется включить в комплекс обследования проведение статической нефросцинтиграфии с внутривенным введением ТС-99м-Технемек (ДМСА) с определением индекса интегрального захвата.

2. Учитывая высокую частоту кардиоваскулярной патологии, всем детям с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек показан контроль артериального давления (пациентам старше 5 лет -проведение суточного мониторирования артериального давления) и проведение эхокардиографии для раннего выявления структурных изменений миокарда левого желудочка независимо от наличия артериальной гипертензии.

3. Детям с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек для выявления степени эндотелиальной дисфункции и прогнозирования прогрессирования заболевания рекомендуется проводить пробу с реактивной гиперемией и/или определение уровня эндотелина-1.

4. Для прогнозирования прогрессирования аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек, развития и прогрессирования сердечнососудистого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью, в частности гипертрофии миокарда левого желудочка, рекомендуется включить в комплекс обследования определение мочевого уровня моноцитарного хемоаттрактивного протеина -1 и трансформирующего фактора роста Рь

5. Детям с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек рекомендуется терапия ингибиторами ангиотензин-превращаюшего фермента с гипотензивной, кардио- и нефропротективной целью. Детям с артериальной гипертензией дозу препарата необходимо подбирать до достижения целевого уровня артериального давления.

6. Для оценки эффективности терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью рекомендуется исследовать в динамике уровень мочевой экскреции трансформирующего фактора роста Р1

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

(* - публикации в изданиях, рекомендованных ВАК)

1. Первый опыт использования ОФЭКТ-КТ для определения объема склеротических и кистозных изменений у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. // Вестник РНЦР - 2012. -Т.1. - №2. С. 60-61.

2. *Состояние сердечно-сосудистой системы у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. // Российский вестник перинатологни и педиатрии - 2013.- Т.58.-№4- С. 65-72.

3. Артериальная гипертензия у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. // Материалы XII Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и ДХ». - Москва, 2013. -С.137.

4. Influence of blood pressure on left ventricular mass (LVM) in children with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). // Pediatric nephrology - 2013. - Vol. 28,- №8. - P. 1644.

5. *Артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые осложнения при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. // Российский вестник перинатологии и педиатрии - 2013. - Т.58 -№6.-С. 19-25.

6. *Роль профиброгенных цитокинов в прогрессировании почечного и сердечно-сосуднстого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. — Т. 59. - №3. - С. 9198.

7. Renal volume in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. //Nephrology Dialysis Transplantation - 2014 - Vol. 29 - №3 - P. 74.

8. Urinary excretion of transforming growth factor-ßl (TGF-ßl), monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) and endothelin-1 (ET-1) in children with autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD). // Pediatric nephrology. - 2014 -Vol. 29-№9. - P. 1824-1825.

9. Моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1 как маркер прогрессирования почечного и сердечно-сосудистого повреждения у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. // XIII Российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и ДХ» -Москва, 2014. -С.110-111.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЕвР эпидермальный фактор роста

ЕТ-1 эндотелии-1

твр-р, трансформирующий фактор роста Р1

УЕвР-А васкулоэндотелиальный фактор роста-А

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АДПБП аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек

ДАГ диастолическая артериальная гипертензия

ДАД диастолическое артериальное давление

иАПФ ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИИЗ индекс интегрального захвата

иммлж индекс массы миокарда левого желудочка

ИФА иммуноферментный анализ

КДР конечный диастолический размер

КИМ комплекс интима медиа

лж левый желудочек

млж миокард левого желудочка

ммлж масса миокарда левого желудочка

МРТ магнитно-резонансная томография

МСР-1 моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1

ОР отношение рисков

отслж относительная толщина стенки левого желудочка

ош отношение шансов

ПА плечевая артерия

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РГ реактивная гиперемия

САГ систолическая артериальная гипертензия

САД систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СМАД суточное мониторирование артериального давления

ТЗСЛЖ толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки

УЗИ ультразвуковое исследование

ХБП хроническая болезнь почек

хпн хроническая почечная недостаточность

ЭХО-КГ эхокардиография

Подписано в печать: 28.11.2014 Тираж: 100 экз. Заказ № 1284 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru