Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Кардиомиопатии при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей. Дифференцированная тактика лечения и профилактики

На правах рукописи

005532091

ГРОЗНОВА Ольга Сергеевна

КАРДИОМИОПАТИИ ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЯХ У ДЕТЕЙ. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.08-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

15 АВГ 2013

Москва - 2013

005532091

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Леонтьева Ирина Викторовна доктор медицинских наук, профессор Новиков Петр Васильевич

Официальные оппоненты:

КОТЛУКОВА Наталья Павловна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии № 1, профессор

ЛОБОВ Михаил Александрович, доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ МО «Московский Областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского», детское неврологическое отделение, заведующий

ЩЕРБАКОВА Марина Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научно-исследовательский институт питания» Российской академии медицинских наук, научно-консультативное отделение с педиатрической группой, заведующая

Ведущая организация:

ФГБУ «Научный центр Здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Защита состоится «_» _ 2013 г. в 13 часов на

заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (125412, г.Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Землянская Зинаида Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Кардиомиопатии являются тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями человека и имеют неблагоприятный для жизни прогноз. В настоящее время не вызывает сомнений, что большинство прогрессирующих мышечных дистрофий сопровождаются развитием кардиомиопатии (Finsterer J., Stöllberger С., 2008; Groh W.J., 2012; Van Spaendonck-Zwarts K.Y. с соавт., 2013). Развиваясь еще в детском возрасте, кардиомиопатия и сопутствующие ей сердечно-сосудистые нарушения являются причиной летального исхода у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями (Neuen-Jacob Е., 2009; Van Bockel Е.А., 2009; Fayssoil А., 2010). Согласно Концепции развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года, вторичная профилактика кардиомиопатий как тяжелых неинфекционных заболеваний и их возможно более раннее выявление является одним из приоритетов национальной системы здравоохранения России.

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) - одни из наиболее часто встречающихся моногенных нервно-мышечных заболеваний человека. Их кумулятивная распространенность, по данным международного каталога наследственных болезней и признаков человека (On line Mendelian Inheritance in Man) и эпидемиологических исследований (Nigra G. с соавт., 1983), составляет от 2,1 до 34,8 на 100 000 населения. Ежегодная смертность больных варьирует от 3,6% до 6,8% (Nigra G. с соавт., 1983). К 2001 году смертность от сердечно-сосудистых нарушений вышла на первое место при всех формах мышечных дистрофий (Tamura Т., 2011).

Несмотря на клиническую представленность и прогностическую значимость кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями, поражение сердца долгое время оставалось «за кадром» проявлений миопатического синдрома. Только с восьмидесятых годов прошлого столетия исключение стала составлять прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, при которой раньше всего системно начали изучаться сердечно-сосудистые нарушения. Однако, исследования эффективности кардиотропных препаратов, проведенные с точки зрения доказательной медицины, немногочисленны, сроки наблюдения малы, дизайн

исследований и критерии выборки больных вызывают большой ряд вопросов, что явилось обоснованием для более углубленных исследований.

При Х-сцепленной и аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса имеющиеся публикации в большинстве случаев носят характер единичных наблюдений, которые описывают наличие проблемы (в основном внезапной сердечной смерти в молодом возрасте). Однако однозначно эффективных путей предотвращения внезапной сердечной смерти у больных ПМД Эмери-Дрейфусса на настоящей момент нет: имплантация электрокардиостимулятора и даже кардиовертеро-дефибриллятора не решает проблему полностью (Zaim S с соавт., 2008; Golzio PG с соавт., 2007; Ishikawa К. С соавт., 2011). В этом аспекте чрезвычайно важным становится подбор медикаментозной и, в первую очередь, антиаритмической терапии таким больным и оценка ее эффективности, однако публикации подобного рода в научной литературе практически отсутствуют.

До настоящего времени в научных публикациях утверждается, что кардиомиопатия и нарушения ритма и проводимости сердца при Х-сцепленной и аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса могут наблюдаться только после 20-летнего возраста (Bonne G. с соавт., 2013), а лечить сердце у больных ПМД Дюшенна нужно только после 13 лет (Кwon HW с соавт, 2012), когда уже проявляются симптомы сердечной недостаточности, в чем с ними согласны другие исследователи (Tamura Т., 2011). Авторы признают неэффективность предлагаемых общепринятых схем лечения сердечно-сосудистых нарушений. Термин «терапевтический нигилизм» лечения кардиомиопатии при ПМД Дюшенна, введенный Rein J. в 2006 году, весьма хорошо описывает существующую точку зрения на проблему.

В настоящее время все предпринятые подходы к лечению кардиомиопатии при ПМД, включая трансплантацию сердца, не привели к удовлетворительному результату (Kwon H.W. с соавт., 2012; Connuck D.M. с соавт., 2008; Bushby К. с соавт., 2003).

Таким образом, актуальной проблемой современной медицины является установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий с дебютом в детском возрасте для определения оптимальной тактики лечения и профилактики,

направленной на улучшение качества и продления срока жизни больных с оценкой их эффективности.

Вторичная профилактика кардиомиопатии у больных ПМД, раннее выявление и своевременное лечение сердечно-сосудистых нарущений позволит снизить потребность в дорогостоящем лечении и уменьшить нагрузку на специализированную медицинскую помощь и высокие технологии.

Цель исследования: установление закономерностей формирования поражения сердца при различных генетических вариантах прогрессирующих мышечных дистрофий у детей, для определения тактики ранней диагностики, лечения, профилактики и оценки их эффективности. Задачи исследования:

1. Выявить закономерности поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей с определением особенностей фенотипических проявлений кардиомиопатии.

2. Определить особенности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях: аутосомно-доминантной Эмери-Дрейфусса, Х-сцепленной Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясной (Эрба-Рота) тип 2А, Дюшенна и Беккера.

3. Выделить варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей.

4. Создать алгоритм ранней диагностики различных форм поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями.

5. Разработать патогенетически обоснованные принципы лечения сердечнососудистых нарушений и профилактики жизнеугрожаемых состояний у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями и оценить их эффективность.

Научная новизна.

Установлены закономерности поражения сердечно-сосудистой системы при прогрессирующих мышечных дистрофиях в виде развития гипертрофии миокарда с переходом в дилатацию полостей сердца на фоне прогрессирующей систолической дисфункции, обусловленые гипо-адинамией и генетически детерминированными

особенностями строения мышечной ткани, приводящими к дефициту структурных белков.

Установлено, что ПМД Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленная форма и аутосомно-доминантная) характеризуется преимущественным нарушением ритма и проводимости сердца с развитием аритмогенной кардиомиопатии и атриомегалии с высоким риском внезапной сердечной смерти. Обоснована необходимость превентивного углубленного кардиологического обследования и лечения асимптоматичных по сердечно-сосудистым нарушениям больных Х-сцепленной и аутосомно-доминантной формой прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса для предотвращения внезапной сердечной смерти.

Для конечностно-поясной миодистрофии тип 2А характерно ремоделирование миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция) на фоне отсутствия кардиомиопатии и систолической дисфункции миокарда.

Для дистрофинопатий Дюшенна и Беккера характерна кардиомиопатия с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью проявления ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом (у 6% и 8% больных, соответственно), а также аритмогенных нарушений при форме Беккера.

Определены варианты поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: миокардиальный вариант - при миодистрофии Дюшенна, аритмогенный - при аутосомно-доминантной миодистрофии Эмери-Дрейфусса, клапанный - при конечностно-поясной миодистрофии тип 2А и смешанный - при миодистрофии Беккера и Х-сцепленной миодистрофии Эмери-Дрейфусса.

Практическая значимость.

Разработан алгоритм ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией, ограничивающий круг больных, нуждающихся в кардиологическом обследовании и наблюдении кардиолога, определяющий объем, частоту обследования и тактику лечебных мероприятий, а также определяющий показания для перевода больных в специализированные учреждения.

Обоснована необходимость назначения больным прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера длительных многолетних курсов терапии

глюкокортикоидами в низких дозах, поскольку доказана их эффективность не только для продления срока самостоятельной ходьбы и срока жизни больных, но и для уменьшения относительной частоты развития кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причины летального исхода.

Доказана эффективность ранней длительной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, начатая до появления признаков застойной сердечной недостаточности у больных ПМД Дюшенна, приводящая к достоверному увеличению доли выживших больных на возраст 21 года.

Впервые установлено, что применение антиаритмической терапии асимптоматичным больным с желудочковой экстрасистолией высоких (Ш-1У) градаций по Лауну при аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса снижает риск летального исхода. Эффективность коррекции аритмогенных нарушений у больных аутосомно-доминантной формой ПМД Эмери-Дрейфусса не зависит от класса антиаритмического препарата. Обоснованы показания к выбору монофокального электрокардиостимулятора.

Доказано, что кардиотропное лечение у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями необходимо начинать до появления клинических признаков сердечной недостаточности и/или клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца, поскольку после дебюта клинических симптомов эффективность лечения мала, а вероятность жизнеугрожаемых состояний велика.

Показано, что лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями нужно начинать проводить, опираясь на генетическое подтверждение диагноза, поскольку благодаря ему можно прогнозировать сам факт развития кардиомиопатии у больного, время ее дебюта, характер течения, клинические проявления и исход.

Впервые определено, что раннее начало кардиотропной терапии у больных ПМД приводит к более легкому течению кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений, способствует продлению жизни больных и уменьшает частоту кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причину летального исхода.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кардиомиопатия при ПМД у детей развивается на фоне гипо-адинамии больных, поэтому не проявляется сердечной недостаточностью I и ПА стадии, не провоцирует клинические проявления жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца, что приводит к поздней диагностике сердечнососудистых нарушений и летальным исходам.

2. Поражение сердечно-сосудистой системы при различных ПМД носит гетерогенный характер, детерминированный мутацией гена, ответственного за выработку структурного белка мышечной ткани. Для ПМД Эмери-Дрейфусса характерны нарушения ритма и проводимости сердца с развитием жизнеугрожающих тахизависимых аритмий, требующих антиаритмической терапии, и брадизависимых аритмий, требующих имплантации электрокардиостимулятора. Конечностно-поясная миодистрофия тип 2А характеризуется ремоделированием миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция). Дистрофинопатии Дюшенна и Беккера проявляются кардиомиопатией с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью развития ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом, а также аригмогеннми нарушенями при форме Беккера.

3. Выделены варианты поражения сердца при ПМД в зависимости от поражающего фактора, приводящего к развитию кардиомиопатии: миокардиальный, аритмогенный, клапанный, смешанный.

4. Особенностями кардиомиопатии при ПМД являются возраст зависимый дебют сердечно-сосудистых нарушений; неуклонно прогрессирующее течение; изменение морфофункциональных показателей сердечной мышцы характеризующихся переходом необструктивной гипертрофии миокарда в дилатацию полостей сердца с постоянно усиливающейся систолической дисфункции сердечной мышцы и неблагоприятным прогнозом для жизни.

5. Лечение кардиомиопатии и сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений при ПМД осуществляется до развития симптомов сердечной недостаточности (ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, Р-блокатором, преднизолоном в низких дозах) и/или клинических проявлений нарушений

ритма и проводимости сердца (антиаритмические препараты или имплантация монофокального электрокардиостимулятора), что достоверно приводит к увеличению выживаемости больных.

6. Основной задачей диагностики сердечно-сосудистых нарушений при ПМД является раннее выявление скрытых нарушений ритма и проводимости сердца по данным холтеровского мониторирования и скрытой сердечной недостаточности на основании раннего выявления систоло-диастолической дисфункции миокарда.

Решение поставленных задач осуществлялось в отделении патологии сердечно-сосудистой системы (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Леонтьева И.В.), отделении психоневрологии и эпилептологии (руководитель -доктор медицинских наук, профессор Белоусова Е.Д.), отделении психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Новиков П.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (директор - доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.), ГКУЗ «Московская областной детской психоневрологической больница с поражением ЦНС с нарушением психики» (главный врач к.м.н. Лапочкин О.Л.), Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда», ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений кардиоревматологии, психоневрологии и эпилептологии, психоневрологии и наследственных заболеваний с нарушением психики ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, Московской областной детской психоневрологической больницы, Ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда».

Результаты диссертационной работы используются в материалах лекций и практических занятий для ординаторов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России.

Получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Диагностика стадий поражения сердца при прогрессирующей миопатии Дюшенна» серия АА 0000145 ФС № 2010/012 от 27 января 2010г. Москва.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских Конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003, 2004, 2005, 2006, 2011,2012), Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2011), III ВОГиС «Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), Конгрессе неврология и генетика (Москва,

2012), Международном X конгрессе ISHNE (Москва, 2011), научных конференциях ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (2001, 2004, 2006,

2013).

Публикации по теме работы. По теме диссертационного исследования опубликованы 38 работ, из которых: 1 монография, 10 глав в книгах, 1 статья в зарубежном медицинском научном журнале (Clinical Genetics journal), 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.,

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 3-мя схемами и 40 рисунками. Указатель литературы содержит 137 работ, включая 27 отечественных и 110 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных больных.

Критерии включения больных в диссертационное исследование:

1) наличие прогрессирующей мышечной дистрофии;

2) дебют миопатического синдрома в детском возрасте;

3) молекулярно-генетическое подтверждение диагноза;

4) заболевание имеет популяционную частоту, позволяющую набрать репрезентативную выборку.

Были обследованы 978 больных нервно-мышечными заболеваниями, из них 703 - с прогрессирующими мышечными дистрофиями, в т.ч. 135 - с генетически подтвержденным диагнозом Х-сцепленной ПМД Эмери-Дрейфусса (OMIM 310330),

аугосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса (ОМ1М 181350), конечностно-поясной миодистрофией тип 2А (ОМ1М 253600), ПМД Дюшенна (ОМ1М 310200), ПМД Беккера (ОМ1М 300376). Эти 135 больных составили анализируемую группу. Состав анализируемой выборки больных, длительность наблюдения, летальность, половой состав и относительная частота семейный случаев миопатии представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Состав больных по нозологиям, длительность наблюдения, летальность и пр.

ПМД Эмери-Дрейфусса X- сцепленная ПМД Эмери-Дрейфусса аутосомно-доминантная Конечностно -поясная ПМД тип 2А ПМД Дюшенна ПМД Беккера

Количество больных 9 11 22 68 25

Срок наблюдения (годы) 6-18 6-18 10-18 6-18 6-18

Летальность (ОЧ*) 0,22 0,45 0,05 0,49 0,08

Пол (М/Ж) 9/0 9/2 13/9 68/0 25/0

ОЧ* - относительная частота (за период наблюдения)

Наблюдение за больными и набор материала начаты в 1995 году. Набор материала завершен в 2013 году.

Всем больным регулярно (от 1 до 4 раз в год) проводилось электрокардиографическое исследование, допплерэхокардиография с оценкой систолической и диастолической функции миокарда и по показаниям холтеровское мониторирование электрокардиограммы в течение 24 часов. Количество обследований, проведенное за время наблюдения, представлено в таблице 2.

Таблица 2.

Количество обследований, проведенных больным за время наблюдения

Название исследования ЭКГ Допплер- эхокг Холтеровское мониторирование

Количество исследований 3716 2430 352

Объем и методы исследования:

Общеклиническое обследование детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями включало клинико-генеалогический анализ с оценкой сведений о наличии заболеваний мышечной системы у родственников пробандов I и II степени родства. Особое внимание обращалось на течение беременности у матерей обследованных больных, массы тела при рождении, выяснялось состояние здоровья в периоде новорожденное™ и раннем возрасте исследуемых больных.

У всех больных оценивался возраст дебюта, миопатического синдрома, характер и топика поражения мышц, исследовалось наличие псевдогипертрофий, миопатических симптомов (вставание с пола с «взбиранием по себе», симптом свободных надплечий, «крыловидных» лопаток), определялся характер и быстрота прогрессирования миопатического синдрома, возраст прекращения самостоятельной ходьбы, возможности самостоятельно садиться из положения лежа, сидение без опоры, объема активных движений.

Неврологическое обследование. Всем больным проведена накожная элекгромиография с использованием аппарата Reporter фирмы «Esaote Biomedica» (Италия). Метод динамометрии (кг/м) использовался для определения мышечной силы с оценкой по баллам; определение объема активных и пассивных мышечных движений производилось по методике Рихтера, оценка выраженности контрактур суставов конечностей и искривления позвоночника оценивалась методом сколиометрии.

Кардиологическое обследование: всем больным проведена 12-канальная компьютерная электрокардиография с использованием компьютерного электрокардиографического прибора KARD ТОО «МЕДС» и электрокардиографа Fukuda CardioMax4010 (Япония);

- мониторирование сердечного ритма в течение 30 мин и/или 24 часов (холтеровское мониторирование) проводилось по показаниям;

- допплер-эхокардиография проводилась всем больным с помощью ультразвукового аппарата фирмы «Esaote Biomedica», «ACUSON», Toshiba (Япония) (приборы «Nemio» и «Aplio»).

Молекулярно-генетические исследования. В качестве материала для молекулярно-генетических исследований использована цельная венозная кровь больных или образцы высушенной крови на фильтровальной бумаге. Из лейкоцитов крови проводилось выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) сорбентным методом с использованием наборов реактивов по протоколу производителя («DIAtom, DNAPreplOO», Россия). Амплификацию участков геномной ДНК проводили методом полимеразной цепной реакции на программируемом термоциклере МС-2 («ДНК-технология», Россия) с использованием ДНК-полимеразы Biotag («Биомастер», Россия).

Лабораторные методы: - Биохимическое исследование сыворотки крови с определением активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы,

аланинаминотрансферазы иммуноферментным методом.

Статистические методы:

Статистическая обработка проведена с использованием программы статистической обработки данных «Statistica 8.0». Значимость различий для непараметрических количественных переменных в независимых выборках по одному признаку оценивалась по ранговому U-критерию Манна-Уитни (Mann-Whitney U-test). Оценку значимости качественных бинарных признаков в независимых группах проводили с использованием критерия ~/2. Проводилось определение относительных частот признаков (q) с оценкой границ их 95% доверительных интервалов (CI 95%). Различия между группами считали достоверными при вероятности альфа-ошибки р < 0,05. Проводилась поправка на непрерывность распределения, компенсирующая аппроксимацию биномиального распределения нормальным.

Полученные результаты

Результаты оценки относительной частоты выявления и характера поражения миокарда в зависимости от нозологии больного представлены в таблице 3.

Таблица 3

Относительная частота выявления и характер поражения миокарда в зависимости от нозологической принадлежности миопатий

ПМД Дюшенна (п=68) ПМД Беккера (п=25) Х-сцеплен-ная ПМД Эмери-Дрей-фусса (п=9) Аутосомно-доми-нантная ПМД Эмери- Дрейфусса (п=11) Конечностно-поясная мио-дистрофия тип 2А (п=22)

кмп (ГКМП, ДКМП)* 0,96 0,85 0,89 0,91 0,45 вторичное ремоделирование миокарда

Экстрасисто-лия >3 степени по Лауну 0,12 0,89 0,64

АВБ** 0,36 0,78 0,55 0,09

СВТ*** 0,12 0,44 0,55

Фибрилляция предсердий 0,78 0,45

Поражение клапанов**** 0,48 0,55

*- кардиомиопатия (гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия)

**- атриовентрикулярная блокада; ***- суправентрикулярная тахикардия;

♦***- недостаточность аортального или митрального клапана 2 и более степени.

Анализируя данные, представленные в таблице, можно видеть, что одна нозология не всегда сопровождается одним видом сердечно-сосудистых нарушений. Практически для всех приведенных нозологических форм характерен спектр кардиологических нарушений. Кардиомиопатия с высокой относительной частотой присутствует при всех формах прогрессирующих мышечных дистрофий (за исключением конечностно-поясной миодистрофии тип 2А, где отмечено только ремоделирование миокарда). Поэтому деление на варианты поражения сердечнососудистой системы в зависимости от нозологии представляется не оптимальным. Соискатель считает правильным разграничить варианты в зависимости от патогенетического механизма, вызывающего развитие кардиомиопатии.

В основу выделения вариантов положено именно поражение миокарда (а не проводящей или клапанной системы сердца), поскольку это самое часто

встречающееся нарушение, которое «объединяет» все формы ПМД. В зависимости от патогенетических механизмов, приведших к поражению миокарда, были выделены: миокардиальный вариант, при котором только первичное поражение кардиомиоцитов приводит к формированию кардиомиопатии; аритмогеный вариант, при котором кардиомиопатия развивается уже после появления широкого спектра нарушений ритма и проводимости сердца; клапанный вариант, для которого характерно вторичное ремоделирование миокарда на фоне клапанной дисфункции (аортальная или митральная недостаточность 2 и более степени) и смешаный вариант, для которого характерно действие всех вышеназванных факторов.

При проецировании данных вариантов на нозологии выяснилось, что у исследуемой когорты больных миокардиальный вариант поражения сердца характерен для группы больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна (он выявлен у 96% больных в данной группе), аритмогенный - для группы больных прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса (аутосомно-доминантной) (он выявлен у 91% больных этой группы), клапанный - для группы больных конечностно-поясной миодистрофией тип 2А (он выявлен у 45% больных этой группы), смешанный - для группы больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера (выявлен у 85% больных этой группы) и Эмери-Дрейфусса (X-сцепленной) (выявлен у 89% больных этой группы).

Миокардиальный вариант поражения сердца.

Миокардиальный вариант характеризуется первичным поражением сердечной мышцы вследствие генетически детерминированного отсутствия какого-либо структурного белка в кардиомиоцитах. При этом отсутствуют вторичные факторы, приводящие к миокардиальной дисфункции (клапанные поражения, пороки сердца, легочная гипертензия, артериальная гипертензия и прочие виды перегрузки миокарда дополнительным объемом крови или избыточным давлением). Проявлениями миокардиального варианта являются ремоделирование миокарда в сочетании с различными вариантами миокардиальной дисфункции (диастолической и систолической).

Динамика гипертрофии миокарда, дилатации миокарда, систолической и диастолической миокардиальиой дисфункции в зависимости от возраста больного наглядно представлена на рисунке 1.

Рисунок 1

Миокардиальный вариант поражения сердца: ремоделирование и дисфункция левого желудочка в зависимости от возраста больного миопатией

Дгошенна (%).

до 6 лет 6-8 лет 9-10 лет 11-12 13-14 15-16 старше лет лет лет 16

КДДЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка

На начальных этапах заболевания (больные до 6 лет) выявляются синусовая тахикардия, укорочение Р<3, вторичное удлинение интервала ОТ, патологический 0 зубец в левых грудных отведениях и II, III отведениях. В это же время у 49% больных выявляется незначительная гипертрофия миокарда левого желудочка (выявляемая по перцентильным таблицам (выше 95 перцентиля) для данного веса и пола ребенка). Это предположительно говорит о течении компенсаторных процессов миокарда и по времени сочетается с максимальной выраженностью псевдогипертрофий скелетных мышц у больных. У 36% больных (все с гипертрофией миокарда) выявлена диастолическая миокардиальная дисфункция по первому типу (нарушенная релаксация), что вполне закономерно при наличии гипертрофии. Систолической миокардиальной дисфункции и дилатации левого желудочка в это время не наблюдается.

У больных 6-8 лет значительно снижается частота выявления гипертрофии миокарда (29%) и диастолической миокардиальной дисфункции (22%). У 6% больных появляется систолическая дисфункция миокарда, при этом лишь 4% имеют дилатацию левого желудочка (менее + 5 мм к 95 перцентилю).

В 9-10 лет полностью исчезает гипертрофия миокарда (соискатель предполагает, что в данном случае был бы более употребим термин «псевдогипертрофия», также как и псевдогипертрофия например икроножных мышц, которая наблюдается у больных миодистрофией Дюшенна максимально до 8-летнего возраста, поскольку данная гипертрофия не сопровождается увеличением сократимости миокарда, как это наблюдается при других формах кардиомиопатий). Диастолическая миокардиальная дисфункция также не определяется. По частоте выявления преобладает систолическая дисфункция миокарда (24% больных) и дилатация полости левого желудочка (15% больных). Особенностью на данной стадии является наличие систолической дисфункции при минимальной дилатации полости левого желудочка: систолическая дисфункция выявлена у 24% больных, а выраженная дилатация левого желудочка с конечным диастолическим диаметром левого желудочка (КДДЛЖ) более 5 мм к 95 перцентилю - только у 3% больных. Подобная сложная динамика кардиологических показателей в этом возрастном промежутке наблюдается на фоне прекращения самостоятельной ходьбы у больных.

В 11-14 лет происходит неуклонное нарастание систолической дисфункции миокарда (до 47% больных) и дилатации левого желудочка (41% больных) (также снижение сократимости преобладает над дилатацией: только 19% больных имеют дилатацию более +5 мм к 95 перцентилю).

В 15-16 лет у больных на фоне продолжения ранее наблюдавшейся динамики появляется вновь появляется диастолическая миокардиальная дисфункция по 1 типу (нарушенная релаксация) у 30% больных. Гипертрофии миокарда при этом не наблюдается. Вероятно, она связана с прогрессирующим миокардиальным фиброзом вследствие прогрессирующей гибели кардиомиоцитов и замещения их соединительной тканью.

Для поздних стадий характерно сочетание систолической миокардиальной дисфункции и дилатации левого желудочка (98 и 96% больных, соответственно), в

единичных случаях (6%) диагностирована ишемия миокрада со стенокардитическим синдромом.

Ранее в литературе не сообщалось о выявлении стенокардитического синдрома у детей, страдающих прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. Возможно, это связано с тем, что боли, возникающие за грудиной у больных, связывались с выраженной деформацией позвоночника и грудной клетки, а изменения на ЭКГ в это время не анализировались. Также это может быть связано с неточностями описания клинических проявлений больными вследствие снижения умственного развития (44% больных имеют умственную отсталость различной стпени). Наконец, недостаточное внимание к жалобам больного также может служить причиной несвоевременной диагностики.

В исследуемой группе' жалобы на боли в сердце предъявляли 66% больных на поздних стадиях заболевания, при этом ишемия миокарда со стенокардитическим синдромом была диагностирована только у четырех (6%). Все четверо больных были на поздней стадии заболевания. В основном боли в области сердца у больных были следствием деформации позвоночника (60%).

Таким образом, у больных ПМД Дюшенна выявляется поражение сердечной мышцы исключительно по миокардиальному типу: на ранних стадиях заболевания небольшая симметричная необструктивная гипертрофия миокарда, сопровождающаяся диастолической миокардиальной дисфункцией по типу нарушенной релаксации постепенно проходит, уступая место систолической дисфункции миокарда без значимой дилатации левого желудочка. Снижение фракции выброса левого желудочка превалирует над дилатацией полости, что предположительно связано с быстрым прогрессированием фиброза миокарда, который препятствует дилатации. На поздних стадиях заболевания умеренная дилатация полости левого желудочка сопровождается значительным снижением сократимости миокарда. Клапанная дисфункция с развитием недостаточности клапана второй и более степени не характерна, также как и развитие жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца.

Смешанный вариант поражения сердечно-сосудистой системы

Смешанный вариант поражения сердечно-сосудистой системы возникает при сочетанном воздействии на сердце нескольких поражающих факторов: а) миокардиального (вследствие дефицита или неполноценно синтезируемого стуктурного белка кардиомиоцита), б) аритмогенного (вследствие наличия нарушений ритма сердца), в) вторичного (вследствие перегрузки миокарда объемом крови или повышенным давлением).

Подобный вариант поражения сердечно-сосудистой системы характерен для больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера. Особенностью больных миопатией Беккера является отсутствие активного предъявления кардиологических жалоб. Только детальный сбор анамнеза позволяет выявить сердечно-сосудистые жалобы.

К моменту, когда фракция выброса снижается до такой степени, что можно ожидать появления первых клинических симптомов хронической сердечной недостаточности, которые, как известно, проявляются при физической нагрузке, больной не способен переносить адекватную физическую нагрузку вследствие прогрессирования миопатического синдрома и контрактур конечностей. Таким образом, выявление кардиомиопатии на ранних стадиях становится затруднительным. И лишь при появлении признаков сердечной недостаточности с функциональным классом Ш-1У больной обращается к врачу. В результате упускается момент оказания своевременной эффективной помощи.

Становится очевидным, что больным прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера следует проводить превентивное кардиологическое обследование для раннего выявления кардиомиопатии и своевременного начала лечения.

В исследуемой группе поражение сердца выявлено у всех больных. Спектр выявляемых сердечно-сосудистых нарушений, частота выявления патологических изменений и возраст дебюта кардиальных нарушений несколько отличались от группы с миопатией Дюшенна (см. таблицу 4).

Таблица 4.

Жалобы н симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы у больных миопатией Беккера на разных стадиях заболевания*

Жалобы Количество больных (%)

Ранняя стадия заболевания** Яркие клинические проявления***

Боли в сердце 14 (56%) 20 (80%)

Учащенное сердцебиение 5 (10%) 7 (28%)

Пастозность подкожной жировой клетчатки 2 (8%) 17 (68%)

Отеки 1 (4%) 11 (44%)

Одышка 7 (28%) 19 (76%)

Ощущение неритмичного сердцебиения 2(%) 3 (6%)

Пресинкопальные состояния - 1 (4%)

*- в каждом столбце, отражающем стадию заболевания, проанализированы все 25 больных, поскольку за время наблюдения все больные уже перешли в группу ярких клинических проявлений заболевания. **- больные могут прыгать, подниматься по лестнице;

***- больные не могут выполнять один из вышеперечисленных типов нагрузки;

У больных ПМД Беккера спектр выявляемых жалоб имеет отличия от жалоб, предъявляемых больными ПМД Дюшенна. При ПМД Дюшенна в стадии ярких клинических проявлений преобладают жалобы на учащенное сердцебиение (у 60% больных), боли в сердце (22% больных) и одышку (15% больных). Жалобы, характеризующие течение хронической сердечной недостаточности (отеки, пастозносгь подкожной клетчатки, одышка), выявляются в стадии ярких клинических проявлений у больных ПМД Беккера с той же частотой, что в поздних стадиях ПМД Дюшенна (хотя по возрасту больные ПМД Беккера в стадии ярких клинических проявлений старше, чем больные ПМД Дюшенна в поздних стадиях заболевания). Это позволяет предположить, что более длительно существующая способность переносить физические нагрузки отрицательно воздействует на сердце, создавая благоприятный фон для развития кардиомиопатии.

Сердечно-сосудистые нарушения, выявленные при проведении кардиологического обследования, представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сердечно-сосудистые нарушения, выявленные у больных ПМД Беккера (на момент окончания исследования в 2012 году)

Сердечно-сосудистые нарушения Количество больных с данными нарушениями Возраст (годы)

<15 15-20 20-25 25-30 >30

Гипертрофическая кардиомиопатия (изолированная) 2 (8%) 1 1

Дилатационная кардиомиопатия (изолированная) 13 (52%) 2 3 2 3 3

ГКМП+ДКМП 6 (25%) - 2 1 3 -

Ишемическая болезнь сердца (стенокардия напряжения) 2 (8%) 1 1

Желудочковая экстрасистолия (градации 3 и более по Дауну) 3 (12%) 2 1

Замедление атриовентрикулярного проведения (до АВБ 2) 9 (36%) 1 2 1 3 2

Клапанная дисфункция* 12 (48%) 1 1 2 5 3

АВБ 2 - атриовентрикулярная блокада второй степени.

*- регургитация второй и более степени на митральном и/или аортальном клапанах.

У больных ПМД Беккера при проведении ЭКГ не выявлена ригидная синусовая тахикардия, как у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, а циркадный индекс у всех больных был более 1,15. Наблюдалось преимущественно замедление атриовентрикулярного проведения, вторичное удлинение интервала ОТ, 0 зубец более 5 мм в левых грудных отведениях и II, III, а\Т отведениях. У 76% больных - нарушение процесса реполяризации миокарда.

При проведении эхокардиографии вьивлялось ремоделирование левого желудочка по типу дилатации на фоне небольшой симметричной необструктивной гипертрофии миокарда (толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) 95перцентиль + до 5 мм; толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) 95 перцентиль + до 3 мм), а также систолическая дисфункция. Дилатация левого желудочка была выражена сильнее, чем при прогрессирующей мышечной дистрофии

Дюшенна. Снижение сократимости левого желудочка появлялось уже на ранних стадиях поражения скелетных мышц.

Динамика фракции выброса и конечного диастолического диаметра левого желудочка в зависимости от возраста больного прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика фракции выброса и конечного диастолического диаметра левого желудочка в зависимости от возраста больного ПМД Беккера*

Возраст (годы) <15 15-20 20-25 25-30 >30

Фракция выброса (%; Тейгхольц) 56 46 43 39 27

Конечный диастолический диаметр левого желудочка (% от нормы по площади поверхности тела) 106 108 112 116 124

*- у одного больного в течение периода наблюдения было несколько обследований, каждое из которых попадает в соответствующую колонку в зависимости от возраста больного на момент обследования.

Таким образом, у больных ПМД Беккера выявляется поражение миокарда по типу умеренной симметричной необструктивной кардиомиопатии с последующей прогрессирующей выраженной дилатацией полости левого желудочка, сопровождающейся значительным снижением сократимости миокарда. На фоне дилатации левого желудочка появляется митральная регургитация до второй степени (редко - аортальная), что также создает предпосылки для вторичного ремоделирования миокарда по типу дилатации. У 48% больных наблюдаются нарушения ритма или проводимости сердца, что также создает предпосылки для вторичного ремоделирования миокарда по типу дилатации.

Помимо больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера, смешанный вариант поражения миокарда характерен для больных Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса.

При миопатии Эмери-Дрейфусса Х-сцепленной форме возраст дебюта у наблюдаемых больных составил в среднем 11 лет. Ни один из больных не имел инвалидности к моменту вхождения в исследование. У восьми больных миопатический синдром был легко выражен, у одного - средней тяжести.

Характерным было отсутствие жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы (при первичном обращении не предъявлял ни один больной) и отсутствие синкопальных состояний (не наблюдалось ни у одного больного ни на какой стадии заболевания).

Переносимость физических нагрузок была хорошая: все наблюдаемые нами больные за все время катамнеза сохраняли способность к самостоятельной ходьбе, подъему по лестнице, посещению образовательных учреждений и (по возрасту) к общедоступному трудоустройству, несмотря на миопатический синдром.

На ранних этапах поражения скелетных мышц (больные сами еще не жаловались на мышечную слабость, но имелись жалобы на тугоподвижность локтевых суставов, трудности при хождении на пятках, ограничение сгибания головы) у всех больных выявлены признаки синдрома слабости синусового узла: брадикардия, миграция водителя ритма сердца, паузы ритма более возрастной нормы, а также политопная, полиморфная экстрасистолия.

Дилатация правого предсердия является самым ранним симптомом поражения миокарда при Х-сцепленной форме ПМД Эмери-Дрейфусса. По мере ее прогрессирования снижается амплитуда вольтажа зубца Р (т.е. электрическая систола предсердий) вплоть до полного его исчезновения в поздних стадиях заболевания. Механическая систола правого предсердия также ослабевает, о чем свидетельствует прогрессирующее уменьшение предсердной волны допплеровского потока на трикуспидальном клапане. Функция трикуспидального клапана оставалась удовлетворительной. Умеренная дилатация полости правого желудочка наблюдалась у 78% больных.

На начальных этапах заболевания у 44% больных транзиторно наблюдалась небольшая симметричная необструктивная гипертрофия миокарда (ТМЖП до +5 мм к 95 перцентилю, ТЗСЛЖ до+3 мм к 95 перцентилю), которая у всех больных перешла в небольшую дилатацию полостей желудочков сердца (КДДЛЖ до +7 мм к 95 перцентилю). Относительная частота выявления АВ-блокады 0,78, транзиторного трепетания предсердий - 0,78, экстрасистолии 3 и более градации по Лауну - 0,89 и неустойчивой тахикардии - 0,44.

У всех наблюдаемых больных происходило прогрессирование брадикардии с возрастом. Резких изменений частоты сердечных сокращений не наблюдалось ни у одного больного за время катамнеза. Снижение частоты сердечных сокращений по данным холтеровского мониторирования было плавным, что позволяло наблюдать больных 1 раз в 6-12 месяцев.

Атриовентрикулярная блокада ни у одного больного за время наблюдения не стала стойко полной (пока визуализация Р-зубца была еще возможной).

Трепетание предсердий у большинства больных (5 из 7) было транзиторным в течение суток. У двух больных носило более стойкий характер. Оно купировалось при назначении лечения. Длительность ремиссии при отмене препарата была максимально до 9 месяцев. В стадии выраженных клинических проявлений заболевания (наличие жалоб на слабость мышц плечевого пояса, трудности при вставании с пола), по данным кардиологического обследования, выявлялась экстрасистолия третьей и более градации по Лауну (относительная частота выявления 0,89), появлялось транзиторное трепетание предсердий (бради-форма) (относительная частота выявления 0,78), периоды узлового ритма, паузы ритма были выраженными (2-3 и более секунд). На этой стадии больному проводился индивидуальный подбор антиаритмической терапии при наличии показаний (экстрасистолия 3-4 класса по Лауну): препарат первого выбора - из первого класса антиаритмических средств (принимали трое больных), при неэффективности - препараты третьего класса (принимал один больной), затем - второго класса (принимал также один больной). Проводилось определение показаний к имплантации электрокардиостимулятора (паузы ритма более 3 секунд, симптомная брадикардия) и осуществлялась его установка. Электрокардиостимулятор имплантирован пятерым больным (из них у двоих впоследствии наблюдалась внезапная сердечная смерть). Имплантация кардиостимулятора приводила к улучшению субъективных ощущений от переносимости физической нагрузки и субъективному улучшению качества жизни у всех больных. Однако после имплантации кардиостимулятора активные жалобы на неритмичное сердцебиение предъявляло 60% больных (3 из 5), которые ранее подобные жалобы не предъявляли и это требовало медикаментозной коррекции,

изменения параметров стимуляции и даже отключения предсердного электрода (у двух больных).

У всех больных наблюдалась прогрессирующая атриомегалия правого предсердия (максимально до 90 мм в диаметре), которая, однако не сопровождалась тромбообразованием в правом предсердии до момента имплантации предсердного электрода кардиостимулятора. После имплантации кардиостимулятора у 2 из 5 больных на электродах образовывались тромбы, которые впоследствии на фоне коррекции дозы варфарина под контролем международного нормализованного отношения (МНО), организовывались и не приводили к тромбоэмболии. Столь выраженная атриомегалия не сопровождалась неприятными ощущениями в сердце и не приводила к появлению симптомов застойной сердечной недостаточности.

Аритмогенный вариант поражения сердечно-сосудистой системы.

Аритмогенный вариант поражения сердечно-сосудистой системы характерен для аутосомно-доминантной формы прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса.

На момент первичного осмотра один больной предъявлял жалобы на приступообразное неритмичное сердцебиение. Тяжесть миопатического синдрома варьировала от легкой (относительная частота 0,18) до средней (относительная частота 0,55) и тяжелой (относительная частота 0,27).

5 из 11 больных умерли внезапно в молодом возрасте.

Стартовая электрокардиограмма также у большинства больных (91%) была без нарушений ритма и проводимости сердца.

Учитывая вышесказанное, можно было ожидать небольшого количества выявленных сердечно-сосудистых нарушений. Однако проведенное холтеровское мониторирование выявило целый спектр жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости. Спектр выявленных сердечно-сосудистых нарушений включал: фибрилляцию предсердций (относительная частота выявления 0,45); АВ-блокаду (0,55); экстрасистолия 3-4 градации по Лауну (0,64), неустойчивую сеправентрикулярную тахикардию (0,55); паузы ритма более 3 сек (0,36), кардиомиопатию (0,91).

По данным эхокардиографического обследования, в дошкольном возрасте изменения не носили патологический характер (КДДЛЖ, фракция выброса - в пределах нормативных значений, недостаточности кровообращения не выявлялось). На границе второй декады жизни появлялись признаки недостаточности кровообращения, которые у части больных (относительная частота 0,18) быстро прогрессировали до декомпенсации (фракция выброса левого желудочка опускалась до 25% на фоне умеренной дилатации левого желудочка до 110% от 95 перцентиля, и умеренной гипертрофии миокарда с ТЗСЛЖ до +5 к 95 перцентилю и ТЗСЛЖ до +3 мм к 95 перцентилю).

Изменения на ЭКГ до появления признаков недостаточности кровообращения были транзиторные и тяжелые (у всех больных была политопная неустойчивая тахикардия с узким и/или широким комплексом и блокада атриовентрикулярного проведения различной степени, транзиторная атриовентрикулярная диссоциация, у одного - транзиторное трепетание предсердий).

За весь период наблюдения ни у одного больного не было никаких клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца. При этом летальные исходы наблюдались в молодом возрасте именно у этих больных. У 2 больных были клинические признаки недостаточности кровообращения 2А-Б степени. Двое самых молодых больных не имели никаких клинических признаков поражения сердечно-сосудистой системы.

Проведен сравнительный анализ сердечно сосудистых и миопатических изменений и факторов риска жизнеугрожаемых состояний у 20 больных прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса Х-сцепленной (1 группа) и аутосомно-доминантной (2 группа) формой.

Сравнение первой и второй группы по тяжести миопатического синдрома выявило достоверно более тяжелые проявления миопатии в аутосомно-доминантной группе по сравнению с Х-сцепленной. Достоверность различий при двустороннем тесте р=0,0042.

В имплантации электрокардиостимулятора чаще нуждались больные из группы с Х-сцепленной формой (55% больных), чем с аутосомно-доминантной (9% больных). Имплантация электрокардиостимулятора провоцировала желудочковые аритмии у

60% больных, что потребовало коррекции программирования кардиостимулятора и назначения антиаритмического препарата. У двух больных имплантация не предотвратила внезапной сердечной смерти.

Смертность в группе с аутосомно-доминантной формой была выше (45% больных за 16 лет), чем с Х-сцепленной (22% больных за 16 лет). Однако достоверных различий по данному показателю найдено не было (р=0,41).

Сопоставление максимальной продолжительности пауз сердечного ритма непараметрическим методом оценки достоверности различий (тест Манна-Уитни; Mann-Whitney U-test) выявило достоверно большую длительность пауз в группе с X-сцепленной формой по сравнению с аутосомно-доминантной с вероятностью ошибки р=0,00423. При этом клинических проявлений асистолии (синкопэ, пресинкопэ) не было ни у одного больного из обеих групп.

Фибрилляция предсердий чаще наблюдалась в группе с Х-сцепленной формой (77%) по сравнению с аутосомно-доминантной (45%), однако статистически достоверных различий найдено не было.

Таким образом, анализируя изменения, выявленные у больных аутосомно-доминантной формой прогрессирующей мышенчной дистрофии Эмери-Дрейфусса в сравнении с Х-сцепленной формой, можно констатировать, что:

1. сходные клинические проявления поражения скелетно-мышечной системы при прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса могут сопровождаться различными по тяжести сердечно-сосудистыми нарушениями (вплоть до жизнеугрожаемых). Проведение генетического обследования для определения формы заболевания (Х-сцепленная или аутосомно-доминантная) необходимы для определения тактики ведения и лечения больных.

2. Вследствие скрытого (клинически непроявляемого) протекания жизнеугрожаемых нарушений ритма у больных с миопатией Эмери-Дрейфусса, им показано обязательное регулярное проведение холтеровского мониторирования с момента постановки диагноза.

3. При аутосомно-доминантной форме миопатии Эмери-Дрейфусса смертность у асимптоматичных по сердечно-сосудистым нарушениям больных, не получающих лечение антиаритмическими препаратами, очень высока (71% за 16

лет наблюдения, все в молодом возрасте). Необходимо рассматривать вопрос о назначении антиаритмической терапии даже асимптоматичным больным с тяжелыми нарушениями ритма сердца (желудочковая экстрасистолия высоких (НЫУ) градаций по Лауну наблюдалась у 66% больных). 4. Имплантация электрокардиостимулятора часто провоцирует желудочковые аритмии у больных миопатией Эмери-Дрейфусса. Необходимо мониторировать возможные нарушения сердечного ритма после имплантации ЭКС. Рекомендуется имплантация монофокального ЭКС.

Все больные ПМД Эмери-Дрейфусса исходно наблюдались с неверным диагнозом.

Возраст дебюта при аутосомно-доминантной форме ПМД Эмери-Дрейфусса меньше (чаще до 5 лет), чем при Х-сцепленной форме (рубеж первой и второй декады жизни) (р<0,01); тяжесть миопатического синдрома при аутосомно-доминантной форме прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса больше, чем при Х-сцепленной форме (р<0,01).

Рутинной ЭКГ не является информативной для выявления изменений сердечнососудистой системы у больных ПМД Эмери-Дрейфусса. Проведение холтеровского мониторирования информативно.

Проводился индивидуальный подбор антиаритмической терапии при наличии показаний (экстрасистолия 3-4 класса по Лауну): препарат первого выбора - из первого класса антиаритмических средств (принимали двое больных), при неэффективности - препараты третьего класса (принимали двое больных). Проводилось определение показаний к имплантации электрокардиостимулятора (паузы ритма более 3 секунд, симптомная брадикардия) и осуществлялась его установка. Антиаритмическая терапия подвергалась коррекции у больных по результатам холтеровского мониторирования. У всех больных после нескольких лет эффективности препарат в той же дозе и при неизменной массе больного оказывался неэффективным. Подобные изменения диктуют необходимость наблюдения больных не реже 1 раза в 6 месяцев.

Клапанный тип поражения сердечно-сосудистой системы.

Подобный тип поражения сердечно-сосудистой системы характерен для конечностно-поясной мышечной дистрофии (Эрба-Рота) тип 2А.

За время наблюдения ни у одного больного не отмечено развитие кардиомиопатии или жизнеугрожаемых нарушений сердечного ритма. Другие сердечно-сосудистые аномалии представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Сердечно-сосудистые нарушения, выявленные у больных конечностно-поясной мышечной дистрофией тип 2А

Сердечно-сосудистые нарушения Количество больных (%)

Ремоделирование миокарда левого желудочка (без снижения глобальной сократительной способности миокарда) 10 (45%)

Двухпучковая блокада ножек пучка Гиса 3 (13%)

Атрио-вентрикулярная блокада 1 степени 2 (9%)

Недостаточность клапана аорты 1 и более степени 9(41%)

Недостаточность митрального клапана 2 и более степени 12 (55%)

Дилатация левого предсердия 12 (55%)

Нарушения ритма сердца (экстрасистолия 3 и более градаций по Лауну) 0

Синдром слабости синусового узла 1 степени 2 (9%)

Таким образом, для конечностно-поясной мышечной дистрофии тип 2А, в отличие от ПМД Дюшенна/Беккера и ПМД Эмери-Дрейфусса не характерно развитие специфической кардиомиопатии и жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца. Однако частота выявления сердечно-сосудистых нарушений в исследуемой когорте значительно превышает популяционные показатели (которые составляют менее 1% по каждой из перечисленных нозологий), что позволяет предполагать наличие других факторов (например, вторичных) поражения сердечнососудистой системы при данном заболевании.

Обращает на себя внимание высокая частота возникновения клапанной патологии у больных: недостаточность митрального клапана 2 и более степени у 55%

больных и недостаточность аортального клапана 1 и более степени у 41% больных. Причины столь высокой представленности клапанной патологии неясны. Однако такие показатели дают возможность предполагать, что именно гемодинамические нарушения, а не первичное генетически детерминированное поражение кардиомиоцитов, лежит в основе формирования ремоделирования сердечной мышцы. Эти предположения подтверждает тот факт, что ремоделирование миокарда и больных конечностно-поясной мышечной дистрофией тип 2А не сопровождается снижением сократимости сердечной мышцы (что было бы закономерно при первичном поражении кардиомиоцитов).

Медицинский алгоритм диагностики поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями

Ведение больных с миодистрофией, учитывая высокую частоту сопутствующей кардиомиопатии, нарушений ритма и проводимости сердца имеет существенные отличия от наблюдения больных другими видами нервно-мышечных заболеваний или изолированной кардиомиопатией.

В связи с этим создан алгоритм обследования больных миодистрофией. Цели его создания: во-первых, раннее выявление пациентов с высоким риском развития жизнеугрожаемых состояний вследствие нарушений ритма сердца и/или застойной сердечной недостаточности на фоне кардиомиопатии; во-вторых, определение объема кардиологического обследования для точной диагностики поражения сердца; в третьих, своевременное назначение адекватной терапии для предупреждения прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений.

Медицинский алгоритм диагностики поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями решает следующие практические задачи:

Медицинский алгоритм ранней диагностики различных форм поражения сердца у детей с прогрессирующими мышечными дистрофиями

Первично-мышечный характер поражения скелетных мышц по ЭНМГ;

Повышение уровня активности КФК.

Опредление показаний к ЭФИ РЧА, имплантации ИКД

rJ |_

Оперативное лечение

п г

ГJ I

Оперативное лечение

п г

1. позволяет быстро и рутинными методами ограничить группу больных, нуждающихся в наблюдении кардиолога в связи с риском развития кардиомиопатии и/или жизнеугрожаемых состояний;

2. даже в отсутствии кардиолога с узкой специализацией решить вопрос о необходимом объеме кардиологического обследования;

3. рутинными методами провести требуемое кардиологическое обследование даже в условиях поликлиники; определиться с тактикой ведения и лечения больного.

Дифференцированная тактика лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений у больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями

Проводился анализ влияния длительного (многолетнего) употребления глюкокортикоидов (преднизолона) в низких дозах не только на продолжительность жизни и продолжительность способности к самостоятельной ходьбе, но и частоту развития кардиомиопатии и частоты кардиомиопатии как причины летального исхода у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна; определялось влияние длительного применения ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (каптоприл) и бета-блокатора (метопролол) на продолжительность жизни, частоту развития и тяжесть проявлений кардиомиопатии у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера; влияние изолированной базовой терапии хронической сердечной недостаточности (препараты дигиталиса в комбинации с диуретиками и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента), при симптоматическом назначении (т.е. при уже имеющихся проявлениях застойной сердечной недостаточности) на продолжительность жизни, частоту развития и тяжесть проявлений кардиомиопатии у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера; исследовалось влияние антиаритмической терапии на смертность больных прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса; были уточнены показания к имплантации электрокардиостилулятора у больных X-сцепленной формой прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса.

Благодаря длительному многолетнему катамнестическому наблюдению за больными различными формами прогрессирующей мышечной дистрофии в работе удалось ответить на поставленные задачи.

У больных ПМД Дюшенна терапия преднизолоном в низких дозах (в данном исследовании у всех принимавших преднизолон больных доза колебалась от 0,25 до 0,75 мг в пересчете на киллограмм массы тела в сутки) длительным курсом (в данном исследовании минимальная длительность приема преднизолона составила 2 года, максимальная 12 лет) оказывает влияние не только на скелетные мышцы, но и на сердечно-сосудистую систему больного. При этом у больных, принимающих преднизолон более длительное время сохраняется способность к самостоятельной ходьбе. Самостоятельная ходьба увеличивает нагрузку на сердечно-сосудистую систему больного и создает предпосылки для более частого проявления симптомов кардиомиопатии (и частота возникновения кардиомиопатии у больных с преднизолонотерапией достоверно выше). Однако все больные с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна рано или поздно перестают самостоятельно ходить. При этом нагрузка на сердечно-сосудистую систему снижается. Однако у больных, не принимавших преднизолон, кардиомиопатия прогрессирует и приводит к летальному исходу чаще и раньше, чем у больных, принимавших преднизолон, у которых после потери способности к самостоятельной ходьбе кардиомиопатия прогрессирует медленнее, протекает менее тяжело и приводит к летальному исходу достоверно реже.

Таким образом доказано, что терапия преднизолоном важна не только для скелетных мышц, но и для сердечной мышцы. Поэтому прерывать лечение преднизолоном на момент прекращения способности к самостоятельной ходьбе необосновано.

Для оценки эффективности комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором всех больных с ПМД Дюшенна разделили на две группы. В первую группу вошли 35 больных, получавших терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл в субгипотензивной дозе 0,5 мг на кг массы тела в сутки) и бета-блокатором по показаниям (метопролол) с индивидуальным подбором дозы до 1 мг/кг/сутки с

учетом частоты сердечных сокращений и артериального давления. Длительность приема препаратов составила: ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - от 2 до 9 лет, бета-блокатора от полутора до 6 лет. Показанием к назначению каптоприла являлось наличие систолической миокардиальной дисфункции и/или дилатации левого желудочка в сочетании с нарушением процесса реполяризации миокарда. Показанием к назначению бета-блокатора являлась ригидная синусовая тахикардия в сочетании с систолической миокардиальной дисфункцией, а также субъективно неприятное ощущение неприступообразно учащенного сердцебиения.

Вторая группа (33 больных) не получала лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторами. Следует отметить, что во второй группе больных показания к назначению вышеуказанной терапии за восемнадцать лет наблюдения были выявлены у всех больных. Лечение ингибитором ангиотензинпревращающим ферментом и по показаниям бета-блокатором им назначалось, однако в этой группе ни один больной лечения за время наблюдения не получал из-за субъективных факторов.

За время наблюдения в первой группе смертность составила 37% (умерло 13 больных из 35). Во второй группе за время наблюдения смертность составила 60%

(умерло 20 больных из 33).

По умершим больным количество наблюдений составило в первой группе 13 и во второй 20. Среднее значение возраста наступления летального исхода в первой группе составило 21,15 года (стандартное отклонение 2,70 года; медиана: 25 процентиль - 17 лет, 75 процентиль - 19,5 лет; мода - 18 лет частота 5; минимальное значение 17 лет, максимальное 25 лет), во второй группе - 18,25 лет (стандартное отклонение 1,55 года; медиана: 25 процентиль - 20 лет, 75 процентиль - 23,5 года; мода- 20 лет частота 3; минимальное значение - 16 лет, максимальное - 21 год).

Несмотря на разницу в средних значениях возраста наступления летального исхода в 2,9 года, достоверных различий выявлено не было.

При определении доли выживших больных в зависимости от возраста с оценкой относительных частот указанных величин и границ их 95% доверительных интервалов (с поправкой на непрерывность распределения) были получены следующие значения выживаемости больных (см.таблицу 8).

Таблица 8.

Расчет относительных частот и их 95% доверительных интервалов доли выживших больных, произведенный с поправкой на непрерывность распределения, компенсирующей аппроксимацию биномиального распределения нормальным

Возраст (годы) Относительные частоты и их 95% ДИ в первой группе (получали лечение) Относительные частоты и их 95% ДИ во второй группе (не получали лечение)

16 1,0 (0,97...***) 0,88(0,73...***)

17 0,94(0,83...***) 0,82 (0,65...0,99)

18 0,94(0,83...***) 0,67(0,47.-0,86)

19 0,91 (0,79...***) 0,55 (0,34...0,75)

20 0,83 (0,67...0,99) 0,42 (0,22...0,63)

21 0,77 (0,60*...0,94) 0,39 (0,19...0,60**)

ДИ - доверительный интервал. *- точное значение 0,5983. **- точное значение 0,5974. ***- значение превышает единицу.

Статистический анализ эффективности лечения для больных прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса был затруднен из-за малого количества больных в группах (п=9 и п=11) однако для нозологии со столь небольшой распространенностью даже описательное наблюдение каждого случая имеет практическое и научное значение.

Анализ результатов лечения сердечно-сосудистых нарушений у больных различными формами прогрессирующих мышечных дистрофий, позволил получить следующие результаты:

- длительная терапия преднизолоном у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна достоверно способствует продлению срока самостоятельной ходьбы по сравнению с детьми без терапии преднизолоном такого же возраста с 8,39+0,96 лет до 10,46 +1,07 лет (р = 0,00000001386);

- длительная терапия преднизолоном у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна увеличивает продолжительность жизни больных с 18,83

+ 1,17 лет до 21,10 + 2,13 лет. Полученные цифры (а именно р=0,057) позволяют предположить, что при большем объеме выборки, различия могут быть достоверными;

- длительная терапия преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна достоверно уменьшает относительную частоту развития кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причину летального исхода с 0,86 до 0,32 соответственно с доверительными интервалами (0,046 ... 0,586) и (0,595 ... 1,119) соответственно;

- длительная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, начатая до появления признаков застойной сердечной недостаточности, приводит к достоверному увеличению доли выживших больных на возраст 21 год по сравнению с долей выживших к 21 году больных без лечения этими препаратами. Относительные частоты и их 95% доверительные интервалы 0,77 (0,5983...0,94) и 0,39 (0,19...0,5974), соответственно;

- показана необходимость назначения антиаритмической терапии асимптоматичным больным с желудочковой экстрасистолией высоких (ПНУ) градаций по Лауну при аутосомно-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса в связи с высоким риском летального исхода;

- установлено, что антиаритмические препараты любых классов (1-3) могут быть использованы для успешной коррекции нарушений ритма сердца у больных аутосомно-доминантной формой прогрессирующей мышечной дистрофией Эмери-Дрейфусса. Преимущественной эффективности какого-либо класса не выявлено;

- обосновано предпочтение имплантации монофокального кардиостимулятора больным Х-сцепленной формой прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса;

- выявлена эффективность терапии препаратами калия (панангин) для эффективной коррекции нарушений ритма сердца у больных Х-сцепленной формой прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса (при наличии противопоказаний к другим классам антиаритмических препаратов);

- при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера основной задачей лечения является профилактика развития и прогрессирования кардиомиопатии, лечение сердечной недостаточности и подбор антиаритмической терапии. Таким образом, кардиомиопатии при ПМД имеют особенности дебюта, клинических проявлений, характера течения и исхода, которые не позволяют их «втиснуть» в рамки банальных классификаций (на дилатационные, гипертрофические или рестриктивные типы) и отличают от других видов кардиомиопатий.

Установлено, что особенности кардиомиопатий при прогрессирующих мышечных дистрофиях следующие:

1. у одного больного прогрессирующей мышечной дистрофией на протяжении его заболевания может наблюдаться смена гипертрофии миокарда на дилатацию, диастолической дисфункции на систолическую, а также может быть поэтапное вовлечение различных отделов сердца (предсердий, желудочков) в кардиомиопатический процесс;

2. наблюдается низкая частота предъявления кардиологическх жалоб и их поздний дебют по сравнению с жалобами на слабость мышц и контрактуры суставов;

3. отсутствует группа пациентов с благоприятным, относительно благоприятным или стабильным течением кардиомиопатии: у всех больных наблюдается неуклонное прогрессирование кариомиопатических нарушений;

4. особенным является «ответ» кардиомиопатии на лечение: если терапия назначается симптоматически (т.е. уже после появления симптомов недостаточности кровообращения), лечение дает малый и непродолжительный эффект (например, при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна смертность при симптоматической терапии за время наблюдения составила 60%). В то же время раннее назначение комбинированной терапии (на момент появления ремоделирования миокарда и/или изолированной систолической дисфункции с ригидной синусовой тахикардией без признаков недостаточности кровообращения) ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, а также раннее длительное (многолетнее) назначение глюкокортикоидов в низких дозах (0,5-0,75 мг/кг/сут)

способствовало снижению смертности более чем в полтора раза за тот же период наблюдения. Успешным можно считать лечение, при котором оттягивается дебют кардиомиопатических проявлений, замедляются темпы прогрессирования кардиомиопатии и уменьшается тяжесть течения кардиомиопатии.

Анализируя сердечно-сосудистые изменения у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями, можно предполагать, что причинами, по которым кардиомиопатия у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями отличается от других видов кардиомиопатий, являются:

1) кардиомиопатия при прогрессирующей мышечной дистрофии развивается у больного, неспособного к адекватным физическим нагрузкам, а именно физическая нагрузка является той «лакмусовой бумажкой», которая позволяет проявляться кардиологическим жалобам и клинической картине сердечной недостаточности. Поэтому клинические признаки кардиомиопатии «маскированы» и протекают на ранних и «средних» стадиях заболевания субклинически. Первые клинические признаки кардиомиопатии проявляются при очень низких функциональных показателях работы сердечной мышцы;

2) генетически детерминированное поражение кардиомиоцитов и миоцитов при прогрессирующих мышечных дистрофиях потенциирует процесс фиброзирования. Фиброзирование скелетной мышечной ткани выявляется по данным МРТ скелетных мышц, а в сердечной мышце, на него указывают электрокардиографические изменения (прогрессирующее укорочение интервала PQ, прогрессирующее удлинение интервала QT, глубокий зубец Q, ST-T-нарушения) и эхокардиографические показатели (увеличение эхоплотности миокарда левого желудочка; отсутствие выраженной дилатации левого желудочка на фоне выраженного снижения фракции выброса; дилатация, увеличение интенсивности ЭХО-сигнала и отсутствие механической систолы правого предсердия). Разные нозологии ПМД сопровождаются различной топикой фиброзных процессов в сердечной мышце.

ВЫВОДЫ

1) Поражение сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях обусловлено гипо-адинамией и генетически детерминированными особенностями строения мышечной ткани, определяющими дефицит структурных белков и проявляется развитием гипертрофии миокарда с переходом в дилатацию полостей сердца на фоне прогрессирующей систолической дисфункции.

2) Прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленная форма и аутосомно-доминантная) характеризуется преимущественным нарушением ритма и проводимости сердца с развитием аритмогенной кардиомиопатии и внезапной сердечной смерти.

3) Для конечностно-поясной миодистрофии тип 2А характерно ремоделирование миокарда под действием вторичных факторов (клапанная дисфункция) при отсутствии кардиомиопатии и систолической дисфункции миокарда.

4) Дистрофинопатии Дюшенна и Беккера сопровождаются кардиомиопатией с ранней сердечной декомпенсацией и возможностью развития ишемии миокарда со стенокардитическим синдромом (у 6% и 8% больных, соответственно), а также аритмогенными нарушениями при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера.

5) Установлены четыре варианта поражения сердца при прогрессирующих мышечных дистрофиях: миокардиальный - при миодистрофии Дюшенна, аритмогенный - при аутосомно-доминантной миодистрофии Эмери-Дрейфусса, клапанный - при конечностно-поясной миодистрофии тип 2А и смешанный - при миодистрофиях Беккера и Х-сцепленной миодистрофии Эмери-Дрейфусса.

6) Терапевтическая эффективность многолетних курсов глюкокортикоидов в низких дозах у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями Дюшенна и Беккера проявляется достоверным продлением срока самостоятельной ходьбы и продолжительности жизни с уменьшением частоты кардиомиопатии с сердечной недостаточностью как причины летального исхода.

7) Ранняя длительная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокатором, начатая до развития признаков застойной сердечной недостаточности у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна,

приводит к достоверному увеличению доли выживших больных к 21-летнему возрасту.

8) Применение антиаритмических средств вне зависимости от класса препарата больным со скрытой экстрасистолией высоких градаций по Лауну при аутосомно-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса снижает риск летального исхода на 71%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Больные прогрессирующей мышечной дистрофией с дебютом в детском возрасте (ПМД Беккера, ПМД Дюшенна, Х-сцепленная ПМД Эмери-Дрейфусса, аутосомно-доминантная ПМД Эмери-Дрейфусса, конечностно-поясная ПМД тип 2А) нуждаются в наблюдении кардиолога с момента постановки диагноза;

2) Ведение больных вышеуказанных нозологий осуществляется согласно алгоритму диагностики сердечно-сосудистых нарушений: первым этапом является проведение ЭКГ для выявления нарушений ритма, проводимости и процесса реполяризации миокарда. На втором этапе осуществляется дифференцированное обследование: при выявлении нарушения процесса реполяризации показана эхокардиография для выявления ремоделирования миокарда и миокардиальной дисфункции, при выявлении нарушений ритма и проводимости сердца - холтеровское мониторирование для уточнения характера нарушений и эхокардиография для выявления аритмогенных нарушений миокарда. На третьем этапе происходит назначение дифференцированной терапии и определение показаний к оперативному лечению (радиочастотная абляция, имплантация кардиовертеро-дефибрилятора или электрокардиостимулятора).

3) Необходимая частота наблюдения больных: от одного раза в 3 месяца, до 1 раза в год в зависимости от выявленных изменений. При отсутствии сердечнососудистых нарушений, больные ПМД подлежат повторному обследованию по алгоритму через 1 год. При выявлении изменений медикаментозная терапия должна назначаться до появления признаков недостаточности кровообращения

и до появления клинических проявлений нарушений ритма и проводимости сердца.

4) Преднизолонотерапия в низких дозах назначается всем больным ПМД Дюшенна и ПМД Беккера при отсутствии противопоказаний. Прекращение самостоятельной ходьбы не является показанием к отмене препарата, поскольку он оказывает влияние не только на скелетные, но и на сердечную мышцу.

5) Показанием к постоянному приему ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл) у больных ПМД является систолическая миокардиальная дисфункции и/или дилатация левого желудочка в сочетании с нарушением процесса реполяризации миокарда.

6) Показанием к назначению бета-блокатора (метопролол) у больных ПМД является ощущение неприступообразно учащенного сердцебиения в сочетании с ригидной синусовой тахикардией и/или систолической миокардиальной дисфункцией.

7) Антиаритмическая терапия показана больным аутосомно-доминантной ПМД Эмери-Дрейфусса при наличии неустойчивой суправентрикулярной тахикардии и/или экстрасистолии 3 и более градации по Лауну. При других формах ПМД - при наличии аритмогенных изменений миокарда и/или экстрасистолии 3 и более градации по Лауну изначально назначается препарат первого класса антиаритмических средств. При неэффективности (проявляющейся сразу или отсроченно) препаратов первого класса назначаются препараты третьего, а затем второго класса. Комбинированной антиаритмической терапии не требуется.

8) Показанием к радиочастотной абляции или имплантации кардиовертеро-дефибриллятора являются жизнеугрожающие нарушения ритма сердца, не купируемые медикаментозно (залпы желудочковой тахикардии, экстрасистолия 3-4 градации по Лауну).

9) Показанием к имплантации электрокардистимулятора являются жизнеугрожающие нарушения проводимости сердца (паузы ритма более 3 секунд любой этиологии, симптомная брадикардия).

10)После проведения оперативного лечения нарушений ритма и проводимости сердца необходимо проведение контрольного холтеровского мониторирования для выявления индуцируемых нарушений ритма сердца и определения показаний к индивидуальному подбору антиаритмической терапии в первые сутки после операции, через 1 неделю, через 3 месяца, 6 месяцев и далее ежегодно.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний у детей. В монографии Игнатова С.И., Игнатовой М.С. «Лечение соматических заболеваний у детей».// М., «Стар'Ко». - 1996. - с.70-95.

2. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин, М.Ю.Никанорова, Н.И.Шаховская, Н.И.Родникова. Поражение сердца при наследственных нервно-мышечных заболеваниях.// Сборник научных трудов «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста», под редакцией Ю.М.Белозерова, И.В.Леонтьевой. // М., «Астра-семь». - 1997. - часть П. - с.83-110.

3. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 1.-е. 45-53.

4. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1997. - № 5.-е. 27-32.

5. П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова, М.Ю.Никанорова. Клинический и генетический полиморфизм и вопросы современной терапии Х-сцепленных прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера.// Вестник практической неврологии. - 1997.-№ 3.-е. 85-101.

6. Ю.М.Белозеров, О.С.Страхова, П.А.Темин, В.В.Болбиков, Н.И.Шаховская. Динамика эхокардиографических показателей у детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, Беккера и спинальной мышечной атрофии Верднига-Гоффмана на фоне применения цито-мака (цитохрома-С).// Материалы республиканской школы-семинара «Избранные вопросы

неврологии и нейрохирургии». - М. - 1997. - с. 5-7.

7. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин. Динамика эхокардиографических показателей у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна при терапии преднизолоном. // Материалы VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». - М. - 1997. - с.308.

8. О.С.Страхова, Ю.М.Белозеров, П.А.Темин. Поражение сердечно-сосудистой системы у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна.// Сборник научных трудов «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей. - М. - 1998. - с. 57-58.

9. Ю.М.Белозеров, И.В.Леонтьева, О.С.Страхова, И.А.Себелева, Б.А.Динов, Л.И.Агапитов. Наследственные болезни сердца у детей.// Сборник научных трудов «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей». - М. - 1998. - с. 6-7.

Ю.П.А.Темин, Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова. Прогрессирующие мышечные дистрофии.// В монографии «Наследственные болезни нервной системы» под редакцией Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. -М., «Медицина». - 1998. - с. 238-290.

11. П.А.Темин, М.Ю.Никанорова, Е.Д.Белоусова, О.С.Страхова. Диспансеризация и лечение больных с наследственными нервно-мышечными заболеваниями.// В монографии «Наследственные болезни нервной системы» под редакцией Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина. - М., «Медицина». - 1998.-е. 333-343.

12. Ю.М.Белозеров, И.В.Леонтьева, О.С.Страхова, И.А.Себелева, Б.А.Динов, Л.И.Агапитов. Наследственные болезни сердца у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1998. — № 1. - с. 27-31.

13. Ю.М.Белозеров, М.Ю.Никанорова, О.С.Страхова Монография «Поражение сердца при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Беккера». // Москва, «Астра-семь». - 1999. - 248с.

14. Страхова О.С., Белозеров Ю.М. Поражение миокарда при нервно-мышечных заболеваниях.// Нижегородский медицинский журнал. - 2001. - № 2. - с. 90-93.

15. Белозеров Ю.М., Страхова О.С. Диагностика и фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний у детей.// В книге под редакцией М.С.Игнатовой

«Соматические болезни у детей». - Москва - Оренбург. - 2002. - с. 261 -317.

16. Страхова О.С., Белозеров Ю.М. Особенности лечения кардиомиопатий у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией.// «Педиатрическая Фармакология». -2003. - т. 1.-№2.-с.61-64.

17.Руденская Г.Е., Тверская С.М., Чухрова А.Л., Заклязьминская Е.В., Плотникова О.В., Страхова О.С., Мальмберг С.А., Дадали Е.Л., Серебреникова Т.Е., Поляков A.B. Разнообразие болезней, обусловленных мутациями гена LMNA.// Медицинская генетика. - 2004. -т.З. -№ 12.-е. 569-574.

18. Страхова О.С., Белозеров Ю.М., Руденская Г.Е., Тверская С.М. Жизнеугрожаемые нарушения ритма и проводимости у больных миопатией Эмери-Дрейфусса.// Материалы Всероссийского конгресса «Детская кардиология 2004». Москва. - 2004. - с. 177-178.

19. Тверская С.М., Куропаткина Ю.В., Чухрова А.Л., Страхова О.С., Руденская Г.Е., Поляков A.B. Шишкин С.С. Изучение изменений структуры генов CANP-3,DMD, MYH7, MYL1, и ТРМ1 у больных первичными миопатиями.// Материалы III ВОГиС Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития. Москва. - 2004. - с. 29.

20.Грознова О.С. Поражение сердечно-сосудистой системы при нервно-мышечных заболеваниях.// В книге Л.В.Брегель, Ю.М.Белозерова «Наследственные болезни сердца у детей». - Иркутск. - 2006. - с. 306-348.

21. Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Грознова О.С., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Скрытое течение нарушений сердечного ритма и поводимости у больных ламинопатией.// Материалы У российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2006. - с. 153-154.

22. Белозеров Ю.М., Новиков П.В., Грознова О.С., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Особенности клинического течения ламинопатий.// Материалы У российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва. - 2006. - с. 47-48.

23.Грознова О.С., Новиков П.В., Белозеров Ю.М., Руденская Г.Е., Тверская С.А. Диагностка и тактика лечения поражения сердца при аутосомно-доминантной прогрессирующей мышечной дистрофии мери-Дрейфуса.// Российский вестник

перинатологии и педиатрии. 2007. - № 3. - с. 42-47.

24. Rudenskaya G.E., Polyakov A.V., Zaklyazminskaya E.V., Chukhrova A.L., Groznova O.S., Ginter E.K. Laminopathies in Russian families.// Clin. Genet. 2008. -74.-с. 127-133.

25.Белозеров Ю.М., Грознова О.С. Прогрессирующие мышечные дистрофии.// В монографии Белозерова Ю.М. «Детская кардиология (наследственные синдромы)». - Элиста. - 2008. - с. 267-288.

26. Грознова О.С., П.В. Новиков, Ю.М.Белозеров. Аутосомно-доминантная прогрессирующая мышечная дистрофия Эмери-Дрейфусса.// Сборник научных трудов «Сложные диагностичесие случаи в практике детского врача». Под редакцией А.Д.Царегородцева и В.В.Длина. - Москва: ООО «М-арт». — 2010. — с. 241-251.

27. Грознова О.С. Лечение кардиомиопатий у больных миодистрофией.// Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 2010. - с. 164.

28.0.S.Groznova. Cardiovascular involvement in Emery-Dreifuss progressive muscular dystrophy. Материалы 14 международного конгресса по интервенционной кардиологии ISHNE 2011. Москва. - 2011. - с. 12.

29. Грознова О.С., Новиков П.В. Ранняя диагностика поражения сердца при X-сцепленной форме мышечной дистрофии Эмери-Дрейфусса у детей.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. -№ 1. - с. 27-32.

30. Грознова О.С., Чечуро В.В. Лечение кардиомиопатии у больных прогрессирующими мышечными дистрофиями.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. -№ 2. - с. 58-62.

31. Грознова О.С., Шаховская Н.И., Артемьева В.Б., Тренева М.С. Эффективность терапии преднизолоном у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. -№ 3. - с. 46-48.

32. Грознова О.С., Тренева М.С. Генетические аспекты возникновения жизнеугрожаемых состояний у больных миопатией.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 5. - с. 38-41.

ЗЗ.Чечуро В.В., Леонтьева И.В., Сухоруков B.C., Клейменова Н.В., Грознова О.С. Эффективность энерготропной терапии у детей с миокардиодистрофией.// Вопросы практической педиатрии. -2011. - т. 6. -№ 6. - с. 77-81.

34. Грознова О.С., Леонтьева И.В., Сухоруков B.C., Клейменова Н.В., Динов Б.А., Давыдкин В.В., Харламов Д.А. Поражение сердечно-сосудистой системы при митопатии Бетлема.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. -№2.-с. 35-39.

35. Грознова О.С., Тренева М.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 4 (1). - с. 87-89.

Зб.О.С.Грознова, Г.Е.Руденская, О.П.Рыжкова. Поражение сердечно-сосудистой системы при конечностно-поясной мышечной дистрофии тип 2А (калпаинопатия).// Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. -№6.-с. 22-24.

37. Грознова О.С., Тренева М.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов у больных миопатией Дюшенна в длительном катамнезе.// Материалы XI Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва. -2012.-с. 47.

НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

38.Леонтьева И.В., Белозеров Ю.М., Грознова О.С. с соавт. Диагностика стадий поражения сердца при прогрессирующей миопатии Дюшенна. // Новая медицинская технология. Серия АА 0000145 ФС№2010/012 Москва, 2010.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВБ - атриовентрикулярная блокада; АВ-блокада - атриовентрикулярная блокада; ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия; ДКМП - дилатационная кардиомиопатия; ДНК- дезоксирибонуклеиновая кислота;

КДДЛЖ - конечный диастолический диаметр левого желудочка;

КМП - кардиомиопатия;

ЛЖ - левый желудочек;

04 - относительная частота;

ПМД - прогрессирующая мышечная дистрфия;

СВТ - суправентрикулярная тахикардия;

ТМЖП- толщина межжелудочковой перегородки;

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка;

ФВ - фракция выброса;

ЭКГ - электрокардиография;

ЭКС - электрокардиостимулятор;

ЭНМГ - электронейромиография;

ЭХОКГ - эхокардиография.

Подписано в печать: 17.07.2013 Тираж: 120 экз. Заказ №968 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru