Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Поражение костного мозга у больных лимфогранулематозом (диагностика, клинические формы, патогенез)

На правах рукописи

ДАНИЛЕНКО Анатолий Александрович

ПОРАЖЕНИЕ КОСТНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ (ДИАГНОСТИКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, ПАТОГЕНЕЗ)

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск - 2004

Диссертационная работа выполнена в Государственном учреждении -Медицинском радиологическом научном центре РАМН.

Научные руководители:

кандидат медицинских наук Павлов Вячеслав Владимирович доктор медицинских наук, профессор Лушников Евгений Фёдорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дегтярёв Виктор Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Пивник Александр Васильевич

Ведущая организация: ГУ Российский онкологический научный центр

им. H.H. Блохина РАМН, Москва

Защита диссертации состоится 26 октября 2004 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.001.011.01. в ГУ - Медицинском радиологическом научном центре РАМН (249036, Калужская область,г.Обнинск, ул.Королева,4 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ - Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан « ?£». .....2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А. КУЛИКОВ

2005-4 13171

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Знание закономерностей патологического процесса является необходимым условием для выработки адекватной терапевтической тактики. В этой связи поражение костного мозга лимфогранулематозом является одним из наименее изученных проявлений этого заболевания.

Несмотря на то, что костный мозг и костная ткань имеют тесную

анатомо-физиологическую связь, в клинической классификации

лимфогранулематоза эти структуры оцениваются независимо друг от

друга ( Rosenberg S.A. et al., 1971; Lister Т.A. et al., 1989). Такое

положение может приводить к ошибкам как в определении объема

обследования больного, так и в интерпретации получаемых

диагностических сведений, и, соответственно, в выборе адекватной

терапевтической тактики. Одним из следствий этого стало понижение

роли сцинтиграфического исследования скелета вплоть до полного

исключения его из диагностического комплекса (Guckel F, Dohner Н.,

Knauf W, 1989; Howard M.R. et al., 1995). Другим негативным

обстоятельством является то, что любой положительный результат

трепанобиопсии непременно относится к IV стадии заболевания без

соотнесения его с вовлеченностью скелета ( Heim М. Е., Troebs R,

Queiser W., 1985; Kluin-Nelemans H. S., Noordijk E.M., 1990). Вместе с

тем, работы, сопоставляющие данные сцинтиграфии скф^дрсРнрВДИИММИМВ

ШЛИОТЕКА

трепанобиопсии, отсутствуют. Cflcrcpg^r

Важным фактором как при выборе лучевой ^"Г^ПИН ^Т* "**ПГ"

определении ее объемов являются знания о путях распространения лимфогранулематоза. Если продвижение болезни по лимфатическим коллекторам исследовано достаточно подробно (МаисЬ Р. Е1 а1., 1993;

Roth S.L. et al., 1998), то пути экстранодального распространения процесса, в частности, на костный мозг, практически не изучены. Доминирующее представление о гематогенном пути распространения лимфогранулематоза на костный мозг, возникнув как аналог знаний о метастазировании солидных опухолей, так и не нашло какого - либо подтверждения ни в одной из работ. Вместе с тем, некоторые исследователи наблюдали отдельные случаи, противоречившие концепции гематогенной диссеминации ( Ultmann J.E., Moran Е.М., 1973; Kaplan H.S., 1981; Heim M.E. et a!, 1985, Kluin-Nelemans H.S., Noordijk E.M., 1990).

Наиболее достоверным методом диагностики поражения костного мозга является морфологическое исследование материала, получаемого при трепанобиопсии (Linden A. et al., 1989; Smith S.R. et al., 1992; Tardivon A.A. et al., 1995). Учитывая относительную редкость данной патологии (2-10% среди первичных больных), при проведении трепанобиопсии всем больным подавляющее количество пациентов подвергается инвазивной и болезненной процедуре необоснованно, а использование существующих показаний к применению трепанобиопсии лишь незначительно повышает ее эффективность (Macintyre Е.A. et al., 1987; Diehl L. et al., 1989; Ellis M.E. et al., 1989).

В связи с тем, что изложенные вопросы имеют непосредственное отношение к выполнению практических задач, связанных с диагностикой и лечением больных лимфогранулематозом, их решение имеет существенную прикладную ценность.

•! Цель работы. Уточнение эффективности сцинтиграфии скелета,

• выявление . закономерностей поражения лимфогранулематозом костного

г», ш „ ! „

— мозга .и.„.костной , ткани, исследование путей распространения опухоли на

костный мозг, а также оптимизация показаний к проведению трепанобиопсии

у больных лимфогранулематозом для определения распространенности

процесса.

В задачи исследования входило:

1. уточнение эффективности сцинтиграфии скелета с 99тТс - радиофармпрепаратом в диагностике поражения костей лимфогранулематозом;

2. исследование соотношения поражения лимфогранулематозом костного мозга и костной ткани;

3. оценка представления о гематогенно-диссеминированном механизме распространения лимфогранулематоза на костный мозг;

4. изучение возможности оптимизации показаний к применению трепанобиопсии для определения стадии лимфогранулематоза у первичных больных.

Научная новизна. В работе подтверждена высокая эффективность сцинтиграфии скелета, уточнены её роль и место в системе исследования костной и гемопоэтической тканей больных лимфогранулематозом. Впервые показано существование двух основных форм поражения костного мозга при лимфогранулематозе: очаговой и диффузной. Очаговая форма эффективно выявляется с помощью сцинтиграфии скелета уже на раннем этапе поражения костной ткани, когда это может значительно повлиять на лечебную тактику. Трепанобиопсия же позволяет диагностировать поражение костного мозга диффузной формы, которая не сопровождается очаговыми изменениями костной структуры. На основании этих данных разработан алгоритм исследования поражения костного мозга у больных лимфогранулематозом.

Изучение топографии распространения опухоли позволило получить сведения, свидетельствующие в пользу существования смежного, лимфогенного пути распространения лимфогранулематоза на костный мозг.

В качестве основного критерия отбора больных для применения трепанобиопсии подвздошных костей предложено ориентироваться на поражение подвздошных лимфатических узлов.

Практическая ценность работы. Выделение двух форм поражения костного мозга (очаговой и диффузной) существенно влияет на алгоритм обследования больных и повышает точность определения стадии заболевания, необходимой для выбора адекватной терапевтической тактики; позволяет освободить около четверти первичных больных от болезненной и небезопасной процедуры трепанобиопсии независимо от критериев ее применения. Одновременно с этим повышается роль рутинного обследования скелета с помощью сцинтиграфии для более точного определения стадии (Е либо IV). Разработанный алгоритм исследования костного мозга позволяет значительно сократить временны'е и материальные затраты на обследование больного.

Полученные в работе сведения, свидетельствующие в пользу смежного, лимфогенного распространения болезни на костный мозг, дают оснрвание для изучения возможности более широкого применения лучевой терапии у таких больных, процесс распространения заболевания у которых расценивался ранее как непредсказуемый.

Предложенный ориентир для применения трепанобиопсии с целью уточнения стадии заболевания, в отличие от общепринятых показаний, позволяет существенно уменьшить количество подвергаемых этой процедуре больных.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована 27 октября 2003 г. на научной конференции клинического радиологического сектора ГУ - МРНЦ РАМН.

Публикации. Основные результаты исследований, представленные в диссертационной работе, изложены в 11 публикациях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает введение, 6 глав и выводы. Содержит 91 страницу машинописного текста, включающего 16 таблиц и 9 рисунков. Список цитированной литературы состоит из 144 источников, из которых 9-отечественных, 135- зарубежных.

ОБЪЕМ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 325 больных лимфогранулематозом, находившихся на лечении в отделении лучевой и лекарственной терапии гемобластозов МРНЦ РАМН с 1994 по 2001 год. У 239 из них болезнь была определена впервые, а у 86 - диагностирована повторно (рецидив и/или распространение заболевания). У всех больных диагноз был подтвержден гистологическим исследованием лимфатических узлов. Полный комплекс клинико - рентгенологических, радиоизотопных, лабораторных исследований проведен до начала специфической терапии у всех, за исключением троих первичных больных с поражением костного мозга, обследование которых было завершено в процессе проведения первых трех циклов химиотерапии.

С 1994 г. в рамках перспективного исследования всем первичным нелеченным больным лимфогранулематозом (кроме больных с I стадией и НА стадией с СОЭ < 30 мм/час и медиастинально-торакальным индексом < 0,35 ) и больным с рецидивом заболевания в порядке обязательного исследования для установления стадии и локализации рецидива - распространения процесса проводили сцинтиграфию скелета с меченными 99мТс остеотропными радиофармпрепаратами и двустороннюю трепано-биопсию костного мозга подвздошных костей. Последовательность при-применения методов исследования костной ткани и костного мозга показана на рисунке 1.

Трепанобиопсия (- )-*_рутинная

1

Сцинтиграфия скелета

т

и

направленн w

+ Рентгенография очапн

(+ )-^ гиперфиксации

радиофармпрепарата

> Трепанобиопси!

\

вне очагов

Рисунок 1. Алгоритм применения методов исследования костей и костного мозга.

При отсутствии сцинтиграфических признаков поражения подвздошных костей осуществлялась рутинная трепанобиопсия задних остей крыльев этих костей.

В случаях очаговых изменений на сцинтиграммах детали уточнялись с помощью компьютерной томографии и проводилась прицельная биопсия доступных для этой процедуры очагов, а также двусторонняя трепанобиопсия не вовлеченных участков задних остей. В результате прицельной биопсии диагностически значимый материал получен из 8 очагов у 8 первичных больных и 16 очагов у 14 больных с рецидивом лимфогранулематоза; с помощью ненаправленных трепанобиопсий информативный материал получен у всех больных.

Вслед за выявлением сцинтиграфических очагов в других отделах скелета следовала традиционная рентгенография этих отделов.

Все больные обследованы на томографе фирмы "Apex". После визуальной оценки в разных проекциях содержания препарата в симметричных зонах парных костей и в рядом расположенных позвонках, сигнал от участков скелета, подозрительных на наличие очаговой патологии, подвергался компьютерной обработке, позволявшей определить

процентное соотношение накопления РФП в сравниваемых участках.

Достоверным подтверждением наличия патологии костной ткани считали повышение накопления РФП на 40 и более процентов на площади 1,5-2 см2 и более по сравнению с симметричным участком парной кости или на 30 и более процентов в сравнении с рядом расположенными позвонками (Испенков Е.А. и др., 1987).

Очаги гиперфиксации радиофармпрепарата расценивали как опухолевые при рентгенологическом подтверждении или регрессии под влиянием противоопухолевого лечения.

Очаги поражения скелета считали множественными при локализации их в двух и более различных его отделах.

Для трепанобиопсии использовали иглу Jamshidi, что позволяло получать материал размером не менее 2x10 мм, который после декальцини-зации и заливки парафином окрашивали гематоксилином и эозином. Морфологическую оценку материала проводили в соответствии с гистологическими рекомендациями, принятыми на конференции в Ann-Arbor (Rappaport Н., BerardC.V., Butter J.J. etal., 1971): опухолевое поражение костного мозга считали несомненным при обнаружении или клеток Березовского - Штернберга, или клеток Ходжкина, или атипичных гистиоцитов, или их сочетаний в окружении специфического клеточного инфильтрата.

Стадию заболевания устанавливали в соответствии с классификацией, принятой в Ann-Arbor и модифицированной в Cotswolds (Lister Т.А., Growther D., Sutcliffe S.B. et ah, 1989) с использованием результатов рутинных методов обследования: физикального, подсчета клеток крови, определения СОЭ, биохимического исследования сыворотки крови, традиционной и компьютерно - томографической рентгенографии органов грудной клетки, ультразвукового исследования и компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

IV стадия подразделялась на IV! при распространенности по лимфатическим узлам, ограниченной областями выше диафрагмы, и 1У2 с поражением лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы.

Таблица 1

Клиническая характеристика первичных больных лимфогранулематозом

(п = 239)

Показатель

Количество больных

абс. %

Возраст (лет)

медиана 31

диапазон 15-73

Пол

мужчины 109 (45)

женщины 130 (55)

В-симптомы 137 (57)

Стадия *

II 93 (39)

III 90 (38)

IV 56 (23)

Гистологические варианты

лимфоидное преобладание 3 (1)

узелковый склероз 99 (41)

смешанно-клеточный 106 (45)

лимфоидное истощение 15 (6)

не установлен 16 (7)

Примечание:

* - стадии указаны без учета результатов исследования скелета и трепанатов костного мозга.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных с рецидивом лимфогранулематоза

(п = 86)

Количество больных

Показатель -

абс. %

Возраст ко времени рецидива (лет)

медиана 36

диапазон 17-60

Период времени от первичной диагностики до установления рецидива заболевания (мес.)

медиана 37

диапазон 4 -189

Пол

мужчины 53 (62)

женщины 33 (38)

В-симптомы

первично 64 (74)

во время рецидива 72 (84)

Первичная стадия

II 33 (38)

III 39 (45)

IV 14 (17) Локализация рецидива

выше диафрагмы 18 (21)

ниже диафрагмы 68 (79)

Гистологические варианты *

лимфоидное преобладание 2 (3)

узелковый склероз 24 (28)

смешанно-клеточный 33 (38)

лимфоидное истощение И (13)

не установлен 16 (18)

Примечание:

* - определены только при первичном обследовании.

К анемии относили случаи снижения уровня гемоглобина < 12 г/дл у женщин и < 14 г/дл у мужчин. Лейкоцитопенией считали уровень лейкоцитов < 4,0 х 109/л, к тромбоцитопении относили содержание тромбоцитов < 150,0 х 109/л.

Для одновариантного анализа достоверности различий между группами больных применен критерий соответствия - хи-квадрат.

Оценка вероятности зависимости распространения лимфогранулематоза на костный мозг костей таза от вовлечения подвздошных лимфатических узлов проведена с помощью «Центральной предельной теоремы» (Wonacott Т.Н., Wonacott R.G.L., 1969).

Эффективность критериев применения трепанобиопсии стадирования оценивали на основании чувствительности и специфичности (Deeks J.J., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Комплексная диагностика поражения костного мозга и костей при лимфогранулематозе. Сопоставление данных сцинтиграфии скелета, рентгенографии областей гиперфиксации радиофармпрепарата и двусторонней трепанобиопсии, полученных при обследовании первичных больных лимфогранулематозом, показало (таблица 3) отсутствие положительных трепанобиопсии вне зарегистрированных очагов поражения костной ткани у всех больных с верифицированными рентгенологически очагами повышенного накопления радионуклида. Указанное обстоятельство свидетельствует как о высокой чувствительности сцинтиграфии, позволяющей визуализировать опухолевый очаг на начальном этапе его формирования, так и о локальном характере процесса. Поражение костного мозга у 10 больных с нормальным распределением радиофармпрепарата носит, по-видимому, особый характер, не вызывающий очаговых

деструктивных изменений костной ткани; сюда же отнесены 4 человека группы больных с неподтвержденными рентгенологически очагами, повышенное накопление радионуклида в которых было обусловлено неспецифическими причинами.

Таблица3

Соотношение результатов сцинтиграфии скелета с 99т Тс-радиофармпрепаратом и ненаправленной трепанобиопсии у первичных больных лимфогранулематозом (п=239)

Результаты сцинтиграфии

Стадия заболевания 1 результат трепанобиопсии 2 Тс (+)3 Тс (+/-) f Tc(-)t Всего

абс. % абс. % абс. % абс. %

IIА - IV , А (-) (+) 14 0 20,0 11 0 15,0 46 0 65,0 71 100,0 0

IIБ - IV | Б (-) (+) 12 0 26,0 8 0 18,0 27 0 56,0 47 100,0 0

IIIA-IV2A (-) 6 13,0 5 11,0 35 76,0 46 100,0

(+) 0 1 2,0 2 4,0 3 6,0

III Б-IV 2 Б (-) 19 31,0 14 23,0 28 46,0 61 100,0

(+) 0 3 5,0 8 13,0 11 18,0

Всего 51 21,3 42 17,5 146 61,2 239 100,0

Примечания:

1 - стадии определены без учета результатов трепанобиопсии и

обследования скелета;

2 - (-) - отрицательный и (+) - положительный результаты трепанобиопсии;

3 - очаги гиперфиксации 99т Тс-радиофармпрепарата, верифицированные

рентгенологически; 1"- очаги гиперфиксации РФП, не подтвержденные рентгенологически; X - отсутствие очагов повышенного накопления РФП.

Всего очаги гиперфиксации радиофармпрепарата расценены как опухолевые у 61 ( 26%) больного (II ст.- 17 чел., III ст.- 21 чел., IV ст. - 23 чел.). Сведения о частоте вовлечения в процесс различных отделов скелета при лимфогранулематозе представлены в таблице 4.

Таблица 4

Частота опухолевого поражения различных отделов скелета у первичных больных лимфогранулематозом

Кости Метод Сцинтиграфия и рентгенография визуализации Сцинтиграфия только Всего (%)

Грудина 18 1 19 (18)

Ребра 21 2 23 (23)

Грудные позвонки 24 1 25 (24)

Поясничные позвонки 12 2 14 (13)

Кости таза 19 4 23 (22)

Итого 94 10 104 (100)

Анализ зависимости вовлечения различных отделов скелета от распространенности процесса по лимфатическим коллекторам показал (таблица 5), что над- и поддиафрагмапьные отделы скелета могут быть вовлечены в процесс с приблизительно одинаковой частотой, причем ареал поражения костей идентичен распространенности лимфогранулематоза по лимфатическим коллекторам. Соответственно, при локализации процесса по обе стороны диафрагмы количество вовлеченных костей удваивается.

Таблица5

Топография поражения скелета в зависимости от распространенности лимфогранулематоза относительно диафрагмы

Стадия 1

кости Н-1У, (п= =118) Ш-1У2(п= =121)

абс. % абс. %

Грудина 10 8 9 7

Ребра 9 8 14 12

Грудные позвонки 11 9 14 12

Всего 30 25 37 31

Поясничные позвонки 0 0 14 12*

Кости таза 0 0 23 19*

Всего 0 0 37 31*

Итого 30 25 74 62*

Примечание:

1 - стадии определены без учета поражения костей;

* - различие достоверно (Р< 0,05).

Прицельная трепанобиопсия очагов поражения подвздошных костей проведена у 8 больных (8 очагов); во всех случаях было выявлено поражение костного мозга. Сопоставление морфологических данных, полученных с помощью прицельных и ненаправленных трепанобиопсий, не выявило какой-либо закономерности клеточного состава лимфогранулем. Различие заключалось лишь в состоянии балочной системы в зависимости от рентгенологического типа поражения.

Для исключения влияния предшествовавшей терапии больные с рецидивом заболевания не вошли в исследование.

II. Взаимоотношение поражения костного мозга и скелета при лимфогранулематозе.

1. Результаты, полученные у первичных больных. В соответствии с поставленной задачей проведено сравнение качественных характеристик групп больных с поражением скелета и без такового (таблица 6). Сопоставление основных клинических данных больных этих групп показывает, что они идентичны по всем признакам, кроме одного: поражение костного мозга без деструкции костной ткани не встречается в группе больных с поражением скелета, в которой положительны только направленные биопсии. Отсутствие существенных качественных различий между группами предполагает одинаковую вероятность обнаружения в них тех или иных проявлений лимфогранулематоза. Таким образом, поражение костного мозга у больных с очагами остеодеструкции является не самостоятельным феноменом, а представляет собой одну из его форм, которая отличается деструктивным воздействием на костную ткань и локальными проявлениями, ограниченными очагами костных дефектов.

В то же время обширность поражения костного мозга с цитопенией в крови у больных без разрушения костной ткани позволило определить вторую форму как диффузную.

Таблица 6

Сравнительная характеристика больных с поражением скелета и без такового

Поражение костей

Показатель есть нет

абс. % абс. %

Число больных 61 100 178 100

Мужчины 29 47 80 45

В-симптомы 40 65 101 57

Гистологический вариант:

лимфоидное преобладание 0 0 3 2

узелковый склероз 25 42 74 41

смешанноклеточный 28 46 78 44

лимфоидное истощение 4 6 11 6

без варианта 4 6 12 7

Экстранодальные поражения.

костный мозг1 0 0 14 8

печень 3 5 8 5

другие 29 47 76 43

Примечание:

1 - без регистрируемой деструкции костной ткани;

* - Р< 0,05; в остальных случаях Р> 0,05.

2. Результаты, полученные у больных с рецидивом заболевания.

Дальнейшее распространение болезни по скелету отмечено У

из 10 больных с первичным поражением костей; вовлечение костей

в процессе прогрессирования заболевания зарегистрировано у 25

больных с отсутствием первичного вовлечения скелета, составив суммарно ко времени настоящего исследования 35 больных. Материал, свидетельствующий об опухолевом вовлечении костного мозга, был получен при прицельной трепанобиопсии 16 очагов поражения подвздошных костей у 14 больных. Поражение костного мозга вне костных очагов было выявлено у 1 из 35 (3 %) больных, в то время как среди 51 больного с отсутствием признаков поражения костей вовлечение костного мозга обнаружено у 10 (20%) больных (х2 = 5,27; Р<0,05), подтверждая закономерность, установленную у первичных больных.

III. Пути распространения лимфогранулематоза на костный мозг.

Исследовано два критерия гематогенно-диссеминированного распространения лимфогранулематоза на костный мозг: отсутствие смежности экстранодальных поражений узловым и множественность вовлечений.

1. Результаты, полученные у первичных больных.

Данные систематизации поражения находящихся в смежных анатомо -- физиологических отношениях подвздошных лимфатических узлов, костного мозга и костей таза представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Распространение лимфогранулематоза на костный мозг костей таза в зависимости от вовлечения подвздошных лимфатических узлов

Примечания:

I - группа больных с отсутствием вовлечения подвздошных лимфатических

узлов;

II - группа больных с поражением подвздошных лимфатических узлов.

В то время как поражение костного мозга диагностировано у 58% больных с вовлечением подвздошных лимфатических узлов, при отсутствии их поражения - только в 2% случаев. Смежность вовлечения наиболее убедительна у больных с односторонним поражением подвздошных лимфатических узлов (таблица 7), при котором не зарегистрировано ни одного случая поражения костного мозга с противоположной стороны.

Таблица 7

Тенденция распространения лимфогранулематоза на костный мозг и кости таза в зависимости от поражения подвздошных лимфатических узлов

Поражение костного мозга и костей таза

Одностороннее Двустороннее Всего (%)

Поражение подвздошных лимфатических узлов:

одностороннее 13 6 0 6 (46)

двустороннее 30 4 15 19 (63)

отсутствует 195 3 2 5 (2,5) •

Всего 238 13 17 30 (21)

Примечание:

* - ближайшими вовлеченными лимфатическими узлами у этих больных были нижние забрюшинные лимфатические узлы.

Учитывая, что забрюшинные лимфатические узлы являются продолжением подвздошных, можно предполагать у этих больных наличие субклинического поражения подвздошных узлов. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о зависимом от вовлечения регионарных лимфатических узлов, т.е. смежном, распространении лимфогранулематоза на костный мозг.

Поражение скелета было определено как множественное у 25 (41%) больных, у 12 из которых (48 %) отсутствовало как поражение костей таза, так и подвздошных лимфатических узлов, а у троих (12%) поражение костей таза носило односторонний характер при одностороннем вовлечении подвздошных узлов с той же стороны, то есть, фактор множествен-

ности экстранодальных поражений также сочетается с принципом смежного вовлечения.

Таким образом, гематогенно-диссеминированный путь распространения лимфогранулематоза на костный мозг не получил подтверждения по обоим критериям.

1.Результаты, полученные у больных с рецидивом лимфогранулематоза.

Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга костей таза выявлено у 29 человек, в том числе у 6 из 42 (14%) больных, процесс распространения болезни у которых достиг только нижних парааортальных лимфатических узлов, и у 23 из 44 пациентов (52%) с вовлечением подвздошных узлов. Указанная тенденция была одинаковой на любом этапе прогрессирования заболевания (таблица 8 ).

Таблица 8

Распространение лимфогранулематоза на костный мозг костей таза в зависимости от периода вовлечения подвздошных лимфатических узлов.

Вовлечение лимфатических узлов

первично (%) рецидив (%) распространение (%) Итого

Поражение костного мозга

есть 5 (55%) 8 (53%) 10 (50%) 23

нет 4 (45%) 7 (47%) 10 (50%) 21

Всего 9 15 20 44

Из 11 больных с односторонним вовлечением подвздошных лимфатических узлов распространение на костный мозг смежных костей таза зарегистрировано у 9 из них, в то время как с противоположной стороны - ни у одного.

Оценка фактора множественности показала, что равномерное распределение других экстранодальных проявлений лимфогранулематоза в группах больных с вовлечением подвздошных узлов и без такового при значительном преобладании случаев поражения костного мозга в первой из них (таблица 9) свидетельствует об отсутствии влияния этого фактора на распространение процесса на костный мозг.

Таблица 9

Соотношение поражения костного мозга с другими экстранодальными проявлениями в зависимости от вовлечения подвздошных лимфатических узлов.

Вовлечение подвздошных лимфатических узлов

есть (%) нет (%)

Всего больных 44 (51) 42 (49)

С поражением костного мозга костей таза 23 (52) 6 (14) +

С другими экстранодальными проявлениями 33 (75) 28 (67)$

Примечания:

| - разница достоверна ( Р<0,05). $ - различие не достоверно (Р>0,05).

Полученные данные вполне соответствуют результатам в группе первичных больных.

IV. Критерии применения трепанобиопсии для определения стадии заболевания у первичных больных лимфогранулематозом. Как показано ранее, проведение трепанобиопсии у больных с тем или иным поражением скелета дает всегда отрицательный результат при взятии материала

вне очага деструкции кости, так как поражение костного мозга у этих больных носит очаговый характер, и, соответственно, маркерами его вовлечения являются регистрируемые сцинтиграфически и/или рентгенологически очаги деструкции костной ткани. Поэтому рутинное применение трепанобиопсии у таких больных нецелесообразно, а больные с поражением костей исключены из настоящего исследования.

Оценка эквивалентности исключаемой и подлежащей изучению групп показала их идентичность по распределению всех признаков, рекомендованных для использования в качестве критерия, кроме уровня щелочной фосфатазы (таблица 10), что соответствует ее связи с процессами остеодеструкции и не может влиять на результаты в исследуемой группе. Таким образом, исключение группы больных с поражением костей не привело к изменению информативности оставшейся группы.

Таблица 10

Соотношение критериев применения трепанобиопсии стадирования в группах больных с поражением костей и без такового

Поражение костей

Критерий Есть Нет Итого

абс. (%) абс. (%)

Всего больных 61 178 239

Стадия > III 44 (72) 102 (57) 146

Анемия 39 (64) 106 (60) 145

Лейкопения 2 (3) 9 (5) 11

Тромбоцитопения 0 (0) 3 (1,7) 3

Повышенный уровень щелочной фосфатазы 18 (30) 13 (13)* 26

Примечание: * - разница между распределением признаков существенна (Р<0,05); в остальных случаях различие между группами недостоверно.

Дальнейшему изучение подлежала группа больных из 178 человек без признаков опухолевой остеодеструкции.

Распространение лимфогранулематоза на костный мозг костей таза с подвздошных лимфатических узлов позволила рассмотреть возможность использования факта поражения подвздошных лимфатических узлов в качестве нового критерия и сравнить его эффективность с критериями, принятыми на конференции в Ann-Arbor.

В таблице 11 показана частота поражения костного мозга у больных с клиническими характеристиками, рассматриваемыми в качестве критерия применения трепанобиопсии для уточнения стадии заболевания.

Таблица 11

Клинические, лабораторные, и патоморфологические данные

(п = 178) _

I

Костный мозг

Всего -

не поражён поражён (%)

Стадия > III 102 88 14 (14)

Анемия 106 93 13 (12)

Лейкопения 9 4 5 (55)

Тромбоцитопения 3 0 3 (100)

Поражение подвздошных лимфатических узлов 29 18 11 (38)

Сравнение диагностической значимости предложенного нами и используемых критериев (рисунок 3) показывает, что стадия и анемия, обладая почти максимальной чувствительностью, тем не менее, мало специфичны; лейкоцито- и тромбоцитопении имеют противоположные соотношения. Равномерно высокие значения чувствительности и

специфичности - у больных с поражением подвздошных лимфатических узлов.

■ Чувствительность □ Специфичность

стадия > III анемия лейкоците- тромбоците- поражение подвздошных пения пения лимфатических узлов

Рисунок 3. Диагностическая эффективность критериев применения трепанобиопсии у первичных больных лимфогранулематозом

Рисунок 4 демонстрирует, что использование в качестве критерия наличия генерализованных стадий или анемии позволит выявить всех больных с поражением костного мозга, подвергнув, однако, напрасной биопсии шестикратное количество больных; при тромбоцито- и лейкоци-топении будет обнаружено всего лишь около половины случаев поражения костного мозга. Ориентируясь же на вовлечение подвздошных лимфатических узлов, количество отрицательных трепанобиопсий можно уменьшить в несколько раз. В данной серии использование комплекса «поражение

I I

подвздошных лимфатических узлов и тромбоцито-, лейкоцитопения» позволило диагностировать все случаи поражения костного мозга.

тромбоцитопения лейкопения

поражение подвздошных лимфатических узлов

УШШИЦриИИИШццуигзтзд■■ Г.*.'.у.УС.'ЯД* гртччтпнтярвщвмммн

^¡¡¡Ш анемия

---1-1 I I "— I -1-р-,. »тЦ-г«^ ,-,

О 10 ! 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ПО

Больные с поражением костного мозга

Рисунок 4. Соотношение между больными с поражением костного мозга и соответствующими критериями проведения трепанобиопсии

Таким образом, использование гиперплазии подвздошных лимфатических узлов в качестве критерия применения трепанобиопсии стадирования первичных больных лимфогранулематозом может быть достаточно эффективным, причем при односторонней гиперплазии можно ограничиться трепано-биопсией только с той же стороны.

ВЫВОДЫ.

1. Высокая степень корреляции поражения костного мозга с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов при лимфоме Ходжкина является, вероятнее всего, следствием лимфогенного распространения процесса на костный мозг; значения х2 вероятностной оценки

указанной зависимости составляют 138,52, 26,9, 39,83 соответственно для рассмотренных групп сочетаний возможностей с риском ошибки при отбрасывании нулевой гипотезы менее 1%.

2. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина проявляется в очаговом и диффузном вариантах. Очаговая форма (у 61 из239 первичных больных, 25%) характеризуется локальным ростом и способностью стимулировать процессы остеодеструкции. Признаками вовлечения костного мозга в патологический процесс этого типа являются очаги деструкции костной ткани, регистрируемые сцинтиграфически и/или рентгенологически. Диффузная форма (у 14 из 239 первичных больных, 5,8%) не приводит к очаговым изменениям архитектоники костей и не выявляется при стандартном радиоизотопном и рентгенологическом исследованиях.

3. Сцинтиграфия скелета позволяет обнаружить признаки его поражения у четверти первичных пациентов с лимфомой Ходжкина и сохраняет значение одного из важнейших методов обследования указанной категории больных.

4. Рентгенологические признаки остеодеструкции в очагах повышенного накопления радиофармпрепарата являются доказательством поражения как кости, так и находящейся в ней гемопоэтической ткани - очаговой формы её вовлечения в патологический процесс, не требующей морфологической верификации.

5. Отсутствие рентгенологических признаков разрушения костной ткани в очагах повышенного накопления радиофармпрепарата является показанием для выполнения направленной трепанобиопсии для морфологической верификации поражения костного мозга.

6. При отрицательных результатах радиоизотопного и рентгенологического исследования скелета поражение подвздошных лимфатических узлов является достаточным основанием для проведения трепанобиопсии подвздошных костей. Процедуру следует выполнять на стороне вовлечения

в патологический процесс пахово-подвздошиых лимфатических узлов, с одной или с двух сторон.

7. Оптимальный алгоритм использования диагностических методов для оценки состояния костного мозга у больных лимфомой Ходжкина заключается в последовательном выполнении сцинтиграфии скелета, рентгенографии областей гиперфиксации радиофармпрепарата и, в качестве заключительной фазы обследования, - трепанобиопсии подвздошных костей.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Даниленко A.A. Поражение скелета при лимфогранулематозе (обзор литературы)//Вопросы онкологи, 1992, Т.38, N.2, С. 131-140.

2. Даниленко A.A. Особенности диагностики поражения костного мозга при лимфогранулематозе // Материалы 4-го всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону. 1995г. С. 286.

3. A. Danilenko, T. Bogatyreva, N. Dvinskikh, G. Davydov, V. Pavlov. Strategy of staging bone marrow biopsy in Hodgkin's disease // IV International Symposium on Hodgkin's disease. Cologne. Germany. 1998. Abst. N.78.

4. T. Bogatyreva, N. Afanasova, A. Danilenko, V. Pavlov. Bulky mediastinum in advanced Hodgkin's disease: is there rationale for stratification? // 23rd ESMO Congress. Athens. Greece. 1998. Abst. N. 545.

5. B.B. Павлов, Т.И. Богатырева, Г.А. Давыдов, A.A. Даниленко, М.А. Данилова, A.B. Дементьев, Н.Ю. Двинских, JI.B. Беличенко. Алгоритм Диагностики поражения костного мозга при первичном лимфогранулематозе// В сборнике: «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы». Материалы Международного научного форума. Москва. 1999г. С. 282-284.

6. Шахтарина C.B., Байсоголов Г.Д., Афанасова Н.В., Даниленко A.A. Лучевая терапия в лечении больных лимфогранулематозом с локализованным экстранодальным ( 1Е-ПЕ<;т) и генерализованным (III-IV ст.) поражением. // Материалы международной научно-практической конференции по болезни Ходжкина. Петрозаводск. 1999. Стр.65.

7. Даниленко A.A. Поражение костного мозга при лимфогранулематозе (обзор литературы) // Российский онкологический журнал. 2000. N.2. С. 54-57.

8. A. Danilenko, V. Pavlov, N. Dvinskikh, G. Davydov, A. Dementyev. Contradictions to hematogenuous spread of Hodgkin s disease to the bone marrow and bones. // The 5th International Symposium on Hodgkin's Lymphoma. Cologne. Germany. 2001. Abs. P-137.

9. Шахтарина C.B., Павлов В.В., Даниленко A.A., Двинских Н.Ю., Лашкова O.E. и др. Возможности уменьшения объема облучения и суммарных очаговых доз при полихимио-лучевом лечении больных лимфогранулематозом ( протокольное исследование) // Материалы Российско-Голландской конференции. С-Петербург. 2002. С.236-237.

10. Даниленко A.A., Павлов В.В., Двинских Н.Ю., Давыдов Г.А., Дементьев A.B. Показания к трепанобиопсии костного мозга при первичном обследовании больных лимфогранулематозом // Российский онкологический журнал. 2003. N. 2. С. 40-44.

11. Ниязова Ж.М., Даниленко A.A. Компьютерные технологии для исследования возможности смежного распространения лимфогранулематоза на костный мозг // Материалы 1-го Российского научного форума « МедКомТех 2003 ». Москва. 2003. С. 85-86.

Заказ 2559 Объем 1 п л. Печать офсетная Тираж 100 Формат 60х841/1б

Отпечатано в МП «Обнинская типография» 249035, Калужская обл., г. Обнинск, ул Комарова, 6

»18339

РНБ Русский фонд

2005-4 13171

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Знание закономерностей патологического процесса является необходимым условием для выработки адекватной терапевтической тактики. В этой связи поражение костного мозга лимфогранулематозом является одним из наименее изученных проявлений этого заболевания.

Несмотря на то, что костный мозг и костная ткань имеют тесную анатомо-физиологическую связь, в клинической классификации лимфогранулематоза эти структуры оцениваются независимо друг от друга (Rosenberg S.A. et al., 1971; Lister Т.A. et al., 1989). Такое положение может приводить к ошибкам как в определении объема обследования больного, так и в интерпретации получаемых диагностических сведений, и, соответственно, в выборе адекватной терапевтической тактики. Одним из следствий этого стало также понижение роли сцинтиграфического исследования скелета вплоть до полного исключения его из диагностического комплекса (Guckel F, Dohner Н., Knauf W, 1989; Howard M.R. et al., 1995). Другим негативным обстоятельством является то, что любой положительный результат трепанобиопсии непременно относится к IV стадии заболевания без соотнесения его с вовлеченностью скелета (Heim М. Е., Troebs R, Queiser W., 1985; Kluin-Nelemans H. S., Noordijk E.M., 1990). Вместе с тем, работы, сопоставляющие данные сцинти-графии скелета с результатами трепанобиопсии, отсутствуют.

Важным фактором как при выборе лучевой терапии, так и при определении ее объемов являются знания о путях распространения лимфогранулематоза. Если продвижение болезни по лимфатическим коллекторам исследовано достаточно подробно (Mauch P. Et al., 1993; Roth S.L. et al., 1998), то пути экстранодального распространения процесса, в частности, на костный мозг, практически не изучены. Доминирующее представление о гематогенном пути распространения лимфогранулематоза на костный мозг, возникнув как аналог знаний о метастазировании солидных опухолей, так и не нашло какого-либо подтверждения ни в одной из работ. В то время как некоторые исследователи наблюдали отдельные случаи, противоречившие концепции гематогенной диссеминации ( Ultmann J.E., Moran Е.М., 1973; Kaplan H.S., 1981; Heim M.E. etal, 1985).

Наиболее достоверным методом диагностики поражения костного мозга является морфологическое исследование материала, получаемого при трепанобиопсии (Linden A. et al., 1989; Smith S.R. et al., 1992; Tardivon A.A. et al., 1995). Учитывая относительную редкость данной патологии (2-10% среди первичных больных), при проведении трепанобиопсии всем больным подавляющее количество пациентов подвергается инвазивной и болезненной процедуре необоснованно, а использование существующих показаний к применению трепанобиопсии лишь незначительно повышает ее эффективность (Macintyre Е.А. et al., 1987; Diehl L. et al., 1989; Ellis M.E. etal., 1989).

Учитывая большой круг остающихся вопросов, касающихся этой локализации болезни, их изучение представляется важным для решения практических задач, связанных с диагностикой и лечением больных лимфогранулематозом.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось уточнение эффективности сцинтиграфии скелета, выявление закономерностей поражения лимфогранулематозом костного мозга и костной ткани, исследование путей распространения опухоли на костный мозг, оптимизация показаний к проведению трепанобиопсии у больных лимфогранулематозом для определения распространенности процесса. Для достижения поставленной цели намечено решение

СЛЕДУЮЩИХ ЗАДАЧ:

1. уточнение эффективности сцинтиграфии скелета с 99шТс - радиофармпрепаратом в диагностике поражения костей лимфогранулематозом;

2. исследование соотношения поражения лимфогранулематозом костного мозга и костной ткани;

3. оценка представления о гематогенной диссеминации лимфогранулематоза как механизме распространения болезни на костный мозг;

4. изучение возможности оптимизации показаний к применению трепанобиопсии для определения стадии лимфогранулематоза у первичных больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе подтверждена высокая эффективность сцинтиграфии скелета, уточнены её роль и место в системе исследования костной и гемопоэтической тканей больных лимфогранулематозом. Впервые показано существование двух основных форм поражения костного мозга при лимфогранулематозе: очаговой и диффузной.

Очаговая форма эффективно выявляется с помощью сцинтиграфии скелета уже на раннем этапе поражения костной ткани, когда это может значительно повлиять на лечебную тактику. Трепанобиопсия же позволяет диагностировать поражение костного мозга диффузной формы, которая не сопровождается очаговыми изменениями костной структуры. На основании этих данных разработан алгоритм исследования поражения костного мозга лимфогранулематозом.

Изучение топографии распространения опухоли позволило получить сведения, свидетельствующие в пользу смежного, лимфогенпого пути распространения лимфогранулематоза на костный мозг, в то время как общепринятая точка зрения на гематогенно-диссеминированный путь не имела подтверждения.

В качестве нового критерия отбора больных для применения трепанобиопсии подвздошных костей предложен факт поражения подвздошных лимфатических узлов, превосходящий по эффективности критерии, рекомендованные комитетом по установлению стадий лимфогранулематоза (Ann-Arbor, 1971).

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Выделение двух форм поражения костного мозга (очаговой и диффузной) существенно влияет на алгоритм обследования больных и повышает точность определения стадии заболевания, необходимой для выбора адекватной терапевтической тактики; позволяет освободить около четверти первичных больных от болезненной и небезопасной процедуры трепанобиопсии независимо от критериев ее применения; одновременно с этим повышается роль рутинного обследования скелета с помощью сцинтиграфии для более точного определения стадии (Е либо IV). Разработанный алгоритм исследования костного мозга позволяет значительно сократить временные и материальные затраты на обследование больного.

Полученные в работе сведения, свидетельствующие в пользу смежного, лимфогенного распространения болезни на костный мозг, дают основание для изучения возможности более широкого применения лучевой терапии у таких больных, процесс распространения заболевания у которых расценивался ранее как хаотический.

Предложенный ориентир для применения трепанобиопсии с целью уточнения стадии заболевания, в отличие от общепринятых показаний, позволяет существенно уменьшить количество подвергаемых этой процедуре больных.

ВЫВОДЫ.

1. Высокая степень корреляции поражения костного мозга с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов при лимфоме Ходжкипа явля-ся, вероятнее всего, следствием лимфогенного распространения процесса на костный мозг; значения х2 вероятностной оценки указанной зависимости составляют 138,52, 26,9, 39,83 соответственно для рассмотренных групп сочетаний возможностей с риском ошибки при отбрасывании нулевой гипотезы менее 1%.

2. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина проявляется в очаговом и диффузном вариантах. Очаговая форма (у 61 из 239 первичных больных, 25%) характеризуется локальным ростом и способностью стимулировать процессы остеодеструкции. Признаками вовлечения костного мозга в патологический процесс этого типа являются очаги деструкции костной ткани, регистрируемые сцинтиграфически и/или рентгенологически. Диффузная форма (у 14 из 239 первичных больных, 5,8%) не приводит к очаговым изменениям архитектоники костей и не выявляется при стандартном радиоизотопном и рентгенологическом исследованиях.

3. Сцинтиграфия скелета позволяет обнаружить признаки его поражения у четверти первичных пациентов с лимфомой Ходжкина и сохраняет значение одного из важнейших методов обследования указанной категории больных.

4. Рентгенологические признаки остеодеструкции в очагах повышенного накопления радиофармпрепарата являются доказательством поражения как кости, так и находящейся в ней гемопоэтической ткани - очаговой формы её вовлечения в патологический процесс, не требующей морфологической верификации.

5. Отсутствие рентгенологических признаков разрушения костной ткани в очагах повышенного накопления радиофармпрепарата является показанием для выполнения направленной трепанобиопсии для морфологической верификации поражения костного мозга.

6. При отрицательных результатах радиоизотопного и рентгенологического исследования скелета поражение подвздошных лимфатических узлов является достаточным основанием для проведения трепанобиопсии подвздошных костей. Процедуру следует выполнять на стороне вовлечения в патологический процесс паховоподвздошных лимфатических узлов, с одной или с двух сторон.

7. Оптимальный алгоритм использования диагностических методов для оценки состояния костного мозга у больных лимфомой Ходжкина заключается в последовательном выполнении сцинтиграфии скелета, рентгенографии областей гиперфиксации радиофармпрепарата и, в качестве заключительной фазы обследования, - трепанобиопсии подвздошных костей.

Глава 7 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. ВЫВОДЫ

Знание взаимоотношения поражения костного мозга и костей лимфогранулематозом представляется важным, по крайней мере, по двум аспектам.

Во-первых, существующее до сих пор раздельное представление в клинической классификации болезни дает клиницистам посылку расценивать их как два самостоятельных проявления заболевания, что может повлечь за собой ряд ошибок:

1. Неоправданное усложнение применяемых алгоритмов обследования проведением трепанобиопсии всем больным, в том числе и с поражением костей, или упрощение исследования путем исключения сцинтиграфии из-за недооценки ее значения, в то время как убедительная констатация вовлечения скелета не требует инвазивного исследования костного мозга, а адекватное стадирование процесса возможно только при точном знании топики поражения костей.

2. Отнесение факта поражения костного мозга к IY стадии независимо от других обстоятельств при случайном или целевом получении морфологии из очага опухолевой остеодеструкции. Это представление нашло даже отражение в литературе, где авторы советуют подвергать трепанобиопсии имено очаги поражения костей с целью повышения эффективности рутинного выявления вовлечения костного мозга (Ferrant A. et al., 1975; Heim М.Е. et al., 1985). При этом находка воспринимается как признак диффузного поражения костного мозга и не соотносится с феноменом остеодеструкции. Нами не найдено ни одного возражения против такой тактики в какой-либо из публикаций.

Во-вторых, существенное биологическое различие между диффузным и очаговым типами поражения костного мозга требует, по всей видимости, разных терапевтических решений хотя бы потому, что при диффузном типе часто понижена толерантность организма к терапии из-за исходной лейкопении и тромбоцитопепии, а определение границ поражения практически не представляется возможным.

Стратегия же применения двух основных методов лечения лимфогранулематоза в большой мере зависит от путей распространения этой болезни. Нами изучены два основных признака гематогенной диссеминации: отсутствие смежности и множественность экстранодальных поражений (Rosenberg S.A., Kaplan H.S., 1966; Musshoff К., 1971; Ultmann J.E., Moran E.M., 1973). Относительно первого из них не только не обнаружены какие-либо признаки хаотического вовлечения костного мозга в опухолевый процесс вне непосредственной связи с лимфатическими узлами, но, наоборот, случаи одностороннего смежного вовлечения подвздошных лимфатических узлов и костного мозга костей таза представляют собой убедительную демонстрацию смежного пути распространения опухоли с пораженных лимфатических узлов на близлежащие отделы костного мозга. Представление о гематогенном пути вовлечения костного мозга предполагает занос опухолевых клеток кровотоком в костный мозг, развитие опухоли в котором может, в свою очередь, инициировать процессы остеодеструкции; однако полученные нами результаты позволяют думать о механизме смежного распространения на костный мозг. Несмотря на то, что связывающие лимфатические узлы и костный мозг лимфатические сосуды отсутствуют, трактом распространения опухоли является, по-видимому, совокупность лимфатических сосудов, идущих к надкостнице, и Гаверсовых каналов. Если это предположение справедливо, то теряет свою принципиальность вопрос о том, все ли случаи поражения костей являются вторичными по отношению к вовлечению костного мозга, или же возможно непосредственное прорастание опухоли лимфатических узлов, при котором распространение ее на костный мозг происходит только после разрушения кортикального слоя кости. Разница состоит лишь в количественной оценке одного и того же процесса, при котором в костномозговое пространство могут проникать либо единичные опухолевые клетки, либо происходит то, что понимается как контактное "прорастание" опухоли.

Отсутствие положительных трепанобиопсий вне очагов остеодеструкции у всех первичных больных с поражением костей в нашей достаточно большой серии является косвенным свидетельством единого пути вовлечения обоих типов поражения костного мозга; единичные подобные случаи при рецидивах заболевания в большей степени позволяют предполагать наличие всего лишь ранней фазы развития очагов, выявление которых ограничено разрешающей способностью сцинтиграфичсского и рентгенологического методов.

Необходимо отметить, что проблема изучения распространения лимфогранулематоза на костный мозг не включает в себя так называемое первично-костномозговое возникновение заболевания, так как в этих редчайших случаях процесс распространения болезни на другие структуры начинается с костного мозга (Абрамов М.Г. и др., 1973).

Рассматриваемый в качестве второго признака гематогенной диссеминации феномен множественности экстранодальных вовлечений также не пашел подтверждения нашим исследованием этого аспекта на примере поражения костей. Сопоставление топики множественных очагов остеодеструкции с распространением болезни по лимфатическим коллекторам показывает последовательное вовлечение отделов скелета тоже только в связи с поражением смежных лимфатических структур. Такое соотношение прослеживается вплоть до одностороннего распространения на подвздошные лимфатические узлы и кости таза, и только при двустороннем их вовлечении оценка принципа смежности перестает быть возможной из-за отсутствия певовлеченных в болезнь областей.

Как бы то ни было, принципиальная разница в топографии распространения метастазов в костный мозг при солидных опухолях и болезни Ходжкина состоит в том, что при первых дистанция между основным очагом и метастазами в костный мозг может быть значительной, в то время как при второй соотношение узловой и костномозговой локализаций территориально взаимозависимо, давая основание считать механизмы распространения этих опухолей на костный мозг различными.

В терапевтическом отношении общепринятая тактика лечения больных с III-IY стадиями лимфогранулематоза все меньше удовлетворяет специалистов

Carde P., Noordijk E.M., 1998). Основанная на необходимости тотального контроля над гематогенно-диссеминированной опухолью, она не оставляла места для лучевой терапии этой радиочувствительной опухоли. Полученные нами результаты позволяют пересмотреть теоретическую посылку, исключающую применение лучевой терапии у этой категории больных, и с оптимизмом смотреть в сторону комбинированного лечения.

Вполне естественно, что довольно болезненная для больного и физически тяжелая для врача процедура трепанобиопсии вызывает к себе негативное отношение обоих, усугубляемое относительной редкостью вовлечения костного мозга у первичных больных, и поиски критериев для селективной трепанобиопсии вполне оправданы. От критерия ожидается как можно более полная способность выявления потенциальных случаев поражения костного мозга при минимальной доле отрицательных биопсий. Некоторые из принятых в Ann-Arbor критериев (стадия > III, анемия) способны удовлетворить только первую часть этого требования; такие же критерии, как лейкопения и тромбоцитопения, позволяют диагностировать не более половины случаев поражения.

Проведенное нами исследование показывает отсутствие какой -либо необходимости рутинного проведения трепанобиопсии у больных с поражением скелета, а повышенный уровень ЩФ является только одним из симптомов остеодеструкции. В то же время, использование в качестве критерия факта вовлечения подвздошных лимфатических узлов позволяет выявить почти все случаи распространения лимфогранулематоза на костный мозг с применением этой процедуры всего лишь у четверти первичных больных.

Мнение авторов, предлагающих отказаться от процедуры совсем, (I-Ieim М.Е. et al., 1985; Macintyre E.A. et al., 1987) мы не разделяем из-за недостаточной изученности патогенеза вовлечения костного мозга в опухолевый процесс при лимфогранулематозе, что не позволяет считать существующую тактику лечения таких больных оптимальной.