Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Лимфогранулематоз: клинико-морфологические сопоставления и эффективность терапии I линии

На правах рукописи

Чернова Наталья Геннадьевна

Лимфогранулематоз: клинико-морфологические сопоставления и эффективность терапии I линии

14.00.29 - Гематология и переливание крови

? АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном учреждении -Гематологическом научном центре Российской академии медицинских наук ^

Научный руководитель:

академик Воробьев Андрей Иванович

Официальные оппоненты:

д.м.н. профессор Ковалева Лидия Григорьевна д.м.н. профессор Масчан Алексей Александрович

Ведущее учреждение: Московская Медицинская Академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится «__»_2005 г. в «_» часов на заседании

диссертационного совета Д 001.042.01 в Гематологическом научном центре РАМН, по адресу 125167, Москва, Новозыковский проезд, д.4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического Научного Центра РАМН.

Автореферат разослан «__»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Зыбунова Е.Е.

Щ6 -ч

11S0IT7

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Лимфогранулематоз или лимфома Ходжкина, как первичное локальное опухолевое заболевание органов лимфатической системы с последующей генерализацией процесса и вовлечением любых органов и тканей, описан Томасом Ходжкиным в 1832 году. В начале XX века еще до появления цитостатического лечения исследователи выделяли быстро прогрессирующую форму заболевания. В 1937 году в классификации Jackson Н.и Parker F. впервые была описана саркома Ходжкина, как один из вариантов лимфогранулематоза. Этот вариант имел как клинические, так и морфологические особенности. Больные с саркомным вариантом погибали значительно быстрее, чем пациенты с другими вариантами заболевания. Первые позитивные результаты в лечении больных ЛГР получены с открытием рентгеновских лучей. Облучение очагов опухолевого поражения и прилежащих к ним зон позволило достигнуть десятилетней общей выживаемости у 25% больных. Химиотерапия впервые применена в 1943 г. Первым химиопрепаратом, использованным для лечения больных ЛГР был мустарген. Монотерапия мустаргеном давала лишь временный положительный эффект. На протяжении последующих десятилетий спектр химиопрепаратов, используемых в лечении ЛГР, пополнялся новыми лекарствами. В 50-годы XX века были сформулированы основные положения противоопухолевой химиотерапии: применение препаратов в максимально переносимых дозах, проведение не одного, а нескольких курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них. В 1964 г. для лечения лимфогранулематоза была использована 2-недельная схема MOPP с 2 недельным интервалом, с помощью которой удалось достичь полной ремиссии у 80% больных с II-IV стадиями ЛГР, половина из них выздоровела. В 1968 г. разработана программа комбинированной терапии ЛГР, в которой после 6 курсов химиотерапии проводилось радикальное облучение. Одновременное применение химиотерапии и облучения позволило добиться лучших результат [ичился риск

развития вторичных опухолей. Другой химиотерапевтический режим ABVD предложен в 1975 г. Частота достижения полных ремиссий составила 72%, а безрецидивная и общая выживаемость были сопоставимы с результатами лечения по схеме MOPP. Препараты, входящие в программы MOPP и ABVD не имели перекрестной резистентности. Программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD с последующим облучением долгие годы были «золотым стандартом» лечения, позволяя достигать у 80% первичных больных полных ремиссий. При локальных ранних стадиях заболевания эффективность программы приближалась к 100%, а при распространенных стадиях заболевания ее эффективность была существенно ниже и составляла около 60%. Эволюция развития химиотерапевтического лечения лимфогранулематоза заключалась в применении нескольких цитостатических агентов одновременно, влияющих на разные фазы клеточного цикла, увеличения доз препаратов, сокращения интервалов между курсами. В дальнейшем были разработаны и предложены в 1997 г. новые более интенсивные химиотерапевтические программы, эффективность которых при распространенном опухолевом процессе была выше, чем программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD. Вместе с тем стал выше риск развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, вторичных неоплазий. Во всей популяции больных лимфогранулематозом у одних пациентов можно получить полную ремиссию заболевания на менее интенсивных курсах химиотерапии, не подвергая риску развития тяжелых инфекционных и токсических осложнений, вторичных неоплазий. У других больных без применения исходно интенсивной терапии долгосрочные ремиссии можно было получить лишь в 50% случаев.

Актуальность работы обусловлена необходимостью, оценить причины неудач в лечении, исследовать связь клинических особенностей с морфологической картиной и эффективностью терапии у больных с различными стадиями заболевания, с различной клинико-морфологической картиной, получивших различные по интенсивности режимы химиотерапии.

Цель

Разработать подходы дифференцированного лечения больных лимфогранулематозом в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности программ МОРР/АВУО и СОРР/АВУБ, АВ\Т), 8ТА№'01Ш-У, ВЕАСОРР I и ВЕАСОРР II в зависимости от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля.

2. Проанализировать клинические и морфологические особенности у пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза.

3. Оценить наличие этих клинических и морфологических признаков у пациентов со стойкой полной ремиссией, и оценить их взаимосвязь.

4. Оценить влияние клинических и морфологических признаков на эффективность терапии I линии.

Научная новизна

Проведено сравнение эффективности различных

химиотерапевтических программ в зависимости от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля на большом клиническом материале. На основании анализа пациентов с неблагоприятным течением заболевания, получивших программную терапию, выделены неблагоприятные клинические и морфологические признаки.

Проведено анализ наличие неблагоприятных клинических и морфологических признаков у пациентов со стойкой полной ремиссией. Проведено сопоставление неблагоприятных клинических и морфологических признаков. Определена группа больных ЛГР, имеющая потенциально неблагоприятный прогноз заболевания.

Проведено сравнительное исследование эффективности химиотерапевтических программ в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от распространенности опухоли и прогностического индекса Хасенклевера-Диля, а эффективность программы BEACOPP II не зависит от распространенности опухоли и прогностического индекса Хасенклевера-Диля.

2. Клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с В-симптомов, боль в результате сдавления сосудисто-нервного пучка, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению - и морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга -наблюдаются у большинства пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза.

3. Неблагоприятные клинические и морфологические признаки у пациентов со стойкой полной ремиссией встречаются значительно реже, чем у пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением лимфогранулематоза. В большинстве случаев отмечается сочетание неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

4. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков, а эффективность программы BEACOPP П не зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков.

5. Программа BEACOPP II - терапия выбора для пациентов с неблагоприятными морфологическими, клиническими и лабораторными признаками.

Практическая значимость

В работе показаны клинические и морфологически особенности продвинутых форм ЛГР. Показана необходимость проведения полного первичного клинического и параклинического обследования больных. В ходе работы апробированы программы BEACOPP I и BEACOPP II, дана сравнительная характеристика эффективности химиотерапевтических программ. Оптимизирован протокол лечения первичных больных ЛГР в зависимости от клинико-морфологических особенностей. Даны рекомендации по использованию программ ABVD, BEACOPP I, BEACOPP II для дифференцированного лечения первичных больных.

Внедрение в практику

Разработанный дифференцированный подход к лечению больных лимфогранулематозом используется в Гематологическом научном центре РАМН.

Предложенные в работе рекомендации были представлены гематологам, онкологам и терапевтам страны в докладах на Школе Гематологов (Москва 2000, 2002, 2003), на I Съезде гематологов России (Москва 2002), на Гематологическом обществе (Москва 2002), на декаднике (Москва 2004), на III научной конференции, посвященной Болезни Ходжкина (Петрозаводск, 2004), на XII международной специализированной выставке «Аптека» (Москва 2005).

Апробация работы Апробация работы состоялась на заседании проблемной комиссии «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови, порфирии» Гематологического научного центра РАМН с участием членов Ученого Совета от 19.04.2005 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 158 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, восеми глав,

обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, списка литературы. Включает в себя 59 таблиц, 54 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы исследования

Работа выполнена в отделении «Химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии» (научный руководитель — д.м.н. проф. А.В.Пивник 1994-2001 гг., к.м.н. С.К.Кравченко с 2001 г., заведующая -заслуженный врач РФ А.М.Кременецкая) и в отделении «стационар дневного пребывания больных», заведующий к.м.н. Н.Н.Цыба ГНЦ РАМН (директор -академик РАН А.И.Воробьев).

Материалом для выполнения работы послужили клинические наблюдения и результаты обследования и лечения 271 первичного пациента ЛГР в возрасте от 14 до 74, средний 29 лет. Соотношение мужчин и женщин: 116/155. У всех пациентов диагноз ЛГР был верифицирован на основании гистологического исследования биоптата опухоли, в диагностически сложных случаях подтвержден иммуногистохимическим исследованием (патологоанатомическое отделение - руководитель член.-корр. РАМН проф. Г.А.Франк). Критериями диагноза ЛГР были: наличие характерной морфологической картины, соответствующей одному из 4 гистологических вариантов классической болезни Ходжкина, согласно классификация ВОЗ, 1999 г. Лимфома Ходжкина, богатая лимфоцитами наблюдалась у 1.1%, нодулярный склероз I типа у 60.2%, нодулярный склероз II типа у 24.0%, смешанно-клеточный вариант у 12.9%, лимфоидное истощение у 1.1%, у 0.7% пациентов гистологический вариант не установлен. В 60 диагностически сложных случаях диагноз ЛГР был подтвержден иммуногистохимическим исследованием, включающим следующие маркеры - CD3, CD45RO, CD30, CD 15, ALK, CD20, CD45RA, bcl2, CD5, CD23. Дополнительным признаком ЛГР являлось отсутствие Т-клеточной клональности опухолевых клеток. У каждого пациента была определена стадия забс вания в соответствии с классификациями Ann Arbor и Cotswold. ТА стадия уст-човлена у 1.5%, IIA у 16.6%, IIB у 13.7%, IIIA у 3.7%, HIB у

15.5%, IVA у 5.9% и IVB у 43.1% больных. У всех проанализированных пациентов был определен индекс Хасенклевера-Диля, состоящий из семи приблизительно равноценных прогностических неблагоприятных факторов: альбумин < 40 г/л, гемоглобин <105 г/л, мужской пол, IV стадия, возраст > 45 лет, лейкоцитоз > 16 х 109/л, лимфопения < 0.6 х 109/л или < 8%. Каждому фактору условно был присвоен 1 балл. По числу выделенных факторов риска все количество больных разделили на три группы: 0 - 1 балла благоприятная, 2-3 балла промежуточная и 4-7 балла группа с плохим прогнозом.

В качестве химиотерапии I линии больные получили 5 различных программ: MOPP/ABVD и COPP/ABVD (n=95), ABVD (п=35), STANFORD-V (n=28), ВЕАСОРР I (n=49), BEACOPP II (п=64). Все пациенты получали лечение в полных дозах, соблюдая межкурсовые интервалы терапии. При отсутствии прогрессирования на фоне терапии больным было проведено 6-8 курсов. Общее количество курсов химиотерапии рассчитывалось согласно принципу: проведение минимум двух консолидирующих курсов ТТХТ после получения полной ремиссии до общего количества курсов не менее 6. Большинству больных, у которых была достигнута полная ремиссия на фоне ПХТ, была проведена лучевая терапия с целью консолидации полученного эффекта. Облучение начиналось не ранее, чем через 1 месяц после завершения химиотерапии. Дозы и объем облучения различались при разных схемах химиотерапии, а также зависели от распространенности первоначального опухолевого поражения.

Статистическая обработка

Для ведения учета и статистической обработки совместно с группой компьютеризации ГНЦ РАМН (руководитель группы Б.В.Зингерман), Л.И.Эрлихом разработана компьютерная база данных. Для проведения анализа из компьютерной базы данных делались выборки, характеризующиеся различными параметрами. Для сравнения различных групп больных использовались методы построения кривых выживаемости (метод Kaplan-Meier). С целью анализа достоверности различий кривых выживания использовались тесты Wilcoxon - Gehan, обобщенный тест %2,

тест Mantel - Haenzel (тест logrank) и коэффициенты относительного риска. Оценивались «общая выживаемость» и «безрецидивная выживаемость». Сравнительная оценка эффективности программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, ВЕАСОРРI, ВЕАСОРР П.

Сравнительная оценка ПХТ в зависимости от стадии и международного прогностического индекса Хасенклевера-Диля представлена в таб. 1. При локальных стадиях одинаково эффективны все программы, тогда как при продвинутых стадиях наиболее эффективна программа ВЕАСОРР II. При оценке эффективности программ в зависимости от индекса Хасенклевера-Диля показана закономерность: чем больше прогностических неблагоприятных признаков, тем меньше эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, ВЕАСОРР I. Эффективность программы ВЕАСОРР II не зависит от индекса Хасенклевера-Диля.

Анализ клинических и морфологических особенностей у больных с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГИ.

Выделено 64 пациентов, с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением заболевания, средний возраст 34 года (от 13 до 64). Соотношение мужчин и женщин - 33/31. Распределение по гистологическим вариантам следующее: лимфоидное истощение у 1 (1.6%), нодулярный склероз I типа у 32 (50.0%), синтициально-клеточный тип у 19 (29.7%), смешанно-клеточный у 10 (15.6%), лимфоидное истощение у 3 (4.7%) пациентов.

Всем пациентам была определена стадия заболевания в соответствии с классификациями Ann Arbor и Cotswold: IIA - 3 (4.7%), IIB - 8 (12.6%), IIIA - 2 (3.1%), IIIB - 12 (18.7%), IVA - 2 (3.1%), IVB - 37 (57.8%) больных. У 59 (92.2%) отмечены продвинутые стадии заболевания - ПВ, HIB, IV. В-симптомы наблюдались у 56 (87.5%) больных. У всех пациентов определен индекс Хс -енклевера-Диля. Пациенты с прогрессирующим, резистентным и рецидивнь ечением заболевания получили в качестве терапии I линии

Таблица 1. Сравнение эффективности программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I, BEACOPP II.

Параметр M(C)OPP/ABVD (N = 95) СПР% ABVD (N = 35) СПР% STANFORD-V (N = 28) СПР% BEACOPPI (N-=49) СПР% BEACOPP II (N = 64) СПР%

Стадии, %

IA 100 100 - - -

IIA 94 89 100 100 100

IIB 71 100 - 89 80

IIIA 67 100 - 100 0*

HIB 33 100 83 92 90

IV 56 67 43 67 100

IA-IV 64 86 54 82 95

IIB, 1ПВ, IV 57 77 52 79 96

Прогностический индекс Хасенклевера-Диля, %

I группа 69 95 75 95 86

П группа 66 71 56 71 100

III группа 42 100 33 83 100

программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I, BEACOPP II (таб. 2).

Таблица 2. Распределение больных резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР в зависимости от терапии I линии.

Программа Прогрессия Рефрак- Ранний Поздний Всего

ПХТ терность рецидив рецидив

N % N % N % N % N %

M(C)OPP/ABVD 6 6.3 13 13.7 6 6.3 9 9.5 34 35.8

ABVD 1 2.9 2 5.7 1 2.9 1 2.9 5 14.4

STANFORD-V 3 10.7 5 17.9 3 10.7 2 7.1 13 46.4

ВЕАСОРР I 3 6.1 6 12.2 0 0 0 0 9 18.3

ВЕАСОРР II 1 1.6 2 3.1 0 0 0 0 3 4.7

Пациенты с неблагоприятным течением ЛГР отмечены преимущественно на программах МОРР/АВУО и СОРР/АВУО, 8ТА№^0-V - 35.8% и 46.4% соответственно. Реже на программах АВУО и ВЕАСОРРI - 14.4% и 18.3% соответственно. Меньше всего таких пациентов было отмечено на программе ВЕАСОРР II - 4.7%.

С целью определения дополнительных факторов плохого прогноза проведена оценка клинической и морфологической картины пациентов с неблагоприятным течением ЛГР (таб. 3).

Таблица 3. Наличие клинических признаков у пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР.

Клинические признаки Количество больных

N %

Стремительная манифестация 33 51.6

Рост по протяжению 33 51.6

Л/у нетипичных локализаций 5 7.8

Дебют с В-симптомов 37 57.9

Лимфостаз 17 26.6

Боль и сдавле; не СНП 41 64.1

Выделено 6 клинических признаков:

> стремительная манифестация заболевания характеризовалась стремительным ростом лимфатических узлов и/или резким прогрессированием заболевания, по часам, ухудшающимся состоянием больного;

> дебют с В-симптомов, появление температуры более 38°С без видимых причин, а только впоследствии увеличение лимфатических узлов;

> боль в результате сдавления сосудисто-нервного пучка (СНП);

> признаки отека или лимфостаз тканей без признаков тромбоза;

> вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций (подколенных, локтевых, бедренных, л/у под большой грудной мышцей и т.п.);

инвазивный рост опухоли по протяжению.

Каждый клинический признак по аналогии с международным прогностическим индексом Хасенклевера-Диля был оценен как 1 балл. В зависимости от количества клинических признаков-баллов все пациенты были разделены на три группы (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов с неблагоприятным течением ЛГР в зависимости от количества клинических признаков.

35,8% 28,2%

группы больных

Из 64 пациентов с неблагоприятным течением ЛГР только 2 (3.1%) не имели ни одного клинического признака, тогда как у 86% больных отмечено сочетание этих признаков. Наличие в клинической картине этих признаков

было обозначено как клиническая Саркома Ходжкина (СХ). Отсутствие этих признаков в клинической картине соответствовало благоприятной клинической картине.

У пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР была оценена морфологическая картина опухоли. У 62 (96.9%) пациентов был выявлен минимум один следующих морфологических признаков: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга. Распределение больных с неблагоприятным течением ЛГР в зависимости от морфологической картины представлено на рис. 2. Рис. 2. Распределение больных с неблагоприятным течением ЛГР в зависимости от морфологической картины.

Ш Морфологическая СХ

■ Благоприятная морфологическая картина

Наличие в морфологической картине этих признаков было обозначено как морфологическая Саркома Ходжкина. Отсутствие этих признаков в морфологической картине соответствовало благоприятной морфологической картине.

Оценка влияния клинических и морфологических признаков на эффективность терапии I линии.

Для оценки влияния клинических и морфологических признаков на эффективность терапии I линии проанализированы пациенты со стойкой полной ремиссией (СПР). Проведена сравнительная оценка встречаемости клиничесю- и морфологических признаков у первичных больных (таб. 4). Все пациет были разделены на две группы: благоприятная группа -

3,1%

96,9%

Таблица 4. Сравнительная оценка встречаемости выделенных клинических признаков у первичных пациентов ЛГР.

Клинические признаки М(С)ОРР/АВ\Т> АВУБ 8ТА№01Ш-У ВЕАСОРР I ВЕАСОРР П Всего

ПСПР* ПНТ** ПСПР ПНТ ПСПР ПНТ ПСПР ПНТ ПСПР ПНТ ПСПР ПНТ

% встречаемости клинических признаков

Стремительная манифестация 9.8 58.8 6.7 20.0 6.7 53.8 15.0 44.4 41.0 33.3 19.3 51.6

Рост по протяжению 39.3 47.1 26.7 60.0 73.3 61.5 42.5 66.7 59.0 0 46.4 51.6

Л/у нетипичных локализаций 1.6 3.0 20.0 15.4 2.5 11.1 4.9 0 2.4 7.8

Дебют с В-симптомов 24.6 58.8 26.7 40.0 20.0 76.9 25.0 33.3 39.3 66.7 29.0 57.9

Лимфостаз 13.1 26.5 3.3 20.0 - 30.8 15.0 33.3 18.0 0 12.6 26.6

Боль и сдавление СНП 31.1 52.9 26.7 80.0 33.3 69.2 35.0 77.8 60.7 100 40.1 64.1

* - ПСПР - пациенты со стойкой полной ремиссий заболевания

** - ПНТ - пациенты с неблагоприятным течением заболевания

пациенты со СПР и неблагоприятная группа - пациенты неблагоприятным течением Jli F. Из приведенной таблицы видно, что выделенные клинические признаки встречаются и у пациентов со СПР. Однако встречаемость этих признаков у пациентов со СПР, полученной на программах MOPP/ABVD "и COPP/ABVD, ABVD, STANDFORD-V, BEACOPPI, значительно ниже, чему пациентов с неблагоприятным течением заболевания на тех же программах. Значит, выделенные клинические признаки не являются обязательно ассоциированными с неблагоприятным течением заболевания, но они значительно снижает вероятность достижения СПР, поэтому эти клинические признаки являются прогностически неблагоприятными. Для пациентов, получивших в качестве терапии I линии программу BEACOPP II, выделенные клинические признаки не имеют прогностического значения.

Также проведена оценка вероятности достижения СПР в зависимости от количества неблагоприятных клинических признаков (таб. 5). Оказалось, что чем больше этих признаков у больного, тем меньше вероятность СПР у пациентов, которым в качестве терапии I линии были назначены программы: MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANDFORD-V, BEACOPP I. При наличии одного неблагоприятного клинического признака она колеблется от 86% до 95.8%, тогда как при наличии более трех этих признаков вероятность достижения СПР варьирует от 0 до 50%.Иначе обстоит дело с программой BEACOPP II. Из последней таблицы видно, что вероятность достижения СПР на этой программе не зависит ни от наличия неблагоприятных клинических признаков, ни от их количества. Во всех трех группах вероятность достижения СПР практически одинаковая, и варьирует от 93. 1% до 100%.

Для определения влияния выделенных морфологических признаков на эффективность терапии I линии проанализированы пациенты со СПР (таб. 6). Как видно из представленной таблицы, выделенные морфологические факторы встречаются и у больных со СПР. Поэтому выделенные морфологические признаки не являются обязательно ассоциированными с неблагоприятным течением заболевания.

Таблица 5. Вероятность СПР в зависимости от количества неблагоприятных клинических признаков.

Группы больных М(СРРР/АВУБ (N = 95) АВУВ (N=35) 8ТАЫРО!Ш-V (N = 28) ВЕАСОРРI (N=49) ВЕАСОРР II (N = 64) Всего (N = 271)

N1 N2 СПР% N. N2 СПР% N1 N2 СПР% N1 N2 СПР% N1 N2 СПР% N. N2 СПР%

1(0-1) 43 37 86.0 22 21 91.3 10 10 100 24 23 95.8 20 19 95.0 119 110 92.4

II (2 - 3) 42 20 47.6 11 8 72.7 14 5 35.7 20 16 80.0 29 27 93.1 116 76 65.5

III (4-6) 10 4 40 2 1 50.0 4 0 0 5 1 20.0 15 15 100 36 21 58.3

Всего: 95 61 64.2 35 30 85.7 28 15 53.6 49 40 81.6 64 61 95.0 271 207 76.4

N1 - общее количество больных в группе N2 — количество больных со СПР СПР% - % больных со СПР

Таблица 6. Вероятность морфологической СХ у пациентов со СПР.

Общее число Число больных с % больных с

больных морфологией СХ морфологией СХ

М(С)ОРР/АВУО 61 34 55.7

АВ\Т> 30 13 43.3

8ТА№01Ш-У 15 7 46.7

ВЕАСОРРI 40 27 67.5

ВЕАСОРР II 61 52 85.2

Всего 207 153 73.9

Проведена оценка влияния морфологической картины заболевания на эффективность терапии I линии (таб. 7).

Таблица 7. Эффективность терапии I линии в зависимости от морфологической картины.

Благоприятная морфологическая картина Морфологическая картина СХ

N06111 N00? %СПР N06111 N02» %СПР

М(С)ОРР/АВУТ) (N=95) 29 27 93.1 66 34 51.5

АВУГ) (N=35) 17 17 100 18 13 72.7

БТАМЮШЭ-У (N=28) 8 8 100 20 7 35.0

ВЕАСОРР I (N=49) 13 13 100 36 27 75.0

ВЕАСОРР II (N=64) 9 9 100 55 52 94.6

Всего 76 74 97.4 195 133 68.2

Как видно из таблицы, морфологическая СХ отмечена у 195 пациентов. Вероятность достижения СПР у больных с морфологической СХ варьирует в зависимости от программы лечения от 35% на программе БТАМЮКО-У до 94.6% на программе ВЕАСОРР II. При отсутствии выделенных морфологических признаков вероятность СПР приближается к 100%.Таким образом, выделенные морфологические признаки не являются обязательно ассоциированными с неблагоприятным течением заболевания, но они

значительно снижают вероятность достижения СПР на программах МОРР/АВУЕ) и СОРР/АВУО, АВУО, 8ТАМ)Р01Ш-У, ВЕАСОРР I, поэтому они являются прогностически неблагоприятными. Эффективность программы ВЕАСОРР П не зависит от морфологической картины ИГР.

У всех пациентов проведено сопоставление морфологической картины с клиническими признаками заболевания в дебюте (рис. 3). Рис. 3. Распределение больных лимфогранулематозом в зависимости от клинико-морфологической картины.

19,9%

4,8%

8,1%

67,2%

Морфологическая СХ без клинических признаков

Клинико-морфологическая СХ

Изолированный рост опухоли по протяжению

Благоприятная клинико-морфологическая картина

В зависимости от клинико-морфологической картины все пациенты были разделены на 4 группы:

• Первая группа - 13 (4.8%) пациентов с морфологической СХ, но без неблагоприятных клинических признаков.

• Вторая группа - 182 (67.2%) пациента с сочетанием неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

• Третья группа - 22 (8.1%) пациента с благоприятной морфологической картиной, но у которых отмечен только один неблагоприятный клинический признак - рост опухоли по протяжению. Как правило, это отмечено инвазивный рост опухоли в средостении.

• Четвертая группа - 54 (19.9%) пациента с отсутствием неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

Проведена оценка эффективности терапии I линии в зависимости от клинико-морфологической картины заболевания (таб. 8). Как видно из представленной таблицы, вероятность достижения СПР у пациентов с

Таблица 8. Эффективность терапии I линии в зависимости клинико-морфологической картины

Группы больных М(С)ОРР/АВУБ (N-95) АВУБ (N=35) 8ТАКТ01Ш-У (N = 28) ВЕАСОРР I (N=49) ВЕАСОРР II (N = 64) Всего (N = 271)

и, N2 %СПР N1 N2 %СПР N. N2 %СПР N. N2 %СПР N. N2 %СПР N. N2 %СПР

Клинико- морфалогическая СХ 61 29 47.5 17 12 70.6 20 7 35.0 34 25 73.5 50 47 94.0 182 120 65.9

Морфологическая СХ без клинических признаков 5 5 100 1 1 100 2 2 100 5 5 100 13 13 100

Изолированный рост опухоли по протяжению 5 5 100 3 3 100 7 7 100 2 2 100 5 5 100 22 22 100

Благоприятная клинико-морфологическая картина 24 22 91.7 14 14 100 1 12 100 11 11 100 4 4 100 54 52 96.3

Всего: 95 61 64.2 35 30 85.7 28 15 53.6 49 40 81.6 64 61 95.3 271 207 76.4

N1 - общее количество в группе N2- количество больных со СПР %СПР - % больных со СПР

сочетанием неблагоприятных клинических и морфологических признаков зависит от программы лечения и варьирует от 35.0% на БТАМРОШ-У до 94.0 % на ВЕАСОРР II. У пациентов с отсутствием неблагоприятных клинических и морфологических признаков вероятность СПР приближается к 100%.

Отдельного внимания заслуживают пациенты «переходных» групп: пациенты с морфологической СХ без клинических признаков и пациенты с благоприятной морфологией при наличии единственного клинического признака - инвазивного роста опухоли по протяжению. У всех этих 35 пациентов получена СПР, этот интересный факт требует дальнейшего наблюдения.

Таким образом, выделенные на основании анализа клинической картины больных с неблагоприятным течением ЛГР следующие клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с В-симптомов, боль в результате сдавления СНП, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению -являются неблагоприятными, поскольку их наличие и сочетание снижают вероятность достижения СПР на программах МОРР/АВУГ) и СОРР/АВУО, АВУЭ, БТАМБЕОЯО-У, ВЕАСОРР I. Наличие и сочетание неблагоприятных клинических признаков не влияет на эффективность программы ВЕАСОРР II. Выделенные на основании анализа морфологической картины больных с неблагоприятным течением ЛГР следующие морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга - являююя неблагоприятными, поскольку их наличие снижают вероятность достижения СПР на программах МОРР/АВУБ и СОРР/АВУО, АВУД БТАМЭРОШЭ-У, ВЕАСОРР I. Наличие неблагоприятных морфологических признаков не влияет на эффективность программы ВЕАСОРР II. Вероятность достижения СПР у пациентов с сочетанием неблагоприятных клинических и

морфологических признаков зависит от программы лечения и варьирует от 35% на 8ТАМ>РОЮЭ-У до 94.0% на ВЕАСОРР II.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность программ МОРР/АВУБ и СОРР/АВУБ, АВУБ, 8ТАМ1Ю1Ш-У, ВЕАСОРР I зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и варьирует от 33% до 100% Эффективность программы ВЕАСОРР II не зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и составляет 95%.

2. У 96.9% пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР отмечены клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с В-симптомов, боль в результате сдавления СНП, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению; и морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга.

3. У пациентов, достигших стойкой полной ремиссии, в дебюте заболевания отмечены неблагоприятные клинические признаки в 68.6% случаях, а неблагоприятные морфологические признаки в 64.3% случаях. У 67.2% первичных пациентов отмечено сочетание неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

4. Эффективность программ МОРР/АВУБ и СОРР/АВУБ, АВУБ, 8ТАЖ01Ш-У, ВЕАСОРР I зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков, варьирует от 35% до 100%. Эффективность программы ВЕАСОРР II не зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков и составляет 94%.

5. Программа ВЕАСОРР П может быть рекомендована как терапия выбора для пациентов с неблагоприятными морфологическими, клиническими и лабораторными признаками.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Н.Г.Чернова, Т.Н.Моисеева, Н.А.Расстригин, О.В.Марголин, И.В.Шитарева, И.Н.Луценко, А.В.Пивник. Первые результаты лечения лимфогранулематоза по программе ВЕАСОРР. Проблемы гематологии и переливания крови, 2000, №4, с.60.

2. А.В.Пивник, Д.Л.Строяковский, В.М.Сотников, Т.Н.Моисеева, Н.Г.Чернова Основные аспекты программной терапии лимфогранулематоза. Материалы П научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина», июнь 2001, с.48-52, Петрозаводск.

3. Д.Л.Строяковский, А.В.Пивник, В.С.Шавлохов, В.М.Сотников, Т.Н.Моисеева, Н.Г.Чернова. Основные аспекты комбинированной терапии рецидивных и рефрактерных форм лимфогранулематоза. Материалы II научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина», июнь 2001, с.52-55, Петрозаводск.

4. А.М.Кременецкая, А.И.Воробьев, Д.В.Харазишвили, Г.А.Франк, И.А.Воробьев, И.Б.Капланская, С.К.Кравченко, Моисеева Т.Н., Н.Е.Шкловский-Корди, Н.Г.Чернова, Ю.Ю.Лорие. Гигантоклеточные лимфосаркомы или вариантные формы лимфогранулематоза? Тер. Архив, 2002, №7, с. 48-52.

5. А.И.Воробьев, И.А.Воробьев, Е.М.Грецов, А.М.Кременецкая, Е.П.Корнева, А.У.Магомедова, Д.В.Харазишвили, О.А.Худолеева, Н.Г.Чернова. Вопросы теоретической гематологии. Тер. Архив, 2003, №9, с. 22-29.

6. Е.О.Краснова, Т.Н.Моисеева, Н.Г.Чернова, А.В.Губкин, А.М.Кременецкая, С.К.Кравченко. Поражение центральной нервной системы у больных лимфогранулематозом. Материалы III научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина», сентябрь 2004, с.34-35, Петрозаводск.

7. Н.Г.Чернова, Т.Н.Моисеева, С.К.Кравченко, А.М.Кременецкая, Н.Н.Цыба, И.В.Шитарева, Асептический некроз как осложнение

терапии у больных лимфогранулематозом. Материалы III научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина», сентябрь 2004, с.58-59, Петрозаводск.

8. Н.Г.Чернова, Т.Н.Моисеева, С.К.Кравченко, А.М.Кременецкая,

H.Н.Цыба, И.В.Шитарева, Н.И.Скидан, Н.Е.Шкловский-Корди. Эффективность терапии ВЕАСОРР II в лечении больных лимфогранулематозом. Материалы 1П научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина», сентябрь 2004, с.59-60, Петрозаводск.

9. Н.Г.Чернова, Т.Н.Моисеева, С.К.Кравченко, А.М.Кременецкая. Современные программы лечения лимфогранулематоза. Материалы XII международной специализированной выставки «Аптека», октябрь 2005, с.74-75, Москва.

10.A.V.Pivnik, T.N.Moiseeva, N.G.Chernova et all. Stanford V and BEACOPP experience in Russia. Abstracts for the 5 International Symposium On Hodgkin's lymphoma, Koln, Germany, 2001.

11 .D.L.Stroiakovski, N.G.Chernova, T.N.Moiseeva, N.A.Rasstrigin,

I.B.Kaplanskaya, L.N.Gotman, V.M.Sotnikov, A.V.Pivnik. Results of treatment in 68 patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. Abstracts for the 5 International Symposium On Hodgkin's lymphoma, Koln, Germany, 2001.

12.A.V.Pivnik, T.N.Moiseeva, N.G.Chernova, I.V.Shitareva. Aseptic necrosis of femur head in Hodgkin's lymphoma patients after BEACOPP therapy. Abstracts for the 5 International Symposium On Hodgkin's lymphoma, Koln, Germany, 2001.

13.N.G.Chernova, T.N.Moiseeva, S.K.Kravchenko, A.M.Kremenezkaia, N.N.Tsiba, I.V.Chitareva, N.I.Skidan, N.E.Shklovskiy-Kordi. BEACOPP escalated results in high-risk Hodgkin's disease. Abstracts for the 6 International Symposium On Hodgkin's lymphoma, Koln, Germany, 2004.

14.N.E.Shklovskiy-Kordi, N.G.Chernova, L.LErlih, B.V.Zingerman. Base of knowledge for individual case records. Abstracts for the 6 International Symposium On Hodgkin's lymphoma, Koln, Germany, 2004.

Перечень принятых сокращений:

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГНЦ - Гематологический Научный Центр

ЛГР - лимфогранулематоз

Л/у - лимфатический узел

ПР - полная ремиссия

ПХТ - полихимиотерапия

РАМН - Российская академия медицинских наук

СНП - сосудисто-нервный пучок

СПР - стойкая полная ремиссия

СХ - саркома Ходжкина

ЧР - частичная ремиссия

СО - кластер дифференцировки

Принято к исполнепию 17/11/2005 Исполнено 18/11/2005

Заказ № 1308 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИШ 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (095) 975-78-56 (095) 747-64-70 www.autoreferat.ru

»2291f

РНБ Русский фонд

2006-4 27366

1.1. Определение

Лимфогранулематоз - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. По данным онкологической статистики лимфогранулематоз в России занимает второе место (18%) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани. Заболеваемость ЛГР составляет 2.5 на 100.000, т.е. 25 человек на 1 млн. населения [27].

1.2. Актуальность работы

Лимфогранулематоз или лимфома Ходжкина, как первичное локальное опухолевое заболевание органов лимфатической системы с последующей генерализацией процесса и вовлечением любых органов и тканей, описан Томасом Ходжкиным в 1832 году. Термин введен в литературу в начале XX века [58]. В начале XX века до появления цитостатического лечения исследователи выделяли и быстро прогрессирующую форму заболевания. В 1937 году в классификации Jackson Н.и Parker F. [52, 53, 54] была описана саркома Ходжкина, как один из вариантов лимфогранулематоза. Этот вариант характеризовался поражением лимфатических узлов в виде опухолевых конгломератов, вовлечением экстранодальных органов и тканей. Также были отмечены гистологические особенности саркомного варианта лимфогранулематоза: полная стертость рисунка лимфоузла за счет разрастания гигантских опухолевых клеток, ядра которых содержали нуклеолы неправильной формы. Больные с саркомным вариантом погибали значительно быстрее, чем пациенты с другими вариантами заболевания. Первые позитивные результаты лечения лимфогранулематоза получены с открытием рентгеновских лучей. В 1902 г. W.Pussey предпринял попытку лучевого лечения больных лимфогранулематозом. Облучение очагов опухолевого поражения и прилежащих к ним зон позволило достигнуть десятилетней общей выживаемости у 25% больных [47, 79]. Программа радикальной лучевой терапии в нашей стране была введена А.С.Павловым, В.А.Анкундиновым [18], Г.Д.Байсоголовым [1] и другими. Химиотерапия впервые применена в 1943 г. L.S.Goodman и соавторы [51]. Первым химиопрепаратом, использованным для лечения больных ЛГР, был выделенный из горчичного газа нитроген мустард, впоследствии названный мустаргеном или эмбихином [13, 22, 107]. Монотерапия мустаргеном давала лишь временный положительный эффект. На протяжении последующих десятилетий спектр химиопрепаратов, используемых в лечении ЛГР, пополнялся новыми лекарствами. В 50-годы XX века были сформулированы основные положения противоопухолевой химиотерапии: применение препаратов в максимально переносимых дозах, проведение не одного, а нескольких курсов лечения даже при достижении полного эффекта после первого из них [14]. В 1964 г. V.DeVita предложил использовать для лечения лимфогранулематоза 2-недельную схему из четырех препаратов с 2 недельным интервалом, MOPP [41], с помощью которой удалось достигнуть полную ремиссию у 80% больных с II-IV стадиями ЛГР, половипа из них выздоровела [40]. В 1968 г. Henry Kaplan разработал программу комбинированной терапии, в которой после 6 курсов химиотерапии проводилось радикальное облучение [64]. Одновременное применение химиотерапии и облучения позволило добиться лучших результатов лечения, однако увеличился риск развития вторичных опухолей [7]. Другой химиотерапевтический режим ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) был предложен A.Santoro и G.Bonadonna в 1975 г. [33, 50]. Частота достижения полных ремиссий составила 72%, а безрецидивная и общая выживаемость были сопоставимы с результатами лечения по схеме MOPP. Препараты, входящие в программы MOPP и ABVD не имели перекрестной резистентности. Программы MOPP/ABVD и COPP/ABVD с последующим облучением долгие годы были «золотым стандартом» лечения, позволяя достигать у 80% первичных больных полных ремиссий. При локальных ранних стадиях заболевания эффективность программы приближалась к 100%, а при распространенных стадиях заболевания ее эффективность была существенно ниже и составляла около 60% [34, 41]. Эволюция развития химиотерапевтического лечения лимфогранулематоза заключалась в применении нескольких цитостатических агентов одновременно, влияющих на разные фазы клеточного цикла, увеличения доз препаратов, сокращения интервалов между курсами. В дальнейшем были разработаны и предложены в 1997 г. новые более интенсивные химиотерапевтические программы, эффективность которых при генерализованном опухолевом процессе была выше, чем программы МОРР/АВУБ и СОРР/АВУЭ [42, 31]. Вместе с тем стал выше риск развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, вторичных неоплазий [8, 16, 17, 36, 95, 98]. Во всей популяции больных лимфогранулематозом у одних пациентов можно получить полную ремиссию заболевания на менее интенсивных курсах химиотерапии, не подвергая риску развития тяжелых инфекционных и токсических осложнений, вторичных неоплазий. У других больных без применения исходно интенсивной терапии долгосрочные ремиссии можно было получить лишь в 50% случаев.

Таким образом, нам показалось целесообразно проанализировать группу больных с различными стадиями ЛГР, с различной клинико-морфологической картиной, получивших различные по интенсивности режимы химиотерапии. Также оценить причины неудач в лечении, исследовать связь клинических особенностей с морфологической картиной и эффективностью терапии, для того чтобы обозначить критерии дифференцированного подхода к лечению.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и варьирует от 33% до 100%. Эффективность программы BEACOPP II не зависит от стадии и прогностического индекса Хасенклевера-Диля и составляет 95%.

2. У 96.9% пациентов с резистентным, прогрессирующим и рецидивным течением ЛГР отмечены клинические признаки: стремительная манифестация, дебют с B-симптомов, боль в результате сдавления СНП, лимфостаз, вовлечение лимфатических узлов нетипичных локализаций, инвазивный рост опухоли по протяжению; и морфологические признаки: уменьшение количества элементов реактивной популяции, увеличение доли опухолевых клеток, синтициальный тип роста опухолевых клеток, наличие митозов, наличие атипичных аналогов клеток Березовского-Штернберга.

3. У пациентов, достигших стойкой полной ремиссии, в дебюте заболевания отмечены неблагоприятные клинические признаки в 68.6% случаях, а неблагоприятные морфологические признаки в 64.3% случаях. У 67.2% первичных пациентов отмечено сочетание неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

4. Эффективность программ MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, STANFORD-V, BEACOPP I зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков и варьирует от 35% до 100%. Эффективность программы BEACOPP II не зависит от неблагоприятных морфологических и клинических признаков и составляет 94%.

5. Программа BEACOPP II может быть рекомендована как терапия выбора для пациентов с неблагоприятными морфологическими, клиническими и лабораторными признаками.

Заключение

За несколько последних десятилетий лимфогранулематоз из неизлечимого заболевания перешел в разряд наиболее курабельных. С помощью комбинированного химиолучевого лечения стало возможным достижение стойких полных ремиссий у большей части первичных больных. Эффективность программ МОРР, АВУЭ, МОРР/АВУО, 5ТАКРСЖГ>-У во всей популяции первичных больных составляла 80%, а при распространенном опухолевом процессе около 60%. Таким образом, было показано, что распространенность опухолевого процесса имеет большое прогностическое значение. В дальнейшем было замечено, что наличие в дебюте заболевания симптомов интоксикации также является прогностически неблагоприятным. Это нашло отражение в классификации СОТ8\\Ю1Л)8 в 1989 г. Для лечения больных с распространенным опухолевым процессом с выраженными симптомами интоксикации в дебюте заболевания были разработаны новые более интенсивные программы химиотерапии ВЕАСОРР базовый и ВЕАСОРР усиленный, позволившие значительно увеличить процент излечившихся пациентов. Вместе с этим увеличилась вероятность развития тяжелых токсических и инфекционных осложнений, а также вторичных опухолей. Принцип интенсификации этих программ основан на эскалации доз, уменьшении интервалов между курами терапии. Еще до цитостатического лечения было замечена зависимость течения заболевания от гистологической картины. При появлении цитостатического лечения отмечены прогностически неблагоприятные гистологические варианты лимфогранулематоза - лимфоидное истощение и нодулярный склероз II типа.

Таким образом, необходимо оценить эффективность различных химиотерапевтических программ не только в зависимости от распространенности опухолевого процесса, наличия симптомов интоксикации, но и от клинико-морфологической картины. На сегодняшний день при наличии интенсивных эффективных программ лечения, но в то же время токсичных, необходимо найти надежные клинические, а также морфологические критерии, позволивших выработать дифференцированный подход к лечению больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Общая часть.

Обработаны архивные истории болезни 130 (48%) больных наблюдавщихся в отделении с 1994 по 2000 гг. и истории 141 (52%) больных, наблюдавшихся с 2000 по 2004 гг. в отделении химиотерапии гематологических заболевания и интенсивной терапии (руководитель - д.м.н. проф. А.В.Пивник 1994-2001 гг., к.м.н. С.К.Кравченко 2001-2004 гг., заведующая - заслуженный врач РФ А.М.Кременецкая) Гематологического научного центра РАМН (директор - академик А.И.Воробьев). В исследование были включены первичные пациенты, получившие курсы МОРР/АВУО и СОРР/АВУБ, АВУЭ, ЗТАКРОШЭ-У, ВЕАСОРР в стандартных дозах (ВЕАСОРР I) и ВЕАСОРР в эскалированных дозах (ВЕАСОРР II) (приложение 1.1-1.5), у которых терапии I линии были прекращена из-за ее неэффективности или продолжительность первой полной ремиссии не менее 4 месяцев.

В исследование были включены больные, у которых:

Диагноз лимфогранулематоза установлен на основании гистологического исследования первичных биоптатов лимфоузлов или пересмотра архивного материала в лаборатории патологической анатомии ГНЦ РАМН г. Москвы (гистологи: член-корр. РАМН проф. Г.А.Франк и к.м.н. И.Б.Капланская).

У Полное первичное клиническое и параклиническое обследование больных.

На момент обработки материала продолжительность первой ремиссии была более 4 месяцев.

3.2. Протокол обследования больного лимфогранулематозом.

На основании проанализированного материала был предложен протокол обследования первичных больных с направительным диагнозом лимфогранулематоз (приложение 1.6).

Протокол включает в себя: физикальный осмотр и опрос больного; общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, цитологическое исследование биопсийных отпечатков (клиническая лаборатория - заведующая Л.Ю.Тихонова), коагулограмму (лаборатория коагулогии, руководитель д.м.н. С.А.Васильев); иммунохиммическое исследование сыворотки крови и мочи (лаборатория гуморального иммунитета, заведующая к.м.н. ЕЛО.Варламова); лучевые исследования, ЭКГ (отделение рентгенорадиологии, руководитель д.м.н. Л.Н.Готман), трепанобиопсию, биопсию лимфоузла, гистологическое и иммуногистохимическое исследования (патологоанатомическое отделение -руководитель член.-корр. РАМН проф. Г.А.Франк).

Увеличение периферических лимфатических узлов определялось при первичном осмотре пальпаторно, увеличенными лимфатическими узлами считались увеличенные в размерах более 1.0 см в диаметре. Увеличение и изменение структуры абдоминальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки определялось с помощью КТ и УЗИ брюшной полости. Увеличение медиастинальных лимфатических узлов определялось с помощью КТ, рентгенограммы органов грудной клетки и УЗИ средостения.

Проводилась оценка показателей периферической крови, они считались измененными при следующих значениях: ЛДГ > 480 (N до 480 u/л), ЩФ > 190 (N до 190 и/л), альбумин < 40 г/л, фибриноген > 5 г/л, СОЭ > 30 мм/ч, лейкоцитоз > 16 х 109/л., лимфопения < 8%, гемоглобин < 105 г/л, тромбоцитоз > 300 х 109/л.

При исходной спленомегалии, гепатомегалии и/или изменения их структуры по данным УЗИ и/или КТ, повышение уровня ЩФ, ЛДГ, ACT,

АЛТ, с 1994 по 1998 г. проводилась лапароскопия с пункционной и щипковой биопсией печени и фрезовой биопсией селезенки (к.м.н О.А.Фадеев, к.м.н.

В.С.Шавлохов - отделение хирургии ГНЦ РАМН, руководитель отделения

102].

ВА.Климанский

3.3. Стадирование.

На основании лабораторно-инструменталыюго обследования проводилось стадирование в соответствии с классификациями Ann Arbor и Cotswold. Повторные обследования, включающие общий анализ крови, биохимический, коагулограмму, рентгенограмму органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, сердца, средостения, КТ органов грудной, брюшной полостей, трепанобиопсию при исходном поражении костного мозга, проводились после 2, 4, 6 курсов, после завершения химиотерапевтического лечения перед лучевой терапией и через 3 месяца после завершения облучения. Контроль за ремиссией, включающий вышеперечисленные исследования, проводился 1 раз в 3 месяца в течение первого года, 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года после завершения лечения и далее 1 раз в год в течение 5 лет.

3.4. Протоколы лечсння.

Больные наблюдались в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ХГЗиИТ), в стационаре дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (заведующий к.м.н. Н.Н.Цыба), а также в онкологических и гематологических отделениях областных и городских больниц гг. Москвы, Воронежа, Брянска, Белгорода. Облучение проводилось в РНЦРР г. Москвы (руководитель д.м.н. В.М.Сотников), в отделении лучевой терапии ГНЦ РАМН (заведующая Н.И.Скидан), на кафедре медицинской радиологии РМАПО (руководитель академик РАМН А.С.Павлов), а также в специализированных учреждениях по месту жительства больных по рекомендациям радиологов ГНЦ РАМН.

В качестве терапии I линии первичным пациентам были проведены следующие химиотерапевтические программы: M(C)OPP/ABVD 95 (35.0%), ABVD 35 (12.9%), STANFORD-V 28 (10.3%), ВЕАСОРР I 49 (18.1%) и ВЕАСОРР II 64 (23.6%) пациентам. Курсы химиотерапии проводили в полных дозах при лейкоцитах более 1.5 х 109/л (без признаков инфекции, содержание гранулоцитов не менее 50%), тромбоциты не менее 80 х 109/л (без геморрагического синдрома). При более низких показателях введение химиопрепаратов откладывалось до их порогового повышения. Концентрация гемоглобина не являлась определяющей.

При отсутствии прогрессирования на фоне терапии больным было проведено 6-8 курсов. Общее количество курсов химиотерапии рассчитывалось согласно принципу: проведение минимум двух консолидирующих курсов ПХТ после получения полной ремиссии до общего количества курсов не менее 6. Большинству больных, у которых была достигнута полная ремиссия на фоне ПХТ, была проведена лучевая терапия с целью консолидации полученного эффекта. Облучение начиналось не ранее, чем через 1 месяц после завершения химиотерапии. Дозы и объем облучения различались при разных схемах химиотерапии, также зависели от распространенности первоначального опухолевого поражения. При IA стадии проводилось 4 курса химиотерапии по схемам MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD, затем проводилось облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы. Больным со IIB, III i А стадиях проводилось 6-8 курсов MOPP/ABVD, COPP/ABVD, ABVD или 3 блока STANFORD-V с последующей лучевой терапией по субрадикальной программе (без облучения пахово-подвздошных областей). При Ш2А, HIB, IV стадиях больным, получившим 6-10 курсов химиотерапии по программам MOPP/ABVD и COPP/ABVD, ABVD или 3 блока STANFORD-V, проводилась радикальная лучевая терапия с облучением пахово-подвздошных областей. Облучение проводилось в дозах 40-44 Гр на исходно вовлеченные очаги, 32-36 профилактически, а на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии - дополнительно 5-10 Гр. Больным с IIB, IIIjA HI2A, HIB, IV стадиями лимфогранулематоза, получившим 6 - 10 курсов химиотерапии по программе BEACOPP I проводилась лучевая терапия с уменьшением доз облучением - исходно вовлеченных очагов в дозе 30 Гр, 30 Гр профилактически, а на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии - дополнительно до 36-40 Гр. После терапии по программе ВЕАСОРР II проводилась лучевая терапия на исходно вовлеченные очаги в дозе 30 Гр. и 36-40 Гр. на исходно массивные или резидуальные очаги после окончания химиотерапии. Облучение при отсутствии резидуальных очагов начинали с лимфатических коллекторов выше диафрагмы, затем после 3-4 недельного перерыва облучали поддиафрагмальные регионы. При наличии резидуальных или исходно массивных очагов облучение начинали именно с этих областей, далее облучали прочие лимфатические коллекторы и зоны поражения. При лучевой терапии на пахово-подвздошную область пациенткам в возрасте до 40 лет за 7-10 дней производилась овариопексия с целью вывода яичников из области облучения, яичники фиксировались к задней поверхности матки.

Оперативные вмешательства больным лимфогранулематозом проводились: верификация диагноза при отсутствии увеличения периферических лимфатических узлов биопсия печени, селезенки, средостения и опухолевых образований других локализаций; г* проведение дифференциальной диагностики между остаточными фиброзными изменениями и сохраняющейся активной лимфогранулематозной тканью в исходно пораженных органах; спленэктомия для ликвидации явлений гиперспленизма; овариопексия; оперативные вмешательства, связанные с диагностикой осложнений лечения.

Эффект на терапию оценивали как:

Полная ремиссия (ПР) - полное исчезновение всех клинических, рентгенологических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза. Неподтвержденная полная ремиссия (НПР) - полное исчезновение всех клинических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза при наличии рентгенологических и УЗ-признаков наличия остаточной опухоли. С целью дифференциальной диагностики между сохраняющейся активной лимфогранулематозной ткани и резидуальным фиброзом проводились сцинтиграфия с цитратом Ga67, доплерография остаточного медиастинального образования, KT с внутривенным контрастированием. Эта работа проводилась совместно с д.м.н. Л.Н.Готманом, А.А.Шевелевым, Э.Д.Исхаковым. В диагностически неясных случаях при отсутствии других признаков опухоли проводилось радикальное удаление остаточного образования с последующим гистологическим исследованием. Ремиссия считалась полной, если она продолжалась не менее 4 месяцев; при рецидиве, развившемся в течение меньшего срока, заболевание трактовалось как первично рефрактерное (отсутствие ремиссии).

Стойкая полная ремиссия (СПР) - учитывает пациентов, у которых была достигнута первая полная ремиссия, не отмечено рецидивов, без учета смертей от осложнений лечения и вторичных опухолей и других, несвязанных с заболеванием причин.

Прогрессия - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания, увеличение ранее редуцированных или исходно не пораженных лимфатических узлов во время терапии. Частичная ремиссия (4P) - редукция клинических, рентгенологических, лабораторных симптомов лимфогранулематоза не менее, чем на 50%. Меньшая степень ответа или его отсутствие трактовались как отсутствие ремиссии.

Ранний рецидив - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания менее чем через год после завершения химиолучевого лечения.

Поздний рецидив - возобновление клинических, рентгенологических, лабораторных признаков заболевания более чем через год после завершения химиолучевого лечения.

При отсутствии ответа на проводимую химиотерапию на разных этапах лечения, частичной ремиссии, прогрессии, ранних рецидивах заболевания больные после обязательной гистологической верификации лимфогранулематоза переводились на терапию II линии. Таким пациентам проводились следующие программы II линии: Оеха-ВЕАМ, БНАР, ЕБНАР, последовательная высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией СКК или КМ на заключительном этапе, гемзарсодержащие курсы.

На основании полученных данных первичного обследования, анамнеза заболевания, особенностей морфологии, клинической картины, эффективности терапии I линии предложен протокол лечения первичных больных лимфогранулематозом (приложение 1.7).

3.5. Гоиадопротекция во время химиотерапии.

Мужчинам детородного возраста перед началом лечения проводилось исследование спермограммы. В случае достаточного количества и нормальной активности сперматозоидов, а также при отсутствии в недавнем анамнезе применения химиопрепаратов, пациентам с их согласия проводилась криоконсервация спермы. Женщинам детородного возраста с нормальной овуляцией при отсутствии гинекологических противопоказаний, тромбофилии в анамнезе, тромбозов в дебюте заболевания со 2 дня менструального цикла до начала химиотерапии начиналась курсовая терапия гормональными контрацептивами по 1 таб в день в непрерывном режиме в течение всего периода лечения. Используемые препараты: марвелон, нон-овлон, регулон, новинет [10].

3.6. Результаты обследования первичных больных ЛГР.

В исследование эффективности программной терапии МОРР/АВУО и СОРР/АВУЭ, АВУЭ, 8ТАЫР01Ф-У, ВЕАСОРР I и ВЕАСОРР II вошел 271 первичный пациент. Краткая клиническая характеристика этих пациентов представлена в таб. 3-1.