Половые гормоны и их влияние на течение ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков

Бочкарева, Мария Александровна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Половые гормоны и их влияние на течение ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бочкарева, Мария Александровна Самара 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Половые гормоны и их влияние на течение ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков

На правах рукописи

БОЧКАРЕВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

UU34BG584

Самара, 2009

003460584

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Кельцев

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Маковецкая Галина Андреевна

доктор медицинских наук, профессор Кусельман Алексей Исаевич

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Росздрава.

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится ¿Л 09 года в С

часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443099,г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»),

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул.Арцыбушевская, 171)

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) занимает ведущее место среди ревматологических заболеваний у детей и подростков. Высокая частота встречаемости и тяжелое течение заболевания, тенденция к ранней инвалидизации, вовлечение в патологический процесс внутренних органов (сердце, легкие, почки, глаза) делают ЮИА актуальной медико-социальной проблемой.

Медицинское и социальное значение заболевания определяется несколькими обстоятельствами.

Во-первых, основным проявлением ЮИА являются почти постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни, ранней инвалидизации пациентов.

Во-вторых, хронический воспалительный процесс увеличивает риск развития сопутствующих заболеваний (повышенная чувствительность к ин-теркуррентным инфекциям, остеопоретические переломы и др.)

В-третьих, достаточно часто лечение ЮИА, проводимое цитостатиками, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, осложняется поражением желудочно-кишечного тракта, нарушением функции почек и других органов. Все это ухудшает качество и продолжительность жизни больных ЮИА.

Таким образом, за диагнозом ЮИА стоят не только постоянные страда- • ния, боль, чувство безысходности у больного ребенка, но и нарушение нормальной личной и общественной жизни членов его семьи.

Ранняя диагностика и лечение ювенильного идиопатического артрита у детей - одна из наиболее актуальных проблем педиатрии.

Этиологические факторы развития ЮИА до настоящего времени не установлены. Среди возможных причин, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, травма, стрессовые состояния, иммуногенетическая предрасположенность.

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (Кель-цев В.А.,2002). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава им-мунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции. В свою очередь эндокринная система является одним из патогенетических факторов в развитии и прогрессировании аутоиммунного процесса при ЮИА (Кельцев В.А., Воронович Н.Н., 2002). Действие гормонов на органы и ткани организма многогранно, оно распространяется на проницаемость кровеносных сосудов, клеточных мембран, миграцию клеток, продукцию антител, синтез и метаболизм белков, белково - углеводных комплексов,

коллагена, лимфоидную ткань (Хиутова Л.К.,1997). Поэтому изменения в гормональном гомеостазе организма могут иметь важное значение в развитии и течении ЮИА у детей и подростков.

Определенное место отводится половым гормонам, так как по литературным данным и клиническим наблюдениям отмечается преобладание частоты заболевания ЮИА у девочек над мальчиками, более сложное течение заболевания у девочек с тенденцией к тяжелым клиническим формам ЮИА. Такой половой деморфизм вызывает определенный интерес у исследователей в связи с обнаружением изменения гормонального статуса у больных ЮИА (Алекберова З.С.,1990). Так во взрослой практике выявлено снижение уровня андрогенов у мужчин с ревматоидным артритом. В литературе недостаточно освещены вопросы генеза эндокринных нарушений половой системы и их клиническое значение, в том числе и в детской практике, практически открытым остается вопрос о значении половых гормонов в иммунопатогенезе ЮИА, тогда как комплексная оценка состояния и взаимосвязи иммунной и эндокринной функции половой систем при ЮИА позволит не только углубить представления о патогенезе, но и разработать критерии ранней диагностики, эффективности лечения и прогноза течения заболевания. Цель исследования:

На основании показателей гипофизарно-гонадной и иммунной систем создать модель регуляции эндокринной и иммунной систем у детей и подростков, больных ЮИА и на основании полученной модели разработать критерии прогноза заболевания и эффективность проводимой терапии. Задачи исследования:

Изучить особенности иммунологических (СБ4+, С08+, СО 16+, СБ95+, СБ4+/С08+, активность комплемента, ^ А, 1§М) и цитокиновых (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинических проявлений заболевания.

2.Изучить состояние гипофизарно-гонадной системы (пролактин, тестостерон, прогестерон) при ЮИА в зависимости от пола и возраста, клинических проявлений, проводимой терапии.

3.Изучить взаимосвязь показателей уровня половых гормонов и иммунной системы в зависимости от вариантов течения ЮИА.

4.На основании полученных данных создать п-мерную модель регуляции иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ЮИА и на основании полученной модели разработать практические рекомендации по прогнозированию течения заболевания и эффективности лечения. Научная новизна работы:

Проведен анализ клеточного, гуморального иммунитета и уровня цитоки-нов в крови у детей и подростков, больных ЮИА, в зависимости от пола и возраста и тяжести ЮИА.

Впервые проведен анализ функционального состояния гипофизарно-гонадной системы (пролактин, тестостерон, прогестерон) у детей и подростков с различными вариантами ЮИА в зависимости от пола и возраста.

Проведена комплексная оценка взаимосвязи половых гормонов и иммуно-

логических показателей у детей и подростков, больных ЮИА в зависимости от пола и возраста.

Дана клиническая оценка влияния уровня половых гормонов на течение и прогноз заболевания у детей и подростков, больных ЮИА. Практическая значимость

На основании проведенных исследований показана необходимость проведения анализа эндокринной функции половых желез у детей и подростков, больных ЮИА.

Проведена комплексная оценка взаимосвязи половых гормонов и иммунологических показателей у детей и подростков, больных ЮИА.

Разработанная модель регулирования эндокринной и иммунной систем в п-мерном пространстве изучаемых признаков может использоваться для прогнозирования заболевания и эффективности проводимой терапии. Положения, выносимые на защиту:

1. Индивидуальные особенности течения ЮИА зависят от изменений иммунологических маркеров (СБ4+, СБ8+, С04+/С08+, СБ 16+, СВ95+), цитокинового профиля (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) и гормонов половой системы (тестостерон, прогестерон).

2. У больных детей ЮИА имеется четкая корреляция между изменением уровней гормонов половой системы и выраженностью отклонений иммунной системы.

3. Контроль за эффективностью лечения детей с ЮИА базисными патогенетическими препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса, цитокиновых показателей и состояния эндокринной функции половой системы.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения ЮИА у детей и подростков внедрены в лечебно - диагностическую работу кардиоревматологическо-го отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора заключается в проведении анализа и статистической обработки результатов клинического обследования 80 детей и подростков, больных ЮИА и 30 детей контрольной группы с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволяют расширить критерии ранней диагностики ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания. Апробация работы

Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии, факультетской педиатрии, кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО СамГМУ 26.09.2008 года

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-

практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2006-2007); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2007); на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007,2008г); на X, XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2007,2008г.). Результаты исследования внедрены в работу кардиоревматологической службы г. Самара и Самарской области, в учебный процесс кафедры факультетской педиатрии и в преподавании детской ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ. Публикации:

Основные положения диссертации изложены в 21 работе, опубликованных в областных, региональных и республиканских сборниках, в том числе научных журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура работы:

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и иллюстрирована 17 таблицами и 29 рисунками. Состоит из введения, обзора литературных источников, методов и материалов исследования, клинической характеристики больных, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 171 наименования, из которых 110 отечественных и 61 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (Материалы и методы исследования)

В соответствии с поставленными задачами был выработан комплекс клинических, лабораторных, биохимических, инструментальных, иммунологических методов, позволяющих получить наиболее полную и объективную информацию о наблюдаемых детях, больных ЮИА.

Обследовано 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет, больных ЮИА. Все обследованные дети были разделены на две возрастные группы от 3 до 9 и от 10 до 18 лет (с учетом половых формул: в младшую возрастную группу вошли девочки с половой формулой МаОАхОРОМеО и MalAxlPlMeO, мальчики - AxOPOFa и AxlPlFa. В старшую возрастную группу девочки -Ма2Ах2Р2Ме и МаЗАхЗРЗМе, мальчики - Ax2P2Fa и Ax3P3Fa). В группу обследованных детей вошли 47 девочек (58.7 %) и 33 мальчика (41.2 %), Большинство из них составили дети старшего школьного возраста 45 детей (56.2 %).

Контрольную группу составили 30 условно здоровых детей той же возрастной категории, обследованных с информированного согласия. Исследования проводились на базе детского отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С.М. Хохлу-нов). Иммунологические исследования проводились на базе Центральной

Научной Исследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор д.м.н. профессор JI.T. Волова).

Клинический диагноз ставился на основании классификации ювениль-ных идиопатических артритов (Durban, 1997). Варианты течения ЮИА были представлены в виде олигоартрита у 58 детей (62.5%) и полиартрита у 22 детей (27.5%).

У больных подробно собирался анамнез заболевания и жизни (опрос проводился совместно с родителями). Проводились общеклинические обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимические исследования крови), рентгенологическое исследование пораженных суставов, элек-. трокардиографическое исследование. Функциональное состояние больного определялось по способности к самообслуживанию.

Все дети осмотрены окулистом, оториноларингологом, эндокринологом и ортопедом по необходимости. Клинические, биохимические и инструментально-графические методы исследования проводились на базе СОККД.

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием моно-клональных антител к их поверхностным антигенам (CD).

Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т- хелперы/индукторы (CD4+), Т-цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD16+), зрелые В-лимфоциты (CD 19+),активированные лимфоциты (HLA-DR+) и лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов к индукции апоптоза -Fas- антиген (CD95+).

Учет результатов осуществляли с помощью люминисцентного микроскопа, определяя процент светящихся клеток из 200 подсчитанных.

В работе проводилось определение основных классов иммуноглобулинов: М, A, G. Концентрацию иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле по Manchini (1965).

Для определения ЦИК использовался полиэтилен-гликоль (ПЭГ 6000). В низкой концентрации он преципитирует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении полиэтиленгликоля (ПЕГ), с помощью спектрофотометра. Содержание ЦИК рассчитывали по формуле: ЦИК=(Дк-До)х100%/Дк.

Исходя из формулы расчета, уровень ЦИК в сыворотке крови тем больше, чем меньше значение полученного показателя.

Определение комплемента сыворотки крови проводилось гемолитическим способом и основано на его способности лизировать эритроциты барана, сенсибилизированные кроличьими антителами. СЗ компонент комплемента определялся по реакции 50% гемолиза.

Уровни цитокинов: ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6 определяли методом им-муноферментного анализа в сыворотке крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом, и в контрольной группе с использованием набо-

ров данных монокинов производства ООО «Протеиновый контур» - Иститута особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-Петербург, Россия).

Функциональное состояние гипофизароно-гонадной системы оценивалось по уровню в сыворотки крови следующих гомонов: пролактина, прогестерона и тестостерона. Содержание в сыворотке крови гормонов определялось с помощью метода иммуноферментного анализа в сыворотке крови детей для in-vitro диагностики. Забор крови проводился в утренние часы, у девочек в предовуляторный период, путем измерения базальной температуры.

Полученные в ходе работы данные регистрировались в специально разработанных индивидуальных картах с одновременным кодированием для последующей обработки на персональном компьютере. Карта заполнялась на каждого ребенка и включала данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, особенности клинического течения суставного синдрома, данные лабораторного, инструментального, серологического, иммунологического исследований. Статистическая и математическая обработка полученных данных проведена на персональном компьютере DELL в среде Windows ХР с использованием программы Microsoft Excel.

Полученные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики. Рассчитаны статистические показатели, характеризующие выборку исследований: средняя арифметическая (М), среднее квадратное отклонение (б), ошибка средней величины (m), коэффициенты корреляции (г). Достоверность различий средних величин оценивали при помощи критерия Стьюдента (t), Фишера с использованием параметрических и непараметрических тестов и оценкой достоверности показателей (р). Различие оценивалось как достоверное при р меньшем 0,05 (вероятность ошибки менее 5 %).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, анализ клинических проявлений, результаты лабораторных и дополнительных методов исследования детей, больных ЮИА, выявил следующие особенности: ЮИА встречался больше в группе детей старшего школьного возраста (56,2%). В обеих возрастных группах заболевание чаще встречалось у девочек, причем преобладание таких форм заболевания как олигоартрит распространяющийся и полиартрит. У большинства детей, страдающих ЮИА, наблюдаются значительные нарушения в состоянии преморбидного фона (72%). У 45% детей выявлены факторы, спровоцировавшие развитие заболевания. У 30% девочек пубертатного периода отмечались гинекологические патологии, представленные нарушением развития и становления менструальной функции. Варианты течения ЮИА были представлены в виде олигоартрита у 58 детей (62.5%) и полиартрита у 22 детей (27.5%). № 58 обследуемых с олигоартритом у 36 (45 %) наблюдался перси-стирующий олигоартрит, у 22 (17.5 %) детей распространяющийся олигоартрит. И 22 (27.5 %) детей наблюдались с диагнозом полиартрит серонегатив-ный.

При персистирующим олигоартрите преобладает поражение крупных и средних суставов нижних конечностей (82,8%). Для распространяющегося олигоартрита характерно преимущественное поражение коленных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс межфаланговых суставов пальцев кистей. Суставной синдром при полиартрите отличался симметричностью поражения и приблизительно одинаковой частотой поражения всех групп суставов. Функциональные изменения у большинства больных (75% от общего числа обследованных детей) соответствовали 1 и 2 функциональным классам. Рентгенологические изменения у 70% больных ЮИА соответствовали 0 и 1 стадии и достаточно медленно прогрессировали в течение болезни.

Полученные данные соответствуют литературным данным по клиническому течению ЮИА у детей и подростков. В то же время отмечается половой деморфизм при ЮИА, чаще болеют девочки с преобладанием более тяжелых форм заболеваний.

Переходя к оценке клеточного и гуморального иммунитета у детей и подростков, больных ЮИА, следует отметить, что реализация иммунологического процесса осуществлялась, в первую очередь, за счет дисбаланса в основных показателях клеточного иммунитета: повышение содержания Т-хелперов (СБ4+);снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (СБ8+); значительной активацией лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (АР0-1/С095+); соответствующего повышения иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+); снижение количества натуральных киллеров (СБ 16+) (табл 1).

Таблица 1

Зависимость относительных показателей клеточного иммунитета боль-

ных ЮИА от вариантов клинического течения и возраста

Диагноз, возраст СБЗ+ СВ4+ СИ8+ СБ16+ СВ95+ ИРИ

Олигоартрит персисти- руюгций 3-9лет 61±2,4 41,5± 2,5* 20,8± 0,5* 7,1± 1,5 32,1± 0,4* 1,9± 0,1*

10-18 лет 70,5± 0,5* 46,5± 0,5* 21,1± 0,9 9,2±0,7 32,6 ± 0,5* 2,1± 0,1*

Олигоартрит распространяющийся 3-9 лет 64,5± 0,5 42± 0,4* 18,4± 0,1* 8,1± 0,5 45,4± 0,2* 2,7± 0,2

10-18 лет 72± 0,3* 48± 1,6* 18,8± 0,2* 9,3±0,6 48,8± 1,5* 2,4± 0,1*

Полиартрит 3-9 лет 71,5± 0,5* 44,5± 0,5* 15,6± 0,2* 7,6± 0,4 57,9± 0,2* 3,1± 0,1*

10-18 лет 73,5± 0,25* 52,5± 0,5* 16,3± 0,3* 9,1± 0,5 60,3± 0,1* 3,3± 0,2*

Примечание: *- статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р<0,05.

Наиболее выраженными и статистически значимыми изменениями в клеточных субпопуляциях лимфоцитов сопровождался полиартикулярный

вариант ЮИА, причем степень достоверности отличий от здоровых детей с возрастом больных увеличивалась.

При олигоартикулярном вариантах ЮИА выраженность изменений показателей клеточного иммунитета носила тот же характер, что и при полиар-тикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений была менее выражена.

Следует отметить, что при оценке клеточного иммунитета в зависимости от пола, у девочек изменения показателей были теже (повышение С04+, С04+/СБ8+, СБ95+, снижение СБ8+), что и у мальчиков, но носили более выраженный характер, что в какой то мере может объяснить более тяжелое протекание ЮИА у девочек, описанное в литературе.

При анализе состояния гуморального иммунитета у детей и подростков, больных ЮИА было выявлено: при первой степени активности полиартрита, повышение ^А, и 1§М, повышение содержания ЦИК. При второй степени активности полиартрита, выявлено повышение содержания 1§А, снижение титра комплемента и повышение содержания ЦИК. Достоверное повышение ЦИК при первой степени активности полиартрита согласовывалось с повышением уровня 1§0 и 1§М, которые в основном участвуют в образовании циркулирующих иммунных комплексов. Таким образом, выявленные изменения в гуморальном звене иммунитета, не могут являться специфичными и достаточно достоверными для диагностики различных вариантов ЮИА. Скорее, эти показатели говорят о выраженности воспалительного процесса.

Таким образом, определение СБ-маркеров и других показателей клеточного иммунитета достаточно полно характеризует иммунологический процесс при различных вариантах ЮИА и может быть использовано в процессе «ранней» диагностики хронических воспалительных заболеваний суставов у детей.

При исследовании уровня цитокинов у детей, больных ЮИА в зависимости от пола не было отмечено достоверных различий.

Проведенные исследования содержания цитокинов в сыворотке крови больных установили, что для ЮИА характерно: увеличение уровня провос-палительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-1Р (при персисти-рующем олигоартрите), что может быть использовано для ранней диагностики, прогнозирования исхода ювенильного идиопатического артрита. Четко выражена закономерность снижения уровня ИЛ-10 при олигоартрите перси-стирующем при увеличении длительностью заболевания, что говорит о стабилизации воспалительного процесса. Повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови коррелирует со степенью активности воспалительного процесса и длительности заболевания. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови обратно пропорционален активности воспалительного процесса, что может свидетельствовать о снижении противовоспалительной активности.

Изучение уровня мужских и женских половых гормонов в крови детей проводилось с учетом средневозрастных норм полового созревания. При этом предполагалось, что у детей младшего возраста концентрация половых

гормонов, в основном, отражает функциональное состояние коры надпочечников, в то время как у больных старшего возраста — половых желез

При сравнении уровней пролактина в плазме крови больных ЮИА и контрольной группы не было отмечено достоверных различий в содержании гормона между соответствующими возрастно - половыми группами. В основной группе мальчиков средний показатель секреции пролактина составил 318,5±11,9мМЕ/л; в контрольной группе - 322,5±12,6мМЕ/л. У девочек в исследуемой группе средний показатель 402,2±14,8мМЕ/л, а в контрольной группе - 414,5±16,1мМЕ/л.

Анализируя изменения содержания прогестерона в крови больных ЮИА, можно отметить, что концентрация гормонов у мальчиков и девочек младшего возраста, как и мальчиков старше 10 лет не имеют достоверных различий (р > 0.05) (табл 2).

Таблица 2

Концентрация прогестерона (нмоль/л) в плазме крови больных ЮИА и детей

контрольной группы

Исследуемая Мальчики Девочки

группа 3-9 лет 10-18лет 3-9лет 10-18лет

п=18 п=15 п=17 п=30

ЮИА 0,8 + 0,6 2,6± 1,1 1,7 ±0,6 5,1 ±0,5

Контрольная 1,4+0,8 3,1 ±1,2 2,2 ±0,7 3,8 ±0,4

группа

Полученные данные могут свидетельствовать об отсутствии нарушений прогестероновой функции коры надпочечников у детей младшего возраста и мальчиков старше 10 лет. Увеличение уровня прогестерона у детей старшей возрастной группы по сравнению с младшей, вероятно свидетельствует о возрастном увеличении уровня гормона в связи с половым созреванием.

Уровень прогестерона у девочек старшей группы был достоверно связан с активностью суставного синдрома, увеличиваясь с нарастанием экссудатив-ных изменений в суставах. При сравнивании уровня прогестерона у девочек 10-18лет с контрольной группой (3,8 + 0,4нмоль/л) отмечается увеличение прогестерона при полиартрите I степени активности (5,0±0,2нмоль/л), II степени (6,0+ 0,3 нмоль/л) по сравнению с олигоартриом распространяющимся I степени активности (4,3 ±0,1 нмоль/л), II степени (4,7±0,2нмоль/л) и оли-гоартритом персистирующим I степени активности (3,1 ±0,1 нмоль/л), II степени (3,9 ± 0,06нмоль/л).

При сравнении концентраций тестостерона в крови детей с ЮИА и контрольной группы в возрастном промежутке 3-9 лет и девочек старшего возраста не наблюдалось достоверных отличий (р > 0.05). Можно было лишь отметить тенденцию к нарастанию уровня тестостерона у девочек в старшей возрастной группе, по сравнению с младшей, что укладывается в пределы физиологических норм.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии значимых изменений

андрогенной функции надпочечников у больных младшего возраста и девочек старше 10 лет, в то время как функция половых желез у мальчиков старшего возраста с ЮИА отличалась от контрольной группы (табл. 3).

Таблица 3

Концентрация тестостерона (нмоль/л) в плазме крови больных ЮИА и де-

Исследуемая Мальчики Девочки

группа 3-9 лет 10-18лет 1 3-9 лет 10-18 лет

п=18 п=15 п=17 п=30

ЮИА 12,15± 1,2 10,8± 1,3 1,3 ±0,4 3,2 ±0,9

Контрольная 14,2± 1,5 26,2 ±1,5 0,9 ±0,6 2,3 ±0,8

группа

Концентрация тестостерона в крови мальчиков старшего возраста, страдающих ЮИА, была достоверно связана с клинической формой заболевания. Так, наиболее выраженное снижение уровня тестостерона в крови получено у мальчиков при полиартрите (6,0±0,2нмоль/л) и олигоартрите распространяющемся (б,55±0,4нмоль/л), по сравнению с олигоартритом персистирую-щим (14,1 ±0,1 нмоль/л).

При оценке влияния длительности заболевания на содержание тестостерона у мальчиков старшей возрастной группы были отмечены следующие изменения (диаграмма 1)

Диаграмма 1

Концентрация тестостерона (нмоль/л) в плазме крови мальчиков 10-18 лет в зависимости от длительности заболевания ЮИА

'' 1

? уй:» V). " ~> - •

КШЙ1Й1

1 2 э

1-длительность заболевания ЮИА до 1года, 2- от 1года до 3 лет, 3- более 3-х лет

Согласно представленным данным, имеется достоверное снижение концентрации тестостерона при длительности заболевания менее 3-х лет (8,1±0,5нмоль/л), и увеличение при длительности более 3-х лет (14,3 ± 0,3нмоль/л), что может свидетельствовать о хронизации заболевания.

Лечение детей, больных ЮИА, проводилось в условиях специализированного детского кардиоревматологического отделения СОККД. Терапия носила комплексный характер и была направлена на устранение патогенетических механизмов заболевания, подавление воспалительных и аллергических

реакций, ликвидацию очагов хронической инфекции, восстановление функции опорно-двигательного аппарата.

Патогенетическая терапия состояла из сочетания одного из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и одного из средств длительного действия ("базисные" препараты).

1) Из "базисных" препаратов использовались: сульфасалазин - начинали с дозы 10мг/кг/сут постепенно (через каждые 5-7 дней) повышая дозу до полной, составляющей 30-40мг/кг.

2) метотрексат - использовался из расчета 10 мг на 1 метр квадратный поверхности тела, внутримышечно, 1 раз в неделю.

Данные препараты назначались на длительный срок (от 6 месяцев до 2 лет). Для выявления побочных реакций действия "базисных" препаратов проводился клинический, офтальмологический и лабораторный контроль.

При анализе уровней прогестерона и тестостерона в зависимости от выбора базисного препарата было отмечено снижение концентрации прогестерона и тестостерона при терапии цитостатическими препаратами (метотрексат). Крайне низкие уровни прогестерона отмечались у старших групп девочек с длительным приемом метотрексата (более года) (2,1 ± 0,3нмоль/л ). Тестостерон у мальчиков всех возрастных групп, также при длительном приеме метотрексата (4,2±0,4нмоль/л) снижался, по сравнению с больными получавшими препарат менее 6 мес и детьми, в лечении которых не использовались цитотоксические препараты (9,8±0,2нмоль/л). Полученные результаты исследования позволяют предполагать угнетение функции половых гормонов коры надпочечников у мальчиков возрастной группы 3-12 лет и половых желез, у детей старших групп.

Таким образом, при отсутствии достоверных изменений в содержании пролактина всех возрастных групп, прогестерона у мальчиков и девочек 3 -10 лет, было отмечено повышение уровня прогестерона у девочек старшей возрастной фуппы коррелировавшее с тяжестью клинических форм ЮИА. Отсюда можно предположить, что высокий уровень прогестерона усугубляет патологический процесс и ведет к прогрессированию заболевания, что объясняет более тяжелое течение ЮИА у девочек. Снижение уровня прогестерона на фоне приема цитостатиков, особенно длительное приводит к нарушению менструальной функции, что часто встречается у девочек, больных ЮИА, следовательно, стоит с осторожностью подходить к выбору медикаментозной терапии. То же относится и к мальчикам, особенно пубертатного возраста, так как длительное снижение уровня тестостерона при приеме метотрексата ведет к задержке физического развития, что часто описывается в литературных данных. Подобные нарушения, вероятно, связаны с непосредственным действием цитостатиков на интерстициальную ткань яичка, особая ранимость которого определяется высокой митотической активностью на фоне становления репродуктивной функции.

В отличие от девочек, функциональное состояние половых желез у мальчиков 10 - 18 лет с ЮИА характеризовалось значительной ранимостью. Снижение концентрации тестостерона в крови коррелировало не только с

проводимой медикаментозной терапией, тяжестью клинических форм ЮИА, но и длительностью течения заболевания. Вероятно, высокий уровень тестостерона положительно влияет на течение ЮИА, а снижение концентрации при тяжелых формах ЮИА указывает на дефицит выработки или увеличение потребления тканями тестостерона.

В работе также была рассмотрена взаимосвязь эндокринной и иммунной систем. Выявлена прямая корреляционная связь (г = 0,54; р < 0,03) в зависимости от степени активности воспалительного процесса между содержанием тестостерона, ИЛ-4, СВ8+. и обратная связь (г = - 0,47; р < 0,03) с ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 СР4+, СБ4+/С08+, СБ95+. При анализе корреляционных связей прогестерона с иммунной системой, была отмечена прямая зависимость с СБ4+, С04+/С08+, СБ95+, ФНО-а, ИЛ1 и обратная с ИЛ-4, СБ8+.

Для более наглядного представления о взаимосвязи эндокринной и иммунной систем у больных ЮИА мы построили модели регулирования в п-мерном пространстве изучаемых признаков в зависимости от клинического течения ЮИА, активности воспалительного процесса и в зависимости от проводимого лечения. Границы нормы показаны сплошной линией. Отклонения от нее в ту или иную сторону мы считали проявлением срыва адаптационных реакций организма.

Модель регулирования эндокринных и иммунных функций в п-мерном пространстве признаков при1 степени активности ЮИА прогестерон

Модель регулирования эндокринных и иммунных функций в п-мерном пространстве признаков при!! степени активности ЮИА

—♦—норма

—в— полиартрит

олигоартрит персисгирующ

—олигоартрит

распространяющийся

Модель регулирования эндокринных и иммунных функций вп-мерном пространстве признаков при ЮИА у девочек 10-18лет

прогестерон 70т

ФНО-а

тестостерон

ИЛ-6

ИЛ-4"

СйВ+%

С04+/СР8+

- корма

- полиартрит

олигоартрит персистмрующий

—V— олигоартрит

распространяющийся

С095+%

СР16+%

Модель регулирования эндокринных и иммунных функций вп-мерном пространстве признаков при ЮИА на фоне проводимой терапии у мальчиков 10-18 лет

ИЛ-4

прогестерон 70т

тестостерон

С04+%

С 08+%

СР4+/С08+

- корма

после лечения

С095+%

С016+%

Модель регулирования эндокринных и иммунных функций в п-мерном пространстве признаков при ЮИА на фоне проводимой терапии у девочек

10-18лет

прогестерон 70 7

-норма

до лечения

после лечения

В зависимости от активности патологического процесса пределы регулируемых параметров моделей были различными. Чем активнее был процесс, тем более значимо отличались изучаемые параметры от нормативных. В период комплексной терапии ЮИА (базисный препарат - метотрексат) границы регулирования в многомерном пространстве изучаемых признаков смещаются в обратном направлении. Причем, при лечении метотрексатом отмечено не только снижение уровней половых гормонов, но и снижение показателей клеточного иммунитета, цитокиновой системы.

1. ЮИА характеризует определенная иммунологическая картина: повышение содержания Т-хелперов (СБ4+), снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (С08+), значительная активация лимфоцитов, экспресси-рующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (АРО-1/СВ95+), повышение иммунорегуляторного индекса (СБ4+/С08+). Выраженность этих изменений имеет тесную взаимосвязь с вариантом, степенью тяжести заболевания и функционированием цитокиновой сети. Увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и

ВЫВОДЫ

ИЛ-1р (при персистирующем олигоартрите), может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита.

2. В дебюте ЮИА у детей выявлены повышенные концентрации провоспа-лительных цитокинов в сыворотке крови, что говорит о нестабильности иммунного ответа.

3. Уровень пролактина в крови больных ЮИА достоверно не отличался от группы контроля во всех возрастных группах. У больных младшего возраста прогестероновая и андрогенная функция надпочечников не изменена.

4. Концентрация прогестерона у девочек старшей 1руппы достоверно связана с активностью воспалительного процесса, увеличиваясь при тяжелом течении ЮИА. Концентрация тестостерона в плазме крови мальчиков старшего возраста снижена. Среди больных ЮИА снижение уровня гормона коррелировало с тяжестью клинических форм заболевания.

5. Лечение цитостатическими препаратами (метотрексат) подавляло уровень половых гормонов как у девочек, так и у мальчиков, что возможно может влиять на репродуктивную функцию в будущем.

6. Динамическое определение концентрации тестостерона, прогестерона и уровня основных провоспалительных цитокинов может использоваться в качестве дополнительных критериев, оценки эффективности лечения и индивидуального прогноза течения ЮИА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ЮИА в первичное обследование больных с суставным синдромом необходимо включение иммунологического (СО - маркеры, цитокиновый профиль) и эндокринного исследования (тестостерон, прогестерон), что позволит прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

2. Диспансерное наблюдение за детьми и подростками, больными ЮИА, должно включать исследования иммунной и эндокринной функции половой систем (прогестерон, тестостерон) один раз в 6 месяцев при тяжелом течении и один раз в год при легкой форме, с целью коррекции, профилактики рецидивов и воздействия на репродуктивную функцию в дальнейшем.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Бочкарева М.А., Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бродерзон Ю.Ю., Антонова Ю.Ю. Динамика интерлейкина - lß в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильньм идиопатическим артритом// XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С680.

2. Бочкарева М.А., Кельцев В.А, Бродерзон Ю.Ю. Использование артры для профилактики остеопороза у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарст-во».-Тез.докл.-М.,2007.-С672.

3. Бочкарева М.А., Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Прокопенко О.И. Сравнительный анализ эффективности ауранофина и сульфасалазина при лечении подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С672.

4. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А, Бочкарева М.А., Иванов A.C. Эффективности сандиммуна неорала и сульфасалазина при ювенйльном идиопатическом артрите у детей и подростков // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С684.

5. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А, Бочкарева М.А., Григорьева Ю.Ю. Сума-мед в терапии артрита хламидийной этиологии у подростков // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С684.

6. Гребенкина Л.И., Кельцев В.А, Бочкарева М.А., Иванов A.C. Показатели Интерлейкина-6 как критерия эффективности проводимой базисной терапии детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С684.

7.Григорьева Ю.Е., Кельцев В.А, Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А. Анализ эффективности найза и найза в сочетании с реписаном при лечении юве-нильного идиопатического артрита у детей // XTV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С685.

8.Иванов A.C., Кельцев В.А, Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А. Опыт лечения нурофеном (ибупрофен) детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // XTV российский национальный конгресс «Человек лекарство»,-Тез.докл.-М.,2007.-С694.

9. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Платонова Н.В.', Прокопенко О.И. Динамика интерлейкина -lß в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.295.

10. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Григорьева Ю.Ю. Эффективность гиалуронидазы + азоксимера в лечении синдрома контрактур у больных с ювенильным идиопатическим артритом // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.296.

11. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Платонова Н.В. Выбор безопасного нестероидного противовоспалительного средства в лечении юве-нильного идиопатического артрита у детей и подростков // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.296-297.

12. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Прокопенко О.И., Бочкарева М.А. Место ибупрофена в лечении ювенильного идиопатического артрита у детей младшего возраста II XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.297.

13. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Прокопенко О.И., Бочкарева М.А. Этио-тропная терапия хламидийного артрита у детей и подростков // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.298.

14. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Григорьева Ю.Ю. Лечение герпетического артрита у детей и подростков // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии».-Москва, 2007.-С.298.

15. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Закиров Ф.И. Влияние базисных препаратов на апоптоз у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом //.Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы педиатрии».-Сборник науч.работ.-Уфа,2007.-С.147.

16. Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А., Стадлер Е.Р. Состояние иммунной системы у детей, больных ранним артритом // XIII всероссийский конгресс «Экология и здоровье человека».-Самара,2008.

17.Кладиев A.A., Кельцев В.А., Гребенкина Л.И., Бочкарева М.А. Взаимодействие проспидина в системе цитокинов при ювенильном идиопатическом артрите у подростков // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С701.

18.Кладиев A.A., Кельцев В.А., Бочкарева М.А., Платонова Н.В. Анализ эффективности проспидина и дипроспана при внутрисуставном их введении детям, больных ювенильным идиопатическим артритом // XIV российский национальный конгресс «Человек лекарство».-Тез.докл.-М.,2007.-С702.

19.Кельцев В.А., Бочкарева М.А.,Лимарева JI.B., Григорьева Ю.Ю. Ранние артриты у детей и подростков - иммунный статус больных и перспективы лечения //Научно-практическая ревматология. М.,2008.-С230.

20.Кельцев В.А.,Бочкарева М.А.,Гребенкина Л.И.,Стадлер Е.Р. Влияние факторов риска на развитие остеопенического синдрома у детей и подростков //XIII конгресс «Экология и здравоохранение человека». Самара,2008.-С64.

21. Кельцев В.А.,Бочкарева М.А.,Гребенкина Л.И.,Стадлер Е.Р. Состояние иммунной системы у детей и подростков, больных ранним артритом //XIII конгресс «Экология и здравоохранение человека». Самара,2008.-С69.

ЛР № 020444 от 10.03.98 г.

Подписано в печать 22.12.2008 г. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Усл. печ. л. 1.0 Заказ № 1463Тираж 100 экз.

Ризограф СГСХА 446442 п. Усть-Кинельский, ул. Учебная 1

Оглавление диссертации Бочкарева, Мария Александровна :: 2009 :: Самара

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОЛОВОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ

ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ (Обзор литературы).

1 Л.Состояние иммунной системы у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

1.2. Состояние эндокринной функции половой системы у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом

1.3. Взаимосвязь эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ревматических заболеваний.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ.

3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

4. СОСТОЯНИЕ ИММУНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

4.1. Оценка состояния клеточного иммунитета у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

4.2. Исследование цитокинового профиля иммунной системы у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

5. СОСТОЯНИЕ ЭНДОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Бочкарева, Мария Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям (18,19,36,38,39,45,50,91). В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуповоспали-тельные реакции. В свою очередь эндокринная система является одним из патогенетических факторов в развитии и прогрессировании аутоиммунного процесса при ЮИА (6,9,40,41,42,60,81,87,92,102). Действие гормонов на органы и ткани организма многогранно, оно распространяется на проницаемость кровеносных сосудов, клеточных мембран, миграцию клеток, продукцию антител, синтез и метаболизм белков, белково - углеводных комплексов, коллагена, лимфоидную ткань. Поэтому изменения в гормональном гомео-стазе организма могут иметь важное значение в развитии и течении ЮИА у детей и подростков (100,101).

Определенное место отводится половым гормонам, так как по литературным данным и клиническим наблюдениям отмечается преобладание частоты заболевания ЮИА у девочек над мальчиками, более сложное течение заболевания у девочек с тенденцией к тяжелым клиническим формам ЮИА (6,7,9,33,37). Такой половой деморфизм вызывает определенный интерес у исследователей в связи с обнаружением изменения гормонального статуса у больных ЮИА. Так во взрослой практике выявлено снижение уровня андро-генов у мужчин с ревматоидным артритом (33,37). В литературе недостаточно освещены вопросы генеза эндокринных нарушений половой системы и их клиническое значение, в том числе и в детской практике, практически открытым остается вопрос о значении половых гормонов в иммунопатогенезе ЮИА, тогда как комплексная оценка состояния и взаимосвязи иммунной и эндокринной функции половой систем при ЮИА позволит не только углубить представления о патогенезе, но и разработать критерии ранней диагностики, эффективности лечения и прогноза течения заболевания. Цель исследования:

1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD 16+, CD95+, CD4+/CD8+, активность комплемента, Ig A, IgG, IgM) и цитокиновых (ИЛ-1|3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинических проявлений заболевания.

2. Изучить состояние гипофизарно-гонадной системы (пролактин, тестостерон, прогестерон) при ЮИА в зависимости от пола и возраста, клинических проявлений, проводимой терапии.

3. Изучить взаимосвязь показателей уровня половых гормонов и иммунной системы в зависимости от вариантов течения ЮИА.

4. На основании полученных данных создать n-мерную модель регуляции иммунной и эндокринной систем у детей и подростков, больных ЮИА и на основании полученной модели разработать практические рекомендации по прогнозированию течения заболевания и эффективности лечения. Положения, выносимые на защиту:

1. Индивидуальные особенности течения ЮИА зависят от изменений иммунологических маркеров (CD4+, CD8+, CD4+/CD8+, CD 16+, CD95+), цитокинового профиля (ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а) и гормонов половой системы (тестостерон, прогестерон).

2. У детей, больных ЮИА имеется четкая корреляция между изменением уровней гормонов половой системы и выраженностью отклонений в иммунной системе.

3. Контроль за эффективностью лечения детей с ЮИА базисными патогенетическими препаратами должен осуществляться с учетом иммунного статуса, цитокиновых показателей и состояния гипофизарно-гонадной системы.

Научная новизна:

Проведен анализ клеточного, гуморального иммунитета и уровня цито-кинов в крови у детей и подростков, больных ЮИА, в зависимости от пола и возраста и тяжести ЮИА.

Проведена комплексная оценка взаимосвязи половых гормонов и иммунологических показателей у детей и подростков, больных ЮИА в зависимости от пола и возраста.

Разработанная модель регулирования эндокринной и иммунной систем в n-мерном пространстве изучаемых признаков может использоваться для прогнозирования заболевания и эффективности проводимой терапии. Апробация работы:

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 20062007г); на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Аспирантские чтения» (Самара, 2007г); на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008г); на X, XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2006, 2008 г).

Объем и структура диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "Половые гормоны и их влияние на течение ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков"

ВЫВОДЫ

1. ЮИА характеризует определенная иммунологическая картина: повышение содержания Т-хелперов (CD4+), снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов (CD8+), значительная активация лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (APO-1/CD95+), повышение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Выраженность этих изменений имеет тесную взаимосвязь с вариантом, степенью тяжести заболевания и функционированием цитокиновой сети. Увеличение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-ip (при персистирующем олигоартрите), может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идио-патического артрита.

2. В дебюте ЮИА у детей выявлены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, что говорит о нестабильности иммунного ответа.

4. Концентрация прогестерона у девочек старшей группы достоверно связана с активностью воспалительного процесса, увеличиваясь при тяжелом течении ЮИА. Концентрация тестостерона в плазме крови мальчиков старшего возраста снижена. Среди больных ЮИА снижение уровня гормона коррелировало с тяжестью клинических форм заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики ЮИА в первичное обследование больных с суставным синдромом необходимо включение иммунологического (CD -маркеры, цитокиновый профиль) и эндокринного исследования (тестостерон, прогестерон), что позволит прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Бочкарева, Мария Александровна

1. Алексеева, Е.И. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей Текст. / Е.И. Алексеева — Педиатрия. — 1999. — № 4. — С. 9— 14.

2. Алексеева, Е.И. Критерии агрессивного течения ревматоидного артрита у детей Текст. / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян Тер.архив — 1998. — Т.70. -№5. - С. 37-41.

3. Алексеева, Е.И. Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита Текст. / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, О.В. Улыбина Российский педиатрический журнал. — 1999. — №5.-С. 36-39.

4. Алексеева, Е.И. Иммуносупресивная терапия циклоспорином А тяжелых форм ревматоидного артрита у детей Текст. / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян, О.С. Розвадская. Клиническая ревматология. - 1996. — №2. -С.40-45.

5. Алексеева, Е.И. Сандиммун Неорал — новое качество жизни для больных тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом Текст. / Е.И. Алексеева, И.Е. Шахбазян. Тер.архив. - 1999. - Т.71. - №5. - С.26- 29.

6. Алекберова, З.С. О роли эстроген андрогенового дисбаланса при ревматических заболеваниях Текст. / З.С. Алекберова, М.Ю. Фоломеев. -Тер.архив. - 1990. - №5. - С.35- 38.

7. Алекберова, З.С. Половой диморфизм при ревматических заболеваниях Текст. / З.С. Алекберова, М.Ю. Фоломеев. — Ревматология. — 1985. — №2, С. 58-61.

8. Алешин, Б.В. Регуляция гипофизарных функций: гипоталамо-гипофизарный комплекс Текст. / Руководство по эндокринологии. — М.: Медицина, 1979. -С.512.

9. Алюшин, M.JI. Состояние системы гипофиз гонады и иммунной у больных ревматоидным артритом Текст. / М.Л. Алюшин, И.Б. Лившиц, А.Б. Максимович. - Тер. архив. - 1989. - №5. - С.48 -51.

10. Ю.Алимджанов, И.И. Некоторые иммунологические показатели при различных клинических формах ревматоидного артрита у детей. Текст. / И.И. Алимджанов, Я.Ю.Илек, Ф.Х.Саматова, И.А. Хамидов. Мед. журн. Узбекистана, 1992. -№5. -С. 34-36.

11. Андрогенная функция у больных ревматическими заболеваниями / Гогин Е.Е., Мирошницкий С.Н., Забродский В.В., Алексеев В.Г. и др. Тезисы X Европейского конгресса ревматологов, М., 1983, с.48.

12. Аничков, Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе. Текст. / Н.М Аничков. Учен. Записки С.-Петерб. Гос. мед. ун-та И.П. Павлова. — 1999. — 6. -№4. С. 31-40.

13. Аркин, О.Б. Клинико-иммунологические аспекты к прогнозированию ремиссии при ревматоидном артрите. Текст. / О.Б. Аркин Иваново, 1998—. 149 С.

14. Артеменко, Н.А. Иммунологические и клинические аспекты различных вариантов течения ревматоидного артрита. Текст. :дис. .канд.мед.наук:/Белозеров И.В.—Ростов-на-Дону, 1999.

15. Балаболкин, М.И. Эндокринология. Текст. /М.И. Балаболкин — М.: "Универсум паблишинг". 1998. - 584 с.

16. Балошов, К.Е. Поверхностные маркеры и функциональная активность лимфоцитов периферической крови и синовиальной жидкости, больных Ювенильным ревматоидным артритом Текст. / К.Е. Балошов, С.И. Янда-шевская, Б.В Пинегин Иммунология, 1991.— №5.-С 65-68.

17. Баранова, А.А. Особенности диагностики и лечения у детей больных различными вариантами ювенильного идиопатического артрита. Текст. / дис. . канд. мед наук:/ А.А. Баранова. Самара. - 2004. - С. 115.

18. Баранова, А.А. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения. Текст. /А.А. Баранов Вопросы современной педиатрии. - 2004. -Т.З, №1. -С. 7-11.

19. Баранова, А.А. Детская ревматология. Текст. /А.А. Баранова, JI.K. Баженова- Москва, 2003. С. 335.

20. Баранова, А.А. Проблемы ревматических болезней у детей в Российской Федерации Текст./ А.А. Баранова, Е.И. Алексеева, М.П Шувалова — Российский педиатрический журнал. — 2003. -№5. С. 4— 10.

21. Батян, Г.М. Иммунные нарушения при ювенильном ревматоидном артрите и их коррекция. Текст. /Г.М. Батян — Автореф. дисс .канд. мед. наук. -Минск, 1993.-20 с.

22. Бененсон, Е.В. Иммунорегуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите и ревматизме Текст./Е.Б. Бененсон, А.Ш. Сейсне-баев, Б.Б. Сагандыков Иммунология, 1982, - № 4, — С. 77-79.

23. Блунк, В. Детская эндокринология Текст./ В. Блунк -Пер. с нем. М.: Медицина, 1981.-304 с.

24. Брондз, В.Д. Субпопуляции Т-лимфоцитов человека и их супрессорные функции. Текст./ В.Д. Брондз Тер. архив, 1980, - № 9, - С. 120- 132.

25. Васильева, Е.В. Изменение фенотипа лимфоцитов больных с ревматоидным артритом в присутствии базисных лечебных препаратов Текст. / Е.В. Васильева, И.В. Сенчило- Иммунология, -1994. № 1. - С. 48-50.

26. Василевский, И.В. Исследование иммуногенетических показателей у детей, больных ЮРА. Текст. /И.В. Василевский -Здравоохранение. -Минск, 1998.- №4.

27. Воронович, Н.Н. Функциональное состояние коры надпочечников и половых желез у больных ювенильным ревматоидным артритом: Текст.: автореф.дис. .канд.мед.наук/Н.Н Воронович — С.-П.,1991. 10 с.

28. Гром, А.А. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм ювенильного ревматоидного артрита Текст. /А.А. Гром, B.C. Смирнов, И.М. Воронцов-Иммунология, 1990. -№5. С. 48-51.

29. Дедов, И.И. Биоритмы гормонов Текст. / И.И.Дедов . М., 1992. -256 с.

30. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике Текст. / А.В. Демьянов, АЛО. Котов, А.С. Симбирцев -Цитокины и воспаление. 2003. -№3. - С. 20-34.

31. Дильман, В.М. Эндокринные сдвиги у детей с острым гепатитом Текст. /В.М. Дильман, Н.И. Нисевич, И.И. Зубикова И.И. и др. -Пробл. Эндок-рин. 1987. -№6. - С.32-37.

32. Дмитрова, Н.А. Возрастно половые аспекты ювенильного ревматоидного артрита Текст./ Н.А.Дмитрова, С.С. Брынцова —Тез. докладов X Европейского конгресса ревматологов. - М., 1983. — с.23.

33. Еделев, Д.А. Роль ИЛ-4 и ИЛ-10 в регуляции системы гемостаза Текст. / Автореф. дисс.кан. мед. наук./ Д.А. Еделев Чита, 1999.-15с.35.3ильфян, А.В. Цитокины и ревматоидный артрит Текст. /А.В. Зильфян-Мед. наука Армении, 1995. -№1-2. С. 144-155.

34. Зб.Змушко, Е.И.Клиническая иммунология Текст. /Е.И. Змушко, Е.С. Бело-зеров- Санкт-Петербург., 2001. — 576 с.

35. Иванова, Р.Л. Клинические особенности ревматоидного артрита в зависимости от пола и возраста Текст. /Р.Л. Иванова, Т.М. Уалиева — Клин, медицина, -1986. №2. - С.133 - 135.

36. Игнатьева, Г.А. Иммунная система и патология Текст. /Г.А. Игнатьева -Патол. Физиология и эксперим. терапия. 1997. -№4. - С. 26-37.

37. Илек, Я.Ю. Состояние иммунологической реактивности и цитокиновый статус при ювенильном ревматоидном артрите Текст. / Я.Ю. Илек, Г.А.

38. Зайцева, Т.И. Мошанова -Вятский медицинский вестник. 2001. - №1. — С.11-13.

39. Кельцев, В.А. Состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у детей при ревматизме и ревматоидном артрите Текст. : Автореф. дисс. .докт. мед. наук./В.А.Кельцев — Куйбышев, 1984. С. 303.

40. Кельцев, В.А. Современные представления о роли эндокринной системы в регуляции иммуногенеза в норме и при патологии Текст. /В.А. Кельцев — Вопросы охр. матер, и детства. 1986. — №7. - С. 58-60.

41. Кельцев, В.А. Клиническая артрология Текст. /В.А.Кельцев- Самара, 2008.-С 71.

42. Кельцев, В.А. К дифференциальной диагностики и прогнозированию исходов ревматизма и ревматоидного артрита у детей Текст. / В.А. Кельцев, И.П. Королюк, А .Я. Блюменталь — Вопросы охр. матер, и детства. — 1987. -№10.-С. 48-51.

43. Кельцев, В.А. Ранняя диагностика, лечение и диспансеризация детей с ревматическими заболеваниями Текст. / В.А. Кельцев-Самара ,1990 год.

44. Кельцев, В.А. Избранные лекции по детской ревматологии Текст. /В.А. Кельцев- Самара, 2002.

45. Кельцев, В.А. Ювенильный идиопатический артрит Текст. / В.А.Кельцев-Самара, 2005.- С 17.

46. Кельцев, В.А. Морфо-функциональные особенности иммунной системы при хронических артритах у детей Текст./В.А. Кельцев, Е.Ю.Просвиров, В.в. Рязанова, А.А. Баранова — Конгресс ревматологов Росси: тезисы докладов. Саратов,2003. - С. 330.

47. Клиническая ревматология Текст./ Под ред. В.И. Мазурова. СПб. -ООО «Издательство Фолиант»,2001. - С. 416.

48. Клиническая эндокринология: Рук-во / -Под ред. Н.Т. Старковой. М.: Медицина, 1991. - 512 с.

49. В.И. Коваленко. Ревматоидный артрит, диагностика и лечение Текст./ — Под ред. В.Н. Коваленко К.: МОРИОН, 2001. С. 8-24.

50. Коваленко, В.Н. Ревматоидный артрит Текст. / -Киев, 2001 год.

51. Кузьмина, Н.Н. Ювенильный ревматоидный артрит: терминологические и классификационные аспекты Текст. /Н.Н.Кузьмина, А.В. Шайков — Научно-практич. Ревматол. -2000. -№1. -С.35-42.

52. Кузьмина, Н.Н. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронический артритов Текст. / Н.Н. Кузьмина, И.М. Воронцов, И.Н.Никишина. — Научно-практич.ревматол.-2001.-№1.-С.41-45.

53. Лила, A.M. Иммунологические исследования при ревмотоидном артрите: (Обзор литературы). Текст. / A.M. Лила, В.И. Мазуров, М.П. Блохин. — Клинич. лаб. диагностика — 1993. -№6. -С. 55-60.

54. Лозовой, В.П. Т- и В-системы иммунитета при заболеваниях соединительной ткани (Обзор литературы и собственные данные) Текст./В.П. Лозовой, С.М. Шергин. Тер. архив, -1978, №9, с. 135-145.

55. Лукьянова, Е.М. Ревматоидный артрит у детей Текст. / Е.М. Лукьянова, Л.И. Омельченко. — Киев, 2002.

56. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология Текст./ В.И. Мазуров -Спб., 2001.- С. 105.

57. Маринашвили, Т.Д. Клинико-иммунологический полиморфизм и некоторые генетические маркеры при ЮРА Текст. : Автореф. Дисс. .канд. мед. наук/ Т.Д. Маринашвили Тбилиси, 1991. - С. 24.

58. Мелихова, Н.И. Ранняя диагностика, лечение и прогноз ювенильного ревматоидного артрита Текст. : Автореф. дисс. .д-ра мед. Наук/ Н.И. Мелихова. М., 1996. - 20 с.

59. Меньшиков, В.В. Клиническая лабораторная аналитика Текст. / В.В. Менишиков-М.: Лабинформ-РАМЛД, 1999. 352 с.

60. Москвина, Т. С. Текст. / Т.С. Москвитина, JI.A. Иванова, А.И. Фефелов. -Пробл. эндокринол. -1981. № 6. - С. 79-83.

61. Мошанова, Т.И. Иммунологические и генетические факторы развития ювенильного ревматоидного артрита Текст. : Автореф. дисс. .канд. мед. Наук/ Т.И. Мошанова-Киров, 2001. -119 с.

62. Мунте, Э. Значение ревматоидных факторов в воспалении суставов при ревматоидном артрите Текст. /Э. Мунте, Т. Эгелант. —Терапевт, архив, 1984.-№ 5. с 10-14.

63. Носонова, В.А. Клиническая ревматология Текст./В.А. Насонова, М.Г. Аставпенко. -М.: Медицина, 1989. -С. 33-34.

64. Насонов, E.JI. Фактор некроза опухоли альфа новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита Текст. /Е.Л. Насонов — Клин, фармакол. Терапия. - 2001. -№1. - С. 64-70.

65. Насонов, Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли Текст. /Е.Л. Насонов. РМЖ.,2001. -№9. -С.7-9, 280-4.

66. Петров, Р.В. Иммунология и иммуногенетика Текст. /Р.В. Петров. —М.: "Медицина", 1976. 336 с.

67. Петров, Р.В. Иммунная система и иммунологическая реактивность организма Текст./Р.В. Петров Вопр. охраны матер, и детства, 1976, — № 11, С. 3-15.

68. Петров, Р.В. Иммунология и иммуногенетика Текст./Р.В. Петров — М., 1976, с. 5-107; с. 260-273; с. 284-317.

69. Петров, Р.В. Роль гормонов в функционировании иммунной системы Текст. /Р.В. Петров- Вестник АМН СССР. 1975. -№11.- с.63- 66.

70. Петровская, Т.Ю. Диагностические и прогностические аспекты ювениль-ного ревматоидного артрита Текст./ Т.Ю.Петровская, Г.М. Саатова— Научно-практическая ревматология, 2002. -№2. - С. 45—46.

71. Просвиров, Е.Ю. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных артритами Текст. / Е.Ю. Просвиров, В.А. Кельцев, Е.Э.Видма-нова. — Объединенный научный журнал, 2001. №12. — С. 32-37.

72. Просвиров, Е.Ю. Оптимизация диагностики и лечения хронических артритов у детей Текст. : Автореф. дисс. .док. мед. наук /Е.Ю. Просвиров -Самара, 2003. -С. 307.

73. Пуринь, В.И. Диагноз, лечение и прогноз хронических артритов у детей: (клинико-иммунологическое исследование) Текст.: Дисс. . докт. мед. наук /В.И. Пуринь. СПб., 1999. - 370с.

74. Ревматоидный артрит у детей Текст. / Под ред. Е.М. Лукьяновой, Л.И. Омельченко. -К.: «Книга плюс», 2002. С.-176.

75. Робинсон, М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов Текст. / М.В.Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А.Труфакин. -Новосибирск,: Наука, 1986. -132 с.

76. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны Текст. / В.Б.Розен, Л.Н. Смирнова .-М., 1981.-312с.

77. Сепиашвили, Р.И. Иммуноцитокиновый статус больных ревматоидным артритом Текст./Р.И. Сепиашвили, Т.А. Славянская. Immunorehabilita-tion.-1998.-№8. -С.136.

78. Симбирцев, А.С. ИЛ-8 и другие хемокины Текст. /А.С. Симбирцев. — Иммунология. -1999. —№4.

79. Славянская, Т.А. / Патогенетическая роль провоспалительных цитокинов (ПЦ) при ревматоидном артрите Текст. /Т.А. Слявянская- International Journal on Immunorehabilitation, 1999, №5, -С. 79-82.

80. Слизовский, Н.В. Функциональная характеристика субпопуляций лимфоцитов периферической крови в диагнозе и контроле течения ювенильного ревматоидного артрита Текст. : Дисс. .канд. мед. Наук/ Н.В. Слизов-ский.-Л., 1988.-С. 245.

81. Смирнов, B.C. Клинико-иммунологическая гетерогенность хронических артритов у детей Текст./ B.C. Смирнов, А.А. Гром, К.В. Казанцев. — Ревматология. 1990. -№4, -С. 19-21.

82. Степаненко, С. И. Влияние гормонов щитовидной железы на иммуноге-незТекст.: Автореф. дис. канд. мед. Наук/С.И. Степаненко. Харьков, 1973.-С26.

83. Стефании, Д.Ф. Иммунология и иммунопатология детского возраста Текст./Д.Ф. Стефании, Ю.В. Вельтищев. -М.Д996.-384С.

84. Тимченко, В.Н. Функциональная активность коры надпочечников и половых желез у детей, больных коклюшем Текст./В.Н. Тимченко. — Педиатрия. 1994. - №6. - С. 107.

85. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регулятор-ной сети Текст./ И.С. Фрейдлин. -Иммунология. -1995. —№6. -С.44-48.

86. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазовых белков Текст./И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров. —Вестн. РАМН.-1999.-№5.-С. 28-32.

87. Фур дуй, Ф.И. Нейроэндокринные механизмы стресса и адаптации Текст.// Ф.И. Фур дуй, Л.П. Марин, В.П. Тонкоглас. -XV Всесоюз. Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: -Тез. Докл. Л., 1987. - С. 225.

88. Фурдуй, Ф.И. Стресс Текст.// Ф.И. Фурдуй. -XV Всесоюз. Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: -Тез. Докл. Л., 1987. - С.

89. Филиппенкова, Н.А. Ювенильный идиопатический артрит Текст./ Н.А. Филлипенкова. -М,2006. —23—32 с.

90. Филиппенкова, Н.А. Особенности современного течения ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (клиника, диагностика, лечение) Текст.: Дисс.канд.мед.наук/ Н.А. Филлипенкова Самара,2005. -23 с.

91. Хаитов, P.M. Иммунодиагностика и иммунотерапия нарушений иммунной системы Текст./ P.M. Хаитов, Б.В. Пикегин. — Практикующий врач, 1997. -№2. — С.5-13.

92. Хайретдинова, Т.Б. Функция системы гипофиз -гонады -надпочечники и состояние глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов крови у детей с ювенильным ревматоидным артритом Текст.: Автореф. дисс.канд.мед.наук /Т.Б. Хайретдинова. -Башкортостан ,1993 .- 12 с.

93. Хитуова, Л.К. Клинико — лабораторные показатели состояния коры надпочечников, щитовидных и половых желез у детей, больных ревматоидным артритом Текст./Л.К. Хитуова. —Педиатрия, 1997.-№1-2.-С.39-41.

94. Цыбулько, С.В. Фактор некроза опухоли альфа и поражение почек при ревматоидном артрите Текст./ С.В. Цыбулько, А.А. Баранов, А.Г. Бородин. -Тер. Архив. -2001, Т.73, №5. С. 8-11.

95. Чеботарев, В. Ф. Эндокринная регуляция иммуногенезаТекст./ В.Ф. Чеботарев. -Киев, 1979.

96. Чуднев, И.Э. Щитовидная железа и система иммуногенеза Текст./И.Э. Чуднев -Журнал микроб., эпидем. и иммунологии. 1989. - №1. - С.86-89.

97. Шарапова, О.В. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями Текст./ О.В. Шарапова. -Российский педиатрический журнал. 2003. -№5. - С. 12-15.

98. Шахбазян, И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит Текст./И.Е. Шах-базян. -Медицинская газета, 2000. -№50.

99. Эндокринология Текст./ Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М.: Практика, 1999. - 1128 с.

100. Юдаев, Н.А. Гормоны, их метаболизм, механизм действия и регуляция обмена веществ Текст./Н.А. Юдаев. Вестник АМН СССР. - 1980. - №7. -С. 3-5.

101. Яковлева, Г.М. Резистентность, стресс, регуляция Текст./ Г.М. Яковлева, Г.С. Насонов, В.Х. Хавинсон. Л.: Наука, 1990. - 238 с.

102. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах: обзор. Текст./А.А. Ярилин.-Иммунология. -1996. -№6. -С. 10-23.

103. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в целостном организме Текст./А.А. Ярилин. Иммунология. -1997. —№5. -С. 7-14.

104. Ярилин ,А.А. Апоптоз, природа феномена и его роль в целостном организме Текст./А.А.Ярилин. -Патол. физиология и эксперим. терапия.-1998.-№2.-С. 38-48.

105. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст./ А.А. Ярилин—М., Медицина, 1999.С- 158-261.

106. Aldersom, M.R., Armitage R.S., Maraskovsky Е. et al. Tronsduce activation signals in normal human T- lymfhocytes. / J. Exp. Med., 1993. №178. - P. 2231.

107. Albert, E.C. Juvenile arthritis: genetic update Text. / E.C. Albert. Bailliere's Clin. Rheum., 1998. Vol. 12, №2. - P. 209-218.

108. Balars, H European Congress of Rheumatology, 10: Text. Abstracts. -Moscow, 1983. P. 277.

109. Bazzoni, F. Tumor necrosis ligand and receptor familiesText./ F.Bazzoni, B. Beutler. N. Engl. J Med. -1996.- Vol.334.-P.1717-25.

110. Bernard, S., Dufer S. Cytochemical analysis of human peripheral blood lymphocyte subsets defined by monoclonal antibodies Text. / S. Bernard, S. Dufer. Scand. J. Immunol., 1983. -v. 17, №1. - P. 89-93.

111. Camussi, G. The future role of anti-tumor necrosis products in the treatment of rheumatoid arihritis Text. / G.Camussi. Drags.-1998.-Vol.55.-P.613-20.

112. Calabrese L.H. Safety of anti-tumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in patients with chronic virial infection; hepatitis C, hepatitis В and HIV infec-tionText. / L.H. Calabrese,N. Zein, D.Yassiloulon. Ibid. Suppl. II. - P. 8-24.

113. Camussi, G., Lupi E. The future role ofanti-tumor necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs 1998; 55: 613-620.

114. Cassidy, J.T., Petty R. E. Textbook of Pediatric Rheumatoiogy. -4th ed. -Philadelphia: Text. W.B. Saunders, 2001.

115. Dinarello, C.A. Proinflammatjry and antiinflammatory cytokints in rheumatoid arthritis Text. / C.A. Dinarello,L.L. Moldawer. A Primer for clinicians. 2nd., 2000; Amgen Inc., 282 pp.

116. De Maria, A.F. Clonal analysis of joint fluid T lymphocytes in patients with juvenile rheumatoid arthritis Text. /A.F. De Maria, M.S.Malnati, A.Poggi et al J. Rheumatol, 1990. №9. - P. 1073-1078.

117. Elliott, M. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor aifa Text. /М. Elliott. Ibid.-1993.-Vol. 36.-P. 1681.

118. Elliott, M.J. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alfa (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis Text. / M.J. Elliott, R.N. Maini, M. Feldmann. et al. Lancet.-1994,-Vol. 34.-P. 1105-1110.

119. Etling, E. Significance of triiodthyronine (T3) excreation in infants and healthy children Text. / E.Etling. C.R. Sceanc. Soc.Biol. -1984. -Vol.178. -№6. -P. 622-626.

120. Emery, P. Who Collaborative Centre consensus meeting on anti-cytokine therape in rheumatoid arthritis Text. / Emery, P., Reginster J.Y., Appelboom T. et al. Rheumatology/-2001 .-Vol. 40.-P.699-670.

121. Emery, P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence dased development of a clinical guide Text. / Ann. Rheum. Dis.- 2002.-Vol. 61. -P. 290-297.

122. Farar, J.J. The biochemistry, biology and a role of IL-2 in the of induction cytotoxic T-cell and antiboby-forming В ceel. Text. / J.J.Farar, W.K.Benjamin, M.L.Hilfiker. Immunol. Rev.-1986.-Vol. 64,№2.-P.129-137.

123. Feldman, M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis Text./M.Feldman, F. Brennan, R.N.Maini. Annu Rev Immunol.-1996.-Vol. 14.-P.397-440.

124. Forre, O. Detection of T-lymphocyte subpopulations in peripheral blood and synovium of patients with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis using monoclonal antibodies Text. / O.Forre. Scand. J. Immunol, 1982. -Vol. 15.-P. 145.

125. Fransen, J., Stucki G., van Riel P.L. C.M. Rheumatoid arthritis measure Text. / J.Fransen,G. Stucki, P.L.van Riel. Arthritis Rheumatoid (Arthritis Care and Res.). 2003. - Vol. 49. - S. 214-224.

126. Fransen, ,J. Remission in rheumatoid arthritis: agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary remission criteria Text. /J.Fransen. Rheumatology. -2004. -P. 1-4.

127. Gabriel, S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis Text. /S.E. Gabriel. Rheum. Dis. Clin. Njrth Am. -2001. Vol. 27.-P. 269-281.

128. Imura, H. The Pituitary Gland Text. /Н. Imura. -New York: Raven Press, 1985. -547 p.

129. Inakura, J. Dysreyntation of the vivo production of interlekins antagonist patient with rheumatoid arthritis Text. / J.Inakura, I.Chikanza, G.Panayi. Arthritis Rheum.-1995.-Vol. 38, №5.- P.642-8.

130. Inakura, J. Detective hypothalamic responses to immune in inflammatory stimuli in patient with rheumatoid arthritis Text. / J.Inakura, I.Chikanza, G.Panayi. Arthritis Rheum. -1992.-Vol. 35, №11 .-P. 1281-1289.

131. Harris, E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implicatijns for therapy. /E.D. Harris. New Engl. J Med.-1990.-Vol.322.-P. 1277-1289.

132. Jarvis, J.N. Complement activation and imnmnecomplexs in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a longitudinal study Text. / J.N.Jarvis, H. Taylor H, M. Iobidze, M. Krenz. S. Rheumatal., 1994. -Vol.21. -P. 1124-1127.

133. Kbanna, D. Anti-tumor necrosis factor a therapy and heart failure Text. / D.Kbanna, M. McMabon, D.E. Furst. Arthritis Rheum.-2004.-Vol. 50.-P. 1040-1050.

134. Korsakova, L. Lymphocyte nucleolar activation as a marker of autoimmune disorder Text. /L. Korsakova, J.Pekarev, J.Rovensky. Immunology, 1986. -v.31, №5. —P. 803-805.

135. Kuis, W. Dialogue between the brain and immune system in juvenile chronic arthritis Text. / W.Kuis. Revue du Rhumatisme (Englishedit), 1997. -Vol. 64, JVbio Suppl. -146S 148S.

136. Leak, A.M. Study of antibodies to histones and histone synthetic peptides in pauciarticular juvenile chronic arthritis Text. / A.M. Leak, N. Tuaillon, S.Mul-ler, P.Woo. Br. S. Rheumatol., 1993. -Vol. 32. -P. 426-431.

137. Lepore L., Pennesi M.,Saletta S. Study of IL-2, IL-6, TNF alpha, IFN gamma and beta in the serum synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis Text. // Clin. Exp. Reumatol.-1994.-Vol. 12, №5.-P.561-5.

138. Lipnick, R.N. Elevated soluble CD8 antigen and soluble interleukin-2 receptors in the sera of patients with juvenile rheumatoid arthritis Text. /R.N.Lipnik. Clin. Immunol. Immunopatol.-1993.-Vol.68.-№l.-P.64-7.

139. Madson, K.L.Cytokine levels in serum and synovial fluid of patients with juvenile rheumatoid arthritis Text. / K.L.Madson. J. Rheumatol.-1994,-Vol.21 .-№3 ,-P.206-221.

140. Mange, H., Schauenstein K. Cytokines in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) Text. / Cytokine/-1998.-Vol.l0,№6.-P.471-480.

141. Massa, M. Association of methotrexate treatment with a decrease of double negative (CD4-CD8-) and gamma/delta T cells levels in paciets with juvenile rheumatoid arthritis. Text. /J. Rheumatol.-1993.-Vol. 20. -№11. -P. 1944-8.

142. Micu, D. Some ultrastructural aspects of T and В lymphocyte and their significance in chronic internal diseases with immune componentText./ D.Micu. Rev. Roum. Med. Ser. Med. Intern., 1982.-v.20, N 1.-P.3-8.

143. Markus, I. Text. / European Congress of Rheumatology, 10: Abstracts. -Moscow, 1983. P. 190.

144. Nomura, A. / Acta Med. (Fukuoka).1973. Vol. 43. - P. 1-18.

145. Oen, K. Growth and differentiation of В lymphocytes of patients with juvenile rheumatoid arthriti. Text. / J. Rheumatol., 1990.-Vol.l7.-P.1064-1072.

146. Ordene, K.W. Variable TSH-response to TRH after small decreasesin plasma thyroid hormone concentrations in patients of advanced age Text. / K.W.Ordene. Metabolism. -1983. -Vol.32. -P.881-884.

147. Olsen, N.J. Variability of immunology and clinical features in patient with rheumatoid arthritis studied over 24 hours. Text. / N.J.Olsen, R.N. Brooks, D.N.Furst. J. Rheumatoid.-1993.-Vol. 20. -№6.-P.940-3.

148. Petty, R.E. Classification of childhood arthritis: 1897-1997. Text. /R.E.Petty. Revue du Rhumatisme (English edit), 1997. Vol. 64, №21 Suppl. -161 S- 162 S.

149. Pierpaol, W. 0. Text. / Clin.exp. Immunol. 1976. - Vol. 20. P. 323-328.

150. Playfair, I.H.L. The role of antibody in T-cell responsesText./ I.H.L.Playfair. Clin. Exp. Immunol., 1974, v. 17, p. 1-18.

151. Ran, R. Treatment of chronic polyarthritis with human recombinant IL-1 receptor antagonist Text. / R.Ran, O. Sander, P.Musikis. J. Rheum.- 1998. -Vol. 57. -№5.-P.312-319.

152. Ritzmann, S.E. The lymphocyte in immunelegy Text. / S.E.Ritzmann, Т.С/ Doniel, H.Sakai, G.A. Blathard Annals of Allergey, 1973, V.31, №3, p. 109125.

153. Sakkas, L.I. Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis: role of Tcells and MHC Text. / L.I.Sakkas. Immunol. Res., 1995. -Vol.14. P. 218236.

154. Saulsbury, F.T. Prevalence of IgM, IgA and IgG rheumatoid factors in juvenile rheumatoid arthritis. Text. / F.T.Saulsbury. Clin. Exp. Rheumatoid., 1990. -Vol. 8.-P. 513-517.

155. Simionescu . Text. / Rev. roum. Physiol. 1974. Vol. 10. - P. 467-469.

156. Stastny, P. Fernandes -Vina M. Immunogenetics of rheumatoid arthritis and juvenile arthritisText. / P. Stastny, X.S.Gao. Recent Progressi in Medecina, 1991.-Vol. 82.-P. 409-416.

157. Talal, N. Pillarisetty RText. / N. Talal. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1975. Vol. 249.-P. 438-450.

158. Thomas, H.C. Hepatitis В viral infection Text. /Н.С. Tomas. Amer. J. Med. 1988. -Vol.85. -№2. -P.135-140.

159. Thyrotropin: Vltrasensetive TSH measurement in clinical research and diagnostics Text. / Ed. G. Leb. New York, 1987. - 360 p.

160. Veys, E.M. Deterrmination of T-lympocyte subpopulations by monoclonal antibodies in rheumatoid arthritis. Influence of immunodulatory agents Text. / E.M.Veys, P.Hermans, G. Goldstain. J. Immunopharmacol., 1981. -№3. — P313.114 S

161. Wahn, V. Ebell Wylfram et al. Immunologisch Aspekte be juveniler rheum-toider Arthritis Text. / V. Walh. Soxiaalpadiat. Pracx und Kin., 1983. P 597-604.

162. Warner, N.L., Membrane immunoglobulins and antigen receptors on В and T lumphocytes.- Add. Immunol. N.Y. (London) ,1974, v. 19, p.87-216.

163. White, F. A., Kent J. К Text. / Clin. exp. Immunol. 1977. - Vol. 27. -P. 407-415.

164. Wolfe, F. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis Text. / F.Wolfe, B. Preundlicb, W.L.Straus. J. Rheumatol. 2003. -Vol. 30. -P. 36-40.