Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Анти В клеточная терапия при системном ювенильном идиопатическом артрите: влияние на активность болезни и показатели иммунного ответа.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ РАМН

На правах рукописи

УДК МПК

04201359223

Акулова Светлана Сергеевна

АНТН В КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ СИСТЕМНОМ ЮВЕНИЛЬНОМ ИДИОПАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ: ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ БОЛЕЗНИ И ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО ОТВЕТА

14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: д.м.н., профессор Е.И. Алексеева д.м.н. Е.Л. Семикина

Москва 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений........................................................................4

Введение.....................................................................................5

Глава 1. Системный ювенильный идиопатический артрит: актуальные вопросы патогенеза и лечения (литературный обзор)..............................11

1.1. Иммунопатогенез системного ювенильного идиопатического артрита.......................................................................................11

1.2. Современная тактика терапии системного ювенильного идиопатического артрита................................................................23

1.3. Эффективность и безопасность ритуксимаба в терапии ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита

.................................................................................................29

Глава 2. Материалы и методы исследования.......................................33

Глава 3. Клиническая и демографическая характеристика пациентов с

системным ювенильным идиопатическим артритом...............................49

Глава 4. Эффективность терапии ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом..............................................57

4.1. Влияние терапии ритуксимабом на показатели активности у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом...............................57

4.1.1. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 6 месяцев после первого курса лечения.......................................................................................57

4.1.2. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 12 месяцев......................61

4.1.3. Оценка эффективности ритуксимаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом через 24 месяца. Причины отмены ритуксимаба................................................................................64

4.2. Влияние анти В клеточной терапии на фоновую терапию у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом...............................78

4.3. Общая оценка эффективности терапии ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом по критериям активности

болезни ILAR..............................................................................79

Глава 5. Динамика основных показателей иммунного ответа у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом на фоне анти в клеточной

терапии.......................................................................................82

Глава 6. Токсичность и переносимость ритуксимаба у пациентов с

системным ювенильным идиопатическим артритом...............................91

Клинический пример......................................................................96

Практические рекомендации..........................................................107

Заключение................................................................................110

Выводы.....................................................................................116

Приложение...............................................................................118

Список литературы.......................................................................120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЮИА- ювенильный идиопатический артрит

сЮИА - системный ювенильный идиопатический артрит

АПК - антиген презентирующая клетка

ИДК - индерштатные дендритные клетки

МНС - главный комплекс гистосовместимости (Major histocompatibility complex) ИЛ - интерлейкин

АКРпеди - педиатрические критерии эффективности терапии

Американской коллегии ревматологов

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОРИ - острая респираторная инфекция

РА - ревматоидный артрит

РФ- ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРВ - С-реактивный белок

ФНО а - фактор некроза опухолей альфа

ИНФ-у - интерферон гамма

НК - клетки - натуральные киллеры

CHAQ - the Childhood Health Assessment Questionnaire

HLA - лейкоцитарный антиген человека (Human leukocyte antigen)

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

IgA - иммуноглобулин A

ILAR - Международная лига ревматологических ассоциаций CTLA-4 (cytotocxicT-lymphocyteantigen - 4 антиген 4

цитотоксических Т-лимфоцитов) Thl- Т-хелперы 1 типа

ТКР- антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов MBL - манн-связывающий лектин

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) относится к числу наиболее

распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний у

детей, которое при неадекватной терапии приводит к быстрой инвалидизации

пациентов [1,2,5,13,57]. Больные системным ЮИА (сЮИА), требуют особого

внимания и терапевтической активности, поскольку исход болезни у них

бывает наиболее тяжелым. У этой группы пациентов часто развиваются

такие грозные внесуставные проявления сЮИА, как фебрильная лихорадка,

кардит, интерстициальные поражения легких и серозит. У половины

пациентов рецидивирует хронический полиартрит (с системными

проявлениями или без них), прогрессирует костно-хрящевая деструкция

суставов и развивается функциональная недостаточность [48,63]. Лечение

сЮИА является сложной проблемой в детской ревматологии, что

обусловлено низкой эффективностью метотрексата [84] и ингибиторов

фактора некроза опухолей а (ФНО а) при этой форме заболевания [37,60]. До

настоящего времени препаратами первого выбора для лечения сЮИА

являются глюкокортикоидные гормоны (ГК) для внутривенного и

перорального применения [10]. Однако у большинства пациентов они не

контролируют течение заболевания, не предотвращают рецидивов системных

проявлений, прогрессирование костно-хрящевой деструкции и

инвалидизации. Длительное применение ГК приводит к тяжелым, часто

необратимым последствиям (нанизм, остеопороз позвоночника,

компрессионные переломы позвонков, гормонзависимость и

гормонрезистентность) [1,2,5,6,7,10]. Современные методы исследования

иммунного статуса способствуют выявлению новых факторов, играющих

важную роль в развитии различных вариантов ЮИА, которые становятся

мишенями для генно-инженерных биологических препаратов. Анти В

клеточная терапия является перспективной для лечения тяжелого

ювенильного идиопатического артрита, резистентного к глюкокортикоидам,

иммунодепрессантам и другим генно-инженерным биологическим препаратам.

Ритуксимаб - химерные моноклональные антитела, специфически взаимодействующие с рецептором СЭ20+ В лимфоцитов человека. В состав моноклональных антител входят вариабельные области мышиных антител к человеческому СБ20+, полученные с помощью В клеточной гибридомы и соединенные с константными областями человеческих антител.

Ритуксимаб связывает молекулу СЭ20+ на поверхности В лимфоцитов и индуцирует их удаление с помощью эффекторных механизмов. По данным клинических испытаний у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, терапия ритуксимабом способствует более выраженному клиническому ответу по критериям АКР (Американская коллегия ревматологов), улучшению показателей качества жизни, чем монотерапия метотрексатом [31].

В единичных исследованиях показано, что ритуксимаб успешно может использоваться в лечении аутоиммунных заболеваний у детей (васкулиты, гранулематоз Вегенера, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, ювенильный идиопатический артрит) [32]. Однако до настоящего времени в литературе не описаны результаты длительного лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, подробно не изучено его влияние на системные проявления, артрит и показатели иммунного ответа. Не разработан алгоритм эффективного и безопасного лечения ритуксимабом детей с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Таким образом, учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивное течение заболевания, развитие жизнеугражающих внесуставных проявлений, тяжелое деструктивно-воспалительное поражение суставов, снижение функциональной способности пациентов, выраженную гормонозависимость и гормонорезистентность, было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования: оценить эффективность и влияние на показатели иммунного ответа анти В клеточной терапии ритуксимабом у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом. Задачи исследования

1. Изучить возможность достижения ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА на фоне лечения ритуксимабом без назначения преднизолона per os или повышения его дозы.

2. Оценить влияние анти В клеточной терапии на активность суставного синдрома, лабораторные показатели и функциональную способность у пациентов с сЮИА.

3. Проанализировать динамику показателей иммунного ответа на фоне лечения химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам при сЮИА.

4. Определить частоту развития нежелательных явлений у пациентов с сЮИА в условиях анти В клеточной терапии.

5. Разработать алгоритм лечения ритуксимабом у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Научная новизна

Впервые в мировой детской ревматологической практике проведено длительное исследование эффективности и безопасности анти В клеточной терапии ритуксимабом при тяжелом непрерывно рецидивирующем системном ювенильном идиопатическом артрите, резистентном к глюкокортикоидным гормонам, иммунодепрессантам и другим генно-инженерным биологическим препаратам.

Установлено, что анти В клеточная терапия высоко эффективна при системном ювенильном идиопатическом артрите. Лечение ритуксимабом индуцировало стойкую ремиссию болезни у 58% (35/60) пациентов с тяжелым системным ЮИА, резистентным к иммунодепрессантам, глюкокортикоидам, ингибиторам ФНО а и блокатору ИЛ 6.

Доказано, что терапия химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам способствовала развитию стойкой ремиссии внесуставных проявлений системного ЮИА, включая такие опасные для жизни, как фебрильная лихорадка, кардит, серозит, пневмонит у 75% пациентов без назначения преднизолона per os или повышения его дозы. Выявлено, что лечение ритуксимабом обеспечивало снижение активности как внесуставных, так и суставных проявлений системного ЮИА. Ремиссия суставного синдрома была зарегистрирована у 58% (35/60) пациентов без внутрисуставных инъекций глюкокортикоидных гормонов. Показано, что в условиях лечения химерными моноклональными антителами к CD20+ В лимфоцитам клинически значимо повысилась функциональная способность у пациентов с сЮИА. Об этом свидетельствует улучшение и полное восстановление функции в суставах и способности к самообслуживанию у 75% (45/60) ранее инвалидизированных пациентов, достоверное снижение индекса функциональной недостаточности по вопроснику CHAQ, улучшение общего самочувствия по субъективной оценке пациента /или родителей.

Установлено, что анти В клеточная терапия позитивно влияла не только на клинические, но и на лабораторные показатели активности болезни. У 58% (35/60) пациентов нормализовались показатели СОЭ, сывороточных концентраций СРБ и иммуноглобулинов G и М, число тромбоцитов, лейкоцитов; уровень гемоглобина повысился в 1,5 раза и достиг границ нормы.

Доказано, что анти В клеточная терапия оказывала подавляющее влияние на показатели иммунного ответа у пациентов с сЮИА. Лечение ритуксимабом вызывало стойкую длительную деплецию CD20+ и CD 19+ В лимфоцитов, снижение числа активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD57+CD8+, CD8+DR+, CD28+, клеток киллеров с фенотипом CD3+16+56, NK-клеток с фенотипом CD 16+56+ (р=0,005).

Нарастание в периферической крови числа СБ 19+ и СЭ20+ В лимфоцитов достоверно коррелировало с обострением системных проявлений болезни (сыпи и лихорадки), повышение числа клеток киллеров, натуральных киллеров и активированных супрессорно-цитотоксических лимфоцитов коррелировало с нарастанием активности суставного синдрома. Показано, что нежелательные явления лечения ритуксимабом у пациентов с сЮИА проявлялись трансфузионными реакциями (с частотой 0,77 на пацинто-год ) и отдаленными нежелательными явлениями: неинфекционными - с частотой 0,36 на пациенто-год и инфекционными -0,33 напациенто-год. Нежелательные явления не являлись причиной прекращения лечения. Частота трансфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим курсом лечения ритуксимабом, они купировались приостановлением инфузии, введением антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов. Отдаленные нежелательные явления контролировались патогенетической и этиотропной терапией, включавшей гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, антибиотики и внутривенный иммуноглобулин.

Практическая значимость

В ходе проведенного исследования изучено влияние анти В клеточной

терапии на системные проявления, активность артрита и лабораторные

показатели активности болезни у пациентов с сЮИА. Установлены сроки

развития ремиссии внесуставных и суставных проявлений болезни и

необходимое число курсов лечения ритуксимабом для индукции ремиссии.

Изучена динамика функциональной способности больных в условиях анти В

клеточной терапии. Проведен анализ индивидуальной эффективности

ритуксимаба по педиатрическим критериям Американской коллегии

ревматологов (АКРпедИ). Изучены особенности основных показателей

иммунного ответа при сЮИА и их динамика на фоне анти В клеточной

терапии. Проанализирована частота возникновения нежелательных явлений

при применении химерных моноклональных антител к СБ20+ В

9

лимфоцитам. Разработан алгоритм лечения ритуксимабом пациентов с системным ювенильным идиопатическом артритом.

л

ГЛАВА 1

СИСТЕМНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР).

1.1. Иммунопатогенез системного ювенильного идиопатического артрита.

Длительное изучение механизмов развития ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) определило ряд основных путей, вовлеченных в патогенез заболевания. Было установлено, что в формировании патологических изменений при ЮИА принимают участие многие клеточные популяции, включая В клетки, Т клетки, дендритные клетки, макрофаги, моноциты и фибробласты [3]. Развитие резистентной к стандартной противоревматической терапии формы заболевания является следствием нарушения многоуровневого межклеточного взаимодействия. Кроме того, имеются данные о нарушении толерантности организма к аутореактивным клеткам иммунной системы. В норме существует небольшое число аутореактивных Т-клеток, персистирующих в составе Т клеточного репертуара, но не активирующихся в обычных условиях. Существует также субпопуляция В клеток, продуцирующая низкоафинные антитела класса 1§М, в норме не вызывающие повреждения тканей. При ЮИА происходит нарушение анергии Т-клеток, выживание аутореактивных Т хелперов и их персистенция. Повреждение тканей при ЮИА обусловлено как гуморальными, так и клеточными механизмами. Аутоантитела вызывают цитотоксический эффект в результате активации комплемента, они способствуют фагоцитозу клеток-мишеней, инициируют антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Аутореактивные Т клетки СБ8+ вызывают цитолиз тканей посредством секреции перфорина и гранзимов, Т лимфоциты С04+ усиливают тканевые поражения, мобилизуя клетки зоны воспаления и стимулируя высвобождение ими медиаторов [4].

Существует несколько механизмов индукции аутоиммунных заболеваний, имеющих значение, в том числе и при ЮИА.

1. Индукция иммунного ответа посредством активированных Т клеток. Избыточная Т клеточная активация приводит к разрушению клетки мишени после представления антигена Т клеткам специализированными антиген презентирующими клеткам (АПК) (например, при инфекции).

2. Отмена анергии Т лимфоцитов к аутоантителам. Такая картина наблюдается при воздействии на Т клетки избытка ко-стимулирующих факторов (например, 12 ИЛ), синтезируемых моноцитами и макрофагами.

3. Индукция синтеза антител с помощью Т клеток после опосредованной аутоантителами презентации антигена. В клетки при участии их клеточных иммуноглобулинов способны узнать, связать, процессировать и представить молекулы, содержащие чужеродные и аутоантигены. После процессирования таких АГ В клетки представляют чужеродный компонент антигена Т клетке с помощью молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС). Затем Т клетка передает сигнал В клетке. В этом случае В клетки распознают аутоантиген и секретируют соответствующие аутоантитела.

4. Индукция аутоиммунного ответа посредством молекулярной мимикрии. Некоторые антигены, например вирусов и бактерий, имеют значительное сходство с эндогенными структурами. Из-за этого сходства при проникновении антигена клетки организма атакуют как чужеродные, так и эндогенные молекулы.

5. Индукция аутоиммунного ответа посредством аномальных антигенов МНСП класса.