Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Полирадиомодификация при лучевой терапии рака пищевода, эндометрия и злокачественных лимфом

о V 5 OA

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИИ ИНСТИТУТ онкологии И РАДИОЛОГИИ

На травах рукописи УДК 616.329+441—006.6 + 618.14—085

ДОСАХАНОВ Алихан Хамзинович

ПОПИРАДИОМОДИФИКАЦИЯ ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ПИЩЕВОДА, ЭНДОМЕТРИЯ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

14.00.19 — Радиационная медицина 14.00.14 — Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Алматы —1995

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онкологии в радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные консультанты:

Официальные Оппоненты:

Ведущая организация:

— доктор медицинских наук академик НАН РК, заслуженный деятель науки РК, профессор С. Б. БАЛМУХАНОВ

— доктор медицинских наук, член-корреспондент НАН РК, профессор Ж. Н. АБДРАХМАНОВ

— доктор медицинских наук, профессор Г. В. ГОЛДОБЕНКО

— доктор медицинских наук, профессор X. А. АБИСАТОВ —доктор медицинских-наук .

Э. У. НУГМАНОВ

Киргизский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии г. Бишкек

Защита состоится « »_ 1995 г. в часов

на заседании Специализированного Совета Д 09.10.01 при Казахском

научно-исследовательском институте онкологии и радиологии по адресу-480072, г. Алматы, пр. Абая, 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского НИИ онкологии и радиологии

Автореферат разослан « »._,_ 1995 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук

А. К. КОСАЕВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Анализ летальности онкологических больных, по данным разных авторов, свидетельствует о том, что в 20-70 % случаев (в зависимости от локализации) непосредственной причиной смерти является рецидив первичной опухоли. Отсюда следует, что дальнейшее улучшение локальных результатов лучевой терапии является актуальной задачей современной онкорадиолопш.

Решение данной задачи традиционными методами фракционирования дозы и совершенствования источников ионизирующих излучений достигаег предела и в последние годы не приводит к заметному повышению эффективности лечения. Новые возможности прогресса радиотерапии сулит разработка методов комплексной оптимизации лучевого лечения, включающих, наряду с клиническими, радиобиологические подходы. Существенные перспективы открываются, в частности, при использовании современных данных о различиях обмена веществ и кровотока нормальных и опухолевых тканей, при искусственном моделиропании таких ситуаций в организме, когда эти различия возрастают. В настоящее время все большее внимание уделяется вопросам целенаправленной модификации злокачественных клеток к химио- и радиационным воздействиям. Применение радио-модифицирующих агентов рассматривается как один из основных подходов к повышению эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований (С.П.Ярмоненко, 1983; С.Б.Балмуханов и соавт., 1984, 1989а; А.Ф.Цыб и соавт., 19S8; Ж.Н.Абдрахманов и соавт., 1990, 1994; T.Sugahara, 1990; S.Balmukhanov et al., 1993, 1995; H.Sack, H.Feldman, 1995).

В последние годы получены обнадеживающие клинические результаты испытания современных методов радиомодификацни, в частности, электроноакцепторных соединений' (А.Ф.Цыб и соавт., 1983; Е.С.Киселева и соавт., 1986, 1988; С.Б.Балмуханов и соавт., 1989е; В.В.Жарков и соавт., 1991а; А.А.Андарханов, 1992; В.С.Зуй, 1995; А.Н.Garcia, T.V.Kagiya, 1994; Xu Xie-Yuan et al„ 1994; B.A.Berdov et al., 1995; G.V.Muravskaya et al., 1995), искусственной гипергликемии (Н.Н.Александров и соавт., 1980; С.П.Осинский. 1987; С.З.Фрадкин и соавт., 1991; Ю.С.Мардынскии и соавт., 1991), локальной СВЧ- и УВЧ-гипертермии (А.Г.Коноплянников и соавт., 1983; Э.А.Жаврид и соавт., 1987; Г.В.Голдобенко и соавт., 1988, 1992; А.Ф.Цыб, Б.А. Бер-

дов, 1987; О.К.Курпешев, 1989; А.А.Кочегаров и соавт., 1991; П.В. Светицкий, 1992; K.Engin, 1994; K.Sugimachi et al., 1994; J.Overgaard et al., 1995), a также интерферона и его индукторов (И.И.Пелевина и соавт., 1989; И.И.Скворцова, 1992; J.A.Kuhn, 1991; C.Campisi et al., 1993).

Еше в начале 70-х годов вначале Манфред фон Арденне, затем С.Б.Балмуханов предложили идею многокомпонентной терапии рака, т.е. одновременное или последовательное использование одно- или разнонаправленных агентов для модификации радио- или химиочув-ствителыюсти злокачественных новообразований. В начале 80-х годов известный радиобиолог С.П.Ярмоненко предложил назвать способ комбинированного применения различных радиомодифицирующих средств для расширения терапевтического интервала между лучевым поражением опухоли и нормальных тканей "полирадиомоди-фикацией". Термин "полирадиомодификация" оказался удачным и прочно вошел п обиход как радиобиологов, так и клиницистов во всех странах СНГ. С.П.Ярмоненко со своими учениками (А.А.Вайнсон, С.В.Козин, Е.А.Волошина, В.В.Мещерикова и др.) на основе крупномасштабных экспериментальных исследований физико-химических характеристик жизнедеятельности опухоли, а также механизмов действия гипергликемии, гипертермии и газовой гипоксии разработали новые методы применения этих факторов для лечения экспериментальных опухолей.

Несмотря на безусловную привлекательность полирадиомодифи-кации как эффективного способа усовершенствования радиотерапии, к настоящему времени имеется лишь относительно небольшое число работ по ее практической разработке, касающихся в основном опухолей орофарингеальной области, прямой кишки, мягких тканей и сарком конечностей (Г.В.Голдобенко и соавт., 1985; Б.М.Втюрин и соавт., 1990; К.А.Зельтен и соавт., 1990; Б.А.Хамдамов, 1990; В.Г.Андреев и соавт., 1990; Ю.И.Воробьев, И.Джарадат, 1992; V.Protsyk et al., 1994). Если имеются единичные работы, относящиеся к полирадиомодифика-цни (ПРМ) при раке пищевода (И.Г.Исаев, 1989; Ш.А.Бекиров, 1993; H.Kai et al.. 1988) и шейки матки (Н.А.Мусапирова и соавт., 1991), то полностью отсутствуют исследования, посвященные ПРМ при лучевом лечении рака тела матки, злокачественных лимфом.

Вместе с тем по частоте заболеваемости, запущенности и смертности рак пищевода, эндометрия и злокачественные лимфомы представляют важную социальную и медицинскую проблему

(Н.И.Колычева, 1986; С.Х.Кобиков, 1991; Э.У.Нугманов, 1994). Несмотря на выявленную в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости, ежегодно в Республике Казахстан регистрируется около 2,5 тыс. больных раком пищевода (А.П.Позднякова и соавт.. 1992; Б.Е.Абдрахимов, 1994). В 1993 г. в республике показатель летальности на 1-ом году с момента установления диагноза рака пищевода составил 47,3, на 100 новых больных приходилось 85 умерших (В.В.Двойрин и соавт., 1994).

У большинства больных раком пищевода при поступлении в клинику имеется запущенный местиораспространенньш процесс. Длительный бессимптомный период затрудняет своевременное установление диагноза и приводит к поздней обращаемости за медицинской помощью. Этим, а также низким уровнем санитарно-просветптельскон работы, медицинской неграмотностью населения объясняется тог факт, что у 69-85 % госпитализированных больных выявляется Ш-1У стадия заболевания (Н.А.Ажигалиев и соавг., 1988; И.Г.Исаев, 1989; Ж.Н.Абдрахманов, 1993; Ш.А.Бекнров, 1993; В.В.Двойрин и соавт., 1994). Хирургическое лечение, обладающее высоким радикализмом, при раке пищевода используется у весьма ограниченного количества больных - » 10-24 % от числа обратившихся за помощью и в 3-5 % от числа впервые зарегистрированных (К.Ж.Мусулмапбехов, 1980, 1981; А.Е.Тулеуов, 1990; В.И.Чпссов и соавт., 1990).

Таким образом, для большинства больных раком пищевода только лучевая терапия или химио-лучевое лечение оставляют надежду на выздоровление или продление жизни.

В республике ежегодно регистрируется более 700 больных раком тела матки, из них у 36 % выявляются Ш-1У стадии заболевания, летальность составляет 6,7 %. На конец 1993 года находились под наблюдением 5360 женщин с раком эндометрия (Е.М.Аксель и соавт., 1994; В.В.Двойрин и соавт., 1994).

Заболеваемость злокачественными лимфомами в республике растет. Их удельный вес возрос с 3 % в 1970 г. до 4,3 % в 1990 г. (Б.Е.Абдрахимов, 1994). Ежегодно регистрируется около 700 больных лимфомами. Если учесть, что средний возраст умерших от этого заболевания мужчин составляет 39,5 лет, а для женщин 44,3 года, то становится ясной социальная значимость лимфом для нашей страны (Е.М.Аксель и соавт., 1994; Ж.Н.Абдрахманов и соавт., 1995).

Изложенное свидетельствует, что доя рака пищевода, тела матки

и для лимфом, в лечении которых лучевая терапия занимает одно из ведущих мест, разработка новых методик лучевого воздействия с использованием радиосенсибилизаторов и иммуномодуляторов является актуальным направлением современной онкорадиологии.

Цель работы. Основной целью исследования является повышение эффективности лучевого лечения больных раком пищевода, тела матки, рецидивов и рефрактерных к химио-лучевой терапии злокачественных лимфом путем рационального использования нескольких ра-диомодифицирующих агентов (полирадиомодификации).

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести клинические испытания нового электроноакцептор-ного соединения АК-2123 (Япония) из группы 3-нитротриазолов при лучевой терапии рака пищевода с изучением фармакокинетики и переносимости больными при различных способах введения препарата в организм.

2. Разработать с учетом радиобиологических предпосылок методы терморадиотерапии рака пищевода, тела матки и злокачественных лимфом и внедрить их в практику.

3. Провести клиническое изучение бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) в качестве индуктора интерферона и модификатора биологической реакции опухоленосителя при лучевом и комплексном лечении злокачественных лимфом.

4. Изучить в сравнительном аспекте эффективность сочетанного лучевого лечения рака тела матки с внутриопухолевым введением мет-ронидазола и АК-2123.

5. Разработать и внедрить в клинику методы полирадиомодификации (одновременное или последовательное использование радиосен-сибилизирующих и иммуномодулирующих агентов) при лучевом лечении первичных новообразований пищевода, тела матки, а также рецидивов и рефрактерных к терапии форм злокачественных лимфом.

6. Оценить общие и местные лучевые реакции, возможные осложнения со стороны отдельных органов и систем в процессе проведения комплексного лечения рака пищевода, тела матки и злокачественных лимфом с использованием ЭАС, гипергликемии, локальной СВЧ-гипертермии, бруцеллезной лечебной вакцины как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом.

7. Определить влияние комплексного лечения с использованием полирадиомодификации на состояние первичной опухоли, на ее локо-региональные метастазы и частоту рецидивирования.

8. Изучить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты радиотерапии рака пищевода, эндометрия и злокачественных лимфом с использованием полирадиомодификации.

9. Изучить возможности прогнозирования эффективности радиотерапии рака пищевода в условиях полирадиомодификации, используя динамику биохимических, цитологических, рентгенометрических, ра-дионуклидных и клинических показателей.

Научная новизна. Впервые путем проведения клинических испытаний установлена возможность достаточно выраженной радиосенсибилизации рака пищевода при пероральном и внутривенном использовании нового электроноакцепторного соединения АК-2123.

Впервые выявлены новые свойства аптечного препарата бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) - способность индуцировать эндогенный интерферон. Препарат повышает количество Т- и В-лнмфоцнтов периферической крови у больных лимфогранулематозом. Впервые установлено противоопухолевое действие БЛВ у больных со злокачественными лимфемами, особенно при сочетании с лучевой и химиотерапией: способ лечения лимфогранулематоза с применением БЛВ защищен авторским свидетельством на изобретение.

Доказано, что использование радиосенсибилизатора гипоксиче-ских клеток метронидазола (МЗ) в качестве самостоятельного модифи-' цирующего агента нецелесообразно при проведении радикального курса лучевой терапии рака пищевода; определенного терапевтического выигрыша можно достичь лишь при совместном использовании МЗ с гипертермией.

Из изученных модификаторов радиационной реакции опухолей наиболее эффективным оказалась гипертермия. Локальная СВЧ-гипертермия является мощным адъювантом лучевой терапии опухолей различного гистогенеза (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лим-фомы): терморадиотерапия позволила улучшить в сравнении с одним облучением непосредственные результаты лечения рака пищевода, эндометрия и лимфом соответственно на 33,2 %, 33,5 и 46,7 %, а пятилетнюю выживаемость на 22,4 %, 28,8 и 34,2 %.

Разработан и внедрен в практику способ лучевого лечения местнораспространенного рака пищевода с использованием двух

шш трех модифицирующих агентов. Установлена аддитивность действия гипертермии и гипергликемии как компонентов'полирадиомо-дификации.

Разработан и апробирован новый способ лечения рака тела матки, включающий лучевое лечение с последовательным использованием двух радиомодифицирующих агентов (метронидазола и гипертермии), позволивший существенно улучшить эффективность радиотерапии.

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику новых методик рационального использования различных радиомодифицирующих средств для повышения эффективности лучевого и комплексного лечения больных раком пищевода, тела матки, рецидивов и рефрактерных к терапии форм злокачественных лимфом.

Использование разработанных методов многокомпонентного или термолучевого лечения больных распространенным первичным раком пищевода, эндометрия и рецидивов, рефрактерных форм лимфом позволяет на 22,4-40,6 % повысить показатели 5-летней выживаемости с одновременным улучшением качества жизни, что имеет большое не только социальное, но и экономическое значение.

Показана возможность прогнозирования эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей с радиомодификацией, используя для этого до лечения и в процессе терапии комплекс клиннко-инструментальных исследований. Наличие информации о прогнозе заболевания позволяет принятие превентивных мер по профилактике рецидивов и осложнений.

Предложенные методы лечения онкобольных с использованием полирадиомодификации просты в применении, безопасны, не требуют больших материальных затрат и могут быть рекомендованы для широкого внедрения в лечебные учреждения онкологического профиля.

Основные положения, выносимые на защиту:

- радикальная лучевая терапия местнораспространенного рака пищевода с использованием радиомодификаторов является альтернативой хирургическому лечению и способствует сохранению функционирующего органа у значительного числа больных, повышению качества жизни леченных пациентов, удлинению продолжительности жизни;

- существенному повышению эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей способствует использование различных химических и физических средств (мегронидазол, АК-2123, гипергликемия, электромагнитная гипертермия), бруцеллезной вакцины, которые в большинстае случаев (но в разной степени) усиливают радиопора-жаемость опухолевых клеток, ускоряют сроки наступления и частоту полной резорбции опухолей;

- клинические испытания нового японского электроноакцептор-ного соединения из группы 3-нитротриазолов АК -2123 при радиотерапии опухолей различных локализаций показали его низкую токсичность, хорошую переносимость больными при разных способах применения (перорально, пнтратуморально, внутривенно), выраженные радиосенсибилизнрующие свойства при внутривенном и внутриопухо-левом применении), что позволяет рекомендовать его для широкого применения в онко-радиологических учреждениях;

- локальная СВЧ-гипертермии не повышает- числа постлучевых осложнений, не увеличивает частоту регионарных и отдаленных метастазов, являясь и то же время мощным адъювантом лучевой терапии как первичных, так и рецидивных опухолей различного гистогенеза;

- при местнораспространенных формах первичного рака грудного отдела пищевода лучевая терапия в два этапа разнофракционным способом в сочетании с внутриполостной СВЧ-гипертермией и кратковременной индуцированной гигсергликемией наиболее полно реализует факторы терапевтического выигрыша этого лечения как с онколо-' гических, так и функциональных позиций, обеспечивая при этом заметные преимущества перед существующими методами лечения;

- при раке тела матки II-III стадии подтверждена высокая эффективность предложенного академиком С.Б.Балмухановым способа лучевой терапии с гнутриопухолевым введением метронидазола, а также усиление радиопоражаемости опухоли с помощью внутриполостной гипертермии; вариант полирадиомодификации, включающий применение МЗ в предлучевом и локальное перегревание в постлучевом периодах, является безопасным и эффективным способом усиления действия лучевого воздействия на опухоль эндометрия;

- установлены интерфероногенные и противоопухолевые свойства бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) у больных лимфогранулематозом, особенно при сочетании с химио-лучевой терапией; включение БЛВ в комплексную терапию злокачественных лимфом уве-

личивает 5-летнюю выживаемость больных на 18 %, а продолжительность ремиссии - в 1,5-2 раза; установлено, что СВЧ-гипертермия является наиболее эффективным сенсибилизатором радиационной реакции как первичных, так и рецидивных форм злокачественных лимфом;

- полирадио модификация - перспективный путь повышения эффективности лучевой и комплексной терапии злокачественных новообразований.

Реализация результатов исследования. Разработанные методы лечения онкобольных внедрены в практику работы Казахского НИИ онкологии и радиологии, Медицинского радиологического научного Центра АМН России (г. Обнинск), Республиканского онкологического научного Центра Азербайджана (г. Баку), Алматин-ского городского и Западно-Казахстанского областного онкодиспаи-серов. Теоретические и практические положения диссертации включены в цикл лекций и практических занятий на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии Алматинского государственного медицинского института им. С.Д.Асфенднярова и на кафедре онкологии Казахского государственного института усовершенствования врачей (г. Алма-ты).

Публикации. По материалам выполненных исследовании опубликованы 59 печатных работ, в том числе в дальнем зарубежье 11, в ближнем зарубежье 22, в республиканских изданиях 26; 1 монография (деп. в КазгосИНТИ), 4 методические рекомендации. Получено 1 авторское свидетельство на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и состоит из введения (представленного в виде общей характеристики работы), описания материалов и методов исследования; трех глав, содержащих данные собственных исследований с их обсуждением, общего заключения, выводов и списка цитируемой литературы.

Работа иллюстрирована 20 рисунками и 80 таблицами. Список литературы содержит 417 источников: 203 отечественных и 214 иностранных.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на:

1. Всесоюзной школе ВДНХ СССР "Стандартизация методов лучевой терапии" (февраль 1985 г., Москва);

2. V Всесоюзном симпозиуме "Управление радиочувствитель-

ностыо опухоли и нормальных тканей" (май 1987 г., Алма-Ата);

3. Втором республиканском съезде онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана (сентябрь 1988 г., Алма-Ата);

4. Всесоюзном симпозиуме "Карцинома эндометрия" (1988 г., Батуми);

5. Первом Всесоюзном радиобиологическом съезде (август- 1989 г., Москва);

6. 2-ом Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Гипертермия в онкологии" (май 1990 г., Минск);

7. Юбилейной конференции "Онкология и радиология Казахстана (1960-1990 гг.)" (ноябрь 1990 г., Алма-Ата);

8. XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (ноябрь 1990 г., Ленинград);

9. 14-ом международном симпозиуме по клинической гипертермии (май 1991 г., Дубна);

10. И идо-японском симпозиуме по применению радиомодификаторов в лечении рака (февраль-март 1992 г., Ныо-Дели, Калькутта, Индия);

11. 8-ой международной конференции по химическим модификаторам в лечении рака (июнь 1993 г., Киото, .Япония);

12. 17-ом Международном симпозиуме по клинической гипертермин (май 1994 г., Павил, Италия);

13. III съезде онкологов, радиологов и рентгенологов Республики Казахстан (сентябрь 1994 г., Алматы);

14. Первом Балтийском конгрессе онкологов и радиологов (октябрь 1994 г., Таллинн, Эстония);

15. Пятом международном совещании "Прогресс в радиоонкологии" (май 1995 г., Зальцбург, Австрия).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе обобщены данные о 744 больных раком пищевода, эндометрия и со злокачественными лимфомами II-IV стадии заболевания, получавших лучевое и комплексное лечение в Казахском научно. исследовательском институте онкологии и радиологии с 1984 г. по 1994 г. Методы лучевого лечения, с использованием радиомодифицирующих агентов применены у 509 больных, а 235 пациентов получали только лучевую или комплексную терапию и служили контролем (табл. 1).

Таблица 1. Модификаторы, использованные при радиотерапии злокачественных новообразований

Локализация опухоли Количество сеансов или введений модификатора Количество больных

Гипер-гликемня СВЧ- гипертермия Метронидазол АК-2123

пероралыю + клизмы интратумо-рально перорально интратумо-рально внутривенно

Пищевод 851 260 188 62 224 _ ' 89 248

Тело матки _ 113 471 _ • 74 120

| Лимфомы 245 , ,., 63 _ 42 _ 141

ИТОГО: Количество сеансов или введений 851 618 188 596 224 116 89 •

Количество | больных (145) (144) (53) (126) (56) (26) (20) (509)

Распределение больных по стадиям заболевания, полу и возрасту в основной и контрольной группах было близким (табл. 2). Возраст больных колебался от 16 до 80 лет, при этом средний возраст у больных раком пищевода составил 58,7+1,8 лет, у женщин раком эндометрия - 62,7±1,6 лет, у пациентов со злокачественными лимфомамн -31,2±0,8 лет.

У подавляющего числа больных имелись далеко зашедшие распространенные формы (Ш-1У стадии) злокачественных новообразований, соответствующие Т:-)Ы|-здМо. У всех больных диагноз верифицирован с помощью рентгенологических, ультразвуковых, эндоскопических, гистологических и цитологических исследований.

Дозиметрическое обеспечение планирования лучевого лечения осуществлялось индивидуально для каждого больного. Основные режимы облучения: многопольное статическое облучение, подвижная и внутриполостная радиотерапия. Расчет доз производился с учетом не-однородностей тканей. Запланированное дозное распределение реали-зовывали за одну фракцию, то есть при статическом многопольном облучении все поле облучали за одну фракцию. С целью оценки биологического эффекта облучения рассчитывали значения кумулятивного радиационного эффекта (КРЭ) и фактора "время-доза-фракционирование" (ВДФ) для различных методик облучения, используя методические рекомендации (К.И.Жолкивер, И.Ф.Зевриева, А.Х.Доса.ханов, 1983). Методики, использованные при различных локализациях опухоли облучения, приведены ниже.

Рак пищевода. Лучевое лечение осуществлялось на гамма-терапевтических аппаратах "АГАТ-С", "АГАТ-Р" и "РОКУС-М". Как в контрольной, так и во всех испытуемых группах схема радиотерапии была идентичной, облучение проводилось в два этапа разно-фракционным методом: I этап - облучение очага поражения и путей регионарного лимфоотока 3 раза в неделю с интервалом 48-72 часа при разовой очаговой дозе (РОД) 4,0 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 28,0-32,0 Гр, всего 7-8 фракций; после 8-12-дневного перерыва переходили ко II этапу - облучение пищевода методом мультифрак-ционирования при РОД 1,25 Гр два раза в день с интервалом 6 часов, 10-12 фракций в неделю. Средняя СОД за весь курс - 60,0±1,4 Гр, величина КРЭ - 1822,3±7,1 ерэ. При раке верхнегрудного отдела пищевода применялось двупольное статическое облучение с клиновидными

Таблица 2. Клииичсская характеристика больных основных и контрольных групп М ± т, %

Клинические показатели

Мужчины Женщины

Средний возраст, лет (М±ш)

Стадия заболевания: -I -И -III -IV

Гистологические формы:

- плоскоклеточный рак

- аденокарциномы

- саркомы

- аденоакантомы

- другие

Варианты ЛГМ:

- лимфоидное преоблад-е

- склеронодулярный

- смешанноклеточный

- лимфоидное истощение

Л имфорстикулосаркомм

Пищевод

Испытуемые

*61,3±3,1 *38,7 ± 3,1 58,9 ± 1,9

8,9 + 3,3 71,4 ±2,9 18,1 ±2,4

94,7 ± 1,4 4,4 ±1,3

0,8 ± 0,3 ■

Контроль

73,3 ±4.3 26,7 ± 4,3 57,1 ± 1,5

8,6 ±2,7 80,0 ± 3,9 11,4 ± 3,1

95,2 ±2,1 4,8 ±2,1

Тело матки

Испытуемые Контроль

100,0 62,9 ± 1,7

0,0 65,8 ± 4,3

34.1 ±4,3 0,0

5,8 ±2,1

84.2 ±3,3 0,8 ± 0,8 5,0 ± 1,9 4,2 ±1,8

100,0 66,3 ± 1,2

7.3 ±4,1

53.7 ± 7,8 39,0 + 7,6

0,0

2.4 + 2,4

87.8 ±5,1 2,4 ± 2,4 2,4 ± 2,4 4,9 ± 3,4

Лим<

Испытуемые

45,7 ± 4,2 54,3 ± 4,2 31,3 ±0,7

60,0 ±4,1 35,0 ± 4,0 5,0+ 1,8

13,6 ±2,9 19,3 ±3,3 37,8 ±4,1 22,8 ± 3,5

6,4 ±2,1

ЮМЫ

Контроль__

40,0 ±5,2 60,0 ± 5,2 31,2 ±0,9

52.2 ± 5,3

43.3 ± 5,2 4,4 ± 2,2

22,2 ±4,4 25,5 ± 4,6 30,0 ± 4,8 17,8 ±4,0

4,4 ± 2.2

Примечание: * - Р < 0,05

фильтрами под углом 45-50° или с трех полей - переднего и двух пара-вертебральных. Размеры их выбирались индивидуально в зависимости от распространенности опухолевого процесса и на 6-8 см выходили за пределы рентгенологически определяемых границ очага поражения. При необходимости в зону облучения включались шейные, надключичные и паратрахеальные лимфатические узлы. У части больных использовано секторное облучение (120-240°).

При раке среднегрудного отдела пищевода облучение проводилось в основном в подвижном режиме: ротационное (360°) или секторное (300-330°). Длина нолей облучения определялась индивидуально и была не менее 12 см. У части больных применено трехпольное (стернальное пли парастернальное и два параг.ертебральных) статическое облучение при ширине полей 6-8 см и наклоне осевого луча под углом 40-50° к срединной плоскости.

Радиотерапия нижнегрудного и абдоминального отделов пищевода проводилась с двух или трех полей шириной 6-8 см. Границы полей и их протяженность устанавливались по тем же критериям, как и при облучении других отделов пищевода. Подвижное облучение при опухолях данной локализации не использовалось.

Рак эндометрия. .Проводилась сочетлнная лучевая терапия, заключавшаяся в дистанционном облучении и впутриполостном радиационном воздействии е помощью установки системы "Afterloading" с использованием кобальтовых источников высокой активности. Лучевое лечение начиналось с дистанционной терапии на аппаратах "РО-КУС-М", "АГАТ-С или тормозным излучением бетатрона энергией 25 Мэв с двух встречных полей фракциями 3,0 Гр на основной очаг и пути лимфооттска до суммарной очаговой дозы 18,0 Гр. Далее внут-рнполосгное облучение на шланговом гамма-терапевтическом аппарате "АГА'Г-В" с дистанционным управлением, два раза в неделю при РОД 5,0 Гр, всего 8-10 сеансов. Между сеансами внутрнполостпой терапии продолжалось облучение путей лимфооттока фракциями по 2,0 Гр, всего 10-12 сеансов. Суммарная доза за курс сочегаипсй лучевой терапии составляла на стенку матки 64,0-74,0 Гр, на т.В - 45,0-53,0 Г'р.

Злокачественные лимфомы. Радиационное воздействие на лимфомы осуществляли по методике последовательного облучения очагов поражения и зон субклинического метастазирования (В.А.Анкудинов, З.И.Хмелевская, 1972) на гамма-терапевтических установках "АГАТ-С", "РОКУС-М", а также на бетатроне "Б 25 Мэв". Лучевое лечение проводилось в основном при общепринятом способе дробления дозы (по 2,0 Гр 5 раз в неделю). При использовании

модификаторов применяли укрупненные РОД (4,0 Гр). У части больных использована методика мультифракционирования: суточная доза разделялась на 2 равные фракции по 1,25-1,3 Гр с 5-6-часовым интервалом, облучение 5 дней в неделю. Суммарную очаговую дозу при лимфогранулематозах доводили в участках клинического поражения до 40,0-45,0 Гр, в зонах субклинического метастазирования - до 35,0— 38,0 Гр, при неходжкинских лимфомах - до 50,0-55,0 Гр.

Методика локальной СВЧ-гипертермии . Для осуществления управляемой электромагнитной гипертермии пищевода использовали СВЧ-установки "Плот", "Яхта-3" (рабочая частота генератора 915 МГц; длина волны - 33 см) и "Волна-2" (460 МГц; 65 см). При применении серийного физиотерапевтического аппарата "Волна-2" мы дополнительно изготовили внутриполостиой излучатель на 460 МГц диаметром 7 мм и соединяли его коаксиальным кабелем с трансформатором, понижающим выходную мощность до 50 Вт.

Применялись гибкие полостные излучатели со встроенными системами охлаждения и каналами для термодатчиков в виде трубки (зонда) диаметром 7-10 мм и активной длиной поля 7,5-13,0 см. Полостной излучатель с циркулярной зоной нагрева представляет собой излучающую стержневую антенну, помещенную в защитную оболочку. Антенна сконструирована на основе гибкого коаксиального СВЧ-кабеля и работает как диполь. Герметичные защитные оболочки излучателей выполнены из диэлектрических материалов, слабо нагревающихся в СВЧ-полях (С.Б.Балмуханов и соавт., 1991). Излучатель вводили в пищевод через загубник после орошения слизистой глотки 0,5 % раствором дикаина или 2 % раствором тримекаина в количестве.' 1,5-3,0 мл на заданную глубину с таким расчетом, чтобы его геометрический центр находился на уровне эпицентра опухоли. При необходимости положение антенны контролировали при рентгенологическом исследовании с использованием контрастной метки на коже. Температура на поверхности опухоли пищевода измеряется с помощью гибких катетерных датчиков и поддерживается на уровне 42,5-43,7°С в течение 45-60 минут. При подаче мощности термодатчики находились вне зоны СВЧ-воздействия. Термометрия проводилась после отключения мощности и водяного охлаждения путем быстрого выдвижения термодатчика на заданную глубину. "Уровень поражения пищевода и лротя-

* Гппертермнческая и термометрическая аппаратура, препарат АК-2123 предоставлены НПО "Исток", НИИ медицинской радиологии АМН СССР, Университетом г.Киого (Япония) в соответствии с договорами о научном содружестве КазНИИОиР с этими учреждениями за 1987-89 гг.

женность опухоли определяли с помощью рентгеновских снимков пищевода в двух проекциях и данных эзофагоскопии. Гипертермия пищевода (всего 3-5 сеансов) применялась только на I этапе лучевой терапии в дни облучения патологического очага укрупненными разовыми дозами (3,8-4.0 Гр), непосредственно перед облучением.

При раке эндометрия СВЧ-гипертермию проводили с помощью установок "Плот", "Яхта-3" (915 МГц) через 1 час после сеанса внут-риполостпого облучения (5,0 Гр). Использованы гибкие внутрипо-лостные излучатели диаметром 7 мм со встроенной системой охлаждения. Проводили 3-4 сеанса локальной гипертермии при экспозиции 5060 мин., при температуре на поверхности опухоли 42,5-43,5сС.

При злокачественных лнмфомах СВЧ-гнпертермия применялась как адыовант лучевой терапии только при лечении рефрактерных к химио- и радиотерапии случаев лимфогранулематоза и неходжкипскнх лимфом, а также при рецидивах. Использовались также установки с частотой 915 МГц, количество сеансов - 3-6, экспозиция - 40-60 мин.; температура в толще опухоли - 4!,5-43,5°С. Гипертермия проводилась непосредственно перед сеансом облучения (4,0 Гр).

Для регистрации температуры на поверхности опухоли (рак пищевода и эндометрия) и в толще новообразования (лимфомы) использовались многоканальные электрические измерители температуры японской фирмы "УашашоЮ Утучег Со", а также измерители НПО "Исток" со средствами защиты от помех при работе с источниками С ВЧ-энергии. Применены медь-консгангановые термодатчикн "Бе^о^ек" производства США диаметром 0,4 мм.

Кратковременная индуцированная гипергликемия (КИГ). Начинали гипергликемшо через 30-60 мин после сеанса лучевой терапии путем капельной внутривенной инфузин глюкозы в виде 40, 20 и 10 % растворов (в большинстве случаен в предварительно установленный по Сельдпнгеру подключичный катетер). Инфузия глюкозы проводилась до достижения концентрации глюкозы кропи 23-30 ммоль/л и поддерживался этот уровень в течение 180-210 минут. Для получения данного уровня гликемии требовалась доза, равная 1.6 г/кг за 30-минутный период. Поддержание гликемии в указанных режимах обеспечивалось введением,глюкозы в дозе ¡,0-1.5 г/кг/час, всего 300-400 г препарата (372,0±34,3). В целях коррекции водно-электролитного равновесия больные получали кроме глюкозы 200,0-350,0 мл раствора Рннгер-Локка или физиологического раствора с добавлением 80 мл 4 % рас-

тьора хлористого калия. Эго обеспечивало введение больным 8,63±0,43 г натрия, 4,98±0,34 г калия и 17,8+1,34 г хлора. Сахар крови определяли ортотолуидиновым методом.

Применение электроноакцепторных соединений (ЭАС). В качестве сенсибилизаторов гипоксических клеток опухолей использованы препараты ннтроимидазоловой группы метронидазол и АК-2123. Метроиидазол - известный фармакопейный препарат, изучается в качестве радиосенсибнлизатора с середины 70-х годов, АК-2123 синтезирован в Японии в середине 80-х годов под руководством профессоров М.АЬе и T.Kagiya. Получено разрешение Фармакологической комиссии Министерства здравоохранения Республики Казахстан на проведение Т—II этапов клинических испытаний АК-2123 в качестве радиосенсибилизатора при лечении онкологических больных (протоколы № 7 от 22.04.92 года и Ks 1

При радиотерапии рака пищевода использованы 4 схемы применения метронидазола: I схема - комбинированное введение препарата (МЗобщ) - за 2-4 часа перед каждым из первых трех сеансов облучения введение 4,0 г МЗ через рот и 6-10 г в клизме; II - ингратуморальное введение препарата (МЗит) - на I этапе лучевой терапии непосредственно перед первыми 3-4 сеансами облучения больному натощак в положении лежа после орошения глотки 2 % раствором дикаина в количестве 1,5-2,0 мл вводится эзофагоскоп и через биопсийный канал при помощи инъекционного зонда-иглы проводится локальное инъецирование опухоли пищевода в 4-6 точках 0,5 % раствором метрогила (метронидазола) из расчета 2,0-2,5 мг на 1 см3 ткани опухоли. В нашей практике для создания необходимой концентрации МЗ в опухоли ис-' пользовалось 15-25 мл 0,5 % раствора метрогила. Точки введения подбирали па грани здоровой и опухолевой ткани с направлением иглы в опухолевое ложе. При измерении объема опухоли использованы методические рекомендации (С.Б.Балмуханов и соавг., 1983). III схема -МЗобш. + лучевая терапия (ЛТ) + кратковременная индуцированная гипергликемия (КИГ); IV схема - МЗобщ. + ЛТ + гипертермия + КИГ. При III и IV схемах лечения применены те же дозы метронидазола, как и при I схеме.

Препарат АК-2123 назначали перорально во время I этапа лучевой терапии пищевода 2-3 раза в неделю в дни облучения (всего 3-8 введений) за 1 час перед лучевым воздействием из расчета 1,0-1,5 г на 1 м2 тела больного. Средняя разовая доза 1,64±0,3 г, средняя суммар-

ная доза 6,36±1,7 г. Перед употреблением препарат растворяли в 100 мл кипяченой воды.

При лучевом лечении рака эндометрия внугриопухолевое введение 0,5 % раствора метронидазола (Metrogil) производства фирмы "Юник" (Индия), 2 % или 4 % раствора АК-2123 осуществляли под контролем ультразвука. После определения объема опухоли по ультразвуковым томограммам проводили кодирование в условные цвета на установке "УАР-1" для определения наиболее плотных зон опухоли. Затем, в эти зоны, под контролем ультразвуковой томографии "Aloca" (с линейным датчиком частотой 3,5 МГц) в реальном времени вводили иглу. Продвижение иглы хорошо контролируется на экране монитора. Раствор метронидазола вводили 3-6 раз за 10-15 минут перед сеансом дистанционного облучения из расчета 2-3 мг па 1 см3 опухоли. Раствор АК-2123 (2-4 %) вводили 3-5 раз также за 10-15 минут перед облучением при разовой дозе 0.4-0,8 г (суммарная доза 1,2-4,0 г).

Состояние поглотительно-восстановительной функции печени тестировали с помощью 1311 - бенгальского розового (1311-Бр) до и после лечения с использованием радиомодификаторов. Интерпретацию результатов рлдионуклидных исследований проводили на основе математического моделирования кинетики гепатотропного индикатора с обработкой па ЭВМ "РДР-4".

Измерение объема опухолей. Для оценки непосредственных и ближайших результатов лечения рака пищевода изучалась интенсивность регрессии опухоли (ИРО), т.е. динамические изменения размеров опухоли после лечения (Vi) к исходному (Yo). Размеры опухоли измеряли по рентгенологическим снимкам в двух проекциях до лечения, в середине и после завершения лечения. Для вычисления объема опухоли использована формула .

л

V = - -L-D*,

б

где L - протяженность поражения пищевода; D - размер опухоли пс ширине; л - постоянная величина, равная 3,141...

Время удвоения опухоли (ВУО) пищевода вычисляли по формуле

Тд=.................

InVt - InVо,

где Уо - объем опухоли при первоначальном рентгенографическом исследовании, VI - объем опухоли до лечения через время I после первичной рентгенограммы. С целью упрощения трудоемких математических расчетов скорости роста и регрессии рака пищевода (без'применения вычислительной техники) нами разработан ряд цифровых таблиц (С.Б.Балмуханов и соавт., 1983).

У всех больных раком эндометрия объем опухоли до лечения и контроль за эффектом радиотерапии проводился после достижения 18,0 Гр (перед началом внугрипол'остного облучения), в середине лечения (при суммарной очаговой дозе 36,0 Гр в точке А) и после завершения полного курса лучевой терапии с помощью ультразвуковой вычислительной томографии (УЗВТ).

О степени резорбции опухолей (лимфатических узлов) при злокачественных лимфомах судили по изменению их объема по формуле:

( В ^

У = Ь

где h - высота опухоли, D - диаметр ее основания.

Биохимические исследования. Для оценки состояния больных раком пищевода до лечения и в процессе лечебных воздействий исследованы метаболические сдвиги, косвенно характеризующие белоксин-тетическую и дезинтоксикацпонные функции печени, состояние окислительно-восстановительных процессов и степень нарушения клеточных мембран. С этой целью в сыворотке кропи больных определяли, общий белок и мочевину унифицированным'методом, альбумины -методом электрофореза на бумаге, суммарное содержание гликопроте-идов (R.J.Winzler, 1955), коллагеноподобных белков (Л .И.Слуцкнй, 1969), дегндрогеназ цикла трикарбоновых кислот (T.Oda, H.Kazaki, 1958), ампнного азога (А.А.Покровский, 1969), активность лактатде-гидрогеназ (С.Нательсон, 1969), пируват и лактат (А.Хохорст, А.Б.Чещевик, 1969), холестерин (l.Cal, 1969), эфиры холестерина (С.Д.Балаховский, 1969), бета-липопротеиды (МБурштейи, 1969), триглицериды (Н.А.Сентебова, Н.Б.Самецкая, 1987), сульфгидрильные группы и дисульфиды (В.В.Соколовский и соаьт., 1977). Биохимические исследования проводились в следующей динамике: до лечения, после 1 этапа лучевой терапии (СОД = 28,0-32,0 Гр) и по окончании полного курса радиотерапии, а также при повторном поступлении па

контрольиое обследование в разные сроки после лечения.

Индукторы интерферона. Индукторами интерферона служили ннактивированпые нагреванием штаммы бруцелл- B.melitensis, штамм 16 м, В.abortus, штамм 544, В.suis, штамм 1330 и вакцинный шгамм DA—19, любезно предоставленные заведующим лабораторией ИЛИ эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней Минздрава Республики Казахстан д.м.н. Р.Д.Аспетовым, а также аптечный препарат бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) производства Тбилисского НИИ вакцин и сыпороток.

БЛВ представляет собой равномерно мутную жидкость, просветляющуюся при длительном стоянии с образованием осадка (вследствие оседания микробов). Вакцина содержит взвесь бруцелл (B.mcütcnsis), убитых нагреванием. Консервант - 0,25 % раствор карболовой кислоты. Густота вакцины по стандарту мутности ГИСК им. Л.А. Тарасовича - 1 млрд. микроГиых тел (МТ) в 1.0 мл. Форма выпуска - в виде ампул с объемом 2,0 мл.

Для изучения продукции интерферона, титрования вируса и интерферона у больных со злокачественными лимфомамн использовали культуры кожно-мышечпых фибробластов эмбрионов человека (ДФЭЧ) обычно на уровне 3-7 пассажей. Исходные клетки получали трипсинизацией кожно-мышечной ткани фибробластов эмбрионов человек;!. Клетки выращивали в среде Игла с 8-10 % телячьей эмбриональной сыворотки и антибиотиками в культуральных матрасах. Клетки пассировали через 3-4 суток с кратностью 1:2 - 1:3 (посевная доза 5-6 х 104 клеток/мл).

В качестве стандарта а-интерферона использовали отечественный референс-препарат "Р-8" производства ИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи АМН России с активностью 2500 ед/мл. Откалиброванные препараты интерферона были распределены по 1,0 мл в ампулы и хранились при температуре -20°С. Приготовленные таким образом стандарты использовали в большинстве случаев титрования проб сывороточного человеческого интерферона. Для постановки кожных проб использовали бруцеллин производства Тбилисского НИИ вакцин и сывороток.

Для постановки реакции агглютинации с сыворотками крови больных лимфогранулематозом использовали бруцеллезный единый диагностикум (стандартизованный) производства Тбилисского НИИ вакцин и сывороток.

Титрование интерферона по подавлению цитопатического действия (ЦПД) тест-вируса. В 96-луночные пластиковые панели высевали культуру с концентрацией 1-5 х 104 клеток/лунку в 200 мкл среды 199 с 10 % бычьей сыворотки и пенициллином (50-100 ед/мл). Клетки инкубировали при температуре 37°С 20-24 ч в камере с 5 % СО:. Качество сформировавшегося монослоя наблюдали с помощью инвертированного микроскопа. Затем автоматической микропипеткой из лунок убирали по 100 мкл среды, после чего вносили в первую лунку 100 мкл пробы сывороточного интерферона. Материалы перемешивали пипетированием и готовили двукратно возрастающие разведения последовательным переносом по 10 мкл с помощью автоматической микропипеткн из первой лунки во вторую и т.д. до конечного разведения. На каждой панели заполняли средой 199 4-6 лунок по 100 мкл дня контроля клетки тест-вируса. Культуры инкубировали при температуре 37°С в атмосфере с 5 % СО:, а затем вносили тест-вирус ЭМК в объеме 100 мкл среды Игла или 199 без сыворотки в рабочей дозе (дозе, вызывающей ЦПД всех клеток через 16-18 ч). Культуры вновь инкубировали при температуре 37°С в атмосфере с 5 % СО:. За титр интерферона принимали число, обратное его наибольшему разведению, вызывающему задержку ЦПД тест-вируса на 50 %. При титровании проб человеческих интерферонов в качестве контроля интерферона использовали референс-препарат Р-8 с активностью 2500 ед/мл.

Кожно-аллергическую реакцию (проба Бюрне) и оценку ее проводили согласно "Наставления по постановке аллергической внутри-кожной пробы при бруцеллезе" (М., 1967).

Реакцию агглютинации с бруцеллезным диагностикумом проводили согласно "Наставления по серологической диагностике бруцеллеза" (М., 1967).

Для оценки степени распространенности злокачественных лим-фом использовали клиническую классификацию, принятую на международном симпозиуме в Анн-Арбор в 1971 году. С целью выявления органных поражений и вовлечения в опухолевый процесс лимфатических коллекторов ниже диафрагмы выполнялись абдоминальная эхография, радиоизотопное исследование печени и селезенки. По показаниям проводилось рентгенологическое исследование костей скелета.

Рефрактерной формой ЛГМ считали те случаи заболевания, ког-

да, несмотря на проводимую химиолучевую терапию, отмечалось дальнейшее развитие болезни, а рецидивы наступали через 3-4 месяца после лечения.

Оценку непосредственных, ближайших и отдаленных результатов лечения рака пищевода, эндометрия и злокачественных«лимфом проводили в соответствии с рекомендациями ВОЗ (WHO Handbook for Reporting Results of Canc:r Treatment, WHO. - Genewa. - 1979). Рассчитывали относительную и наблюдаемую выживаемость, а также медиану выживаемости (Д.П.Березкнн, 1983; Д.И.Березкин и соавт., 1984; В.В.Двойрин, А.А.Клименков, 1985; E.L.Kaplan, P.Meier, 1958).

Все полученные данные подвергнуты статистической обработке с использованием t-кригерия Стыодента для оценки достоверности различии между сравниваемыми группами, с вычислением критерия X2.

* * *

Часть сеансов гипергликемии у больных раком пищевода проведена совместно с д.м.н. Х.А.Ахметбековой, лечение больных раком эндометрия и со злокачественными лимфомами совместно с кандидатами медицинских наук С.З.Фельдманом, Ф.Л.Набиуллиной, К.С. Досхо-жаевым, д.м.н. Р.К.Каракуловым. Дозиметрическая подготовка больных к лучевой терапии осуществлялась с участием к.т.н. И.Ф.Зевриевой, а эндоскопическая, эхотомографическая и цнто-морфологическая оценка результатов лечения при участии кандидатов медицинских наук Е.З.Джумашева, В.И.Филиппенко, Р.Г. Козбагаро-вон. Оценка степени лучевого цитоморфоза, радионуклидные исследования функции печени и биохимические исследования проведены д.м.н., профессором А.И.Шибановой, докторами медицинских наук Р.Х.Мустафиной и У.К.Джалмукашевым. Содержание в крови и тканях онкологических больных препаратов - метронидазола и АК-2.123 -определяли совместно с кандидатами медицинских наук Г.Д.Сейтказииой и Р.П. Колосовой. Всем указанным коллегам приношу искреннюю благодарность за содействие в выполнении настоящей работы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лучевое лечение рака пищевода с использованием радиомодифицирующих средств

Настоящий раздел основывается на материале, включающем данные о 353 больных раком пищевода, в основном с местнораспро-страненным процессом. Возраст больных колебался от 39 до 80 лет. Большинство из них были в возрасте между 50 и 60 годами (средний возраст - 58,7±1,8). Мужчин было 229 (64,9 %), женщин - 124 (35,1 %), соотношение 1,8:1. По длительности анамнеза заболевания больные распределялись следующим образом: менее трех месяцев - 75 больных (21Д %), 3-6 месяцев - 208 (58,9 %), 6 месяцев и более - 70 (19,8 %). Главной причиной запущенности онкологического процесса было несвоевременное обращение к врачу, определенную роль имело скрытое течение заболевания.

Среди симптомов рака пищевода у поступивших в клинику больных чаще других встречались дисфагия той или иной степени (98,5 %), общая слабость (87,8 %), потеря массы тела на 10 % и более (83,0 %), боли при акте глотания (65,2 %). Болевой синдром при раке пищевода является признаком запущенности заболевания (Ж.Н. Абдрахманов, 1993) и связан с поражением всех слоев стенки пищевода, выходом опухоли за ее пределы и наличием метастазов. Полная непроходимость пищи из-за обтурации пищевода опухолью при поступлении имела место у 9 больных (2,5 %). Изменение голоса за счет пареза возвратно-, го нерва наблюдали в основном у больных с поражением верхней трети пищевода - у 11 пациентов (3,1 %). Усиление саливации также характерно в основном для рака верхнегрудного отдела пищевода и на нашем материале встречалось у 40 больных (11,3 %). Потеря веса, повышение температуры тела, понижение аппетита, общая слабость одинаково часто встречались при опухолях пищевода любой локализации и главным образом зависели от степени запущенности заболевания.

По локализации опухоли больные распределялись следующим образом: поражение верхнегрудного отдела у 30 (8,5 %), среднегрудно-го - у 217 (61,5 %) и нижнегрудного - у 106 (30,0 %). Протяженность опухолевого поражения по пищеводу до 5 см при рентгенологическом исследовании выявлена у 39 больных (12,9 %), от 5 до 9 см - у 218 (71,9 %) и свыше 9 см - у 45 (14,8 %).

Гистологическое и/или цитологическое подтверждение злокаче-

ственной опухоли получено у всех без исключения больных. Среди гистологических форм опухоли преобладал плоскоклеточный рак, который имел место у 335 больных (94,9 %), из них у 133 (39,7 %) выявлен ороговевающий рак, у 132 (39,4 %) - неороговевающий, у 70 (20,9 %) -плоскоклеточный рак без указания степени зрелости. Аденокарцинома обнаружена в 16 (4,5 %) случаев, а у 2 пациентов (0,6 %) выявлен диморфный (железисто-плоскоклеточный) рак. По макроскопической форме роста опухоли распределение было следующим: экзофитная форма роста опухоли установлена у 168 больных (47,6 %), эндофитная - у 128 (36,3 %) и смешанная - у 57 (16,1 %).

При установлении стадии развития рака пищевода мы придерживались Международной классификации злокачественных опухолей по системе TNM в модификации В.И.Столярова, В.А.Тришкина (1975) и Ж.Н.Абдрахманова (1993). В.И.Столяровым и В.А.Тришкиным к критериям TNM было добавлено понятие "Р-гистопатологический критерий", определяемый степенью инфильтрации слоев стенки пищевода и прилежащих структур. Степень инфильтрации они устанавливали при хирургическом вмешательстве, а Ж.Н.Абдрахманов рекомендовал при консервативном лечении определять инфильтрацию пищевода по рентгенограммам в первом косом положении по ширине дополнительной тени опухоли (параэзофагеалыюй тени). Считали также целесообразным все случаи с полной обтурацней пищевода или распадом опухоли относить к Т4, независимо от распространенности процесса по протяженности.

Таким образом, классификация рака пищевода по системе TNM, использованная в нашей работе, выглядела следующим образом: I стадия - TiPiNxMo или T^NjMo

II стадия- ТгР|К'хМоили ТгРзЫхМо

III стадия - ТзР(!,2.з)НчМо

T(l,2,3)P.lNxM() T(|,2,3)P(I.2,3)Nx+MO

К IV стадии отнесены случаи, в которых либо размеры опухоли более 9 см (T-i), либо происходит прорастание опухоли в соседние органы (ширина тени более 2 см) (Р4). либо имеются отдаленные метастазы (М). •

I стадия заболевания не была установлена нн у одного больного, со II стадией был 31 больной (8,8 %), с III стадией - 265 (75,1 %) и с IV - 57 (16,1 %). Таким образом, преобладающее большинство

больных раком пищевода (более 90 %) было с III и IV стадией заболевания.

Полное клинико-инструментальное обследование всех поступивших в клинику больных выявило наличие у большинства из них сопутствующих заболеваний. У 212 больных (60,1 %) установлены хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (эзофагнт, гастрит, холецестит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной киш-. ки), у 141 (39,9 °/о) - заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, гипертоническая болезнь, кардиосклероз), у 78 (22,1 %) - легочные заболевания (хроническая пневмония, хронический бронхит, неактивные формы туберкулеза, эмфизема), у 37,6 % - различные другие заболевания..

Все больные в зависимости от вида лечебных воздействий разделены на 13 групп (табл. 3). В первых двух группах больные подвергались только радикальной лучевой терапии без каких-либо дополнительных воздействий и служили контролем. Причем первая группа взята в качестве исторического контроля, где лучевая терапия проводилась методом мелкого фракционирования дозы (2,0 Гр х 5 раз в неделю) с перерывом между циклами облучения 28-30 дней. Во второй контрольной п всех испытуемых группах схема лучевой терапии (разнофракционный метод с перерывом между этапами в 8-12 дней) была идентичной.

По главным клиническим критериям (возрасту, полу, стадии заболевания, локализации опухолевого процесса и общему состоянию) все группы в основном сопоставимы между собой. Исключение составляют группы 10-13, где с разрешения Минздрава Республики Казахстан проведены клинические испытания нового радиосенсибилизатора АК-2123 на больных раком пищевода с запущенными процессами. Поэтому в этих группах (кроме № 13) не оказалось больных со II стадией заболевания, в 11-й и 12-й группах было достоверно выше количество пациентов с IV стадией; в 10-й, 12-й и 13-й группах был достоверно выше средний возраст больных, в 11-13-й группах женщин было больше, чем в контроле. А также в 6-й и 8-й группах женщин было больше, чем в контроле.

Эффективность лечения рака пищевода оценивали по непосредственным и отдаленным результатам, по динамике общего состояния больных, выраженности дисфагии, лучевыхреакций и повреждений, по частоте и срокам появления рецидивов и метастазов.

ы

группы

Виды и схемы лечебных воздействий

Кол-во больных

Суммарная очаговая доза, гр (М+т)

Величина КРЭ Серэ) (М+т)

Величина ЯЛф

(М±щ)

1. Лучевая терапия методом мелкого фракционирования с расщеплением курса (исторический контроль)

2. Лучевая терапия разнофракционным методом (ЛТ. контроль)

3. ЛТ + кратковременная индуцированная гипергликемия (КИП

4. Метронидазол, общее воздействие (перорально + клизмы) (МЗ общ.) + ЛТ

5. Метронидазол интратуморально (МЗ-ит) + ЛТ

6. Локальная СВЧ-гипертермия внутриполостная (ГТ) + ЛТ

50 59.0+1,4 1500, 0+16, 0

55 60, 5+0, 3 1834,2+6,5 104,8+0,6

61 60.1+0, 4 1312,4+5,8 102,5+0.5

21 60, 5+0, 4 1826,5+9,7 103. 9+0. 8

оо 59,4+0,6 59, 9+0. 9 1819,4+10,3 1824.4+13,3 103,5+0,9 103.9+1,2

7. МЗ-общ. + ЛТ + КИГ 16 59,3+0, 9 1805,6+15,1 101,5+1.4

8. ГТ + ЛТ + КИТ 18 59, 8+0. 8 '1822.5+17.1 103,4+1,4

9. МЗ-Общ. + ГТ + ЛТ + КИГ 16 59, 7+0.9 1810,3+14,0 102.3+1.2

10. АК-2123 перорально (АК-по) + ЛТ 22 . 60,1+0.7 1824, 9+9, 0 104,0+0,6

И. АК-2123 внутривенно (АК-вв) + ЛТ 20 60. 6+0, 3 1823,1+9.1 103,4+0,8

12. АК-по + ЛТ + КИГ 17 59.1+0,7 1823.2±12. 4 103,7+1,1

13. АК-ПС + ГТ + ЛТ + КИГ 17 59,8+0, 2 1836,9+3.6 104, 9+0, 3

Все группы 353 60.0+1,4 1822,3+7.1 103.5+0.7

СП

Для характеристики общего состояния больных до и после лечения нами использована шкапа Д.Карновского (ОЛ.КапюГБку е1 а!.. 1948; О.А.КагпоГвку, 1961) в модификации С.О.гиЬгос1 « а1. (1960). Нарушение проходимости пищи по пищеводу оценивали 3 степенями выраженности дисфагии. По клиническому течению и выраженности лучевых эзофагитов и общих лучевых реакций выделяли также три степени.

Лучевая терапия пищевода с применением метронидазола и АК-2123. Нами, совместно с исследователями лаборатории радиобиологии (вне Г.Д.Сейтказнна, снс Р.П.Когюсова), изучена концентрация АК-2123 в крови 42 онкологических больных, из которых у 21 пациента бцл диагностирован рак пищевода. Препарат назначался иерораль-но в дозе 1,0 г на 1 м2 поверхности тела, в среднем 1,5-2 г на человека.

Часть больных раком пищевода в сочетании с лучевой терапией получала только АК-2123, другая часть - препарат и кратковременную индуцированную гиперглнкемню (КИП.

Таблица 4. Показатели накапливаемое™ АК-2123 (АК) в крови онкологических больных

Виды лечения К-во б-ных Среднеарифметические значения АК и веса больных Соот- 1 ноше- I

доза, г (пер-орально) вес больных, кг до-за, мгУкг концентрация, мкг/мл крови нме 5:6 I

I 2 3 4 5 6 7

Опухоли головы и шеи 1

АК + ЛТ 16 1,75+3,26 67,76±3,/6 26,51+7,3 26,0+2,7 26,7±4,0 1,02- 1 0,99

Пищевод |

IАК+КИГ+ЛТ "> АК+ЛТ .» 21 1,66±0,3 63,4+2,4 26,7±6,7 13,4±1,6 13,6±1,6 1,99-1,%

АК+ЛТ 6 1,598±0,08 63,5±4,3 25,62±1,82 14,6±3,3 17,1± 1,3 1,751,50

АК+КИГ+ЛТ 15 1,68710,03 63,37±2,9 27,01 ±6,45 13,0|±1,8 12,3±2,0 2,072,19

Примечание: верхняя строчка - концентрация препарата через I час после приема, нижняя строчка - через 2 часа после приема препарата.

Результаты исследования показали (табл. 4), что в кропи больных со злокачественными опухолями гортани и полости рта концентрация препарата через 1 п 2 часа соответственно была 26,0±2,7 п 26,7±4,0 мкг/мл, у больных с поражением пищевода - соответственно 13,4±1,6 и 13,6±1,6 мкг/мл.

Следует отметить, что у больных раком пищевода среднеарифметические показатели концентрации АК-2123 в крови ниже, чем при опухолях головы и шеи. Демонстративно это видно при сравнении групп с различным соотношением между вводимой дозой (мг/кг веса) и концентрацией в крови. Если при раке гортани этот показатель ранен единице, то при раке пищевода - 1,75-2,19 (Р < 0,05). Заметна также разница этого показателя в группах, получавших только АК-2123 и сенсибилизатор в сочетании с гипергликемией (1,75 и 2,19). Последнее свидетельствует о том, что КИГ способна увеличивать показатели накапливаемое™ препарата в крови. Более низкие концентрации АК п крови у больных раком пищевода по сравнению с опухолями головы и шеи можно связать, вероятно, с нарушением функций желудочно-кишечного тракта у этих больных, со снижением всасываемости. Как было указано выше, свыше 60 % больных раком пищевода страдали различными хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Определенную роль может играть тот факт, что у больных с запущенными опухолевыми процессами пищевода в 2 раза и более снижена концентрация альбуминов, основных переносчиков лекарственных препаратов.

Проведено изучение токсического эффекта АК-2123 при пер-оральном и внутривенном введении 46 больным с запущенным раком пищевода, подвергавшимся лучевой терапии. Способ перорального применения препарата приведен выше, а вйутривенно радиосенсибилизатор АК-2123 (стерильный 2 % солевой раствор) вводили также на 1 этапе радиотерапии 4-6 раз за 10-15 мин перед облучением со скоростью 8-10 мл/мин в количестве 55-100 мл (0,6-1,9 г/м2, в среднем 1.1 г/м2). Суммарная доза составляла 2,6-6,5 г/м2, в среднем 4,8 г/м2.

При изучении побочного эффекта АК-2123 обращали внимание на нейротоксичность, влияние на сердце и периферическую кровь, на желудочно-кишечный тракт (табл. 5).

Таблица 5. Токсический эффект препарата АК-2123 у больных раком пищевода при различных способах введения с последующей лучевой терапией

Вид лечебного Кол-во Проявления токсического эффекта препарата

воздействий больных тошнота рвота однократная тахикардия изменение веса тела повышлше температуры тела изменение ЭКГ лейкопения

Только ЛТ 19 6 2 4 4 3 1 8

(контроль) 31,6+10,6 10,5+7,0 21,0±9,3 21,0±9,3 15,8±8,4 5,2±5,1 42,1±11,3

АК-2123 27 13 6 7 6 1 1 9

перорально + ЛТ 48,1±9,6 22,2±8,0 25,9±8,4 22,2±8,0 3,7±3,6 3,7±3,6 33,3±9,1

АК-2123 в/в + 19 4 1 2 3 1 1 3 •

ЛТ 21,0±9,3 5,3±5,1 10,5±7,0 15,8±8,4 5,3+5,1 5,3±5,1 15,8±8,4

Примечание: в знаменателе М±т, %

Изучснис токсического эффекта АК-2123 показало: использованные нами дозы препарата не вызывают выраженных побочных проявлений и позволяют без вынужденных перерывов проводить лучевое лечение. Больные удовлетворительно переносили как пероральиое, так и внутривенное введение препарата.

Оценивая непосредственные результаты лучевого лечения рака пищевода на фоне ЭАС (табл. 6), некоторое предпочтение можно отдать АК-2123 при его в/в использовании, ибо здесь положительный лечебный эффект получен у всех больных. В этой группе случаев неэффективного лечения и прогресснрования не было.

Что касается метронидазола, то вопреки ожиданиям, радиосен-сибилизируюшего эффекта не получено. При комбинированном (перорально + клизмы) применении МЗ в 23,8 % случаев, при пнтрату-моральном его использовании в 30,0 % случаев лечение было неэффективным. Следует отметить, что по частоте полной регрессии опухоли ни в одной из 4 испытуемых групп с использованием ЭАС достоверного отличия от контроля не получено (Р > 0,05).

Динамика общего состояния больных, определяемая по шкале ВОЗ, в сравниваемых группах представлена в табл.7. Из приведенных данных видно, что во всех сравниваемых группах отмечалось достоверное по сравнению с контролем улучшение общего состояния (Р<0,05). Это выражалось в уменьшении к концу лечения III степени тяжести общего состояния п увеличении числа больных с I степенью по шкале Карновекого-Зуброд.

Изучение характера лучевых эюфагитов показало, что при использовании метронидазола их частота не меняется, но во всех группах с применением ЭАС достоверно увеличивается число эзофагитов легкой степени, а у половины больных, получавших АК-2123 как перорально, так и внутривенно, вовсе отсутствовали эзофагнты/

Анализ лучевых реакций показывает", что применение МЗ при различных способах его введения не оказывает влияния на характер и частоту лучевых реакций. Исключение составляет реакция лейкоцитов на комбинированное впеденпе МЗ: в этой группе лейкопения достоверно выше в сравнении с контролем (Р<0,05). Некоторое уменьшение числа тахикардии и анемии в сравнении с контролем статистически недостоверно (Р>0,05). Что касается АК-2123, то при двух способах введения существенно снизилось в сравнении с контролем число общих лучевых реакций (Р<0,001), а при в/в с использованием - АК-2123 более чем вдвое уменьшилась частота лейкопении (Р < 0,05).

Таблица 6. Непосредственные результаты лучевой терапии рака пищевода с использованием электроноакцепторных соединений (ЭАС) и без них

Вид модификатора, группа (К) Кол-во Степень регресии опухоли

больных полная частичная 1 без эффекта прогрессировал.

Метронидазол общ. 21 3 13 5 0,0

(перорально + ректально) (4) 14,3±7,6 61,9±10,6 23,8±9,3 0,0

Метронидазол 20 2 11 6 1

интратуморалыю (5) 10,0±6,7 . 55,0± 11,1 30,0±10,2 5,0±4,9

АК-2123 перорально (10) 22 5 13 4 0,0

22,7±8,9 59,1±10,5 18,2±8,2 0,0

АК-2123 внутривенно (11) 20 7 13 0,0 0,0

35,0±10,7 65,0±10,7 0,0* 0,0

Всего: 83 17 50 15 1

20,5±4,4 60,2±5,4 18,1±4,2 1,2+1,2

Без ЭАС (1) (контроль I) 50 11 29 8 2

22,0±5,9 58,0±7,0 16,0+5,2 4,0+2,8

Без ЭАС (2) (контроль II) 55 12 29 11 3

21,8±5,6 52,7±6,7 20,0+5,4 5,5+3,1

Примечание: в знаменателе М±т,%

'Таблица 7. Динамика общего состояния по шкале ВОЗ больных раком пищевода при лучевой терапии с использованием различных радиомодификаторов

Груп па Количество больных Сроки определения Общее состояние по шкале Карновского

I И III

Абс. число М+т, % Абс. число М+т. % Абс. число М+т. %

1 2 3 4 5 6 7 8 э

1 2

3

4

5

6

7

8 9. 10 И 12 13

50 до после

55 до после

61

10 20. 12 24,

ДО

после

21 до после

20 до ' после

20 до после

16 до после

18 до после

16 до после

22 до после

20 до после

17 до после

17 до 'после

10. 16,

9 14, 25 41,

О

10 47,

45,

О

15 75,

37

О

И 61, О

И 68,

0+5, 7 0+6,0

9+4,2 4+5, О

8+4, 5 0+6,3**

О, О*

, 6+10, 9*

0,0* ,0+11.1*

0. о*

0+9,7*** 5

0. О* 7 5+12.1 7

0,0* 14 1+11,5** 7

0.0* И 8+11,6** 5

35 34

42 41

34 31

19 И

15

■9

17

40, 30.

41,

0. О* 9+10.5*

0.0* 0+10,2

О, О* <¡+11.9

13 12

6

14

10 10

О, О*

О

13 76,5+10,3***4

13

70. 0+6. 5 5

68, 0+6. 6 4

76.4+5,7 7

74. 5+5, 9 5

55.7+6,4 18

50.8+6,4** 5

90, 5+6.4 ' 2

52,4+10,9 О

75.0+9,7 5

45,0+11,1 2

85. 0+8, 0 3

25,0+9,7*** О

43, 8+12, 4 9

43,8+12.4 3

77,8+9,8 4

38, 9+11, 5* О

68.8+11,6 5

31,3+11,6** О

59.1+10,5 9

54,5+10,6 1

30,0+10.2** 14

70,0+10.2 О

58,8+11.9 7

58,8+11,9 О

76.5+10,3 4 23.5+10,3***0

10,0+4.2 8, 0+3. 8

12.7+14,5 9.1+3,9

29,5+5.8

8, 2+3, 5

9, 5±6, 4 0.0*

25.0+9,7 10, 0+6,7

15, 0+8, О О, О*

56,3+12,4** 18.8+9,8

22, 2+9, 8 0,0*

31. 3±11. 6

о, о*

40. 9+10, 5* 4. 5+4, 4

70. 0+10, 2*** 0,0*

41,2+11,9* 0,0*

23, 5+10, 3 0,0*

Здесь и далее: до - до начала лечения,

после - после завершения лечения

р < 0,05* р < 0,01** р < 0,001***

При изучении возможности использования метронидазола в качестве единственного радиомодификатора на эффективность лучевого лечения больных раком пищевода при комбинированном и интратуморальном использовании препарата нам не удалось установить какого-либо влияния этого ЭАС на улучшение выживаемости пациентов.

Во все сроки наблюдения (от 1 года до 5 лет) в сравнении с контрольными группами статистически значимого результата выживаемости не выялено. В то же время внутривенное использование АК-2123 в качестве радиосенсибилизатора позволило существенно улучшить 1-и 2-годичную выживаемость (Р <0,01 и Р < 0,001). В этой группе больные наблюдаются только в течение двух лет.

Кратковременная индуцированная гипергликемия (КИГ). Проведены сеансы КИГ 145 больным раком пищевода, из них у 61 пациента гипергликемия была единственным модифицирующим агентом, а у 84 больных применялась в качестве компонента полирадиомодифика-ции (каждому больному 5-8 сеансов). Осуществлен всего 851 сеанс индуцированной гипергликемии.

В наших исследованиях при сеансах КИГ ни в одном случае не наблюдалось каких-либо серьезных осложнений, угрожавших жизни больного. Из общего числа проведенных процедур (851) КИГ в 55 (6,5±0,8 %) случаях отмечались озноб и тошнота, в 21 случае (2,5±0,5 %) - однократная рвота, повышение температуры тела, судороги икроножных мышц. Эти явления легко поддаются коррекции обычными анальгетиками, транквилизаторами, десенсибилизирующими и жаропонижающими препаратами. У 14 из 145 больных (9,6±2,4 %) после осуществления 3 и более сеансов дальнейшее проведение КИГ было прекращено в связи с обострениями ингеркуррентных заболеваний.

Оценивая непосредственные результаты лучевой терапии на фоне КИГ но степени регрессии опухоли (табл. 8), можно отметить положительное влияние этого модификатора. Так, у 19 больных (31,1 %), подвергнутых КИГ после лучевого воздействия, выявлена полная резорбция опухоли, в то время как в контрольной группе полный эффект получен у 12 (21,8 %) больных. Однако различие статистически недостоверно.

Таблица 8. Степень регрессии опухоли у больных раком пищевода в зависимости от методики лучевого лечения

Группа Кол-во больных Степень регрессии опухоли, М±т, % |

полная частичная без э(1)фекта ирогрессн- ; ровапие |

1 1 50 22,0+5,9 58,0±7.0 !6,0±5.2 4,0±2,8 |

2 55 21,8±5,6 52,7±6,7 20,0±5,4 5,5±3,1 |

3 61 31,1 ±5,9 55,7±6,4 11,5±4,1 1,6±1,6 1

4 21 14,3±7,6 61,0±10,6 23,8±9,3 - 0 1

5 20 10,0±6,7 55,0± 11,1 30,0±10.2 5,0±4,9

б' 20 *55,0±11,1 45,0+11,1 **0.0 0,0

7 16 12.5±8,3 68,7± 11,6 12,5+8,3 6,3±6,1 |

8 18 **61,1±11,5 38,9± 11,5 **0,0 0,0

9 16 43,8±12,4 56,2±12,4 **0,0 0,0 |

10 22 22,7±8,9 59,1 + 10.5 18,2±8,2 0,0

11 20 35,0±10,7 65,0±10,7 **0,0 0,0 |

12 ■ 17 29,4±11,1 70,6±11,1 **0,0 0,0

13 17 **70,6±11,0 23,5±10,3 5,9±5,7 0,0

| Всего 31,7±2,7 54,1 ±3,1 12,2±1,9 2,0±0,8 |

Примечание: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01.

А по динамике общего состояния больных по шкале ВОЗ (табл.7) при использовании КИГ получено достоверное улучшение в сравнении с контролем (Р < 0,01). Уже к концу I этапа лучевой терапии к моменту завершения сеансов гипергликемии больные отмечали значительное улучшение общего самочувствия, купирование слабости, повышение аппетита; одна треть больных стала набирать вес. Эти пациенты легко переносили II этап лучевого лечения. После завершения полного круса модифицированной радиотерапии у больных в сравнении с контролем значительно улучшалось качество жизни. Для ослабленных, зачастую лишенных полноценного питания (из-за дисфагии) больных раком пищевола глюкоза служила источником питания и энергии.

На фоне такого благоприятного воздействия глюкозной нагрузки на' организм у этих пациентов существенно уменьшилось число общих лучевых реакций (табл.9; Р < 0,001), а выраженность эзофагитов резко сместилась в сторону легкой степени (табл. 10; Р < 0,01).

Таблица 9. Лучевые реакции у больных раком пищевода при применении КИГ

Группы Лучевые реакции, М±т, % |

общая лучевая реакция умерен-ио-выраженная тахикардия лейкопения (ниже 3 х 109) анемия (эритр. I ниже 3 х Ю12) |

! Только ЛТ [ (контроль) 47,316,7 25,515,9 38,215,2 18,215,2 !

ЛТ + КИГ 1,611,6*** 14,814.5 41,016,3 14,814,5 1

Примечание: *** Р < 0,001

Таблица 10. Частота и степень выраженности лучевого

эзофагита у больных раком пищевода при ЛТ с КИГ

Модификатор, | группа (Ы) Выраженность эзофагита (степень)

легкая умеренная .выраженная

Абс. число М1ш,% Абс. число М1ш,% Абс. число М1т,%

ЛТ (2) контроль 3 5,513,1 37 67,316,3 2 3,612.5

КИГ(З) 15 24,615,5** 22 36,116,1** I ' 1,611.6

Примечание: * - Р < 0,01; ** - Р < 0,001

Анализ ближайших и отдаленных результатов показал достоверное различие в пользу КИГ ( Р < 0,05). Годичная выживаемость больных оказалась одинаковой в сравниваемых группах, однако начиная с двух лет и далее до пяти лет включительно выживаемость больных достоверно выше в основной группе, где была применена КИГ.

Терморадиотерапия (ТРТ) рака пищевода. При использовании локальной СВЧ-гипертермии у больных раком пищевода наблюдается статистически достоверное повышение эффективности проводимого

лечения (табл. 8). Если после ТРТ полная регрессия опухоли была достигнута » 55,0 % случаев, то этот показатель для больных, получавших дистанционную лучевую терапию в самостоятельном варианте двумя методами фракционирования дозы излучения, составил 21,822,0 % (Р < 0,05). При лучевом лечении с гипертермией случаез неэффективного лечения или прогрессирования не было, в то время как в контрольных группах лечение в 16,0-20,0 % случаев было неэффективным, а у 4,0-5,5 % больных на фоне радиотерапии отмечалось про-грессирование заболевания.

Общее состояние больных раком пищевода к концу радиотерапии существенно улучшается (табл. 7): если после немодифнцирован-ного курса лучевого лечения состояние 3/4 пациентов характеризовалось как II степень тяжести, то к концу лечения с ГТ столько же процентов случаев отнесены к I степени тяжести общего состояния, т.е. эти больные были способны выполнять легкую или сидячую работы (Р < 0,001). Наряду с улучшением общего состояния больных к концу ТРТ отмечено достоверное уменьшение числа общих лучевых реакций. Анемии у больных при использовании ГТ не наблюдали. Наблюдали недостоверное увеличение (85 % и 76,4 %) общего числа эзофагитов при проведении гипертермии, вместе с тем достоверно выше после сеансов электромагнитной ГТ число эзофагитов легкой степени (Р<0,01).

Анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных показывает достоверное повышение показателей выживаемости во все сроки наблюдения. Так, три года после лечения жили в контрольных группах 3,7-10,2 % больных, после терморадиотерапии - 49,1 %; 5 лет соответственно 1,8-2,6 % и 25,0 % пациентов (Р < 0,05).

Папирадиомодификация при лучевом лечении рака пищевода. Апробираны при раке пищевода 5 схем полирадиомодификации при лучевом лечении с использованием четырех радиосенсибилизаторов: КИГ, местной СВЧ-гипертермии (ГТ), электроноакцепторных соединений -метронидазола (МЗобщ., комбинированное введение) и АК-2123 перо-рально (табл. 3). В испытуемых группах подвергнуты лечению 84 больных, контролем служили 55 больных раком пищевода, получавших идентичное лучевое лечение, но без дополнительных воздействий. .

Радиомодифицирующие агенты применялись только на I этапе лучевой терапии на фоне укрупненных разовых очагов доз радиации (рис. 1 и 2). На примере схемы "А" полирадиомодификации (группа

1-й этап

2-й этап

А А А.

гг ы П ? У V У ?

п п п п

киг Л V. д!

;ЛТ

$ у

д

14

V ?

Д.

у V у у у

ОБЛУЧЕНИЕ:

I этап - РОД 4 Гр, 3 раза в нед., СОД = 32 Гр. Перерыв 8-10 дней

II этап-РОД 1,25 Грх 2 раза в день с интервалом 6 ч. СОД за курс 58-62 Гр.

Л V> г

1 ! 1 11 УТТТ +

1 I I I I 28

иш иш

и •и

11':' *; 1': 1

34

41 Дни

Рис. 1. Схема полирадиомодификации "А" при раке пищевода. Условные обозначения: ЛТ - облучение, ГТ - локальная СВЧ-гипортормия, КИГ - краткоцремонная индуцированная гипер! ликомия.

I -11 этап 2-Й этап

гг к I

'эАСст V

V

Г

у

4

г; (

!киг I

1 п н

I Л Л

ЛТ

V

V

V V \7

д д

V V

V

. -п

/ V

I

-I_1__1_I_1___I__1_1-

^ т т 1 ! нш и

1 1 1 1 1 ттттт 1 ; I 1 1 1 1111111 и 11*..

14

28

34

41 Дни.

Рис. 2. Схема полирадиомодификации "Г" при раке пищевода. Условные обозначения то же, что и на рис. 1. ЭАС - электроноакцепторноо соединение: метронидазол комбинированно (перорально + клизмы) или АК-2123.

№ 8) поясним последовательность применения модификаторов: на I этапе лучевой терапии облучение пищевода проводится три раза в неделю (понедельник, среда, пятница) при РОД 3,8-4,0 Гр до СОД 30,432,0 Гр (всего 8 сеансов). Перед 1-м, 3-м, 4-м, 6-м и 8-м сеансами облучения проводили внутрипищеводную гипертермию (42,5-43,7°С) и течение 50-60 мин. Сразу же после ГТ - лучевое воздействие, а через 30-60 мин после этого начинали гипергликемию, доводили уровень сахара до 23-30 ммоль/л и поддерживали этот уровень в течение 180-210 мин. Осуществляли всего 4-5 сеансов гипертермии и 6-8 сеансов КИГ.

Как видно из этих данных (табл. 8), совместное применение двух или трех модифицирующих агентов в большинстве случаев повышало непосредственный эффект ионизирующего излучения. В трех группах (№№ 8, 9, 12) у всех без исключения включенных в испытание больных достигнут положительный терапевтический эффект, в том числе полная регрессия опухоли соответственно в 61,1 %, 43,8 и 29,4 % случаев. В контрольной группе полный эффект наблюдали у 21,8 % больных. Высокий непосредственный результат получен в группе № 13, где последовательно были применены три модификатора (АК-2123 перо-рально + гипертермия + пострадиационная гипергликемия) - полная резорбция опухолей достигнута у 70,6 % пациентов.

Анализ динамики общего состояния больных по шкале Карнов-ского-Зуброд до лечения и после его завершения показал преимущества использования ПРМ в сравнении с одной лучевой терапией (табл.7). Удельный вес больных с I степенью тяжести общего состояния возрос к концу лечения с 16,4 % в контроле до 61,1 % при терморадиотерапии с гипергликемией и до 68,8 % при дополнительном включении в схему метронидазола (Р < 0,01). При замене в аналогичной схеме ПРМ мет-ронидазола японским радиосенсибилизатором АК-2123 перорально (группа 13) число больных с I степенью тяжести общего состояния возросло к концу лечения до 76,5 % (Р < 0,001).

Сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лучевого лечения рака пищевода показал, что не все схемы полира-дномодификации повышают эффективность терапии (табл. 11). Так, сочетанное применение ЭАС (метронидазола или АК-2123 перорально) и гипергликемни (группы 7 и 12) во все сроки наблюдения в течение 5 лет для МЗ и 2 лет для АК-2123 не дало достоверного повышения выживаемости в сравнении с контролем.

Таблицп 11. Наблюдаемая выживаемость больных раком пищевода в зависимости от методики лучевого лечения, М±т, %

Труп Сроки наблюдения (годы) \

па 1 2 3 4 5

1 49,0±7,1 19,2.±5.7 10,2±4,5 5,1 ±3,4 2,6±2,6

2 46,3±6,7 9,3±3,9 3,7±2,6 1,8±1,8 1,8±1,8

3 47,5±6,4 *20,6±5,2 *12,0±4,2 *8,0±3,6 *6,0±3,3

4 57,1 ± 10,8 22,2±9,4 7,4±6,8 6,9±6,1 6,9±6,1

с 45,0± 11.1 25,0±9,7 15,0±8,0 12,5±8,3 7,5±7,1

6 ***95,9±4,8 ***73,9±10,0 **49,1±12,2 **42,1±12,3 *25,0±9,7

! 7 43,7±12,4 12,5±8,3 6,3±6 6,3±6 6,3±6

| 8 *83,3±8.8 *41,9±11,9 *35,9±11,6 **35,9±11,6 *27,8±10,5

1 9 *75,0±10,8 *43,7±12,4 23,4±11,0 23,4±11,0 23,4±11,0

10 53,8±10,8 28,6±10,1 — — —

11 **85,2±7,9 ***70,4±10,2 — — —

12 64, ±11,6 33,6±11,8 — — —

13 **82.3±9,2 ***76,4±10,3 **47.2±12,9 — —

Примечание: * -Р < 0,05; ** - Р< 0,01; ***- Р < 0,001.

Биохимические, цитологические, рентгенометрические и ра-дионуклидныэ показатели при Л'Г рака пищевода. Изучение биохимических показателей крови у больных раком пищевода показало на-лпчие^пацпептов обязательных метаболических нарушений: возрастание в сыворотке крови концентрации нсколлагеновых белков (суммарных гликонротендов), резкое снижение метаболического пула свободных аминокислот, подавление активности энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, гипоальбуминемия, днелипидемия и дисхолестеринемня.

Впервые установлено, что ряд метаболических показателей - сой! ношения серомукоиды/оксипролин, азот мочевины/ аминный азот -информативны в осуществлении локального контроля за эффективностью лечения и могут служить прогностическими показателями. У '"•олыплх с высоким эффектом комплексного лечения с применением ¡шлномоднфицирующих агентов значения этих показателей в динамике г, процессе лечения и по окончании его возрастают и, наоборот, при о тсутствии эффекта лечения их значения практически не изменяются.

Усиленшо противоопухолевого действия облучения в условиях радиомодификации способствуют: а) повышение неспецифической реактивности соединительной ткани организма, активация синтеза беч-ков "острой фазы"; б) повышение степени повреждения тканей (нарастание дисбаланса компонентов небелкового азота, неколлагено-вых и коллагеновых белков); в) более сохраинныс показатели окислительно-восстановительных процессов (гиолы, дисульфиды, ОВ-ферменты); г) активация процессов эсгерификации холестерина; д) активация белоксннтезируюшей функции печени.

Главным цитологом Минздрава Республики Казахстан, руководителем лаборатории цитологии КачНИИ ОиР профессором А.И. Шибановой проведена оценка лучевого патоморфоза при радиотерапии рака пищевода. При этом изучение цитоморфологнческич проявлений лучевого воздействия на опухоль пищевода не выявило их специфичности в зависимости от примененного модификатора. Однако степень лучевого патоморфоза при использовании сенсибилизаторов существенно усиливается (табл. 12). Опухолевая ткань реагирует па модифицированное воздействие уменьшением численности популяций за счет некроза, снижением пролиферативного пула клеток, появлением разных форм патологии митоза, изменениями ядер (лизис, рекснс, появление теней) и цитоплазмы (вакуолизация).

По характеру цитологических изменений при одних и тех же дозах лучевых воздействий отмечены наиболее глубокие поражения клеток опухоли при ПРМ с включением гипертермии в качестве компонента, при терморадиотерапии, интратуморальном введении 0,5 % раствора метронидазола и пероральном использовании АК-2123.

Проанализированы с использованием установки "УАР-Г рентгенограммы 177 больных раком пищевода, получивших лечение в 4 группах.

В таблицах 13 и 14 представлены скорость, степень и частота регрессирования опухоли пищевода в зависимости от вида лучевого лечения. По этим параметрам выявлено, что можно определить не только динамику регрессии опухоли, но и прогнозировать после I этапа непосредственный и ближайший эффект полного курса радиотерапии. Установлено, что степень регрессии рака пищевода зависит от скорости резорбции опухоли в процессе лучевой терапии. Этот показатель служит определяющим объективным критерием эффективности лечения. При лучевой терапии без дополнительных воздействий среднесу-

Таблица 12. Степень лучевого патонорфоза опухоли пищевода при радиотерапии с использованием модифицирующих агентов и без них

Модифицирующий агент Общее кол-во больных СОД (гр) Степень лучевого патоморфоза

1-Й Т II IV

Абс.число M+m. % Абс число| M+fll. " Абс. число М+Ш, %

Только ЛТ 15 28- -32 5 33,3+12,2 0 0.0 0 0.0

(контроль) 58- -62 9 60. 0+12. 6 4 26.7+11 4 2 13, 3+8, 8

Гипертермия 13 -28- -32 2 15.4+10.0 3 23.1 + 11. 7 2 15.4+10.0

58- -62 0 0. 0*** 4 30.8+12, 8 Э 69, 2+12, 8*

Гипергликемия " 13 28- -32 3 23.1+11.7 2 15.4+10 0 .0 0.0

53- -62 3 23.1+11.7 3 23.1+11 7 7 53,8+13,8*

ЭАС 13 28- -32 5 38.5+13,5 1 7.7+7,4 0 0,0

58- -62 4 30,8+12.8 6 46,1+13. 8 3 23.1+11.7

Полирадиомоди- 28 ' 28- -32 2 .7.1+4.8 И 39.3+9,2*** 3 10,7+5.8

фикация 58- -62 1 3.6+3,5*** 6 21.4+7,7 21 75,0+8,2**

Всего: 82

Применение: COD - суммарная очаговая доза, при которой определяли лучевой патоморфоз; р < 0.05* i р < 0.01** ; р < 0,001*** .

точные показатели объема регрессировавшейся части опухоли составляют 0,1-0,5 см2 в сутки. Причем более половины (58,0 %) объема опухоли рассасывается со скоростью 0,3 см3 в сутки. При радиотерапии с использованием модификаторов темп резорбции опухоли возрастает. Особенно демонстративно это видно в случаях применения гипертермии или полирадиомодифнкацин, где соответственно 85,0 % и 64,2 % объема опухоли регрессирует со скоростью 0,7-0,9 см3/суткп и более.

Таблица 13. Скорость регрессии рака пищевода в зависимости от вида терапии (по данным рентгенометрии)

Среднесуточные показатели объект регреесировавшейся части опухоли в процессе ЛТ (в см3/сутки) Количество больных с регрессией опухоли при различных вилах лечения, абс. (%)

Лучевая терапия (ЛТ) (контроль) ГТ + ЛТ ЛТ + КИГ ЛТ в условиях ПРМ

До 0,1 4 (8,0) — 2(3,1) 1 (2,4)

До 0,3 29 (58,0) 1 (5,0) 10(15,4) 5(11,9) !

До 0,5 17 (34,0) 2(10,0) 10(15,4) 9(21,4) |

До 0,7 — 8 (40,0) 22 (33,8) 8 (19,0)

До 0,9 — 6 (30,0) 16 (24,6) 13(30,9)

| Больше 0,9 — 3(15,0) 5 (7,7) 6 (14,3) |

Таблица 14. Степень и частота регрессии опухоли пищевода в зависимости от вида терапии (по данным рентгенометрии)

Степень регрессии опухоли Частота регрессии опухоли в разные сроки после различных видов терапии, %

Контроль ГТ + ЛТ ЛТ + КИГ ЛТ + ПРМ

I II I II I II 1 II

Полная 20,0 28,0 50,0 60,0 41,5 50,8 54,8 66,7

Выраженная, 30,0 40,0 45,0 35,0 30,7 26,2 33,3 30,9

Частичная 36,0 20,0 5,0 5,0 23,1 16,9 11,9 2,4

Без эффекта 12,0 10,0 — — 3,1 4,6 _ _

Прогрессирование 2,0 2,0 — — 1,5 1,5 — -

Примечание: I - процент регрессии опухоли к концу лучевого лечения;

II - процент регрессии через 2-3 месяца после завершения полного курса ЛТ.

Нсли во время I этапа лучевой терапии скорость регрессии опухоли ниже определенных значений (в контроле - до 0,2 см3/сут, при лечении с использованием модификаторов - до 0,3 см3/сут), то в последующем полная регрессия опухоли не наступает. При показателях скорости регрессии новообразования во время первого этапа лучевой терапии ниже пороговых величин клиницисту следует ориентироваться на необходимость в последующем применения дополнительного лечебного воздействия для полной девитализации опухолевых клеток.

Выявлена прямая зависимость между характером сдвига в функциональном состоянии печени больных раком пищевода (определяемого радионуклидным методом) и эффективностью противоопухолевого лечения. В случае эффективно завершенного лучевого лечения с полирадиомодификацией у 70-72 % пациентов происходит улучшение функции печени. Обратная картина характеризует безуспешное лечение - у 71-73 % больных отмечается ухудшение функции печени.

Лучевые повреждения. На нашем материале наблюдали лучевые повреждения и осложнения со стороны пищевода, легких, сердца, кожи и подкожной клетчатки стенки грудной клетки. Среди ранних лучевых повреждений легких ведущее место занимал пульмонит (в контрольной группе в 7,3 % случаев, а из испытуемых - по 1 случаю в группах № 3 и 4. Перфорации стенки пищевода с последующим развитием ме-диастииита при использовании модификаторов не было, а в контроле -в 5,5 % случаев. При проведении лечения с интратуморальным введением МЗ в 2 случаях наблюдали пищеводное кровотечение, которое удалось купировать и завершить полный курс комплексного лечения. В таблице 15 представлены поздние лучевые повреждения.

Анализ причин смерти больных раком пищевода показал следующее. Из 255 умерших больных у 14 (5,5 %) причиной смерти были интеркуррентные заболевания (в основном сердечно-сосудистая патология), остальные экзитировали от основного заболевания, Из 96 больных, у которых по окончании лечения определялась полная регрессия опухоли, умерли 73 человека: из числа умерших у 38 (52,0 %) выявлены отдаленные метастазы, у 19 (26,0 %) - истинные рецидивы; причиной смерти 4 пациентов было пищеводное кровотечение (в сроки от 9 до 25 мес), 4 больных - инсульт в сроки от 24 до 108 мес, 4 - инфаркт миокарда в сроки от 27 до 49 мес после завершения лечения.

Таблица 15. Поздние лучевые повреждения у больных раком

_пищевода при использовании радиомодификаторов

Группа Кол-во Поздние лучевые повреждения

больных Рубцовый стеноз пищевода Пульмо-"нит Пневмо-склероз Кровотечение Фиброз и/к клетчатки

1 50 2 2 24 1 4,0

4,0±2,8 4,012,8 45,017,0 2,011,9 2,8

2 55 3 2 27 1 2

5,5±3,1 3,612,5 49,116,7 1,811,8 3,612,5

з • 61 7 2 20 1 1

!1,5±4,1 3,312,3 32,816,0 1,611,6 1,611,6

4 21 2 1 4* 1 0

9,5±6,4 4,814,6 19,018,6 4,814,6 0,0

5 20 1 1 4* 1 0,0

5,0±4,9 5,014,9 20,018,9 5,014,9 0,0

6 20 1 0,0 0 1 1

5,0±4,9 0,0 15,018,0 0,0 5,014,9

7 16 1 0,0 2** 0 0,0

6,3±6,1 0,0 12,518,3 0,0 0,0

8 18 1 0,0 2 0 1

5,6±5,4 0,0 11,117,4** 0,0 5,615,4

9 16 2 0,0 1 1 0,0

12,5±10,3 0,0 6,316,1*** 6,316,1 0,0

10 22 1 0,0 2 1 0,0

4,5±4,4 0,0 9,116,1*** 4,514,4 0,0

11 20 . 0,0 0,0 2 0,0 0,0

0,0 0,0 10,016,7*** 0,0 0,0

12 17 1 0,0 2 0,0 0,0

5,915,7 0,0 11,817,8** 0,0 0,0

13 17 1 0,0 2 0 0,0

5,915,7 0,0 11,817,8** 0,0 0,0

Примечание: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; ** - Р < 0,001; в числителе -абсолютные числа, в знаменателе - данные в % (М±т)

Из остальных 182 умерших больных причиной смерти 6 были ин-теркуррентные заболевания, 172 человека (94,5 %) имели рецидивы рака пищевода и принадлежали к группам с частичной регрессией опухоли, отсутствием эффекта и с прогрессией процесса на фоне лечения. Причиной смерти этих пациентов было возобновление или дальнейший рост опухоли, одновременно у 69 больных (40,1 %) выявлены отдаленные метастазы.

Анализ клинических данных. В таблице 16 представлены результаты радиотерапии больных раком пищевода в зависимости от некоторых клинических показателей. Показано, что радикальность излечения первичной опухоли может служить прогностическим фактором, ибо прослеживается чет кая прямая зависимость между выживаемостью больных и частотой полной резорбции опухоли к концу лечения. Выявлено, что при модифицированном лучевом лечении так же, как и при одной радиотерапии, степень радиационной реакции рака пищевода зависит от стадии заболевания, макроскопической и гистологической формы опухоли. Результаты лечения были лучше при малой протяженности опухолевого процесса и при локализации в средне-грудном отделе пищевода.

Сочетанная лучевая терапия рака эндометрия с использованием радиомодификаторов

Проведено клиническое изучение результатов лечения 161 женщины со злокачественными опухолями эндометрия в основном II-III стадий (98,1 %), получавших лучевую терапию в 5 группах: 1 группа (контрольная) - 41 больная: проведена только сочетанная лучевая терапия (ЛТ); II группа - 71 пациентка, ЛТ с внутриопухолевым введением метронидазола (МЗ); III - 15 женщин, ЛТ с внутриопухолевым введением АК-2123; IV - 17 пациентов, 1ерморадиотерапия; V - 17 женщин, ЛТ в условиях полирадиомодификации (МЗ - ннтратуморально + СВЧ-гипертермия).

Клиническое течение, жалобы и сопутствующие заболевания в сравниваемых группах были идентичны. Средний возраст женщин был равен 62,7 ± 1,6 годам, операционная смертность в этом возрасте по данным литературы достигает 6,1 % против 3,2 у больных раком эндометрия всех возрастов. Распределение больных по стадиям заболевания было следующим: I стадия - у 3 женщин (1,9 %), II стадия - у 101 (62,7%), III - у 57 (35,4 %). Диагноз верифицирован морфологически во

I ашшца Iо. результаты лучевого лечения сольных раком пищевода в зависимости от основных клинических показателей

Основные клинические показатели Количество больных Полный ответ, 1 М + т.% | Жили 5лет,'М±т,°о 11 родолж и тел ьность жтни, мес^М^а

Всего больных 303 31,6812,67 8,1611,75 2411,55

Мужчины 198 27,7813,18 7.1912,00 2211,64

Женщины 105 39,0514,76 10,2613,44 2812,77

До 50 лет 60 38,3316,28 15.0914,92 2413,49

Старше 50 лет 243 30,0412,94 6,25+1,75 2311,57

Уровень поражения:

- верхняя треть 27 22,2218,00 4,76+4,65 2317,19

- средняя треть 178 *37,6413,63 9,03+2,39 2511,99

- нижняя треть 98 *23,4714,23 7,50+2,94 2212,47

Протяженность:

- до 5,9 см 39 ***61,54+7,79 16,67+6,80 2412,87

- 6-9 см 218 ***28,44+3,06 7,69+1,98 2311,56

- более 9 см 46 ***21,74+5,08 3,03+2,98 2213,89

Макроскопическая форма:

- экзофитная 143 37,0614,04 9,4812,72 ***2512,08

- инфильтративная 59 22,0315,40 4,08+2,83 *** 1411,39

- язвенно-инфильтративная 55 23,6415,73 10,6414,50 2614,04

- смешанная 46 36,96+7,12 6,0614,15 1911,83

Плоскоклеточный рак:

- без ороговения 118 34,7514,38 7,69+2,61 1911,25

- с ороговением 116 ♦36,2114,46 11.11+3,31 **2712,60

- без указ. степ, зрелости ' 52 17,31+5,25 2,4412,41 1511,62

Аденокарцинома 18 * 16,6718,78 0,0010,00 2213,30

Стадии: 2 35 60,0018,28 11,5416,27 2413,2

3 220 ***29,0913,06 8,6512,07 2311,58

4 48 ***22.9216,07 2.94+2,50 20+3,55

Полная регрессия 96 100,00+0,00 26.93+5,59 ***421.3.15

Частичная регрессия 164 • ***о,оо+о,оо *** 1,4411,01 1711,31

Без эффекта 37 ***0,0010,00 ***2,7012,б7 1012,04

Прогрессировать 6 ***0,0010,00 *14 0.00+0,00 611.82

Примечание:"*- Р < 0,05^** - Р < 0,01; *** 1 Р < 0,001.

всех без исключения случаях: у преобладающего большинства пациентов (85.1%) установлена аденокарцинома различной степени зрелости, п 5,0 % случаев - плоскоклеточный рак, в 4,3 % - аденоакантома, в 5,6 % - различные редко встречающиеся формы опухоли.

Как показали результаты исследования, как гипертермия (ГТ), гак и мегронидазол, ЛК-2123 (внутриопухолевое введение) приводят к существенному повышению радиочувствительности аденокарцпном эндометрия (табл. 17). Полная регрессия опухоли после завершения ЛТ с гипертермией, с МЗ и АК-2123 установлена соответственно у 82,3%, 84,5% и 73,3% больных, что в 1,5-1,7 раза выше, чем после одной лучевой терапии. Наиболее демонстративно видно преимущество модифицированного лечения при использовании полирадномодификацни -достигается аддитивный эффект усиления противоопухолевого действия излучения с ФГ1Д 1,93.

Таблица 17. Непосредственные результаты радиотерапии рака тела матки в зависимости от методики лучевого лечения,М ± т,%

¡Груп- I иа Количество больных Схема лечения Степень регрессии опухоли

полная частичная

1 N ¡! 41 Лучевая терапия (ЛТ, контроль) 48,8 ±7,8 51,2 ± 7,8

| 2 71 Мстронидазол интратумо-рально + ЛТ ***84,5 ± 4,3 ***15,5 ± 4,3.

3 15 АК-2123 шггрлгуморально+ЛТ 73,3 ± 11,4 26,7 ±11,4

4 17 ЛТ+СВЧ-гипертермия (ГТ) "82,3 ±9,2 *17,7 ±9,2

I 5 17 МЗ-ит + ЛТ+ ГТ ***94.1 ±5,7 ***5,9 ± 5,7

Примечание: * - Р < 0,05; *** - Р < 0,001.

При использовании ГТ в 3 и 4 группах по две пациентки имели термические ожоги 1-П степени. Внутриопухолевое введение МЗ и АК-2123 благодаря предложенным специальным шприцам легко выполнимо без каких-либо осложнений.

Повышение радиопоражаемости опухолевых клеток в 1,5-2,0 раза (повышение частоты лучевых повреждений ПМУ ст.) путем рацио-

нального использования радиомодн||)нк-атороп, уменьшение числа локальных рецидивов и метастазов позволили значительно (на 25,340,6%) увеличить 5-летшою выживаемость больных раком эндометрия (табл. 18).

Таблица 18. Наблюдаемая выживаемость больных раком тела матки а зависимости от методики лучевого лечения, М ± т, %

Группа Сроки наблюдения (годы)

1 2 3 4 5

| 1 92,7 ±4,1 82,5 ±6,0 74,5 ±6,9 65,9 ±7,7 53,5 ± 8,4

2 98,6 ± 1,4 94,3 ± 2,8 *91,4 ±3,4 *88,3 ± 3.9 *78,8 ±5,3

1 3 ** 100,0 ***100,0 93,3 ±6,5 — — !

4 100,0 ***100,0 *** 100,0 "*94,1±5,7 *82,3 ±9,2

5 **100,0 ***1.00,0 ***100,0 ***100,0 **94,1±5,7

Примечание: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001.

Роль радио- и биомодифицирующих агентов при комплексной терапии рецидивов и рефрактерных форм злокачественных

лимфом

Проведено клиническое изучение результатов лучевого и комплексного лечения 230 больных со злокачественными лимфомамл в 7 группах, подвергавшихся терапии с ЭАС интратуморально (МЗ 0,5% р-р или АК-2123, 4% р-р; группа 3), с локальной СВЧ-гипертермией (915 МГц, 41,5-43,5сС, группа 4), в условиях полирадиомодификацпи (ЭАС + ГТ или ЭАС + БЛВ; 5 группа), с бруцеллезной лечебной вакциной (БЛВ по схеме, № 6) и полихимиотерапии с лучевой на фоне БЛВ (группа 7). Контролем служили группы 1 и 2, где соответственно проводились лучевая терапия общепринятыми дозами радиации + Г1ХТ и путем мультифракцнонирования, но без каких-либо модифицирующих агентов.

Среди исследуемых было 100 мужчин, 130 женщин; средний возраст больных составил в контрольных группах 31,2 ± 0,9 лет, в испытуемых группах - 31,3 ± 0,7 лет, распределение больных по полу, воз-

расгу, стадиям заболевания и гистологическим формам представлено выше в табл. 2.

Исследования показали, что назначение только БЛВ больным с резистентными формами лимфогранулематоза (по схеме 1, 2, 3,4 млн. М'Г и/в 1 раз в неделю) индуцирует выработку эндогенного интерферона, а БЛВ в сочетании с химиолучевой терапией повышает эффективность лечения: в 1,5-2 раза удлиняет продолжительность безрецидивного периода и на 18% повышает выживаемость больных при 5-летнем сроке наблюдения (табл. 19).

Таблица 19. Непосредственные результаты терапии больных со злокачественными лимфомами в зависимости от методики лечения, М ± т, %

Группа Количество Вид Степень регрессии опухоли

больных модификатора полная частичная без эффекта

1 68 ЛТ+ПХТ (контроль 1) 45,6±6,0 35,315,8 19,1+4,8

2 22 ЛТ (контроль 2) 36.4110.2 59,1110.5 *4,5+4,4

1 1 16 ЭЛС-ит *75.0±10,8 25,0110,8 ***0 0

4 26 Гипертермия ***92,3±5.2 **7.7+5,2 ***(),0

5 18 ПРМ м*83.3±8.8 16,7+8,8 0

' 6 10 БЛВ (контроль) 40,0115,5 20,0+12,6 40,0115,5

7 70 БЛВ+ПХТ 57, ¡15.9 30,015.5 12,914,0

Примечание: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001.

Интранодулярнсс введение перед сеансом облучения метронида-зола или АК-2123 и местная электромагнитная гипертермия достоверно увеличивают радиопоражаемость рецидивных и резистентных очагов поражения (Р < 0,05-0,001; табл. 19), однако статистически значимое увеличение показателей 5-летней выживаемости получено только при терморадиотерапии и комплексном лечении с применением БЛВ (табл. 20), увеличение годичной выживаемости при всех схемах радиомодификации. При лечении лимфом преимуществ ПРМ перед терморадио терапией не установлено.

Таблица 20. Наблюдаемая выживаемость больных со злокачественными лимфомами в зависимости от методики лечения,М ± т, %

Группа Сроки наблюдения (годы)

1 3 5

1 89,8±3,9 72.7±5,8 61,9±6,4

2 86,4±7,3 63,6±10,3 54.2110,7

3 *** 100,0 72,9111,7 65,6112.6

4 ***100,0 1 ±3,8 ""96,113,8

5 ***100,0 77,4±9,9 71,4110,8

6 ГЭ,0±9,5 90,0±9,5 80,0112,6

7 96,2±2,7 86,2±4,8 *79,9±5,7

Примечание: * -Р < 0,05; ** - Р < 0,0!; ***- Р < 0,001.

# »К *

Резюмируя изложенное, можно отметить, что в результате проведенных исследовании доказана возможность значительного повышения эффективности лучевого и комплексного лечения больных раком пищевода, эндометрия и злокачественных лнмфом путем использования различных радио- и биомодифицирующих агентов, в первую очередь локальной СВЧ-гипертермии, а также оптимизации методов совместного использования радиосенсибилизаторов (полирадио-модифнкации). Разработаны методы терморадиотерапии, лучевого лечения больных в условиях ПРМ, оценены эффективность, характер и частота лучевых реакций и повреждений при применении модификаторов.

Предложенные методы лечения онкобольных с использованием радио- и биомодификаторов общедоступны, просты в применении, безопасны, не требуют больших материальных затрат и могут быть рекомендованы для внедрения в лечебные учреждения окнкологического профиля.

выводы

1. Радиосенсибнлизатор гипоксических клеток опухолей АК-2123 при перора;л>ном и внутривенном введении в дозах 1,0-1,5 г/м2 площади тепа является малотоксичным, не вызывает выраженных побочных проявлений и удовлетворительно переносится больными раком пищевода. При лучевой терапии с самостоятельным использованием АК-2123 установлено статистически значимое (Р < 0,05-0,01) увеличение годичной и двухлетней выживаемости больных раком пищевода при в/в использовании препарата; выявлен выраженный радиосенснбили-знрующий эффект ЛК-2123 при использовании в качестве компонента полнрад! ¡модификации.

2. Установлено, что использование метронидазола как в качестве самостоятельного радиомедифицирующего агента, так и в сочетании с птергликемней при проведении радикального курса лучевой терапии рака пищевода нецелесообразно из-за токсичности и отсутствия радио-сенснбнлизируюшего эффекта. Незначительного терапевтического выигрыша можно достичь при совместном использовании МЗ с гипертермией

3. Использование кратковременной индуцированной гиперглн-кемии (К11Г) при лучевой терапии рака пищевода не приводит к существенному повышению частоты полной резорбции опухоли в сравнении с одним лучевым воздействием, вместе с тем достоверно улучшается общее состояние пациентов по шкапе ВОЗ (Р < 0,01), уменьшается число общих лучевых реакций (Р < 0,001), выраженность эзофагитов резко смещается в сторону легкой степени (Р<0,01); увели чийается выживаемость больных (5-летняя 6,0% против 1,8% в контроле; Р<0,05).

4. Реализация радикального рашофракционного курса лучевой терапии больных раком пищевода в сочетании с электромагнитной гипертермией существенно улучшает результаты лечения по сравнению с одной радиотерапией, проведенной в идентичном режиме (полная резорбция, соответственно, у 55,0 и 21,8 %; IV степень лучевого патоморфоза у 69,2 и 13,3%, пять лет прожили 25,0 и 1,8% больных; Р < 0,05-0,01).

5. Процедура внутрипищезодной СВЧ-гипертермин (460 или 915 МГц, 42,5-43,7°С, 45-60 мин) удовлетворительно переносится больными, является безопасной. После ее проведения увеличивается частота эзофагитов легкой степени (Р<С,01), однако число постлучевых осложнений не повышается, уменьшается частота и удлиняются сроки появления рецидивов. Гипертермия не увеличивает частоту регионарных и

отдаленных метастазов.

6. Установлена возможность существенного повышения эффективности лучевого лечения рака пищевода за счет применения подира-диомодификации (ПРМ). Изучение пяти схем ПР.VI показало их нераа-нозначность по эффективности: сочетание метронидазола или АК-2123 с гипергликемией незначительно улучшает результаты радиотерапии; при включении в качестве компонента ПРМ локальной гипертермии достигается наибольший аддитивный эффект усиления противоопухолевого действия излучения (ФИД = 2,0-2,8) без повышения лучевых осложнений.

.7. Преимущества ПРМ с гипертермическим компонентом перед другими методами радиосенсибилизации рака пищевода доказаны биохимическими (возрастание показателей серомукоиды/оксопролин и азот мочевины/аминный азот), цитологическими (повышение числа опухолевых клеток с IV ст. лучевых повреждений), рентгенометрическими (ускорение сроков и повышение частоты полной резорбции опухоли), радионуклидными (улучшение функции печени) методами, а также позитивными сдвигами в качестве жизни леченных больных, в характере лучевых реакций и осложнений, рецидивов и метастазов, выживаемости больных.

8. Разработана методика термолучевого лечения больных раком эндометрия, при которой локальная СВЧ-гипертермия проводится после части сеансов внутриполостного облучения. Она обнаружила преимущества в сторону более выраженного непосредственного эффекта на первичный очаг и повышения выживаемости больных по сравнению с одним лучевым воздействием (частота полной регрессии опухоли соответственно 82,3 и 48,8%; 5-летняя выживаемость - 82,3 и 53,5%; Р < 0,05).

9. Усовершенствован и внедрен п клиническую практику эффективный метод лучевой терапии рака эндометрия II-III стадий путем использования полирадиомодификации (внутриопухолевое введение раствора метронидазола с пострадиационной гипертермией). Способ лечения позволил повысить и частоту полной резорбции опухоли, и пятилетнюю выживаемость больных до 94,1% (Р<0,001), без повышения частоты лучевых повреждений.

10. Впервые выявлены новые свойства аптечного препарата бруцеллезной лечебной вакцины (БЛВ) - способность вызывать выработку эндогенного интерферона. Назначение БЛВ больным со злокачествен-

ными лимфомами (по схеме 1, 2, 3, 4 и 10 млн. МТ виутршзепно 1 раз в неделю) индуцирует выработку эндогенного «.-интерферона, вызываег регрессию опухолей и купирует симптомы опухолевой интоксикации.

11. Введение БЛВ по предложенной схеме в сочетании с химиолу-чеиой Tcpanncii больным с рецидивами и рефрактерными формами лимфогранулематоза повышает эффективность лечения: удлиняет в 1,5-2 раза продолжительность безрецидивного периода и на 18,0% повышает 5-летп:ою выживаемость больных (19,9 против 61,9%; Р<0,05).

12. Разработана методика термолучевого лечения рецидивов и резистентных к лечению форм злокачественных лимфом. При терапии лимфом преимуществ полирадпомодификации перед термораднотера-гшей не выявлено. Последняя позволяет достичь полной резорбции пораженных лимфоузлов в 92,3/о случаев против 45,6% в контроле, увеличить выживаемость больных во все сроки пятилетнего наблюдения (5 и более лет жили 96,1% пациентов; Р < 0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Длительность анамнеза заболевания 79 % больных раком пищевода, обратившихся за помощью, составляет более 3 мес; более 90 % пациентов начинают лучевое лечение при Ш-IV стадии заболевания. Главной причиной запущенности рака пищевода является несвоевременное обращение к врачу, что обусловлено неосведомленностью о болезни и медицинской неграмотностью населения. Ориентируясь на эти факты, а также учитывая важную медицинскую и социальную значимость этой патологии для нашей страны, имеется настоятельная необходимость реализации национальной программы по раку пищевода с широкими разъясьителыю-просвстнтельскими мерами.

2. При местпорнспространекном раке верхней и средней трети грудного отдела пищевода (Tj-iNo-iMd) оптимальным способом консервативного органосохраняющего метода лечения является лучевая терапия с использованием одной из следующих схем полирадпомодификации: а) внутрнпищеводная СВЧ-гипертермпя + гипергликемия; б) АК-2123 в/в + гипертермия + гипергликемия.

3. При раке эндометрия II-III стадии с наличием противопоказаний к хирургическому лечению целесообразно применение сочетанной лучевой терапии в условиях полирадпомодификации (мегронидазол интрату-морально + СВЧ-гипертсрмия), когда наиболее полно реализуются возможности радиотерапии. При III стадии рака эндометрия радикальная

лучевая терапия с ПРМ является альтернативой хирургическому лечению.

С целью повышения эффективности комплексного лечения рецидивов и резистентных форм злокачественных лимфом необходимо проведение лучевой терапии с использованием локальной электромагнитной гипертермии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Балмуханов С.Б., Кушербаев С.К., Ажигалиев H.A., Досаханов А.Х., Филиппенко В.И., Дюсембаев З.Е. Скорость роста и особенности регрессии рака пищевода при химио-лучевой терапии //Методические рекомендации. - Алма-Ата, I9S3. - 26 с.

2. Джалмукашев У.К., Мухамеджанов К.Х., Садыков С.С., Досаханов А.Х., Казымбетов П. Исследование гемодинамики печени у больных раком пищевода в процессе химио-лучевой терапии //Вопр. онкологии и радиологии. - Алма-Ата, 1983. - С. 133-135.

3. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации п нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований //Методические рекомендации Минздрава СССР. - Москва-Алма-Ата, 1983.- 37 с.

4. Филиппенко В.И., Мухамеджанов К.Х., Досаханов А.Х., Жолкивер К.И. Возможности метода эхографии при планировании лучевого лечения //Специальные методы исследования в клинике. - Алма-Ата, 1984. - С. 132-134.

5. Кобиков С.Х., Нургалиев З.Б., Досаханов А.Х. Прогностические факторы при неходжкинскнх лимфомах у детей //Лучевая терапия и клиническая радиобиология. - Алма-Ата, 1985. - С. 119-121.

6. Досаханов А.Х,, Жолкивер К.И., Балгожина Ш.Ж., Каракулов Р.К. Непосредственные результаты лучевой терапии злокачественных лимфом методом мультнфракционнрования //Матер. 5-й научной конфер. онкологов БССР. - Минск, 1985. - С. 215-218.

7. Досхожаев К.С., Аспетов Р.Д., Каракулов Р.К., Балгожина Ш.Ж., Досаханов А.Х., Кабиев O.K., Шуратов И.Х., Балмуханов С.Б. Комбинированное применение интерфероногенного препарата бруцеллезной лечебной вакцины при химио-лучевом лечении больных лимфогранулематозом //Химиотерапия опухолей в СССР. - Москва, 1987.-С. 53-56.

8. Абдрахманов Ж.H., Ахметбскова Х.А., Досаханов А.Х., Tvp-дугулоа И.Н. Применение кратковременной индуцированной гипер-гликсмии и гипертермии в лучевом лечении рака пищевода //Второй съезд онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана. Алма-Ата, I9SS. - С. 7S-79.

9. Б.итауханов С.Б., Фельдман С.З., Досаханов А.Х., Филиппенко В.И., Зевриева М.Ф., Абдрахманов Ж.Н. Внутриопухолевое введение метронидазола и локальная гипертермия при сочетанной лучевой терапии рака тела матки //Материалы Всесоюзного симпозиума "Карцинома эндометрия". - Тбилиси, 1988. - С. 89-90.

10. Д;.салмукаи1св У.Г., Тажединов И.Т., Досаханов А.Х., Мурза-галнева Г.У., Ракчшев Б.Т. Показатели функционального состояния печени у больных раком пищевода при лучевой терапии в сочетании с искусственной гипергликемией //Управление радиочувствительностью опухоли и нормальных тканей. Материалы Всесоюзного симпозиума, 5-й. - Алма-Ата: Наука, 1988. - С. 95-9S.

11. Досаханов А.Х., Балмухапов С.Б., Ахметбскова Х.А., Абдрахманов Ж.Н., Каракулов Р. Использование лолирадиомодифика-ции в комплексном лечении рака пищевода 1/1 Всесоюзный радиобиологический съезд, Москва, 21-27 августа, 1989 г.: тезисы докл. - Пущи-но, 1989. - T. 11.-С. 333-334.

12. Мустафина Р.Х., Мироненко Н.И., Масенова К.Е., Субэтго Э.И., Ахметбскова Х.А., Досаханов А.Х., Абдрахманов Ж.Н. Метабо-тические нарушения в прогнозировании и оценке эффективности лечения больных п условиях полирадиомодификаци //Там же. - С. 370-371.

13. Досхожаев К.С., Аспетов Р.Д., Каракулов Р.К., Балгожина Ш.Ж., Досаханов А.Х. Способ лечения лимфогранулематоза. Авторское свидетельство № 1501338, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР от 10.06.1987 г.

14. Досаханов А.Х., Балмухапов С.Б., Ахметбекова Х.А., Мазо-хин В.Н., Джалмукашев У.К., Мустафина Р.Х. Непосредственные и ближайшие результаты терморадиотерапии рака пищевода //Клинические и экспериментальные вопросы термолучевой терапии. -Обнинск, 1989.-С. 22-24.

15. Мустафина Р.Х., Масенова К.Е., Досаханов А.Х., Мухамбе-това М.Г. Динамика некоторых метаболических показателен у больных раком пищевода при облучении в условиях гипертермии //Там же. -С. 24-27.

16. Джалмукашев У.К., Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.Л., Таже-дннов И.Т. Функциональное состояние печени у больных раком пищевода при лучевой терапии в сочетании с гипертермией //Там же. - С. 27-30.

17. Досаханов А.Х., Балмуханов С.Б., Ахметбекова Х.А., Мустафи-на Р.Х. Терморадиотерапия рака пищевода: реакция опухоли и динамика обменных процессов при лечебных воздействиях //2-й Всесоюзный симпозиум с международным участием "Гипертермия в онкологии". Минск, 30-31 мая 1990 г. тезисы докл., Ч. 1. - Обнинск, 1990. - С. 37-38.

18. Мустафнна Р.Х., Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.А., Масено-ва К.Е., Мироненко Н.И., Мухамбетова М.Г. Исследование роли метаболических нарушений в реализации радномодифицирующего действия гипертермии у больных раком пищевода //"Гам же. - С. 41- 42.

19. Хамзин А.Х., Досаханов А.Х. Рентгенометрическая оценка эффективности лучевой терапии рака пищевода при применении СВЧ-гппертермии //Там же. - С. 43-44.

20. Досаханов А.Х., Каракулов Р.К., Досхожаев К.С., Попова Р.К. Лучевая терапия рецидивов и рефрактерных форм злокачественных лимфом с использованием СВЧ-гипертермии //Там же. - С. 45-46.

21. Балмуханов С.Б., Абдрахманов Ж.Н., Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.А., Мазохин В.Н., Фельдман С.З., Филиппенко В.И., Стамкулов Т.Т. Полирадиомодификацня - перспективный путь управления радиочувствительностью злокачественных опухолей //Онкология и радиология Казахстана - 30 лет (1960-1990). - Алма-Ата, 1990. -С. 75-84.

22. Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.А., Хамзин А.Х., Балмуханов С.Б. Гипертермия в системе полирадиомодификации при комплексной терапии рака пищевода //Мед. радиология. - 1990. - Т. 35,- № 10 - С. 5.

23. Абдрахманов Ж.Н., Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.А. Современные радиомодификаторы в комплексной терапии больных раком пищевода //Прогресс в лечении злокачественных новообразований: Материалы симпозиума (Чимкент, 2-3 октября 1991 г.). - Чимкент, 1991.-С. 82-84.

24. Досаханов А.Х., Каракулов Р.К., Досхожаев К.С., Садыков С.С. Комбинированная терапия лимфогранулематоза с использованием бруцеллезной лечебной вакцины //Там же. - С. 109-111.

25. Мустафнна Р.Х., Масенова К.Е., Кадырова Н.Ж., Баяднлова Ж.С., Ахметбекова Х.А., Досаханов А.Х. Показатели реактивности соединительной ткани у онкологических больных при облучении в условиях

гипертермии и гипергликемии //Тезисы докл. V конф. биохимиков республик Средне!! Азии и Казахстана. - Ташкент, 1991. - С. 41-42.

26. Balmukhanov S.B., Abdrakhmanov J.N., Dosakhanov A.Kh., Yescntayeva S.E. Radiation therapy of esophagus cancer using electromagnetic Hyperthermia and Hyperglycemia //Abstracts the 14-th International symposium on clinical Hyperthermia, May 20-24, 1991. -Dubna, 1991.-P. 6.

27. Dosakhanov A.Kh., Karakulov R.K., Atybekov A.A. Local Hyperthermia as an effective radiomodifier in radiotherapy of Hodkin's disease recurrences //Ibid. - P. 14.

28. Балмуханов С.Б., Досаханов А.Х., Абдрахманов Ж.Н., Девят-ков Н.Д., »Чхметбекова Х.А., Мазохнн В.Н. Комплексная терапия рака пищевода с применением полирадиомодификации //Методические рекомендации. - Алма-Ата, 1991. - 19 с.

2У. Балмуханов С.Б., Досаханов А.Х., Ахметбекова Х.А., Абдрахманов Ж.Н., Фельдман С.З., Набиуллина Ф.Л. Г1>тн оптимизации coiiMecnioro использования радиомодифицирующих агентов при лучевой терапии ра::а пищевода и эндометрия //Успехи современной онкологии и медицинской радиологии. - Баку, 1991. - С. 205-206.

30. Набиуллина Ф.Л., Фельдман С.З., Досаханов А.Х., Балмуханов С.Б., Филиппенко В.И. Лучевая терапия рака эндометрия с внут-риопухолевым введением метронидазола //Там же. - С. 224-226.

31. Balmukh.inov S.B., Dosakhanov A.Kh., Adghalieva G., Nabiullina F., Abdrakhmanov J.N. Clinical Trial of AK-2123 Sensitized Radiation Therapy of Cancer //Proc. Indo-Japanese Symposium on Radiomodifiers in the Management of Cancer. - New Deli, Febr. 21-23, 1992.-P. 14-18.

32. Абдрахманов Ж.Н., Бейсебаев А.А., Капдаров Б.К., Иурма-ноп С., Досаханов А.Х., Шарнпоча М.А. Выбор метода предоперационной лучевой терапии у больных раком грудного отдела пищевода //Депонирована рукопись в КазгосИНТИ. - 1992. - № 3945-Ка92.

33. Balmukhanov S., Dosakhanov A., Adghalieva G., Nabiullina F„ Abdrakhmanov J., Amirova A. Clinical Trial of AK-2I23 Sensitized Radiation Therapy of Cancer //Radioscnsitization Newsletter. - 1992. - V. H.-XqI.-P. 4-6.

34. Balmukhanov S., Dosakhanov A., Adghalieva G., Nabiulina F., Abdrakhmanov J. Clinical Trial of AK.-2123 Sensitized Radiation Therapy of Cancer //Proc. Indo-Japanese Symposium on Radiomodifiers in the

Management of Cancer, - Calcutta, March 1-2, 1992. - P. 18-22.

35. Каракулов P.K., Тажединов И.Т., Досаханов A.X. Прогностические факторы при лучевой и терморадиотерапии рецидивов и рефрактерных форм лимфогранулематоза //Мед. радиология. - 1992. - Т. 37. -№5-6. - С. 14-16.

36. Абдрахманов Ж.Н., Досаханов А.Х. Химические модификаторы в лучевой терапии рака пищевода //Диагностика и лечение злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Новый хозяйственный механизм в онкологии: Материалы межобластной научно-практической конференции онкологов Казахстана. - Караганда, 1993. -С. 14-16.

37. Балмуханов С.Б., Досаханов А.Х., Садыков С.С., Таласбаева П.С., Мухамбетов М.М., Кайдаров Б.К. Испытание нового радиосенсибилизатора АК-2123 при лучевой терапии рака пищевода //Там же. -С. 25-26.

38. Досаханов А.Х., Абдрахманов Ж.Н. Полирадиомодификация при лучевой терапии рака пищевода //Там же. - С. 33-35.

39. Шибанова А.И., Досаханов А.Х. Оценка цитологических изменений рака пищевода при различных модификациях лучевого лечения //Там же. - С. 50-51.

40. Balmukhanov S., Abdrakhmanov J., Dosakhanov A., Amirova A., Nabiullina F., Philippenko V., Mohambetova G. Clinical Trial of AK-2123: by oral and intratumoral Administration //Eight Internat. Conference on Chemical Modifiers of Cancer Treatment, June 16-19, 1993, Kyoto, Japan.-P. 370-371.

41. Dosakhanov A., Balmukhanov S., Kagiya Т. AK-2123 as a Component of Multimodal Treatment (MMT) of Esophagus Cancer //Ibid. - P. 237-238.

42. Dosakhanov A.Kh. AK-2123 as a Component of Multimodal Treatment of Esophagus Cancer //Radiosensitization Newsletter. - July 1993.-Vol. 12, N 3.-P. 5-6.

43. Abdrakhmanov Jn.N., Balmukhanov S.B., Dosakhanov A.Kh., Kagiya T. Electromagnetic Hyperthermia as a component of Multimodal Treatment (MMT) of Esophagus Cancer //The 17th International Symposium on Clinical Hyperthermia (17th ISCH), May lst-5sh 1994, Certosa di Pavia, Italy. - Abstr. Book. - P. 11.

44. Abdrakhmanov Jn.N., Dosakhanov A.Kh., Gjalmukhanov U.K., Philippenko V.I. Liver Function of Esophagus Cancer Patients Subjected to

Radiotherapy with Hyperthermia and Hyperglycemia //Ibid. - P. 47.

45. Nabiullina F., Dosakhanov A.Kh., Balmukhanov S.B. Microwave Hyperthermia (I IT) and Intratumoral Sensitization (ITS) in Radiotherapy (RT) of Endometrium Cancer Patients in Stages 11—III //Ibid. - P. 15.

46. Dosakhanov A.Kh. Electromagnetic Hyperthermia of Esophagus Cancer //1st Baltic Congress of Oncology and Radiology, Tallinn, October 12-15, 1994.-P. A31.

47. Абдрахманов Ж.Н., Досахаиов A.X. Балмуханов С.Б. Химические и физические модификаторы в лучевой терапии рака пищевода //Третий съезд онкологов и рентгенорадиологов Республики Казахстан, 5-7 окт. 1994, Алматы: материалы. - Алматы, 1994. - С. 289293.

48. Досахаиов А.Х. Многокомпонентная терапия рака пищевода НТам же. - С. 310-313.

49. Досахаиов А.Х. Лучевая терапия рака эндромегрия с использованием радпомоднфнцпрующих агапов //Матер. I проблемной научной конференции Международного казахско-турецкого университета им. X.А Ягаьи "Экология, эпидемиология и здоровье", 16-18 июня 1994 г., г. Кснтау. - ч.П 'Экологические аспекты клин.медицины". - С.59-64.

50. Balmukhanov S., Dosakhanov A., Abdrakhmanov Jn., KagiyaT., Khamzin A., Mukhambetova G. Radiotherapy of Esophagus Cancer with Intravenously Administrated AK-2123 Radiosensitizer //Sensitization Newsletter. - July 1905. - Vol. 2, N 3. - P. 4-7.

51. Dosakhanov A.Kh. Radiotherapy versus radiotherapy + Radioniodiiication by Means of Hyperthermia and Hypoxic Sensitizers in Treatment of Esophagus Cancer in Stage II I—IV //Abstr. XVIII Internat. Symposium on Clinical Hypcrtcrmia (18th ISCH), May 21-24, 1995, Kiev.- P.35.

52. Досахаиов A.X., Сейгказнна Г.Д., Копосова P.П. Изучение концентрации в крови и побочных эффектов радиосенсибилизатора АК-2123 у больных раком шпцевода //Деп. в КазгосИНТИ. - 1995. -№ .

53. Досахаиов А.Х. Элсктроноакцепторные соединения в схемах лучевого лечения больных со злокачественными новообразованиями //Деп. в КазгосИНТИ. - 1995. , 20 с,

54. Досаханов А.Х. Теоретические и экспериментально-клинические предпосылки использования искусственной гнперглнке-мип при лечении злокачественных новообразований //Депонирована р\ копись в КазгосИНТИ. - 1995. - № , 15 с.

55. Досаханов А.Х. Обоснование применения локальной электромагнитной гипертермии при лечении злокачественных опухолей //Депонирована рукопись в КазгосИНТИ. - 1995. , 20 с.

56. Досаханов А.Х., Балмуханов С.Б., Дарибаева А.Ж., Кагия Тсутому. АК-2123 - радносенсибилизатор гипокспческих клеток опухолей (справочно-пнформационное издание), под ред. член-корр. НАН РК Ж.Н.Абдрахманова. - Алматы, 1995.

57. Досаханов А.Х., Набиуллина Ф.Л., Абдрахманов Ж.П., Балмуханов С.Б., Филиппенко В.И. Полирадиомодификация при сочетан-ной лучевой терапии рака эндометрия: Методические рекомендации. -Алматы, 1995.

58. Балмуханов С.Б., Досаханов А.Х., Абдрахманов Ж.Н. Полирадиомодификация как способ повышения эффективности лучевой терапии злокачественных опухолей. - Алматы, 1995. - Монография, деп. в КазгосИНТИ.

59. 9бд1рахманов Ж.Н., Досаханов 6.Х. "К,ылтама^тыц"

дауасы //Журнал "Денсаульщ". - 1995. - N 10. - 5-6 б.

* * *

Приношу искреннюю благодарность академику НАН Республики Казахстан, заслуженному деятелю науки, профессору С.Б.Балмуханову, члену-корреспонденту НАН Республики Казахстан, профессору Ж.Н. Абдрахманову - за рекомендации при выборе темы, постановке задач исследования, постоянную помощь в реализации научной программы.

Выражаю глубокую признательность генеральному директору Медицинского радиологического научного центра АМН РФ, академику АМН Российской Федерации, профессору А.Ф.Цыб (г.Обнинск), академику АН СССР, Лауреату Ленинской премии, Герою Социалистического труда Н.Д.Девяткову (НПО "Исток", РФ), руководителю лаборатории В.Н.Мазохину (НПО "Исток"), президенту Японского общества гипертермической онкологии профессору Т.Сугахара (г.Киото, Япония), председателю Международной ассоциации исследователей сенсибилизаторов в лечении рака профессору Т.Кагия (г.Киото, Япония) за всемерную поддержку данного исследования, предоставлен не высокоточной аппаратуры для гипертермии и термометрии, препарата АК-2123; руководителю лаборатории КИЭМиИБ МЗ РК профессору Р.Д.Аспетову за предоставление штаммов бруцелл и бруцеллезной лечебной вакцины.

еЦЕШТЩ, ЖАТЫРДЫЦ КДТЕРЛ11С1КТЕР1Н ЖЭНЕ КДУ1ПТ1 ЛИМФОМАЛАРДЫ СЭУЛЕМЕН ЕМДЕУДЕ ПОЛИРАДИОМОДИФИКАЛЫК,* 0Д1СТЕРД1 К.ОЛДАНУ

ДОСАХАНОВ ©лпхан Хамза улы

14.00.19 — Радиациялык медицина 14.00.14 — Онкология

Т¥ЖЫРЬШ

Бул жумыста ецештщ, жатырдьщ к,атерл1 Шктерше жене К,лу1гт лимфомаларга шалдыд^ан (дерттердш 1ЫУ сатылары) 744 наукасты эртурл1 радиация есерш озгертупп ед1стерд1 К» лд а цып сеулемен емдеу натижелер1 баяндалган. Сыналган топтарда 609 наукас, бак,ылау топтарда 235 адам болды.

Зерттеудщ мак,саты: к,атерл1 1сжтерге шалдыкдан наукастарды сеулемен емдеудщ тшмдШгш радиацияга сез1ыталдык,ты удетк1ш амалдардыц ец колайлы турлерш пайдалану аркылы арттыру.

К,атерл1 1с1ктердщ иондпр тудырушы сеулелерге жауабын удету ушш цолданылган од1стер: жергипкт! гипертермия (1с1кт1 кыздыру), гипергликемия (агзаларда, канда кант мелшерш жасанды турде котеру), электронтасымалдагыш цосындылар (метропидазол, АК-2123), бруцеллезд1 емдеуде к,олданылатын интерферон тугызгыш вакцина.

Зерттеу тес1лдер1: рентгенометрия, эндоскопия (1шк1 агзаларды едеш аспабпен к,арау), сонография, цитологиялык, (клеткаларды анык,тау), биохимиялык, радионуклидтж зерттеулер.

1сштерда соулемен емдеуде оларды к,ыздыру не- ПРМ "/иса ерш колдану арк,ылы жетшд1рш усынылган твсшдер кеселдерд1 емдеу тшмдШгш елдекайда жогары кетердк емдеуден кешн жойылган "кь1лтамак,тыц", жатыр }<,атерл1 ].стшц, к,ау1пт1 лимфомалардыц саны 33,2-46,7 процентке, б жылга ем1рш узартк,аидар саны 22,4-40,6% есть

Усыныл! ан емдеу тес1лдер1 К,азГ30жРИ-де, Ресейдщ МГА медициндльщ радиологияльщ орталыгында, вз1рбайжанньщ республикалык, онкология гылыми орталыгында, Алматы калальщ жене Батые К,азакстан облыстык дисиансерлершде цолданылуда.

Онкология жэне 1с1ктерд1 сеулемен емдеу салаларында колдауын табады.

* Полирадиомодификация (ПРМ) - котерл! Мктердщ радиацияга сезштилдыгын б1рнеше ед1стерд1 колдану аркылы езгерту.