Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лечение рецидивов рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии с использованием параметрального введения цитостатиков

На правах рукописи

РОДИОНОВА Ольга Геннадьевна

ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ПОСЛЕ СОЧЕТАННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПАРАМЕТРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ СМЕСЕЙ ЦИТОСТАТИКОВ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗиСР РФ ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАМН Ю С СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Л.Н. Ващенко

доктор медицинских наук профессор Л.Я. Розенко

доктор медицинских наук, профессор Л.Ю. Голотина

кандидат медицинских наук, Э.А. Шурыгина

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

» С&д^Я-ЬоьРгт г. в /¿оч

ТТ ОАО Л01 Л1 Пл«»ч.я..л..

Защита состоится «"у » 2005 г. в ^очасов на

заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗиСР РФ (344037, г. Ростов-на- Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского института.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Г.А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Несостоятельность сочетанного лучевого лечения местно-распространенного рака шейки матки (РШМ) проявляется в виде рецидива в параметральной клетчатке, тазовых лимфоузлах почти у каждой третьей больной и/или как местный рецидив у каждой четвертой (Василь-ченко М.В., Важенин A.B. и др., 1999; Хансон К.П., Имянитов E.H., 2002; Ефимов А.Г. 2002).

Вторая серия лучевой терапии, предпринятая для лечения манифестированного рецидива, чревата лучевыми повреждениями смежных органов и дает контролируемый результат только в 10-20% наблюдений (Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К., 2000; Бохман Я.В., 2002).

Использование варианта лечения, включающего применение лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы в сочетании с 5-фторурацилом, обеспечивает 1, 2 и 3-х летнюю выживаемость, соответственно у 41; 33 и у 18% пациенток, имеющих рецидивы РШМ после лучевого лечения (Дунаева Е А, 1999)

Вследствие ранее проведенного сочетанного лучевого лечения возникает выраженный фиброз мягких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к опухоли и снижает их эффективность (Гусейнов К.Д., 2003; Burnett А et al.,2000). Слабо развитая сосудистая сеть опухоли не позволяет накопить химиопрепараты в концентрации, необходимой для получения цитостатического эффекта (Нечушкин М.И, Долгушин Б.И., 2002; Гарин A.M., 2002). При этом заметно проявляется токсичность цитостатиков.

Повышению туморотропности химиопрепаратов и снижению их токсического влияния на организм способствуют способы введения цитостатиков на естественных средах - аутокрови, аутолимфе, аутоплазме (Владимирова Л.Ю., 2000; Голотина Л.Ю., 2002 и др.).

Логичны предпосылки, что наиболее существенный противоопухолевый эффект может быть реализован при подведении цитостатиков к самой опухоли и

в зону ее роста (Сидоренко Ю.С., 1998).

РОС. шитшыи«

Академиком РАМН Ю.С Сидоренко были предложены идеи и на их основе успешно апробированы в клинике способы повышения концентрации ци-тостатиков в опухолевой ткани.

При контактной химиотерапии был показан высокий противоопухолевый эффект смеси оливомицина, колхамина и метотрексата, внедренных в ткань рака вульвы (Сидоренко Ю.С, Неродо Г.А., 1990)

Целенаправленное введение лекарств в параметральную клетчатку при раке тела матки через круглую маточную связку приводило к контролируемой регрессии опухоли и существенно повышало резектабельность больных (Левченко Н.Е., 2002).

Тщательное исследование, проведенное Т.И. Моисеенко (2003), показало неоспоримые преимущества интерстициального введения смесей цитостатиков, как варианта локальной химиотерапии в комплексном лечении рака тела матки.

Перспективным представлялось использовать накопленный опыт института для лечения рецидивов РШМ после сочетанного лучевого лечения. Цель исследования: улучшить результаты лечения больных с рецидивами рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии. Задачи исследования:

1. разработать комплексный способ лечения больных с рецидивами рака шейки матки после сочетанного лучевого лечения с использованием па-раметрапьного введения смесей цитостатиков;

2. исследовать регрессионную эффективность при параметральном введении смесей цитостатиков, а также местные и общетоксические реакции организма;

3. изучить возможности проведения повторного лучевого воздействия для лечения рецидивов при параметральном и традиционном использовании химиопрепаратов;

4. исследовать влияние на некоторые параметры гомеостаза организма при разработанном способе лечения (гематологические, иммунологические показатели, адаптационные реакции);

* * *■»» *** Л* < * ' > ? i " » * '

»4 ЬЛ «4-

5 сравнить ближайшие результаты лечения при параметральном и традиционных вариантах введения цитостатиков в дополнении с лучевой терапией.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе при лечении рецидивов РШМ после сочетан-

ной лучевой терапии впервые:

- разработан новый эффективный способ химиолучевого лечения, включающий аутогемохимиотерапию с параметральным введением смесей цитостатиков, противовоспалительных и аналгезирующих лекарственных агентов на этапах лучевого воздействия (решение о выдаче патента РФ №2003809335/14 (009787) от 01.04.03);

I

- доказана возможность введения и способность к депонированию платиносо-держащих препаратов в параметральных пространствах малого таза;

- показаны преимущества локальной параметральной полихимиотерапии по сравнению с традиционными путями введения цитостатиков;

- изучены общие реакции организма, состояние иммунной системы, показатели белкового обмена, эндогенной токсичности и адаптационные реакции организма при использовании на фоне лучевой терапии смесей лекарственных агентов, введенных в параметральные пространства малого таза.

Практическая значимость исследования:

- при различных локализациях рецидива РШМ предложен состав цитостатиче-ских агентов и схемы введения, позволяющие осуществить лучевой компонент лечения в полном объеме по дозовой нагрузке (решение о выдаче патента РФ №2003809335/14 (009787) от 08.07.04);

- проанализированы в сравнительном аспекте клинические возможности локальной химиотерапии первично не излеченных и рецидивных процессов РШМ в зависимости от сроков их манифестации;

- определены критерии дифференциальной диагностики рецидивов РШМ (патент РФ №2231977 Бюл №19 от 10 07 04) и оценка эффективности проводимого противоопухолевого лечения;

- простота разработанной методики локальной параметральной противоопухолевой терапии позволяет использовать предложенный способ лечения в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику Разработанный способ лечения рецидивов РШМ после сочетанной лучевой терапии внедрен и повседневно используется в радиологическом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института, городских онкологических диспансерах Таганрога, Шахты

Основные положения, выносимые на защиту

1 Целесообразность применения параметральной полихимиотерапии с плати-носодержащими цитостатиками и противовоспалительно-анапгезирующей смеси лекарственных агентов на этапах повторной лучевой терапии при лечении рецидивов рака шейки матки.

2 Параметральная локальная полихимиотерапия является щадящим вариантом лечения, способствует формированию положительных сдвигов в функциональной реабилитации организма больных с рецидивами рака шейки матки

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 25 11.04.

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, получено 2 решения на выдачу патента РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 201 странице, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 223 отечественных и 109 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В основу работы вошли клинические данные, касавшиеся 87 больных с манифестированными рецидивами рака шейки матки ТзЫ (мМх стадии, развившихся после методологически стандартного курса сочетанного лучевого лечения.

По вариантам осуществленного лечения указанные больные были распределены на 2 анализируемые группы

1) в основную группу вошли 45 больных с рецидивами РТТГМ при лечении которых самостоятельно или в сочетании с лучевым воздействием использовалось параметральное введение химиопрепаратов;

2) в контрольную (ретроспективную) включены 42 больные, получавших при тех же вариантах лечения стандартные схемы химиотерапии

Больные обеих групп находились в сопоставимых возрастных категориях При этом имело место превалирование женщин в возрасте 30-49 лет, в основной -26 (61,9%) и в контрольной - 29 (64,4%) соответственно

Анализ распределения по характеру роста первичной опухоли на шейке матки, степени вовлечения в процесс параметриев не выявил отличий между больными. Морфологическая структура опухоли характеризовалась как плоскоклеточный рак без ороговения с различной степенью дифференцировки у 33 (73,4%) в основной группе и у 33 (78,6%) - в контрольной Равное, в среднем по 21%, было число случаев с аденокарциномой.

В число анализируемых нами больных вошли 8 (17,8%) пациенток из основной группы и 7 (16,7%) из контрольной - с первично не излеченным процессом, имеющие признаки продолженного роста опухоли за первые 6 месяцев после окончания лучевой терапии.

В период с 7 до 36 месяцев наблюдения параметральные рецидивы выявлены в основной и контрольной группах - в 68,9 и 61,9% случаев соответственно (рис. 1, 2), т.е. в 4 и 3 раза чаще по сравнению с рецидивами, обнаруженными на месте первичной опухоли (15,6% и 19% соответственно).

Развитие метастатических очагов на влагалищных стенках и метастазы в лимфатические узлы вне зоны облучения установлены соответственно в 4,4 и 11,1% в основной и в 4,8% и 14,3% случаев в контрольной группе.

Манифестация рецидивов или метастазов в течение первых 2 лет после проведения сочетанной лучевой терапии имела место у 39 из 42 (92,9%) больных контрольной группы и у 41 из 45 (91,1%) - основной.

□ локальный рецидив на шейке матки

И регионарный рецидив в параметриях ■ метастаз на стенке влагалища

□ лимфоузлы вне зоны облучения

Рис 1 Локализация рецидивов (в %) А - основная группа, В - контрольная группа

В первый год □ второй год ■ третий год

В

Рис 2 Сроки клинической манифестации рецидивов (в %) А - основная группа,

В - контрольная группа

Верификация процесса в обеих группах и эффективность лечения при окончании курса противорецидивной терапии проводилась с учетом жалоб больных, с помощью традиционных методических приемов осмотра в зеркалах, бимануального и комбинированного влагалищно-прямокишечного обследования, оценки степени подвижности тазового дна Среди дополнительных лабораторных методов использовались УЗИ с методиками допплеровского картирования (ЦДК и ЭДК) органов малого таза и лимфатического бассейна, УЗИ печени, почек, компьютерная томография, цистоскопия, внутривенная урография, колоноскопия, рентгенографическое обследование, методики морфологической или цитологической диагностики и другие методы по показаниям, необходимые для уточнения статуса пациенток.

Характер лечения в обеих группах определялся локализацией рецидивного процесса, общим соматическим статусом больных, наличием сопутствующей патологии, в том числе и со стороны почек. Одним из основных моментов планирования являлись методические особенности, сроки и уровень дозовой на-

грузки при первичном сочетанном лучевом лечении, влияющие на возможность проведения второй серии лучевой терапии Расчет «остаточной дозы» ионизирующего излучения проводился традиционно с учетом фактора время-доза-фракционирование Возможный методический вариант облучения подбирался строго индивидуально.

В основной группе больных осуществлялось параметральное введение цитостатиков в следующих разовых дозах' 20 мг цисплатина, 600 мг цикло-фосфана и 20 мг метотрексата в равных пропорциях вводились по обе стороны параметральных пространств за одну манипуляцию. Одновременно с цитоста-тиками в параметральные пространства вводилась смесь, состоящая из' 10 мл 0,5% раствора новокаина, 1,0 мл 50% раствора анальгина, 25 мг гидрокортизона, антибиотика, например, 1,6 г гентамицина и 1,0 мл витамина В12 Интервал между параметральными введениями - 7-10 дней Всего за 4-6 введения курсовые дозы составили 80-120 мг цисплатина, 2,4-3,6 г циклофосфана и 80120 мг метотрексата.

В самостоятельном варианте параметральная полихимиотерапия в основной группе была использована у 7 больных с первично продолженным ростом опухоли. 16 пациенткам в сочетании с лучевым лечением, а у 22 женщин при чередовании с облучением и параметральной полихимиотерапией дополнительно использовалась аутогемохимиотерапия 30 мг цисплатина (решение о выдаче патента РФ №2003809335/14 (00987) от01 04 02).

Схема сочетания лучевого лечения и параметральной полихимиотерапии больных основной группы представлена в таблице 1.

Техника параметрального введения смеси цитостатиков и противовоспалительных препаратов соответствовала стандартной, используемой для преса-кральных блокад Пункция параметрального пространства осуществлялась через кожу на середине расстояния между пальпируемым седалищным бугром и анусом. Общий объем жидкости, вводимой в оба параметральные пространства, составлял, среднем, по 35+5 мл.

Таблица 1

Схема сочетания лучевого воздействия с параметральной полихимиотерапией у больных основной группы

Вариант лечения Дни проведения этапов химиолучевого лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ППХТ + +

ЛТ - - + + + + + -

Вариант лечения Дни этапов комбинированного химиолучевого лечения

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

АГХТ + +

ЛТ + + + + +

ППХТ + - -

Примечание ППХТ - параметральная полихимиотерапия, ЛТ - лучевая терапия, АГХТ - аугогемохимиотерапия

В контрольной группе 5 больным проводилась самостоятельная внутримышечная монохимиотерапия циклофосфаном в курсовой дозе 6,0 г и кумулятивной - 12-18 г за 2-3 курса, либо метотрексатом в курсовой дозе 200 мг и кумулятивной - 200-400 мг. 16 пациенткам такие же дозы цитостатиков использовались с лучевой терапией 21 больной в сочетании с облучением проводилось 1 -3 курса внутривенной химиотерапии по 100 мг цисплатина, 50 мг доксоруби-цина и 600 мг циклофосфана (рис. 3).

Оценку непосредственных результатов проводили стандартно, согласно рекомендациям ВОЗ (Переводчикова Н.И., 1996)

ППХТ - параметрапьное введение препаратов

АГХТ - аутогемохимиотерапия цисплатином ЛТ - лучевая терапия

В/в ПХТ+ЛТ

В/м МХТ+ЛТ

В/мМХТ

В/в ПХТ - внутривенное введение

цитостатиков В/м МХТ - внутримышечное введение

Рис 3. Распределение больных по вариантам лечения (кол-во больных в абс ч)

Исследование некоторых параметров гомеостаза проведено у 22 больных основной группы (которым проводилась аутогемохимиотерапия, параметраль-ная полихимиотерапия и лучевая терапия) и у 21 пациентки из контрольной группы (с системной химиотерапией и лучевой терапией)

Изучено состояние белкового обмена содержание общего белка и количественное соотношение белковых фракций крови; уровень креатинина, молекул средней массы, активность трансаминаз, а также эффективная концентрацию альбумина крови и индекс эндогенной интоксикации, отражающий соотношение молекул средней массы и эффективной концентрации альбумина

При оценке иммунного статуса пользовались рекомендациями Р В Петрова (1992) Количество Т-лимфоцитов при инкубации с эритроцитами барана определяли в реакции спонтанного розеткообразования, подсчитывали количество активных Т-лимфоцитов. Пролиферативную активность Т - и В-лимфоцитов оценивали стандартно в реакции властной трансформации (РБТЛ) Субпопуля-ционный состав лимфоцитов периферической крови определяли с помощью панели моноклональных антител в непрямом иммунофлюоресцентном тесте (Дри-мель X., 1987). Определяли количество больших гранулярных лимфоцитов, обогащенных естественными киллерными клетками в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму (Киндзельский Л П , Бутенко А К., 1983). Рассчитывали коэффициент изменения нормы (КИН)

Формулу крови при анализе характера адаптационных реакций подсчитывали не менее чем на 200 клеток в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимза Структура адаптивного ответа охарактеризована коэффициентом соотношения антистрессорных и стрессорных реакций - К АС/С (Гаркави Л X. и со-авг., 1998).

Наружное облучение проводилось на АГАТ-Р, РОКУС-М самостоятельно или в комбинации с внутриполостной Со60 терапией Двухосевая секторная маятниковая ротация с размерами полей на осях качания (параллельных или под углом 12-15° к срединной оси тела больной) 6-8x16-18 см, угол качания 190-200°, РИО - 75 см, Разовая очаговая доза - 2 Гр ежедневно по 5 фракций в

неделю Внутриполостная Со60 терапия на АГАТ-ВЗ с режимом фракционирования 5 Гр х 2 раза в неделю или 7 Гр х 1 раз в неделю.

Дозное распределение после традиционной топометрической подготовки осуществлялось с помощью программного планирования системы «Nucletron» (Нидерланды).

При сонографическом исследовании использовались аппараты «HDI 1500», «HDI 4000», абдоминальный широкополосный мультичастотный датчик С 5-2, вагинальный датчик Е 9-5, аппарат «LOGIC 400 MD» - абдоминальный датчик 3 МГц, вагинальный 5,5 МГц. Исследования проводились в триплекс-ном режиме, позволяющие получить изображение в B-режиме, цветовом доп-плеровском или энергетическом картировании. Изучался сосудистый рисунок новообразования и окружающих его тканей, форма, архитектоника сосудов, их количество. Оценка опухолевого кровотока осуществлялась по качественным (тип кровотока, характер сосудистого рисунка) и количественным признакам -число (п) цветовых локусов в минимальном допплеровском объеме размерами в 1 см3 . Параметры: п=0-5 - одиночные локусы, п=более 5 - множественные (Максимова H.A., 2003). При наличии сосудистых локусов учитывались скорость кровотока, показатели максимальной скорости и индекс периферического сопротивления сосудов.

Статистическая оценка отдаленных результатов лечения для всех групп больных проводилась по классической методике Е Kaplan, P. Meier (1958) в авторской модификации расчетов (Иванов О.И. и соавт., 1997). При статистической обработке результатов вычисляли значение средней величины и стандартную ошибку показателя средней. Достоверность разницы между значениями определяли по методу Стъюдента-Вилкоксона-Манна-Уитни Использовались критерии X2 и ф-преобразования. Нижним порогом достоверности считался уровень 0,05.

Результаты исследований

Эффективность самостоятельной химиотерапии и химиолучевого лечения оценивалась по динамике жалоб больных, степени токсичности, возможности осуществления запланированного объема облучения Субъективный и объек-

тивный эффект контролировался при завершении запланированного или максимально возможного в каждой клинической ситуации уровня дозы цитостати-ков или ионизирующего излучения

Перед началом лечения жалобы на ночные боли в малом тазу и на выделения из влагалища предъявляли 21 (46,7%) больная в основной группе и 8 (17,7%) женщин в контрольной группе После лечения эти жалобы имелись лишь у 6 (13,3%) и 2 (4,4%) больных соответственно (р<0,05) Для сравнения: такая положительная динамика по снижению болевого синдрома отмечена в контрольной группе только у 19% больных (45,2% до лечения против 26,2% после - р<0,1) Выделения из влагалища исчезли лишь у 7 % женщин контрольной группы (р<0,1).

В 2 раза меньшее число больных, получавших параметральную полихимиотерапию, жаловались при окончании лечения на боли в поясничной области - 11,1% против 24,4%. В контроле такой эффект отмечен лишь у 7% пациенток (Р<0,1).

В основной группе число женщин, предъявлявших жалобы на расстройства мочеиспускания и боли в прямой кишке, уменьшилось в процессе химио-лучевого лечения на 15,6 и 22,2% соответственно (р<0,05). А в контрольной группе, напротив, увеличилось на 19% и 16,7% случаев соответственно.

Ни в одном случае после осуществления ГГПХТ не развились воспалительные или трофические изменения кожи, тканей и органов малого таза. Сама манипуляция введения препаратов достаточно проста, безболезненна и у значительного числа больных проводилась в амбулаторных условиях

Анализ возможностей осуществления облучения в полном объеме относительно запланированного до начала противорецидивной терапии позволил сделать предварительное заключение о большей эффективности и больших потенциальных возможностях использованного в основной группе варианта хи-миотерапевтического дополнения к лучевой терапии (рис 4)

Подведение индивидуально рассчитанных доз облучения на уровнях 2040 Гр было запланировано у 37 из 45 (82,2%) женщин основной группы. Уда-

лось осуществить подведение запланированных суммарных очаговых доз у 29 из 37 (78,4%) больных.

В контрольной группе считали возможным использовать такие же уровни доз у 35 из 42 (83,3%) больных, а объем суммарных очаговых доз удалось подвести только у 18 из 35 (51,4%) женщин (р<0,05) По сравнению с основной группой их число было существенно меньше - на 27%.

ОСНОВНАЯГРУППА

КОНТРОЛЬНАЯ ГРУППА

у.....-

Рис 4 Планируемые и полученные суммарные дозы облучения

Подавляющее число больных с рецидивами РШМ в обеих группах до начала лечения имели очень низкую (на уровне 0-0,5 см) степень подвижности тазового дна, что могло быть обусловлено как инфильтративными, так и спаечными процессами зон облучения В основной группе (аутогемохимиотерапия, параметральная полихимиотерапия и лучевая терапия) к концу лечения обнаружена подвижность тазового дна, составляющая 1,0-1,5 см Таких больных здесь стало 34,5% против 12,5% в контрольной группе (р<0,05) с использованием стандартных подходов в лечении. Положительная динамика могла быть обусловлена частичной резорбцией зон опухолевого поражения, освобождением тазовой клетчатки от опухолевой инфильтрации и может служить аргументом в оценке эффекта лечения.

К концу противорецидивного лечения по данным сонографического исследования и результатам компьютерной томографии объем очага поражения уменьшился у больных основной группы в среднем в 2,5 раза (р<0,05) В контрольной группе зарегистрировано уменьшение только на 28%

Свидетельством эффективной терапии являлось уменьшение количества определяемых в минимальном допплеровском объеме (1 см3) патологических локусов в центральной и периферической зоне опухолевого поражения При

положительном результате их выявлялось в 5-10 раз меньше, вплоть до обнаружения только 1-2 локуса или полной деваскуляризации (рис 5) Исходно при рецидиве выявлялись патологические низкорезистентные сосудистые спектры, имеющие специфический рисунок, характеризующиеся сосудами неправильной извитой формы, тонкие, хаотично разбросанные с артерио-артериапьными, ар-терио-венозными анастомозами с допплерографической картиной «броуновского движения».

Рис 5 Сонографическая картина локального рецидива с ЦДК и ЭДК А - до лечения, Б - после лечения

При регрессии в архитектонике опухолевых сосудов отмечалось их более правильное ветвление, отсутствовала хаотичность и прерывистость хода сосудов. Показатели скорости кровотока в нисходящих ветвях маточных артерий (Рбу) снижались по сравнению с исходом от 15,6 до 35,9 см/с до 8-15,9 см/с и ниже Индекс периферического сосудистого сопротивления (Ш) повышался до 0,7-1,0 против исхода, находившегося на уровне 0,3-0,5.

Использование в плане лечения параметрального введения цитостатиков, состав которых был практически аналогичен набору химиопрепаратов, использованному в контроле, обеспечило эффективность в 31 (68,9%) случае в основной группы В контрольной группе таких случаев регрессионного эффекта было существенно меньше - 18 (42,9%) В целом, в основной группе было в 4 раза меньше случаев прогрессирования процесса, выявленного в процессе терапии, чем в контрольной группе - 4,4 против 19% соответственно (р<0,05)

Выявлены явные преимущества комбинированной химиотерапии и лучевого лечения' у 2 из 22 (9,1%) больных удалось добиться полной регрессии рецидива опухоли (рис 6) У одной больной имелся локальный, морфологически верифицированный рецидив, у другой - параметральный, подтвержденный данными УЗИ и КТ.

Общая эффективность отдельно при аутогемохимиотерапии, парамет-ральной полихимиотерапии и лучевом лечении оказалась почти на 30% (р<0,05) выше, чем в контрольной группе

ОБЩНИ ПОЛНАЯ ЧАСТИЧНАЯ ЧАСТИЧНАЯ ЧАСТИЧНАЯ ПРОГРЕССИ

ЭФФЕКТ РЕГРЕССИЯ РЕГРЕССИЯ РЕГРЕССИЯ РЕГРЕССИЯ РОВАНИЕ

У жм* ^ «я«_>

СТАБИЛИЗАЦИЯ

Рис б Регрессионный эффект в зависимости от варианта химиотерапии (АГХТ - аутогемохимиотерапии, ППХТ - параметральная полихимиотерапия, ЛТ лучевая терапия)

При контрольном рентгенологическом мониторинге распределения препаратов, введенных параметрально, нами установлено, что лекарственные агенты депонируются в зоне интереса не менее 6 часов, что, вероятно, увеличивает степень их цитостатического воздействия (рис. 7).

Рис 7 Рентгенологический мониторинг распределения контрастного препарата после парамег-рального введения а) через 30 мин б) через 1 час (КТ) в) через 6 часов

Анализ непосредственных токсических реакций и осложнений показывает преимущества локальной параметральной полихимиотерапии перед традиционными способами введения цитостатиков Это нашло свое отражение в том, что глубокая лейкопения III степени имела место только у пациенток контрольной группы - у 6 (14,3%) больных, а в основной группе - ни у одной больной. У каждой второй пациентки, получавшей системную химиотерапию, отмечена лейкопения ниже 3,09х10'/л В основной группе таких больных было в 2 раза меньше Многократная изнуряющая рвота, требовавшая дополнительной медикаментозной коррекции или перерыва в лечении, имела место у 17 (40,5%) больных контрольной группы и только у 4 (8,9%) - основной (р<0,05)

Применение параметральной полихимиотерапии с лучевой терапией способствовало существенному увеличению продолжительности жизни больных с рецидивами РШМ после сочетанного лучевого лечения. Трехлетняя выживаемость больных в основной группе составила 32,5+7,0 %, что было на 18% выше (р<0,05), чем в контрольной группе (рис. 8). Результаты лечения в контрольной группе после традиционного лечения рецидивов РШМ после сочетанной лучевой терапии - 14,3+5,8% - соответствует данным литературы по этому вопросу

КУМУЛЯТИВНАЯ ДОЛЯ ВЫЖИВШИХ(Кар1ап-Ме1ег)

Й" (Г"

ж

V

Щ

I:

| снопал t онрш ьнан

-Ос юш ая груш а

KoirtDontHajrrDv тот

10 15 20

30 35 40 49 50 55

мес ВРЕМЯ ОТ НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ

Рис 8 Сравнительные показатели продолжительности жизни больных

Медиана выживаемости больных при расчете на момент установления диагноза рецидив РШМ в основной группе была 17,5+2,1 месяца, а в контрольной - 11,6+1,9 (р<0,05). Статистически достоверное увеличение безрецидивной выживаемости между группами больных отмечено с 18 месяцев наблюдения

При анализе параметров гомеостаза исходные данные больных до лечения объединены в силу их клинической сопоставимости

Сравнительные данные биохимических показателей показали, что исходно низкое соотношение альбуминовой и суммы глобулиновых фракций при использовании параметральной полихимиотерапии увеличилось на 33% (р<0,05) и оказалось к концу лечения ниже нормы только в 1,8 раз В контрольной группе больных выявлено дальнейшее снижение альбуминов, увеличение количества р-глобулиновой белковой фракции и снижение значения соотношения альбумины/глобулины (А/Г) в 2,7 раз по сравнению с нормой (рис 9)

Уровень эффективной концентрации альбумина в крови больных, после традиционной системной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией снизился в 1,4 раза по отношению к исходному показателю (24,8±3,2 против 35,6±2,5), а концентрация молекул средней массы, напротив, повысилась на 48% В этой связи индекс эндогенной интоксикации возрос по сравнению с фоном в 3 раза (р<0,05). В основной группе пациенток не выявлено таких негативных изменений Об этом свидетельствовало сохранение указанных показателей токсичности на исходных уровнях.

КОЭФФИЦИЕНТ СООТНОШЕНИЯ КРЕАТИНИН

альбумины I глобулины N"63-87

ИНДЕКС ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ N=0,4-4,5

Рис 9 Динамика биохимических показателей

У больных с манифестированными рецидивными процессами рака шейки матки до лечения было выявлено заметное снижение количественных и функциональных характеристик показателей иммунного статуса как клеточного, так и гуморального звена (рис. 10)

После курса лечения в кровотоке больных основной группы содержание ак-тивнорецепторных СБ2+-лимфоцитов повысилось до нормативных значений (38,8+2,1). В контроле наблюдалось дальнейшее их снижение до уровня (31,1+2,0) на 10% ниже исходных и на 20,5% ниже нормативных данных. Уровень активных Т-лимфоцитов стал в 1,2 раза (р<0,05) выше, чем в контрольной группе пациентов Коэффициент изменения нормы РБТЛ на ФГА для основной группы после лечения составил 75%, а при использовании обычной химиотерапии только 62%.

КОНА

Т-лф активные. ,ФГА

А

КонА КонА

Т-лф общие

Т-лф актиЕ

ПМТ1

ЦИК' *НК ЦИК' *НК

ЛПС

Б

В

Рис 10 Показатели иммунного статуса в крови больных (норма = 100%) А - до лечения, Б - основная группа после лечения, В - контрольная группа после лечения

В основной группе содержание циркулирующих иммунных комплексов снизилось почти в 2 раза, практически достигнув нормативных значений, а в контрольной группе этот показатель, остался в конце лечения на уровне почти в 1,5 раза выше нормы (р<0,05) Снижение уровня содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов является благоприятным прогностическим признаком (Клячкин Б.М , 1996; Вазе ТисЬаг КаиП е1 а1, 1991).

Наиболее заметные положительные изменения произошли в активации макрофагального звена иммунитета и росте количества клеток-натуральных киллеров у больных, получавших параметральную полихимиотерапию.

Количество клеток-натуральных киллеров выросло на 36% (р<0,01) против фоновых данных (2,5+0,02) и их коэффициент изменения нормы к концу лечения составил в основной группе - 75,5%, а до лечения, как и в контрольной группе, был равен лишь 55% Соответственно коэффициент изменения нормы показателя макрофагальной трансформации моноцитов составил 70% (в исходе 58%) В то же время, в контрольной группе больных количество и активность моноцито-макрофагов имели дальнейшую тенденцию к снижению. Их уровень - 28,0+1,8 к концу лечения оказался в 1,4 и в 1,9 раз соответственно ниже показателей противоположной группы и значений в норме.

До лечения структура адаптационных реакций у всех больных представляла собой практически равные соотношения реакций стресса, тренировки и активации - 33,3% При этом стресс развивался на низких и очень низких уровнях реактивности с содержанием лимфоцитов в пределах 6-11%

В основной группе после лечения процент стрессорных реакций снизился на 19%, а встречаемость антистрессорных реакций тренировки и спокойной активации была на 52,4% выше, чем стресса.

В основной группе средние значения содержания лимфоцитов, составляющие 26,3%, подтверждали отсутствие в структуре адаптационных реакций патологических изменений. В контроле было зафиксировано значительное снижение числа лимфоцитов (в 1,5 раза относительно исходных показателей)

Частота стрессорных реакций оказалась выше исходных данных и показателей в основной группе в 2,6 и 3,6 раз соответственно и в 14 раз превосходила, как реакции тренировки, так и реакции спокойной активации, которые составляли всего 12,5%.

Исходная динамика адаптивных перестроек больных характеризовалась низкими значениями коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессорным - на уровне 2 (рис. 11) В основной группе больных этот интегральный показатель возрос в 1,6 раз по сравнению с фоновыми значениями, что, несомненно, отражает положительную восстановительную динамику при лечении Напротив, в контрольной группе отмечено резкое снижение уровня коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессорным по сравнению с данными до лечения и значениями в основной группе пациенток - в 14 раз в 22 раза соответственно.

Рис 11 Динамика значений коэффициента соотношения антистрессорных реакций

к стрессорным

Таким образом, локальная параметральная полихимиотерапия, проводимая в комплексе с лучевым лечением вызывает менее выраженное депрессивное влияние на иммунный статус организма, защищает организм рецидивных больных с уже имеющимися признаками метаболических расстройств и эндотокси-коза от дальнейшего усугубления этих процессов и оказывает общее профилак-тирующее влияние на структуру общих адаптационных реакций организма

Реализация эффекта при разработанном способе противорецидивного лечения, с нашей точки зрения, вероятно, обеспечивается радиосенсибилизирующим влиянием небольших доз цитостатиков, введенных на аутокрови, а также подведенных локально и пролонгировано действующих на опухолевую ткань непосредственно в зоне поражения Дополнительное использование противовоспалительных и аналгезирующих агентов может оказывать радиопротекторное влияние на нормальные ткани, позволяя подвести необходимые канцерицидные дозы облучения При этом купирование хронического болевого синдрома, улучшая психоэмоциональное состояние и качество жизни больных, может вносить вклад в благотворное влияние на многие параметры гомеостаза организма

ВЫВОДЫ

1 Введение смесей цитостатиков в параметрапьные пространства малого таза в сочетании с индивидуально рассчитанным планом лучевого лечения обеспечивает 3-х летнюю выживаемость 32,5% больных с рецидивами рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии (в контроле - у 14,3% женщин). Медиана выживаемости при расчете на моменте верификации диагноза рецидива составляет соответственно 17,5+2,1, в контроле -11,7+1,9 месяца.

2 Введение в параметрапьные пространства малого таза смесей химиопре-паратов, в том числе платиносодержащих производных, переносится без местных трофических осложнений, оказывает субъективный и объективный регрессионный эффект, обладает минимальным общим и гематоток-сическим воздействием. Лекарственные агенты, введенные в парамет-ральные пространства малого таза, способны депонироваться в зоне введения не менее 6 часов

3 Наиболее заметный регрессионный эффект химиолучевого лечения отмечен при комбинированном использовании аутогемохимиотерапии 30 мг цисплатина и параметральной полихимиотерапии цисплатина, метотрек-

сата, циклофосфана Полная регрессия рецидива рака шейки матки отмечена в 9,1 % случаев, частичная, более чем на 50% - у 40,5% больных.

4 Дополнительное с цитостатиками введение новокаин-анальгин-антибиотико-гидрокортизон-витаминной смеси оказывает радиопротекторное влияние, что дает возможность осуществить лучевое лечение в полном объеме по запланированной дозовой нагрузке

5 Ультразвуковое исследование, дополненное методиками цветного доппле-ровского и энергетического картирования, является ценным и доступным методом дифференциальной диагностики рецидивов и эффективным контролем объективизации клинических результатов химиолучевого лечения.

6. Локальное введение цитостатиков в параметральные пространства является щадящим вариантом полихимиотерапии По сравнению со стандартными способами оказывает менее выраженное влияние на иммунный статус, защищает от углубления эндотоксических и метаболических процессов, усиливает реакции неспецифической резистентности и функциональной реабилитации организма больных с рецидивами рака шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При параметральных и локальных рецидивах рака шейки матки на этапах второй серии лучевого лечения целесообразно использовать аутогемохи-миотерапию 30 мг цисплатина в сочетании с параметральной полихимиотерапией 20 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 20 мг метотрексата и с одновременным введением смеси 10 мл 0,5% новокаина, 1,0 мл 50% анальгина, 25 мг гидрокортизона, 1,6 г гентамицина, 1,0 мл витамина Вп

2. При местных первично не излеченных процессах рака шейки матки или исчерпанных возможностях лучевой терапии возможно использовать только параметрапьное введение указанного состава лекарственных агентов

3. Дозовая нагрузка при повторной серии лучевого лечения должна рассчитываться индивидуально с учетом фактора время-доза-фракционирование и перепрофилированием полей облучения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Возможность повышения эффективности лучевой терапии // Паллиативная

медицина и реабилитация. 2000. №1-2 С. 65 (соавт. Рубцов В Р., Франци-янц Е М , Носова Н Г, Солнцева А.А).

2 Возможность повышения эффективности лучевого лечения злокачественных

опухолей // В сб «Отечественная онкология - основные пути развития. М , 2001 С. (соавт. Рубцов В Р, Непомнящая Е М, Бражникова Е И.)

3. Мониторинг гематологических изменений в зависимости от выживаемости

больных с местно-распространенным раком шейки матки // В матер IV Конгресса «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении».

2002. Т.2. С. (соавт. Розенко Л.Я., Златник Е.Ю., Закора Г.И.).

4. Прогностический индекс ранних рецидивов местно-распространенного рака

шейки матки после сочетанного лучевого лечения // Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии. М.,

2003. Под ред. академика РАМН Ю.С.Сидоренко. С. 433-439 (соавт. Розенко Л.Я., Останко B.C.).

5. Диагностический комплекс мероприятий для раннего выявления рецидивов

рака шейки матки // В сб. материалов Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». Томск, 2003. С 189 (соавт. Розенко Л.Я., Рубцов В.Р., Задерин В.П., Максимова М.А.).

6 Клинические критерии прогностического индекса раннего рецидива рака шейки матки // В матер научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии». Обнинск, 2002 С.169-171 (соавт. Розенко Л.Я.). 7. Возможности ранней диагностики рецидивов местно-распространенного рака шейки матки // В сб материалов V Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». Египет, 2003. С 11 (соавт Розенко Л.Я , Задерин В П, Максимова М А.). 8 Аппликационная полихимиотерапия в лучевом лечении местных рецидивов рака шейки матки // В сб материалов III съезда онкологов и радиологов

СНГ Минск, 2004 С 348 (соавт Розенко Л Я , Франциянц Е М , Фатьки-на Н Б).

9 Вариант лечения параметральных рецидивов рака шейки матки // В сб. материалов III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004 Т. 2. С 214 (соавт. Розенко Л.Я., Франциянц Е.М, Рубцов В.Р) 10.Способ ультразвуковой диагностики рецидива опухоли в культе влагалища // Патент №2231977 Бюл №19 от 10 07 2004 (соавт ЮС Сидоренко, НА Максимова, Л.Я. Розенко).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.

Заказ № 396. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

РНБ Русский фонд

2005-4 26854

По данным канцеррегистра Ростовской области в 2003 году заболеваемость раком шейки матки составляет 10,7 на 100000 населения. При распределении структуры рака шейки матки установлено, что III стадия процесса выявляется в 35,1% случаев, а IV - у 7,7% больных.

Основным способом лечения местно-распространенных процессов рака шейки матки по-прежнему является сочетанная лучевая терапия, находящаяся в процессе постоянного совершенствования. Все направления развития обусловлены неудовлетворенностью ее отдаленными результатами. Имеющийся на сегодняшний день арсенал средств и вариантов методик лучевого лечения не гарантируют женщин от развития рецидивов и метастазов этого заболевания. Проблемы отдаленной выживаемости больных и процессов ре-цидивирования злокачественных новообразований тесно взаимосвязаны.

По данным Международной Федерации акушеров и гинекологов более 25% женщин умирают от прогрессирования заболевания на первом году после лечения, что обусловлено первичной неизлеченностью опухоли, или в результате возникновения регионарных и отдаленных метастазов (Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К., 2000; Martinez-Monge R. et al, 1994). На основе ретроспективного анализа особенностей локализации рецидивов у 240 из 915 больных раком шейки матки Т.Ф. Девятченко и соавт. (1995) показали, что рецидивы заболевания в 36,2% случаев локализовались в параметральной и околоматочной клетчатке, у 23% больных - в области первичной опухоли, переход на тело матки отмечался у 11%, отдаленное органное метастазирование наблюдалось в 21,4% случаях и, соответственно, в арегионарные лимфоузлы — в 8,7%.

Лечение манифестированных рецидивов рака шейки матки после соче-танной лучевой терапии представляет очень сложную проблему онкогинеко-логии из-за сужения показаний к хирургическому лечению, к повторной лучевой терапии и низкой эффективности химиотерапии (Киселева Е.С., 1999).

Единичные работы (Ilijas Marijan et al, 1992; Okawa Tomoniko, 1995) посвящены безуспешным попыткам помочь больным с распространенным раком шейки матки III стадии, используя хирургические пособия после соче-танного лучевого лечения, вплоть до экзентерации органов малого таза (Го-гадзе Д.Г. и соавт., 1996).

В случаях неэффективного лучевого лечения проведенного в полном объеме имеет место, по-видимому, радиорезистентность опухоли, вызванная рядом причин. Вынужденное дополнительное подведение высоких суммарных очаговых доз чревато лучевыми повреждениями смежных органов. Вторая серия лучевой терапии, предпринятая для лечения рецидива, обычно тщательно рассчитывается с учетом уровней толерантных доз. В большинстве случаев она обеспечивает паллиативный эффект в виде частичной регрессии, временного купирования болей и кровотечения (Киселева Е.С., 1996; Гилязутдинова З.Ш., Михайлова М.К., 2000). Повторное облучение рецидива рака шейки матки обеспечивает контролируемый результат только в 10-20% наблюдений (Бохман Я.В., 2002).

Эффективность общепринятых методик лучевого лечения по поводу рецидивов рака шейки матки свидетельствует о сравнительно низких ее возможностях, особенно при поражении параметральных пространств. А.Г. Ефимов (2002) проводил повторное облучение рецидивных больных раком шейки матки, дополняя ее одночасовой инфузией платидиама в дозе 120 мг/м2 (или цик-лофосфана по 400 мг до суммарной дозы 3,2 г) и проспедин внутримышечно по 200 мг через день в суммарной дозе 2 гр. Средняя продолжительность жизни больных (группа из 37 пациенток) с рецидивами рака шейки матки после этого варианта химиолучевой терапии составила при 1в стадии 18 месяцев, при II - 12,5; при III стадии лишь 9,3 месяца. Средний показатель продолжительности жизни равен 11,8 месяцев.

Вследствие ранее проведенной лучевой терапии возникает выраженный фиброз мягких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к опухоли и снижает их эффективность (Гусейнов К.Д., 2003; Burnett A. et al., 2000). Слабо развитая сосудистая сеть опухоли не позволяет накопить химиопрепараты в концентрации, необходимой для получения цитостатического эффекта (Нечушкин М.И., Долгушин Б.И., 2002; Гарин A.M., 2000). При этом заметно проявляется токсичность цитостатиков.

Таким образом, традиционный арсенал противоопухолевых средств не обеспечивает адекватное лечебное воздействие на манифестированные рецидивы и имеет ряд существенных ограничений (Васильченко М.В. и соавт., 1999; Ефимов А.Г., 2002).

Опыт Ростовского научно-исследовательского онкологического института, где разработаны оригинальные методики химиотерапии на аутосредах организма (кровь и ее компоненты, лимфа, костно-мозговая взвесь, асцитиче-ская жидкость) - показал резкое снижение общей токсичности лечения, повышение туморотропности цитостатиков за счет их интеграции с клеточными и белковыми субстратами аутосреды. Отмечается феномен преодоления естественной резистентности ряда злокачественных опухолей к цитостатикам при нетрадиционных методиках химиотерапии (Сидоренко Ю.С., 2000, 2002).

Одной из проблем повышения эффективности лекарственного лечения рака является доставка цитостатика в достаточной концентрации к опухоли. Логичны предпосылки, что минимальное токсическое действие на организм окажут химиопрепараты, достигающие опухолевой ткани, минуя большой и малый круг кровообращения, а наиболее существенный противоопухолевый эффект может быть реализован при подведении цитостатиков к самой опухоли и в зону ее роста (Сидоренко Ю.С., 1998).

Академиком РАМН Сидоренко Ю.С. были предложены и успешно апробированы в клинике способы повышения концентрации цитостатиков в опухолевой ткани. При контактной химиотерапии был показан высокий противоопухолевый эффект смеси оливомицина, колхамина и метотрексата, внедренных в ткань рака вульвы (Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., 1990).

Целенаправленное введение лекарств в параметральную клетчатку при раке тела матки через круглую маточную связку приводит к контролируемой регрессии опухоли и существенно повышает ее резектабельность. Работами Н.Е. Левченко (2002) было показано, что при таком пути введения цитоста-тики депонируются в параметральной клетчатке в течение месяца. Исследование, проведенное Т.И. Моисеенко (2003), показало неоспоримые преимущества интерстадиального введения смесей цитостатиков, как варианта локальной химиотерапии в комплексном лечении рака тела матки.

На основе опыта Ростовского научно-исследовательского онкологического института нами была предпринята попытка использовать при лечении рецидивов рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии варианта контактной химиотерапии с введением цитостатиков непосредственно в параметральную клетчатку таза. Тем более, что в доступной нам литературе мы не встретились с подобным подходом в лечении этой трудной онкогинекологической патологии. Вышесказанное определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных с рецидивами рака шейки матки после сочетанной лучевой терапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. разработать комплексный способ лечения больных с рецидивами рака шейки матки после сочетанного лучевого лечения с использованием парамет-рального введения цитостатиков;

2. исследовать регрессионную эффективность при параметральном введении цитостатиков, а также местные и общетоксические реакции организма;

3. изучить возможности проведения повторного лучевого воздействия для лечения рецидивов при параметральном и традиционном использовании хи-миопрепаратов;

4. исследовать влияние на некоторые параметры гомеостаза организма при разработанном способе лечения (гематологические, иммунологические показатели, адаптационные реакции);

5. сравнить ближайшие результаты лечения при параметральном и традиционных вариантах введения цитостатиков в дополнении с лучевой терапией.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе при лечении рецидивов РШМ после сочетанной лучевой терапии впервые:

- разработан новый эффективный способ химиолучевого лечения (XJIJI), включающий аутогемохимиотерапию с параметральным введением цитостатиков, противовоспалительных и аналгезирующих лекарственных агентов на этапах лучевого воздействия (решение о выдаче патента РФ №2003809335/14 (009787) от 01.04.03);

- доказана возможность введения и способность к депонированию пла-тиносодержащих препаратов в параметральных пространствах малого таза;

- показаны преимущества локальной параметральной полихимиотерапии по сравнению с традиционными путями введения цитостатиков;

- изучены общие реакции организма, состояние иммунной системы, показатели белкового обмена, эндогенной интоксикации и адаптационные реакции организма при использовании на фоне лучевой терапии смесей лекарственных агентов, введенных в параметральные пространства малого таза.

Практическая значимость исследования

- при различных локализациях рецидива рака шейки матки предложены с составы цитостатических агентов и схемы введения, позволяющие осуществить лучевой компонент лечения в полном объеме по дозовой нагрузке (решение о выдаче патента РФ № 2003809335/14(009787) от 08.07.04);

- проанализированы в сравнительном аспекте клинические возможности локальной химиотерапии в зависимости от сроков манифестации первично неизлеченных и рецидивных процессов рака шейки матки;

- определены критерии дифференциальной диагностики рецидивов рака шейки матки и оценки эффективности проводимого противоопухолевого лечения (патент РФ № 2231977 Бюл. №19 от 10.07.04.);

- простота разработанной методики локальной параметральной противоопухолевой терапии позволяет использовать предложенный способ лечения в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный способ лечения рецидивов РШМ после сочетанной лучевой терапии внедрен и повседневно используется в радиологическом отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института, городских онкологических диспансерах Таганрога, Шахты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Целесообразность применения параметральной полихимиотерапии с платиносодержащими цитостатиками и противовоспалительно-аналгезирующей смеси лекарственных агентов на этапах повторной лучевой терапии при лечении рецидивов рака шейки матки.

2. Параметральная локальная полихимиотерапия является щадящим вариантом лечения, способствует формированию положительных сдвигов в функциональной реабилитации организма больных с рецидивами рака шейки матки.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 25.11.04.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, получено 2 решения на выдачу патента РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 201 странице, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 223 отечественных и 109 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками.

выводы

1. Введение цитостатиков в параметральные пространства малого таза в сочетании с индивидуально рассчитанным планом лучевого лечения обеспечивает 3-х летнюю выживаемость 32,5% больных с рецидивами РШМ после сочетанной лучевой терапии (в контроле - у 14,3% женщин). Медиана выживаемости при расчете на моменте верификации диагноза рецидива составляет соответственно 17,5+2,1, в контроле - 11,7+1,9 месяца.

2. Введение в параметральные пространства малого таза химиопрепаратов, в том числе платиносодержащих производных, переносится без местных трофических осложнений, оказывает субъективный и объективный регрессионный эффект, обладает минимальным общим и гематотоксическим воздействием. Лекарственные агенты, введенные в параметральные пространства малого таза, способны депонироваться в зоне введения не менее 6 часов.

3. Наиболее заметный регрессионный эффект химиолучевого лечения отмечен при комбинированном использовании аутогемохимиотерапии 30 мг цисплатина и параметральной полихимиотерапии цисплатина, метотрексата, циклофосфана. Полная регрессия рецидива рака шейки матки отмечена в 9,1% случаев; частичная, более чем на 50% - у 40,5% больных.

4. Дополнительное с цитостатиками введение новокаин — анальгин — ан-тибиотико - гидрокортизон - витаминной смеси оказывает радиопротекторное влияние, что дает возможность осуществить лучевое лечение в полном объеме по запланированной дозовой нагрузке.

5. Ультразвуковое исследование, дополненное методиками цветового и энергетического доплеровского картирования, является ценным и доступным методом дифференциальной диагностики рецидивов и эффективным контролем объективизации клинических результатов химиолучевого лечения.

6. Локальное введение цитостатиков в параметральные пространства является щадящим вариантом полихимиотерапии. По сравнению со стандартными способами оказывает менее выраженное влияние на иммунный статус, защищает от углубления эндотоксических и метаболических процессов, усиливает реакции неспецифической резистентности и функциональной реабилитации организма больных с рецидивами рака шейки матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При параметральных и локальных рецидивах рака шейки матки на этапах второй серии лучевого лечения целесообразно использовать ауто-гемохимиотерапию 30 мг цисплатина в сочетании с параметральной полихимиотерапией 20 мг цисплатина, 600 мг циклофосфана, 20 мг метотрексата и с одновременным введением 10 мл 0,5% новокаина, 1,0 мл 50%о анальгина, 25 мг гидрокортизона, 1,6 г гентамицина, 1,0 мл витамина В12

2. При местных первично не излеченных процессах рака шейки матки или исчерпанных возможностях лучевой терапии возможно использовать па-раметральное введение указанного состава лекарственных агентов.

3. Дозовая нагрузка при повторной серии лучевого лечения должна рассчитываться индивидуально с учетом фактора время — доза -фракционирование и перепрофилированием полей облучения.