Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Рецидивы рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения (факторы риска и пути профилактики)

На правах рукописи

004616088

КУЛУШЕВ ВАДИМ МАРАТОВИЧ

РЕЦИДИВЫ РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ (ФАКТОРЫ РИСКА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ)

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-2 дек 2010

Москва 2010 г.

004616088

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор Юрий Андреевич Барсуков

Доктор медицинских наук, профессор Сергей Иванович Ткачев

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Бердов Борис Александрович

Доктор медицинских наук, профессор Лактионов Константин Павлович

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет им. Н. И. Пирогова.

заседании диссертационного Российской

академии медицинских наук Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан « Л^оМ 20 Юг

Ученный секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Юрий Андреевич Барсуков

Защита диссертации состоится

часов на

Актуальность темы

Важнейшим направлением лечения злокачественных опухолей различных локализаций, в том числе и рака прямой кишки, является разработка и внедрение комбинированных и комплексных программ, направленных на улучшение отдаленных результатов. Это связано с неудовлетворенностью результатами хирургического лечения за последнее десятилетие из-за высокой частоты локорегионарных рецидивов рака (от 20 до 40 %) после выполнения, казалось бы, радикальных оперативных вмешательств. Локорегионарные рецидивы, как правило, имеют лимфорегионарное происхождение и реализуются вследствие поражения опухолевыми клетками регионарных лимфатических узлов (В.П. Столяров с соавт., 1965, B.D. Minsky et al., 1992, J.K. McFarlane et al., 1993). При раке прямой кишки локорегионарные рецидивы могут возникать как из пораженных метастазами лимфатических узлов параректальной клетчатки (т.е. из мезоректум) -лимфатических узлов Геррота, так и из лимфатических узлов малого таза (наружных и внутренних подвздошных, запирательных и крестцовых ) (D.C. Morson Т.С et al., 1963, Т.С. Одарюк с соавт., 2005 ).

Лимфатические узлы параректальной клетчатки, являются первым этапом метастазирования рака прямой кишки, и подлежат обязательному удалению при выполнении стандартных оперативных вмешательств. При этом объем удаляемой параректальной клетчатки определяется характером выполняемой операции с учетом локализации опухоли в прямой кишке. Так, при выполнении чрезбрюшной резекции по поводу рака среднеампулярного отдела прямой кишки в объем оперативного вмешательства необходимо включать удаление всей параректальной клетчатки, т.е. обязательным условием является выполнение тотальной мезоректумэктомии. В определенных клинических ситуациях стремление хирурга выполнить сфинктеросохраняющую операцию достигается недостаточным удалением параректальной клетчатки. Наличие в этой оставшейся параректальной клетчатке пораженных метастазами лимфатических узлов (за счет ретроградного пути метастазирования) является одним из механизмов реализации локорегионарных рецидивов рака (L.P. Fieliding et al., 1980, N.J.McNally et al., 1982, Stockholm Rectal Cancer Study Group 1990). В связи с этим одной из задач нашего

1

исследования являлось изучение частоты ретроградного метастазирования рака при различных локализациях опухоли в прямой кишке. Эта информация позволит оценить адекватность объема сфинктеросохраняющих операций.

Другим источником возникновения рецидивов рака являются лимфатические узлы малого таза, расположенных вдоль наружных, внутренних, подвздошных сосудов и в запирательной ямке, которые, как известно, являются вторым этапом метастазирования при раке прямой кишки и не удаляются при выполнении стандартных по объему оперативных вмешательств. Их метастатическое поражение также может служить источником возникновения локорегионарных рецидивов рака (D.C. Morson Т.С et al., 1963, Т.С. Одарюк с соавт., 2005). Неоадъювантная лучевая терапия с включением в объем облучения этих лимфатических узлов является эффективным средством профилактики локорегионарных рецидивов, что подтверждено результатами клинических наблюдений и оценкой эффективности комбинированного метода лечения, проведенного в РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (Ю.А. Барсуков с соавт., 1996). Наличие в метастатически пораженных лимфатических узлах радиорезистентных гипоксических опухолевых клеток может являться источником локорегионарных рецидивов рака. С целью повышения эффективности неоадъювантной лучевой терапии в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН создан новый вариант комбинированного лечения рака прямой кишки с использованием программы полирадиомодификации (патент Российской Федерации № 2234318 от 2004 г). В основу программы полирадиомодификации заложена стратегия повышения эффективности неоадъювантной лучевой терапии за счет потенцирования (адитивности) радиосенсибилизирующего эффекта при использовании нескольких радиомодификаторов, что приводит к гибели радиорезистентных опухолевых клеток. В качестве второго радиомодифицирующего агента, кроме локальной СВЧ-гипертермии использовалось электронакцепторное соединение (метронидазол), которое также является радиосенсибилизирующим фактором взаимодействия на гипоксические опухолевые клетки. Важным моментом совместного применения электронакцепторного соединения (метронидазола) с локальной СВЧ-гипертермией является синергизм процессов радиосенсибилизации и гибели опухолевых клеток.

2

(С.П.Ярмоненко, А.А. Вайсон 2004). Такой подход к комбинированному лечению операбельного рака прямой кишки не имеет аналогов в отечественной и зарубежной онкопроктологии. В связи с этим важной задачей является оценка профиля токсичности разных модификаторов для определения возможности их совместного применения с лучевой терапией, изучение показателей лечебного патоморфоза опухоли, анализ непосредственных результатов лечения и частоты локорегионарных рецидивов рака. Решению этих задач и посвящена данная работа.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки на основе созданного нового варианта комбинированного лечения и оптимизации показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций с учетом ретроградного метастазирования.

Задачи исследования

1. Изучить частоту метастатического поражения лимфатических узлов различных отделов мезоректальной клетчатки в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке методом химического клиринга.

2. Определить онкологически обоснованный уровень дистальной границы резекции прямой кишки в зависимости от нижней границы опухоли.

3. Изучить профиль токсичности, показатели лечебного патоморфоза, непосредственные результаты лечения и частоту локорегионарных рецидивов рака.

4. Определить зависимость метастатического поражения регионарных лимфатических узлов от основных показателей местного распространения опухолевого процесса (размеров опухоли, глубины интрамуральной инвазии и степени дифференцировки опухоли).

з

Научная новизна исследования

Изучена эффективность созданного нового варианта комбинированного лечения рака прямой кишки (патент Российской Федерации JV® 2234318 от 2004г) с использованием двухкомпонентного варианта полирадиомодификации. Показано, что применение нового варианта комбинированного лечения рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака. Изучена частота и характер орто - и ретроградного (по отношению к опухоли) метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (лимфатических узлов Геррота) с учетом локализации и основных факторов местного распространения опухолевого процесса в прямой кишке.

Практическая значимость

Использование нового варианта комбинированного лечения больных раком прямой кишки снизило частоту локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после выполнения различных по объему оперативных вмешательств.

Данные изучения частоты ретроградного метастазирования при локализации опухоли в различных отделах прямой кишки позволили оптимизировать показания к онкологически обоснованному объему сфинктерохраняющих оперативных вмешательств зависимости от локализации опухоли в прямой кишке.

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на совместной конференции прокгологического отделения, радиологического отделения, отделения радиохирургии, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы и патологоанатомического отделения НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Основные положения и результаты проведенного исследования доложены на XIII Российском онкологическом конгрессе в 2009 г. и в городе Самаре на Евразийском семинаре по колоректальному раку в 2010г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы в Российских и иностранных журналах, материалах съездов онкологов.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 29 рисунками. Состоит из введения, четырех разделов, заключения и выводов. Список использованных источников содержит 113 наименований, из них 67 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу исследования положен анализ результатов хирургического и комбинированного лечения 984 больных раком прямой кишки, которым в отделении проктологии РОНЦ РАМН в период с 1984 по 2008 годы выполнены различные по объему радикальные операции. Из них у 93 пациентов изучено регионарное метастазирование, а у 891 пациента проанализированы результаты лечения для оценки эффективности нового варианта комбинированного лечения рака прямой кишки.

Для изучения закономерностей регионарного метастазирования был проведен анализ количества лимфатических узлов в параректальной клетчатке удаленных препаратов у 93 пациентов раком прямой кишки. Всем этим больным выполнены операции в объеме брюшно-анальной резекции или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией. Для выделения лимфатических узлов использовалась методика химического клиринга, разработанная в ГНЦ колопроктологии. Из выделенных лимфатических узлов готовились гистологические срезы, которые окрашивались эозином и альциановым синим по Крейбергу.

Эффективность созданного нового варианта комбинированного метода лечения с использованием двухкомпонентной программы полирадиомодификации (основная группа) сравнивалась с результатами лечения пациентов, которым

5

проводилось только хирургическое вмешательство и с двумя вариантами комбинированного лечения - предоперационной лучевой и термолучевой терапией.

В основную группу было включено 77 пациентов, которым с 2004 года проводилось комбинированное лечения по программе полирадиомодификации с двумя радиомодулирующими агентами.

В первую контрольную группу, состоявшую из 436 больных (48,9 %) вошли пациенты, получившие только хирургическое лечение.

Во вторую контрольную группу - 246 больных (27,6 %), получивших в предоперационном периоде лучевую терапию в монорежиме.

Третью контрольную группу составили 132 (14,7 %) пациента, которым проводилась предоперационная лучевая терапия в сочетании с 3-мя сеансами локальной внутриполостной СВЧ - гипертермии.

Для проведения предоперационного облучения использовались линейные ускорители «Филипс 8Ь-20», «Филипс 8Ь75-5», «Клинак-2001». Внутриполостная гипертермия выполнялась в режиме СВЧ - радиоволн на отечественных аппаратах «Яхта-3», «Яхта-4» с частотой электромагнитных колебаний 915 и 460 МГц в течение 60 минут. Прогревание проводилось посредством специальных антенн-излучателей, которые вводились в просвет прямой кишки. Для внутриректального введения метронидазола сотрудниками НПО «Колетекс» г. Москва (Н.Д.Олтаржевская с соавт.) разработана технология изготовления полимерной композиции («Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях», патент РФ № 2352359, 2009г.), в которой метронидазол представлен в виде новой лечебной формы -гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО.

Методика нового варианта комбинированного лечения с использованием двух радиомодификаторов представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 . Методика комбинированного лечения с использованием двух радиомодификаторов

5Гр

5 Гр МЗ + 5 Гр

5 Гр

МЗ + 5 Гр

СВЧ СВЧ СВЧ

СОД —25 Гр (40 изоГр)

При проведении сравнительного анализа отдаленных результатов лечения важнейшим показателем является сопоставимость сравниваемых групп по основным прогностическим факторам. В этом плане стадия опухолевого процесса является ведущим фактором, определяющим прогноз заболевания (таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от вида лечения и стадии

заболевания (п=891).

Стадия лечения Т2-ЗМ)М0 Т2-ЗШМ0

Хирургическое п=436 326(74,8%) 110(25,2%)

ПЛТ +операция (предоперационное) п=246 172(69,9%) 74(30,1%)

ТЛТ + операция (термолучевое) п=132 94(71,2%) 35(26,5%)

лучевая ПРМ + операция (полирадимодификация) п=77 44(57,1%) 33(42,9%)

отличие достоверно р < 0,05 Как видно из представленной таблицы, наиболее неблагоприятная стадия заболевания с поражением регионарных лимфатических узлов (Т2-ЗШМ0) чаще

встречалась у пациентов в основной группе (42,9%). Причем по отношении ко

7

всем контрольным группам больных эти различия имели достоверный характер. При отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (Т2-ЗМ)М0) достоверно чаще имела место более благоприятная стадия заболевания у пациентов в контрольных группах: в хирургической - у 74,8 % пациентов, в группе с предоперационной лучевой терапией - у 69,9 % пациентов и с термолучевой терапией в 71,2 % наблюдениях.

Исследование лимфатических узлов параректальной клетчатки методом

У 93 больных методом химического клиринга из параректальной клетчатки было выделено 1124 лимфатических узла. Распределение лимфатических узлов параректальной клетчатки в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке представлено на рисунке 2.

Рисунок 2. Количество выделенных лимфатических узлов параректальной клетчатки в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке

Как видно из представленного рисунка большинство лимфатических узлов было выделено из параректальной клетчатки верхнеампулярного отдела - 551 (49%). Меньшее количество лимфатических узлов - 326 (29%) из параректальной клетчатки среднеампулярного и 247 (22%) при нижнеампулярной локализации.

Результаты проведенных исследований

химического клиринга.

нижнеамлулярная локализация л/у 247(227»)

верхнеампулярная локализация л/у 551(49%)

средиеамлулярная локализация л/у 326(29%)

Таблица 2. Распределение пациентов по стадии заболевания (система ТОМ) (п=93).

Количество пациентов Стадия

1 (1,08%) ТШ0М0 (Стадия I)

15(16,13%) Т2М)М0 (Стадия П)

6 (6,45%) Т2№М0 (Стадия ШЪ)

5 (5,38%) Т2Ы2М0 (Стадия 111с)

40 (43,01%) ТЗЫ0М0 ( Стадия И)

12 (12,90%) ТЗШМО (Стадия ШЪ)

14 (15,05%) ТЗ№М0 (Стадия 111с)

Для оценки степени эффективности метода химического клиринга нами было определено количество лимфатических узлов по обычной методике у 93 больных, у которых стадия заболевания, локализация, гистологическая структура и объем оперативного вмешательства были аналогичны тем, у которых исследование осуществлялось методом химического клиринга. У всех этих пациентов было выделено 397 лимфатических узлов. Таким образом, продемонстрирована высокая диагностическая ценность методики химического клиринга, позволившего выделить в 3,5 раза больше лимфатических узлов (1124 и 397) по сравнению со стандартной методикой (р<0,0001).

В исследованной группе метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов параректальной клетчатки выявлено у 45 из 93 пациентов (48,4%), т.е. почти у каждого второго. Метастатическое поражение лимфатических узлов в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы при различной локализации опухоли прямой кишки

Как видно из полученных данных, наиболее часто метастатическое поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки диагностировалось у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки (61,8%), затем у пациентов с локализацией опухоли в среднеампулярном (44,4%) и лишь у 28,6% больных при расположении опухоли в верхнеампулярном отделе. Полученные данные с несомненностью демонстрируют онкологическую обоснованность удаления всей параректальной клетчатки, особенно при средне- и нижнеампулярной локализации рака прямой кишки как способа профилактики локорегионарных рецидивов рака.

Ретроградное метастазирование

Более чем у 80% пациентов отток лимфы от прямой кишки осуществляется в оральном и латеральном направлениях. Лишь при нарушении естественного оттока лимфы возможно ретроградное метастазирование. Под ретроградным метастазированием понимают поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки дистальнее опухоли или клетчатки нижерасположенного отдела прямой кишки вследствие нарушения естественного пути лимфооттока. Такое нарушение возникает, как правило, при значительном местном распространении опухолевого

процесса. В нашем исследовании у 82 из 93 пациентов (88,2%) имелся далеко зашедший опухолевый процесс: у 37 (39,8%) больных опухоль классифицировалась как ТЗ, а у 45 (48,4%) выявлено метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

Частота ретроградного метастазирования при различной локализации опухоли

в прямой кишке.

У 3 (21,4%) из 14 больных с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки были обнаружены ретроградные метастазы в параректальную клетчатку среднеампулярного отдела. (Рис 4) При среднеампулярной локализации опухоли (Рис 5) ретроградные метастазы в лимфатические узлы выявлены у 7 (15,5%) из 45 пациентов. Таким образом у 10 (17%) из 59 пациентов с локализацией опухоли в верхне- и среднеампулярном отделе прямой кишки выявлены ретроградные метастазы в параректальную клетчатку нижерасположенного отдела. У всех пациентов с ретроградными метастазами, имела место запущенная форма заболевания - наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Рисунок 4. Ретроградное метастазирование при верхнеампулярном раке прямой кишки

I

ретроградные метастазы

п = 14

и

Рисунок 5. Ретроградное метастазирование при среднеампулярном раке прямой кишки

С/А

В/А

Н/А

I

ретроградные метастазы

п = 45

7(15,5%)

Для определения необходимого уровня резекции параректальной клетчатки проведено изучение наиболее удаленного ретроградно расположенного метастатически измененного лимфатического узла. Были обнаружены пораженные ' лимфатические узлы на расстоянии 4 см от дистального края опухоли. Это позволяет считать, что онкологически обоснованный уровень резекции прямой | кишки при выполнении сфинктеросохраняющих операций должен проходить не менее чем в 5 см от дистального края опухоли. Поэтому при локализации опухоли в среднеампулярном и нижнеампулярном отделах показано удаление всей параректальной клетчатки, т.е. необходимо выполнять тотальную мезоректумэктомию. При верхнеампулярной локализации опухоли метастазы в лимфатические узлы параректальной клетчатки нижнеампулярного отдела прямой кишки не были найдены. Поэтому, при данной локализации опухоли считаем допустимым, выполнять резекцию мезоректум на границе средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки с формированием колоректального анастомоза.

Комбинированное лечения рака прямой кишки.

1.0ценка профиля токсичности нового варианта комбинированного лечения.

Характер токсических проявлений и степень их тяжести оценена в соответствии с общепринятыми рекомендациями Национального Института рака США (N0-СТС) (V 3.0, 2006). В результате проведенного исследования было установлено, что у 24 из 77 больных (31,1%) выявлены токсические проявления различной степени выраженности (рис. 6) Рисунок 6. Частота токсических проявлений

-45,5%-

О Нейротоксичность □ Гастроинтестинальная □гепатотоксичность ■ Кожная токсичность В Гематологическая

Как видно из рисунка 4 проявления нейроотоксичности диагностированы наиболее часто - у 12 (15,5%) больных, гастроинтестинальная - у 10,3%. На долю остальных проявлений приходится не более 5%.

Оценка степени токсичности при использовании данного варианта комбинированного лечения представлена на рисунке 7.

Рисунок 7. Частота возникновения различной степени токсичности. 15

10 45 --

I ст.

ст. III ст. IV ст.

Е1 ст. ИII ст. ЯП! ст. ОIV ст.

Как показано на рисунке 6, при использовании такой программы комбинированного лечения четвертой степени токсичности не наблюдалось ни у одного больного. Третья степень токсичности диагностирована у 10 (13,0%) из 77 пациентов, в связи, с чем второе введение полимерной композиции, содержащей метронидазол было отменено. Вторая степень (умеренная) отмечена - у 6 (7,8%) из 77 пациентов.

Таким образом, токсикологическая характеристика нового метода комбинированного лечения с использованием двухкомпонентного варианта полирадиомодификации показала, что данная методика обладает приемлемым профилем токсичности. Лишь у 10 (13%) пациентов наблюдалась III степень токсичности, потребовавшая отмены второго введения полимерной композиции. Остальным 67 (87,0%) пациентам на фоне использования разработанной сопроводительной терапии удалось провести полный курс комбинированного лечения.

2. Частота послеоперационных осложнений и показатели лечебного патоморфоза.

Применение нового варианта комбинированного лечения не привело к увеличению частоты послеоперационных осложнений, которые диагностированы у 16 (20,7%) из 77 больных. Так, у пациентов, получивших предоперационную лучевую терапию в монорежиме, частота послеоперационных осложнений составила 22,4% (у 55 из 246 пациентов), термолучевую терапию - 23,5% (у 31 из 132 больных) и в хирургической группе - 23,4% (у 102 из 436 пациентов).

Частота лечебного патоморфоза II и III степени после различных вариантов комбинированного лечения представлена на рисунке 8.

Рисунок 8. Частота лечебного патоморфоза II и III степени при различных видах комбинированного лечения.

□ Лт+операция

□ ГТ+ЛТ+опер.

□ ПолиРМ

30 20

III ст.

Как видно из представленного рисунка, применение нового варианта комбинированного лечения увеличивает частоту как II, так и III степени лечебного патоморфоза, что является подтверждением усиления канцероцидного воздействия на опухоль при сочетанном использовании двух радиомодификаторов в схеме неоадъювантной лучевой терапии.

3. Частота рецидивов рака прямой кишки при различных вариантах лечения.

Частота возникновения рецидивов рака в зависимости от вариантов комбинированного лечения представлена в таблице 3.

Таблица 3. Рецидивы рака прямой кишки при различных видах лечения (п=891)

Вид лечения Рецидивы рака прямой кишки Число больных в группе

хирургическое 87 (20,0%±1,9) 436

ПЛТ +операция (предоперационная) 25 (10,2%±1,9) 246

ТЛТ + операция (термолучевая) 7 (5,3%±1,9) 132

ПРМ + операция (полирадимодификация) 1 (1,3%±1,0)* 77

*- различия достоверны по сравнению со всеми контрольными группами р < 0,05

Как свидетельствуют полученные данные, использование нового варианта комбинированного лечения достоверно снижает частоту возникновения рецидивов рака прямой кишки по сравнению с другими способами лечения. Так, добавление к предоперационной лучевой терапии двух радиомодификаторов позволило достоверно снизить количество рецидивов по сравнению с хирургическим методом в 16 раз, с одной предоперационной лучевой терапией в монорежиме - в 8 раз и по сравнению с термолучевой терапией - в 4,7 раза. Установлено, что в течение трехлетнего срока наблюдения за пациентами, у которых использован новый вариант комбинированного лечения, не было выявлено ни одного рецидива рака (таблица 8). Это свидетельствует о высокой эффективности такого варианта лечения, поскольку именно в этот период диагностируются от 84% до 100% всех рецидивов рака прямой кишки.

Динамика частоты возникновения рецидивов рака прямой кишки представлена на рисунке 9.

Рисунок 9. Частота возникновения рецидивов рака при различных методах лечения

О

8

■ хирургическое лечение

б -

4,6%

4

,7% 4,0% 3,6%

■ ЛТ+хирургическое лечение

2,2%

2

1.4% 1,4%

ЛТ+ГТ+хирургическое лечение

о -

0% о%о% о°А

о%о%

до 1 года 1-2 года 2-3 года 3-4 года 4-5 лет

■ Полирадиомодифика ция

отличие с группой хирургического лечения достоверно р < 0,05

При определении показаний к применению нового варианта комбинированного лечения было установлено, что он наиболее эффективен у пациентов с запущенным опухолевым процессом. Так, при отсутствии поражения метастазами регионарных лимфатических узлов рецидив рака диагностирован у 1 из 44 пациентов (2,3±2,2%), в то время как при их поражении не было выявлено ни одного рецидива рака (у 33 больных). Улучшение результатов лечения было также получено при использовании данного варианта комбинированного лечения при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе, при низкой дифференцировке аденокарциномы и при большой протяженности процесса (свыше 5 см.), т.е. тогда, когда прогноз наименее благоприятен.

Таким образом, новый вариант комбинированного лечения, обладает приемлемым профилем токсичности, не увеличивает частоту послеоперационных осложнений, снижает частоту рецидивов рака, особенно при неблагоприятных факторах прогноза заболевания.

4. Поражение метастазами регионарных лимфатических узлов.

Ведущим фактором, влияющим на выживаемость пациентов, является поражение метастазами регионарных лимфатических узлов. Было изучено

17

влияние локализации, размеров, глубины интрамуральной опухолевой инвазии и степени дифференцировки опухоли на частоту регионарных метастазов.

Установлено, что у больных с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе достоверно чаще (33,4±2,8%) поражаются лимфатические узлы, чем при верхнеампулярной локализации (24,9±3,1%). Отмечено статистически достоверное увеличения частоты поражения регионарных лимфатических узлов при размерах опухоли более 5 см - 33,2%±2,4 и 24,9±1,9% соответственно. Частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при прорастании опухолью всех слоев кишечной стенки с инфильтрацией параректальной клетчатки О возникает в два раза чаще, 32,8%±1,8 и 16,4%±2,4 соответственно, чем при прорастании мышечного слоя.

Достоверно установлена связь частоты метастатического поражения регионарных лимфатических узлов со степенью дифференцировки опухоли: при низкодифференцированной аденокарциноме у каждого второго больного (52,8±8,3%) выявлялись метастазы в локорегионарных лимфатических узлах, а при среднедифференцированной - у 28,5% пациентов. Эти различия носят достоверный характер.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить группу больных, у которых риск возникновения рецидивов рака представляется повышенным из-за высокой вероятности метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: это протяженность опухоли более 5 см., низкая локализация, инфильтрация параректальной клетчатки, низкая степень дифференцировки. Данной категории пациентов показано проведение комбинированных программ лечения. Применение созданного нового варианта комбинированного лечения наиболее оправдано у этой группы, поскольку при выраженном канцероцидном воздействием на опухоль, не увеличивается частота послеоперационных осложнений, а это позволяет существенно снизить частоту локорегионарных рецидивов рака прямой кишки.

Выводы

1. Метастатическое поражение лимфатических узлов параректалыюй клетчатки, определяемое с помощью химического клиринга, выявлено почти у каждого второго (48,4%) пациента. Наибольшая частота поражения этой группы лимфатических узлов (61,8%) диагностирована у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе по сравнению со средне- и верхнеампулярной локализацией ( 44,4% и 28,6% соответственно).

2. Ретроградные метастазы при локализации опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки диагностированы у 10 из 59 пациентов (17,0%) на расстоянии 4 см от дистального края опухоли. Это дает основание считать, что при данных локализациях онкологически обоснованная граница резекции параректальной клетчатки должна проходить не менее, чем в 5 см от дистального края опухоли.

3. Ретроградные метастазы чаще выявляются у пациентов с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе по сравнению со среднеампулярным (21,4% и 15,5% соответственно). При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе не было выявлено ни одного ретроградного метастаза в параректальную клетчатку нижнеампулярного отдела. Поэтому при верхнеампулярной локализации новообразования допустимо выполнение резекции параректалыюй клетчатки на уровне средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При среднеампулярной локализации опухоли необходима тотальная мезоректумэктомия.

4. Комбинированное лечение рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака по сравнению с хирургическим лечением (с 20,4±1,9% до 1,3±1,0%) и с 10,2±1,9% до 6,1±1,9%,

с предоперационной лучевой терапией в монорежиме и в сочетании с её локальной СВЧ-гипертермией.

5. Созданная программа комбинированного лечения, наряду с умеренным профилем токсичности, повышает частоту П и Ш степени лечебного патоморфоза и показана пациентам с наиболее неблагоприятными факторами прогноза заболевания, такими как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, прорастание опухолью всех слоев кишечной стенки и размерах опухоли более 5 см.

6. Достоверными факторами, влияющими на поражение метастазами регионарных лимфатических узлов, являются такие характеристики опухолевого процесса как инвазия параректалыюй клетчатки, низкая степень дифференцировки опухоли, протяженность более 5 см и локализация её в среднеампулярном отделе прямой кишки.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели опухолевой прогрессии у больных раком прямой кишки, перенесших сфинктерсохраняюшие операции в условиях хирургического и комбинированного лечения/ Ю.А. Барсуков, A.B. Николаев, Кулушев В.М. и др.//Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» Москва, 9 декабря 2005. - С. 138.

2. Современные тенденции в комбинированном лечении рака прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.М. Кулушев // Материалы научно-практической конференции «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи», Барнаул, 4-5 июля 2006. - С. 107.

3. Неоадьювантная и адъювантная лучевая терапия в плане комбинированного лечения больных раком прямой кишки с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах/ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.М. Кулушев и др.// Материалы научно-практической конференции «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи», Барнаул, 4-5 июля 2006. - С. 107-108.

4. Обоснование программы полирадиомодификации в комбинированном лечении рака прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская, В.М. Кулушев и др.// Материалы научно-практической конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск, 20-21 сентября 2006. - С. 21-22.

5. Выбор вариантов комбинированного лечения рака прямой кишки при наличии регионарных метастазов/ Ю.А. Барсуков, Н.Д. Олтаржевская, В.М. Кулушев и др. // Материалы научно-практической конференции «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», Казань, 2006,- С.58-59.

6. Клинические аспекты применения двух радиомодификаторов (локальной свч — гипертермии и электронно-акцепторного соединения метронидазола) в программе комбинированного лечения рака прямой кишки/ Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кулушев В.М. и др. // Материалы научно-практической конференции «Онкология сегодня. Успехи и перспективы», Казань, 2006г. С.59-60.

7. Полирадиомодификация в комбинированном и комплексном лечении больных раком прямой кишки/ Барсуков Ю.А., Ткачев С.И., Кулушев В.М и др./ Материалы X Российского онкологического конгресса, Москва 2006.- С.95-98.

8. Выбор метода комбинированного лечения больных раком прямой кишки с регионарными метастазами/ Ю.А. Барсуков, O.A. Власов, В.М. Кулушев и др. // Материалы второго съезда колопроктологов России с международным участием. «Актуальные вопросы колопроктологии», Уфа, 2007. С.217-219.

9. Полирадиомодификация в комбинированном лечении рака прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.М. Кулушев и др. // Материалы второго съезда колопроктологов России с международным участием. «Актуальные вопросы колопроктологии», Уфа, 2007.- С.220-221.

10. Ретроградное метастазирование при раке среднеампулярного отдела прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, В.М. Кулушев и др.// Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент 14-16 мая 2008. - С.275-276.

11. Лимфорегионарное метастазирование при раке прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, А.Г. Перевощиков, В.М. Кулушев, и др.// Материалы международного конгресса по онкохирургии, Краснодар 28 мая - 1 июня 2008г. - Онкохирургия. - 2008 - №2 -С.55.

12. Оценка лимфорегионарного метастазирования в выборе объема сфинктеросохраняющих операций при раке прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, А.Г.

22

Перевощиков, В.М. Кулушев и др.// Материалы первой международная конференции по торакоабдоминальной хирургии, Москва, 5-6 июня 2008 г.- С.13.

13. Лечение рака прямой кишки с использованием нескольких радиомодификаторов при предоперационной лучевой терапии/ Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, В.М. Кулушев и др.// Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008.-№2.-С.25-30.

14. Ретроградное метастазирование при раке прямой кишки / Ю.А. Барсуков, В.М. Кулушев, А.Г. Перевощиков, и др. // Материалы XIII Российского онкологического конгресса, Москва 17-19 ноября 2009г. - С. 109-114.

15. A Multimodal approach to treatment of rectal cancer using polyradiomodifiers/ Yu. A Barsukov, A.V. Nikolaev, S.I. Tkachev, V.M. Kulushev / 6 th international surgical EFR congress «multidisciplinary treatment of colorectal cancer», Vienna. Austria, april 30-may 2.2009,- P.219

16. Sphincter-saving treatment of middle and low rectal cancer in the presence of polyradiomodification/ Yu. A. Barsukov, R.I. Tamrazov, V.M. Kulushev // International congress on anti-cancer treatment. 3-6 feb. Paris. France 2009.,P.260

17. Роль ретроградного лимфорегионарного метастазирования в выборе объема сфинктеросохраняющих операций при раке прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, В.М . Кулушев, А.Г. Перевощиков, и др.//Материалы I съезда колопроктологов СНГ, Ташкент, 22-23 октября, 2009. - С.201-202.

18. Роль лимфорегионарного метастазирования в выборе объема сфинктеросохраняющих операций при раке прямой кишки/ Барсуков Ю.А., Кулушев В.М., Перевощиков А.Г. и др.// Материалы второй международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии», Москва, 20 ноября 2009,- С.75.

19. Local SHF hipertermia in multimodal approach to treatment of rectal cancer together with noadjuvant radiation therapy and in poliradiomodification program/ Barsukov Yu. A, Tkachev S.I., Kulushev V.M. et al. / /25 th Annual Meeting of the european society for hiperthermic oncology. Verona. Italy, June 4-6 2009.- P.7-8.

20. Multimodal approach to treatment of rectal cancer using polyradiomodification programme/ Barsukov Yu. A, Tkachev S.I., Kulushev V.M.// European society of coloproctology. Prague. Czech. 23-26 September. 2009.- P.20.

21. Choice of type sphincter-saving surgery in consideration of lymphatic spread of rectal cancer/ Barsukov Y. A Kulushev V.M., Perevoshikov A.G. et al.// 5 th congress of the European Society of society of surgical oncology, Bordeaux , France, 9 September 2010,-P. 876.

22. Роль лимфорегионарного метастазирования в выборе объема сфинктерсохраняющих операций при раке прямой кишки/ Ю.А. Барсуков, В.М. Кулушев, А.Г Перевощиков и др.// Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Душанбе 1-4 октября 2010. -С. 171.

Подписано в печать 15.11.2010 Заказ № 756 Тираж 100 шт. Объем 1,75 п. л. Формат 60x90/16 Отпечатано: ООО «ВП24» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.ru

Лимфатические узлы параректальной клетчатки, являются первым этапом метастазирования рака прямой кишки, и подлежат обязательному удалению при выполнении стандартных оперативных вмешательств. При этом объем удаляемой параректальной клетчатки определяется характером выполняемой операции с учетом локализации опухоли в прямой кишке. Так, при выполнении чрезбрюшной резекции по поводу рака среднеампулярного отдела прямой кишки в объем оперативного 4 вмешательства необходимо включать удаление всей параректальной клетчатки, т.е. обязательным условием является выполнение тотальной мезоректумэктомии. В определенных клинических ситуациях стремление хирурга выполнить сфинктеросохраняющую операцию достигается недостаточным удалением параректальной клетчатки. Наличие в этой оставшейся параректальной клетчатке пораженных метастазами лимфатических узлов (за счет ретроградного пути метастазирования) является одним из механизмов реализации локорегионарных рецидивов рака [81,62,100]. В связи с этим одной из задач нашего исследования являлось изучение частоты ретроградного метастазирования рака при различных локализациях опухоли в прямой кишке. Эта информация позволит оценить адекватность объема сфинктеросохраняющих операций.

Другим источником возникновения рецидивов рака являются лимфатические узлы малого таза, расположенных вдоль наружных, внутренних подвздошных сосудов и в запирательной ямке, которые, как известно, являются вторым этапом метастазирования при раке прямой кишки и не удаляются при выполнении стандартных по объему оперативных вмешательств. Их метастатическое поражение также может служить источником возникновения локорегионарных рецидивов рака.

32, 88]. Неоадъювантная лучевая терапия с включением в поле облучения этих лимфатических узлов является эффективным средством профилактики локорегионарных рецидивов, что подтверждено результатами клинических наблюдений и оценкой эффективности комбинированного метода лечения, проведенного в РОНЦ им. H.H.

Блохина РАМН [4]. В этом исследовании было показано, что при сравнении двух групп больных, которым выполнена брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки, (т.е. объем операции включал тотальную мезоректумэктомию, что исключало возможность ретроградного метастазирования) получено улучшение отдаленных результатов комбинированного лечения за счет снижения частоты 5 локорегионарных рецидивов рака в 2,3 раза (8,7% при комбинированном лечении и 19,8 %, при хирургическом). Дальнейшее улучшение результатов комбинированного метода лечения может быть связано с усилением канцероцидного воздействия на опухоль и зоны регионарного метастазирования, что реализовано нами за счет использования различных радиомодификаторов, избирательно повышающих эффективность лучевого компонента комбинированного лечения. Так, в проведенном в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в 2004 г. проспективном исследовании по оценке эффективности радиомодификатора - локальной СВЧ гипертермии в схеме предоперационной лучевой терапии, было получено снижение частоты рецидивов рака прямой кишки с 9,8% при комбинированном лечении до 4,7% при термолучевой терапии [6]. При этом было показано, что эффективность лечения напрямую коррелирует со степенью лучевого повреждения опухоли: чем выше степень лучевого повреждения опухоли, тем меньше вероятность локорегионарных рецидивов и тем лучше отдаленные результаты лечения. Полученные данные послужили обоснованием для создания нового подхода к улучшению результатов комбинированного метода лечения больных раком прямой кишки, основанного на концепции полирадиомодификации, включающей в себя принцип использования нескольких радиомодулирующих агентов. Таким образом, под полирадиомодификацией понимают «одновременное или последовательное применение двух или нескольких разнонаправленных радиомодулирующих агентов с целью повышения эффективности лучевой терапии» [46]

В программу полирадиомодификации наряду с применением локальной СВЧ-гипертермии нам представлялось целесообразным включить электроноакцепторное соединение, в частности метронидазол, являющееся мощным радиосенсибилизирующим фактором гипоксической фракции опухолевых клеток. Другим обоснованием для включения в данную б программу помимо СВЧ-гипертермии, и метронидазола послужили данные о синергизме процессов радиосенсибилизации и гибели гипоксических опухолевых клеток при их совместном применении в процессе лучевой терапии. Для локального подведения метронидазола в отделении проктологии РОНЦ совместно с ООО «КОЛЕТЕКС» разработана технология изготовления полимерной композиции для внутриректального подведения, (патент Российской Федерации

2352359 2007 г.) содержащей метронидазол в виде новой лечебной формы - гидрогеля на основе биополимера альгината натрия с вязкостью

2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО. Исследование фармокинетики

МЗ в опухоли, проведенное в отделение онкопроктологии РОНЦ при внутриректальном его подведении в составе полимерной композиции, позволило оптимизировать дозу МЗ (10гр/м2), необходимую для создания радиосенсибилизирующей концентрации в опухоли, и сохраняющуюся на этом уровне в течение не менее пяти часов. Полученные данные легли в основу создания двухкомпонентной программы полирадиомодификации, включающей внутриректальное подведение полимерной композиции, содержащей МЗ на фоне локальной СВЧ- гипертермии в схеме неоадьювантной ЛТ (патент Российской Федерации № 2234318 от

2004 г). Однако целый ряд вопросов, касающихся оценки риска возникновения локорегионарных рецидивов и путей их профилактики, до сих пор остаются нерешенными. Не изучена частота ретроградного метастазирования в регионарных лимфатических узлах при различной локализации первичной опухоли в прямой кишке, нет однозначного мнения о границе дистального уровня резекции при выполнении сфинктеросохраняющих операциях на прямой кишки. С другой стороны, созданная программа двухкомпонентной полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения не имеет аналогов в клинической онкопроктологии и нуждается в тщательной оценке с позиции изучения ее переносимости (т.е. оценки профиля токсичности), анализе 7 непосредственных и отдаленных результатов лечения. Решению этих задач и посвящена данная работа.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения больных раком прямой кишки на основе созданного нового варианта комбинированного лечения и оптимизации показаний к выполнению сфинктеросохраняющих операций с учетом ретроградного метастазирования.

Задачи исследования

1. Изучить частоту метастатического поражения лимфатических узлов различных отделов мезоректальной клетчатки в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке методом химического клиринга.

2. Определить онкологически обоснованный уровень дистальной границы резекции прямой кишки в зависимости от нижней границы опухоли.

3. Изучить профиль токсичности, показатели лечебного патоморфоза, непосредственные результаты лечения и частоту локорегионарных рецидивов рака.

4. Определить зависимость метастатического поражения регионарных лимфатических узлов от основных показателей местного распространения опухолевого процесса (размеров опухоли, глубины интрамуральной инвазии и степени дифференцировки опухоли).

Научная новизна исследования

Изучена эффективность созданного нового варианта комбинированного 8 лечения рака прямой кишки (патент Российской Федерации № 2234318 от 2004г) с использованием двухкомпонентного варианта полирадиомодификации. Показано, что применение нового варианта комбинированного лечения рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака. Изучена частота и характер орто - и ретроградного (по отношению к опухоли) метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки (лимфатических узлов Геррота) с учетом локализации и основных факторов местного распространения опухолевого процесса в прямой кишке.

Практическая значимость

Использование нового варианта комбинированного лечения больных раком прямой кишки снизило частоту локорегионарных рецидивов рака прямой кишки после выполнения различных по объему оперативных вмешательств.

Данные изучения частоты ретроградного метастазирования при локализации опухоли в различных отделах прямой кишки позволили оптимизировать показания к онкологически обоснованному объему сфинктерохраняющих оперативных вмешательств в зависимости от локализации опухоли в прямой кишке.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 29 рисунками. Состоит из введения, четырех разделов, заключения и выводов. Список использованных источников содержит 113 наименований, из них 67 иностранных авторов.

Выводы

1. Метастатическое поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки, определяемое с помощью химического клиринга, выявлено почти у каждого второго (48,4%) пациента. Наибольшая частота поражения этой группы лимфатических узлов (61,8%) диагностирована у пациентов с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе по сравнению со средне- и верхнеампулярной локализацией ( 44,4% и 28,6% соответственно).

2. Ретроградные метастазы при локализации опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки диагностированы у 10 из 59 пациентов (17,0%) на расстоянии 4 см от дистального края опухоли. Это дает основание считать, что при данных локализациях онкологически обоснованная граница резекции параректальной клетчатки должна проходить не менее, чем в 5 см от дистального края опухоли.

3. Ретроградные метастазы чаще выявляются у пациентов с локализацией опухоли в верхнеампулярном отделе по сравнению со среднеампулярным (21,4% и 15,5% соответственно). При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе не было выявлено ни одного ретроградного метастаза в параректальную клетчатку нижнеампулярного отдела. Поэтому при верхнеампулярной локализации новообразования допустимо выполнение резекции параректальной клетчатки на уровне средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки. При среднеампулярной локализации опухоли необходима тотальная мезоректумэктомия.

4. Комбинированное лечение рака прямой кишки с включением в схему неоадъювантной лучевой терапии двух радиомодификаторов (локальной СВЧ-гипертермии и внутриректального подведения метронидазола) достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов рака по сравнению с хирургическим лечением (с 20,4±1,9% до 1,3±1,0%) и с 10,2±1,9% до 6,1±1,9%, с предоперационной лучевой терапией в монорежиме и в сочетании с её локальной СВЧ-гипертермией.

5. Созданная программа комбинированного лечения, наряду с умеренным профилем токсичности, повышает частоту П и Ш степени лечебного патоморфоза и показана пациентам с наиболее неблагоприятными факторами прогноза заболевания, такими как метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, прорастание опухолью всех слоев кишечной стенки и размерах опухоли более 5 см.

6. Достоверными факторами, влияющими на поражение метастазами регионарных лимфатических узлов, являются такие характеристики опухолевого процесса как инвазия параректальной клетчатки, низкая степень дифференцировки опухоли, протяженность более 5 см и локализация её в среднеампулярном отделе прямой кишки.

Выражаю глубокую благодарность основоположнику отделения сотрудникам отделения к.м.н. проктологии РОНЦ проф. Кнышу В.И.

Николаеву A.B., к.м.н. Власову O.A. в осмыслении материала и статистической обработке данных, сотруднику отделения патоморфологи опухолей РОНЦ проф. Перевощикову А.Г. за оказанную помощь в морфологической оценке изученного материала.

Заключение

В настоящие время заболеваемость колоректальным раком по частоте возникновения занимает второе место среди всех злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Прирост заболеваемости раком ободочной и прямой кишки отмечается во всех экономически развитых странах. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 500000 новых случаев данного заболевания. Тенденция роста отмечается и в России. Прирост заболеваемости раком толстой кишки за 2001-2006 гг. составил 17,2% у мужчин и 12,7% у женщин. В России за период с 2001 по 2006 гг. показатели заболеваемости раком прямой кишки выросли у мужчин с 10,3% до 14,3%, а у женщин с 7,6% до 8,7%. Прирост составил 13% и 7% соответственно. Несмотря на успехи и достижения современной онкологии, в 2006 г. в России от колоректального рака умерло 36,9 тыс. человек. В структуре смертности от злокачественных заболеваний колоректальный рак занимает 3-е место у лиц обоего пола, составляя у мужчин 10,8%, у женщин 15,6%. Динамика смертности относительно стабильна 9-10% и 7-8% соответственно, у мужского и женского населения. Выбранные подходы к лечению определенной категории больных не могут и не должны оставаться неизменными, поскольку, по мере накопления новых фактов и ретроспективной оценки имеющихся результатов, пути и подходы к лечению могут меняться и требуют пересмотра.

Вопрос выбора объема операции при раке прямой кишки до сих пор остается дискутабельным [16, 79]. Это обусловлено тем, что объем удаляемой параректальной жировой клетчатки определяется именно характером операции. Экстирпация и брюшно-анальная резекция прямой кишки предполагают тотальную мезоректумэктомию. При выполнении чрезбрюшной резекции прямой кишки вместе с сохраненным дистальным отделом прямой кишки остается не удаленной окружающая его жировая

84 клетчатка. Лимфатические узлы параректальной клетчатки (узлы Герота) являются первым этапом лимфогенного метастазирования рака прямой кишки. Существует мнение, подтвержденное в ряде исследований [34,71,105], что возможно метастазирование и в лимфатические узлы параректальной клетчатки, расположенные каудальнее нижнего края опухоли. Логично предположить, что в оставленной клетчатке могут быть лимфатические узлы с метастазами рака, которые могут стать причиной рецидивов. Для оценки возможности ретроградного метастатического поражения лимфатических узлов параректальной клетчатки при локализации опухоли в верхнее- и среднеампулярных отделах прямой кишки, нами было проведено проспективное исследование.

В основу регионарного метастазирования положен анализ удаленных препаратов 93 больных раком прямой кишки с клиническими стадиями Т2-ЗМ)-2М0, подвергшихся операциям брюшно-анальной резекции или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией. Для выделения лимфатических узлов использовалась методика химического клиринга, разработанная в ГНЦ колопроктологии [36]. Из выделенных лимфатических узлов готовились гистологические срезы, которые окрашивались эозином и альциановым синим по Крейбергу.

Среднее количество изученных лимфатических узлов в нашем исследовании составило 12,1 ± 6,9. Такое количество, по мнению большинства авторов, является оптимальным [104,10], следовательно, является достаточным для изучения лимфогенного метастазирования в этой области.

Использование метода химического клиринга позволяет достоверно увеличить (в 3 раза) количество выделяемых лимфатических узлов параректальной клетчатки, по сравнению со стандартными методиками, что дает возможность конкретизировать стадию заболевания и обосновать необходимость проведения адъювантного лечения.

85

У 37 из 93 (39,8%) больных были обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах.

В результате нашего исследования был подтвержден факт ретроградного метастазирования, под которым мы подразумеваем поражение лимфатических узлов параректальной клетчатки нижележащего отдела прямой кишки.

Возможность ретроградного метастазирования изучалась на 59 послеоперационных препаратах с локализацией нижнего края опухоли в верхне и среднеампулярном отделах прямой кишки. В лимфатических узлах параректальной клетчатки на уровне среднеампулярного отдела при локализации опухоли в верхнеампулярном отделе, метастазы аденокарциномы найдены в 3 случаях из 14, и в 7 из 45 случаев на уровне нижнеампулярного отдела при среднеампулярном раке. Таким образом, ретроградные метастазы в лимфатические узлы параректальной клетчатки диагностированы у 10 пациентов из 59 при локализации опухоли в верхне-и среднеампулярном отделе прямой кишки, что составляет 16,9 % лимфатических узлов с метастазами. Распространение было до 4 см ниже первичной опухоли.

В нашем исследовании у пациентов с локализацией опухоли верхнеампулярном отделе прямой кишки ни в одном наблюдении метастатически пораженные лимфатические узлы в параректальной клетчатке нижнеампулярного отдела прямой кишки найдены не были.

Поэтому при локализации нижнего края опухоли в верхнеампулярном отделе, мы считаем допустимым наложение анастомоза на границе средне и нижнеампулярного отделов, т.е с резекцией мезоректума. При среднеампулярной локализации рака онкологически обоснованным следует считать тотальное удаление мезоректума, поскольку у 16% пациентов диагностировано метастатическое поражение лимфатических узлов клетчатки нижнеампулярного отдела. При невозможности выполнения чрезбрюшной резекции (узкий таз, значительное местное

86 распространение опухолевого процесса) показана брюшно-анальная резекция, при которой также удаляется вся параректальная клетчатка. Изучая современную литературу, мы не нашли однозначного мнения о границах резекции при раке верхне и среднеампулярного отделов прямой кишки. Какова онкологически обоснованная дистальная граница резекции? Некоторые ученые считают, что дистальная граница резекции должна составлять не менее 3 см [34,93,98]. Другие, изучив продольные срезы прямой кишки с параректальной клетчаткой, рекомендуют отступать от опухоли не менее 4 см [111]. Часть авторов советует во всех случаях выполнять тотальную мезоректумэктомию [97, 105]. Проведенные нами исследования по изучению ретроградного метастазирования позволили сказать, что онкологически обоснованным должен быть отступ не менее 5 см. Это позволит предупредить реализацию одного из механизмов возникновения локорегионарных рецидивов рака. Для выделения больных с неблагоприятными факторами прогноза, был высчитан индекс метастазирования [77]. Так у 13 из 37 больных с регионарными метастазами индекс оказался выше 0,33, что считается неблагоприятным показателем. Это обосновывает назначение адыовантного лечения (лучевого и лекарственного).

Несмотря на успехи хирургического лечения рака прямой кишки за последние годы [71, 53], процент локальных рецидивов остается на достаточно высоком уровне [36]. Это обосновывает необходимость повышения эффективности локального контроля опухолевого процесса. В этом плане наиболее перспективным является проведение лучевой терапии. Лучевая терапия, помимо воздействия на первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы первого порядка, обеспечивает канцероцидное воздействии на лимфатические узлы второго порядка (внутренние подвздошные, обтураторные, лимфотические узлы малого таза), и тем самым, позволяет обеспечить максимальный локальный противоопухолевый контроль.

Для этого проведен анализ результатов хирургического и комбинированного лечения 891 больного раком прямой кишки, которым в отделении проктологии РОНЦ в период с 1984 по 2008 годы выполнены радикальные операции.

Эффективность созданного нового варианта комбинированного метода лечения с использованием двухкомпонентной программы полирадиомодификации (основная группа) оценена на основании результатов лечения пациентов, подвергнутых одному хирургическому и двум вариантам комбинированного лечения - предоперационной лучевой и термолучевой терапией. В основную группу было включено 77 (8,6 %) больных, которым с 2004 года проводилось комбинированное лечения по программе полирадиомодификации с двумя радиомодулирующими агентами. В первую контрольную группу, включавшую в себя 436 (48,9 %) больных, вошли пациенты, получившие только хирургическое лечение.

Во вторую контрольную группу вошли 246 (27,6 %) больных, получивших в предоперационном периоде лучевую терапию в монорежиме.

Третью контрольную группу составили 132 (14,7 %) пациента, -которым проводилось предоперационная лучевая терапия в сочетании с тремя сеансами локальной внутриполостной СВЧ-гипертермией.

Хирургический метод, являясь основным в лечении рака прямой кишки, в силу биологических особенностей опухолей (высокая частота регионарного метастазирования, преобладание анапластических форм, высокая частота запущенных форм и др.) не может обеспечить достаточный уровень абластики и предотвратить реализацию локорегионарных рецидивов опухоли. Исходя из этого, разрабатываются различные варианты комбинированного лечения, и, в частности, с использованием лучевой терапии в предоперационном периоде. Вместе с тем такие биологические особенности рака прямой кишки, как высокая

88 скорость репарации после сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, длительность митотического цикла делают мало эффективным использование лучевой терапии мелким фракциями. Это привело к созданию методики интенсивного предоперационного облучения укрупненными разовыми дозами на фоне использования различных радиомодификаторов. На основании этого в отделении онкопроктологии РОНЦ создан вариант комбинированного метода лечения с использованием концепции полирадиомодификации, под которой подразумевают использование двух радиомодификаторов с целью повышения эффективности лучевого компонента.

Проведена оценка эффективности созданного комбинированного лечения по следующим показателям:

- глубина лечебного патоморфоза,

- возникновение токсических проявлений,

- частота рецидивов.

У 143 больных проведено изучение степени глубины лечебного патоморфоза после различных вариантов комбинированного лечения с использованием неоадьювантного компонента, из них у 50 - с использованием программы полирадиомодификации. В расчет принимались лишь изменения в опухоли, соответствующие II и III степени повреждения. Проведенный анализ показал, что при использовании одной предоперационной лучевой терапии в схеме неоадьювантного лечения показатели II и III степени лечебного патоморфоза выявляются лишь у 14,5% пациентов, в то врем как при термолучевом компоненте уже у 60,8% больных, а при использовании программы полирадиомодификации - у 65% больных. При термолучевой терапии II степень патоморфоза достигается у 21 (45,6%) пациента из 46, а при полирадиомодификации - у 37 (74%) из 50. Лечебный патоморфоз III степени при использовании программы полирадиомодификации достигнут у 13 (26%) из 50 больных, при термолучевой терапии у 15,2% больных, а при лучевой терапии в монорежиме лишь у 4,2% больных.

В результате проведенного исследования было установлено, что у 24 (31,1%) из 77 больных выявлены токсические проявления различной выраженности. Нейротоксичность (слабость, головная боль, головокружение сопровождающиеся рвотой и нарушением координации движений) наблюдалась у 12 (15,5%) больных. Гастроинтестинальная токсичность (неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея) - у 18 (10,3%) пациентов. Гепатотоксичность (изменение печеночных показателей в сыворотке крови) отмечалась у 3 (3,9%) больных, а кожная токсичность (гиперемия, сыпь, кожный зуд) у 1 (1,3%) больного. Гематологическая токсичность (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) не была зарегистрирована ни у одного пациента при одновременном применении предоперационной лучевой терапии и радиомодификаторов.

Как свидетельствуют полученные данные, разработанная новая программа комбинированного лечения позволила достоверно снизить частоту возникновения рецидивов рака по сравнению с группами пациентов, получавших другие варианты лечения. Так, добавление к предоперационной лучевой терапии двух радиомодификаторов позволило снизить количество рецидивов следующим образом: по сравнению с хирургическим методом в 16 раз (20,4±1,9% при хирургическом лечении и 1,3±1,0 % в исследованной группе), с одной предоперационной лучевой терапией в 8 раз (10,2±1,9% и 1,3±1,0 %), и с сочетании лучевой терапией и гипертермии в 4,7 раза (6,1±1,9% и 1,3±1,0%).

При анализе частоты возникновения рецидивов было показано, что у большинства пациентов они диагностируются в течение первых трех лет наблюдения. Так, при хирургическом лечении в этот временной период рецидивы были диагностированы у 79 из 87 пациентов, что составило 92,8%, в группе предоперационной лучевой терапии у 20 из 25 (84%). В

90 группе с предоперационной лучевой терапией и гипертермией в 7 из 8 (87,5%). В основной группе был зафиксирован только один рецидив на четвертом году наблюдения. Анализ трехлетнего срока наблюдения может служить объективным критерием для оценки эффективности сравниваемых методов лечения.

Как известно, на частоту возникновения рецидивов рака влияют различные факторы, такие как размер опухоли, ее локализация, глубина интрамуральной инвазии и т.д.

При использовании созданной программы полирадиомодификации из 77 больных был зафиксирован только 1 рецидив. При этом размер опухоли составлял 6 см. Таким образом, при использовании программы полирадиомодификации частота возникновения рецидивов рака достоверно ниже, чем при хирургическом и предоперационном лучевом лечении образований подобных размеров.

При размере опухоли более 5 см применение лучевой терапии, а особенно с локальной гипертермией, (частота рецидивов 8,9±4,2%), статистически достоверно снижает риск возникновения рецидивов рака прямой кишки более чем в 2 раза в сравнении с хирургической группой.

При верхнеампулярной локализации опухоли высок процент рецидивов рака при хирургическом лечении (14,5±3,2%), так же как и при проведении предоперационной лучевой терапии (11,1±4,3%). При использовании радиомодификаторов, у больных раком верхнеампулярного отдела рецидивов не наблюдалось.

Достоверные отличия по рецидивам при локализации опухоли в среднеампулярном отделе наблюдаются лишь при сравнении с группой хирургического лечения. При нижнеампулярном раке рецидивы рака были зафиксированы во всех группах. Снижение их частоты отмечено в группах с гипертермией и 2 радиомодификаторами (программа полирадиомодификации). Однако достоверными отличия основной группы были лишь при сравнении с группой хирургического лечения.

91

Рецидивы рака прямой кишки стадии Т2 наблюдались в группе хирургического лечения и предоперационной лучевой терапии. Снижение рецидивов рака отмечено во всех группах, а в группе с применением локальной СВЧ-гипертермии и программы полирадиомодификации их не было вообще.

В группе больных пролеченных по программе полирадиомодификации при прорастании кишечной стенки (ТЗ) процент рецидивов был достоверно ниже более чем в 20 раз (1=8,0), чем в группе с хирургическим лечением. При использовании только предоперационной лучевой терапией

- в 9 раз (1=3,4), и лучевой терапии с гипертермией - более чем в 5 раз (1=2,0).

Разделив больных в зависимости от наличия регионарных метастазов нами были получены следующие результаты:

- при отсутствии регионарных метастазов в основной группе (программа полирадиомодификации) снижается частота рецидивов рака более чем в 6 раз (1=4,4), по сравнению с хирургической группой пациентов, в 3 раза, по сравнению с предоперационной лучевой терапией (1=2,1) и в 2 раза (£=1,2) по сравнению с термолучевой терапией.

- при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах наблюдалось достоверное снижение частоты возникновения рецидивов рака во всех группах, по сравнению с хирургической группой. Наиболее значимые результаты получены при использовании разработанного варианта комбинированного метода лечения - из 33 пациентов не выявлено ни одного рецидива.

Нами выявлены наиболее неблагоприятные факторы прогноза — размер опухоли более 5 см, прорастание всех слоев прямой кишки (ТЗ) и метастазы в регионарных лимфатических узлах. Результаты лечения таких больных показали, что при наличии неблагоприятных факторов прогноза количество рецидивов рака достоверно уменьшается при использовании термолучевого компонента в комбинированном лечении, а лучшие

92 результаты отмечались при использовании программы полирадиомодификации.

Ведущим фактором прогноза рака прямой кишки является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Нами изучены основные факторы влияющие на регионарное метастазирование. Так, мы изучили влияние локализации опухоли в прямой кишке, ее размеров, глубины интрамуральной опухолевой инвазии, степени дифференцировки опухоли и характера выполненной операции на процессы регионарного метастазирования.

Установлено, что у больных с локализацией опухоли в среднеампулярном отделе (98 (33,4±2,8%)) достоверно чаще поражаются лимфатические узлы лишь по сравнению с пациентами, у которых опухоль локализовалась в верхнеампулярном отделе 47 (24,9±3,1%).

При размерах опухоли более 5 см диагностировано статистически достоверное увеличения частоты поражения регионарных лимфатических узлов 124 (33,2%±2,4) по сравнению с больными, имеющими размеры опухоли до 5 см - 129 (24,9±1,9%).

Глубина инвазии достоверно влияет на частоту локорегионарного метастазирования. В два раза увеличивается частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов при прорастании опухоли всех слоев кишечной стенки с инфильтрацией парарекгальной клетчатки 214 (32,8%±1,8) по сравнению с пациентами с прорастанием в мышечный слой стенки прямой кишки 39 (16,4%±2,4).

Созданная программа полирадиомодификации в схеме комбинированного лечения позволяет существенно повысить воздействие на первичную опухоль по сравнению с другими методами лечения (хирургическим, комбинированным с одной предоперационной лучевой и термолучевой терапией). Для максимального снижения количества рецидивов рака прямой кишки на фоне мощного неоадъювантного воздействия на опухоль

93 программа полирадиомодификации) необходимо выполнять качественную хирургическую операцию с тотальным удалением мезоректума, либо отступом не менее 5 см от дистального края опухоли.