Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Полиорганная недостаточность при остром панкреатите и ее роль в выборе лечебной и хирургической тактики

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

РІЧ* ОД

2 0 КАІІ ^7

На правах рукопису

КРИВОРУЧКО Ігор Андрійович

ПОЛІОРГАННА НЕДОСТАТНІСТЬ ПРИ ГОСТРОМУ ПАНКРЕАТИТІ ТА її РОЛЬ У ВИБОРІ ЛІКУВАЛЬНОЇ І ХІРУРГІЧНОЇ ТАКТИКИ

(Експериментально-клінічне дослідження)

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

14.01.03 — хірургія

Дніпропетровськ— 1997

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському науково-дослідному інституті загальної та невідкладної хірургії МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

ЗАЙЦЕВ Володимир Терентійович

Офіційні опоненти:

1. Академік НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор ШАЛІМОВ Олександр Олексійович

2. Доктор медичних наук, професор ЛУПАЛЬЦЕВ Володимир Іванович

3. Доктор медичних наук, професор БОНДАРЕНКО Микола Матвійович

Провідна організація: Київська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться " ^ 1997 р. 0 ¿3 ГОдині на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 03.02.03 в Дніпропетровській державній медичній академії (320044, Дніпропетровськ, вул. Дзержин-ського, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (320044, Дніпропетровськ, вул. Дзержин-ського, 9)

Автореферат розісланий " ^ 1997 р

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент /\Л?В.М.ТКАЧЕНКО

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність і ступінь дослідження теми дисертаціі.

Гострий панкреатит — найважливіша проблема екстреної хірургії, займає третє місце серед невідкладних захворювань органів черевної порожнини, складаючи 9—12,5 %, та вражає переважно людей працездатного віку (І.С.Білий та співавт., 1986; В.І.Лупальцев, 1988; О.О.Шалімов та співавт., 1994; С.А.Шалімов та співат., 1990).

Летальність при гострому панкреатиті залишається високою (3,6—32,5 %), досягаючи 100% при бактеріальній контамінації осередків некрозу підшлункової залози в ранні строки захворювання (В.О.Гагушин, 1996; Е.І.Гальперін. 1996; В.Т.Зайцев та співавт., 1992; В.С.Савельев та співавт., 1996; О.О.Шалімов та співавт., 1994; Н.Ве5ег еї аі., 1990).

До цього часу залишаються повністю не вирішеними питання з діагностики різноманітних форм гострого панкреатиту (частота помилкових діагнозів на різних етапах діагностики складає 10—50%), прогнозування його перебігу, що дуже важливо для вибору лікувальної та хірургічної тактики. (І.С.Білий та співавт., 1986; М.М.Богер, 1984; В.Т.Зайцев та співавт, 1991; В.С.Савельев та співавт., 1996).

Патогенез гострого панкреатиту складний (В.Г.Владимиров та співавт., 1986; В.І.Лупальцев, 1988; О.В.Пугаєв, 1989). Більше вивчені деякі його патобіохімічні аспекти, в основному — роль ферментів та інших біологічно активних речовин (В.Г.Владимиров та співавт., 1986; В.І.Лупальцев та співавт., 1991; В.С.Савельев та співавт., 1983; І.М.Вга^апга еі аі., 1986; М.М.Рагіоп еі аі., 1987). Разом з тим дані, які їснують у літературі, суперечливі, що призводить до неоднозначності лікувальної тактики (В.О.Гагушин, 1988;

В.Т.Зайцев та співавт., 1991; В.С.Савельев та співавт., 1996;

О.О.Шалімов та співавт., 1994; L.F.Hollender et а 1., 1983; J.H.C.Rason, 1984, 1990). Залишаються дискутабельними питання про вихідні морфологічні зміни, що відбуваються в ацинарних клітинах підшлункової залози (Н.К.Пермяков та співавт., 1995; L.F.Hollender et al., 1983; M.Wanke, 1981), про анатомічний та структурний прояв гострого панкреатиту (G.Dobrilla et al., 1985).

Питання хірургічної тактики, термінів та об’єму хірургічних втручань залишаються досі невирішеними, зокрема, питання попередження та лікування гнійно-некротичних ускладнень гострого панкреатиту, які саме і є причиною високої післяопераційної летальності, що досягає 60—85 % (В.Т.Зайцев та співавт., 1991;

B.C.Земсков, 1988; B.C.Савельев та співавт., 1996; О.О.Шалімов та співавт., 1994; C.Armbruster et al., 1994; H.Beger, 1991).

Подальше удосконалення лікувальної тактики при гострому панкреатиті, на наш погляд, залежить від вивчення характеру змін адаптаційно-пристосувальних механізмів та гомеостазу з метою раннього виявлення поліорганної надостатності, оскільки вона у значній мірі погіршує перебіг основного патологічного процесу (О.О.Шалімов та співавт., 1994; C.Armbruster., 1994; H.Beger et al., 1991).

У зв'язку з викладеним, найважливішим напрямком проблеми, що разбирається, є вивчення патогенезу захворювання і його ускладнень, розробка нових та удосконалення існуючих способів лікування різних форм гострого панкреатиту із врахуванням тяжкості перебігу захворювання та прогнозування, профілактика і ефективне лікування гнійно-некротичних ускладнень і поліорганної недостатності; розробка та удосконалення інструментальних методів лікування різних форм гострого панкреатиту і його ускладнень. Вивчення перелічених питань дозволить індивідуалізувати лікувальну та хірургічну тактику у хворих на гострий панкреатит.

Мета дослідження. Поліпшення результатів хірургічного лікування гострого панкреатиту шляхом застосування патогенетично обгрунтованої лікувальної тактики, методів діагностики, профілактики та лікування поліорганної недостатності.

Основні завдання дослідження:

Визначити значення морфологічних змін клітин підшлункової залози в патогенезі гострого панкреатиту та виділити клініко-морфологічні фази перебігу захворювання.

Розробити ефективну діагностичну програму гострого панкреатиту.

Розробити оптимальну класифікацію ступеня тяжкості інтоксикаційного синдрому у хворих на гострий панкреатит.

Вивчити особливості порушень механізмів адаптації, компенсації та репаративної регенерації при різних формах гострого панкреатиту в залежності від глибини ендотоксикозу і з'ясувати роль цих порушень в патогенезі поліорганної недостатності.

Розробити комп'ютерну зкспертну систему прогнозу перебігу та кінця хвороби.

Визначити особливості перебігу захворювання в залежності від розвитку поліорганної недостатності та виділити найбільш ефективні лікувально-тактичні підходи у хворих на гострий панкреатит.

Розробити нові способи та пристрої для лікування різних форм гострого панкреатиту, які дозволяють досягти найбільш сприятливих результатів лікування.

Дати патогенетичне обгрунтування запропонованої індивідуалізованої гомеостазозабсзпсчуючої інтенсивної терапії, а також визначити місце та роль різноманітних методів детоксикації, їх зфективність, раціональність та послідовність використання.

На підставі вивчення безпосередніх результатів хірургічного лікування розробити єдину стратегію профілактики і лікування поліорганної недостатності та гнійно-некротичних ускладнень у хворих на гострий панкреатит.

Наукова новизна.

Комплексне вивчення клініко-морфологічних особливостей гострого панкреатиту дозволило виявити ряд закономірностей, що дало можливість виділити фази розвитку захворювання, кожній з яких притаманні свої зміни ультраструктурної організації клітин підшлункової залози та рівень внутрішньоклітинних механізмів адаптації, компенсації та репаративної регенерації. Вперше запропоновано спосіб експериментального моделювання гнійно-некротичного панкреатиту (замовлення на винахід № 960206891), новими елементами у технології моделювання якого є порушення внутрішньоклітинних механізмів адаптації і імунологічної толерантності та бактеріальна контамінація осередків некрозу підшлункової залози з просвіту шлунково-кишкового тракту.

В процесі роботи переконливо доведено, що діагностика, прогноз, профілактика та лікування поліорганної недостатності і гнійно-некротичних ускладнень у хворих на гострий панкреатит являють собою єдину систему, яка включає визначення критеріїв ризику виникнення цих ускладнень, створення комп’ютерних експертних систем діагностики, прогнозування тяжкості та характеру перебігу захворювання, вибору індивідуальної лікувальної та хірургічної тактики, застосування способів корекції гомеостазу та лікування інтоксикаційного синдрому в залежності від виду органних порушень.

Вперше встановлено, що прогресування захворювання та розвиток поліорганної недостатності є наслідком порушення

внутрішньоклітинних механізмів адаптації, компенсації та репа-ративної регенерації у зв'язку з пригніченням проліферативних внутрішньоклітинних процесів. Вперше виділено типи імунних порушень при різних формах гострого панкреатиту, що дозволяє з нових позицій трактувати патогенез захворювання.

Розроблено і створено комп’ютерну експертну систему діагностики і прогнозування тяжкості та характеру перебігу різних форм гострого панкреатиту.

Розроблено класифікацію гострого панкреатиту, в основу якої покладено клініко-морфологічний принцип її побудови, що дозволяє індивідуалізувати лікувально-тактичний підхід.

В роботі доведено доцільність та ефективність малоінвазивних ендоскопічних методик лікування хворих на гострий панкреатит в системно-токсичній фазі захворювання, а також розроблено технологію хірургічного втручання при дифузному панкреонекрозі, сутність якої полягає у відтворенні системного інгібування ферментних процесів, що характеризують життєдіяльність підшлункової залози: внутрішньоклітинне інгібування функціонування ферментних систем + позаклітинне інгібування біохімічних про-цесів+підтримання впорядкованого стану травної системи за рахунок фонової кріодії+інгібування збудження центрів головного мозку, що детермінують стрес-реакцію+блокада адренорецепторів, через які реалізується ефект катехоламінів.

Вперше у вітчизняній та закордонній практиці розроблено способи та пристрої для лікування гнійно-некротичного панкреатиту, використання яких посилює репаративні внутрішньо- та позаклітинні процеси у підшлунковій залозі. Одержані авторське свідоцтво та патент про розробку пристроїв: для локальної гіпотермії підшлункової залози (а.с. № 1602513) та на основі використання випромінення гелій-неонового лазера (патент Росії № 2029571). Розроблено

техніку оперативних втручань, спрямованих на профілактику та усунення гнійно-некротичних ускладнень, систему заходів лікування та реабілітації тяжкої категорії хворих.

Теоретичне значення результатів дослідження

Автором в експерименті на тваринах за допомогою розробленої оригінальної моделі гнійно-некротичного панкреатиту, а також у клініці встановлено, що характер патологічних змін у підшлунковій залозі при гострому панкреатиті визначається станом і ступенем вираженості внутрішньоклітинних механізмів адаптації, компенсації та репаративної регенерації. Прогресування захворювання відбувається в результаті вичерпапия внутрішньоклітинними структурами компенсаторних резервів, пригнічення внутрішньоклітинних пролі-феративних процесів, наслідком чого є розпад мембранних систем та розвиток некрозу ацинарних клітин підшлункової залози, який супроводжується пошкодженням їх генетичного апарату. Ступінь вираженості та глибина інтоксикаційного синдрому визначають наступні порушення гомеостазу. Розвиток гнійно-некротичного панкреатиту відбувається в результаті як ендогенної, так і екзогенної контамінації осередків некрозу підшлункової залози на фоні порушень імунних механізмів захисту. Виявлені особливості покладено до основи патогенетичних методів лікування різних форм гострого панкреатиту.

Практичне значення результатів дослідження

Результатами проведеного дослідження обгрунтовано доцільність диференційованого підходу до лікування різних форм гострого панкреатиту. Виділені і виявилися ефективними мало-інвазивні ендоскопічні методи лікування даної патології (ендоскопічна папілотомія, назобіліарне дренування, лапароскопічне дренування черевної порожнини, поєднане з декомпресією біліарної

системи), які дозволяють стабілізувати стан більшості хворих і провести комплекс профілактичних заходів до усунення ускладнень захворювання.

Розроблено спосіб діагностики ступеня вираженості інтоксикаційного синдрому, вивчено можливості інтра- та екстра-корпоральної детоксикації, оцінено позитивні та негативні аспекти і наведено рекомендації щодо їх використання.

Вперше застосовано комп’ютерний спосіб діагностики типів імунних порушень в залежності від ступеня вираженості інтоксикаційного синдрому при гострому панкреатиті. Розроблено схеми імунокоригуючої терапії, що використовуються для корекції виявлених порушень у конкретного хворого.

Розроблено способи та пристрої для хірургічного лікування важких форм гострого панкреатиту, які дозволяють зменшити число гнійно-некротичних ускладнень, летальність і підвищити ефективність реабілітації оперованих хворих.

Впровадження наукових розробок у практику

Методи діагностики та лікування хворих на гострий панкреатит впроваджені в практику інших лікувальних закладів України шляхом проведення виїзних семінарів та конференцій, а також шляхом ознайомлення з ними практичних лікарів-хірургів під час їх навчання на курсах інформації в Харківському НДІ загальної та невідкладної хірургії.

Методичні рекомендації та 2 інформаційних листки впроваджено в областях України у відповідності з планом МОЗ.

Результати дослідження впроваджено у роботу відділення хірургії печінки та позапечінкових жовчних шляхів Харківського НДІ загальної та невідкладної хірургії, відділення хірургії печінки та портальної гіпертензії Київського інституту клінічної та експериментальної хірургії АМН України, хірургічних відділеннях

Харківської лікарні швидкої допомоги ім.проф. О.І.Мещанінова.

Апробація результатів наукових досліджень

Фрагменти дисертації викладені, обговорені та схвалені на обласних конференціях молодих вчених-медиків (Харків, 1992, 1994); на обласних науково-практичних конференціях (Херсон, 1990, 1993, 1995; Харків, 1992, 1995, 1997; Житомир, 1991; Запоріжжя, 1990; Суми, 1991, 1994; Чернівці, 1995; Бердянськ, 1991; Миколаїв, 1996; Черкаси, 1990; Симферопіль, 1992; Полтава, 1993); Пленумі правління Наукового товариства хірургів України (Чернівці, 1992); на навчально-методичній конференції завідуючих кафедрами медвузів України (Одеса, 1993); І (XVII) з’їзді хірургів України (Львів, 1994); на III Українському з’їзді гематологів та трансфузіологів (Суми, 1995); на Республіканській науково-практичній конференції хірургів (Харків, 1995); на Пленумі правління наукової спілки хірургів України (Одеса, 1996); на Республіканській науково-практичній конференції (Київ, 1996); на засіданні вченої ради Харківського НДІ загальної та невідкладної хірургії (1996).

Публікації за темою дисертації

За матеріалами дисертації опубліковано 31 праця, із них 2 — монографії. Видано 1 методичні рекомендації, отримано 1 авторське свідоцтво та 1 патент.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 375 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури (3 розділи), власних досліджень (6 розділів), закінчення, висновків і практичних рекомендацій. Бібліографія включає 204 авторів з країн СНД та 159 — іноземних. Роботу ілюстровано 73 таблицями та 70 рисунками.

Особистий внесок дисертанта у розробку основних положень дисертації.

Дисертаційна робота є самостійним фрагментом комплексних досліджень конкурсної теми МОЗ України ОК.92.37.217 “Розробити нові та удосконалити існуючі методи прогнозування, профілактики та хірургічного лікування гнійного панкреатиту” (№ держреєстрації 01940045292). Авторові праці належать загальна ідея, постановка та розв’язання проблеми, поглиблене вивчення клінічного матеріалу за спеціально розробленою програмою, постійна та безпосередня участь у здійсненні діагностичного та лікувального процесів і реалізації отриманих результатів в клінічній практиці- В процесі виконання дисертації автор особисто відібрав та критично проаналізував наявну літературу щодо теми дослідження, запропонував його головну мету. Автором виконано повністю експериментальний розділ роботи з моделювання гострого панкреатиту та вивчення структурних змін підшлункової залози. Він самостійно прооперував 108 хворих на гострий панкреатит. Ним особисто оброблено одержані лабораторні та клінічні дані. Усі пристрої, про які йде мова в дисертації, запропоновано дисертантом; ним були поставлені та обгрунтовані завдання з розробки математичної моделі прогнозу перебігу захворювання та перевірено її ефективність в клінічних умовах. Результати дослідження викладені дисертантом у монографіях, журнальних статтях, тезах, написаних одноосібно та у співавторстві, а також заслухані на багатьох конференціях та симпозіумах. У спільних публікаціях 85% ідей і розробок належить авторові.

Основні положення, винесені до захисту

1. Характер та рівень внутрішньоклітинних механізмів адаптації, компенсації та репаративної регенерації визначають

клініко-морфологічні форми захворювання, розвиток інтоксикаційного синдрому та поліорганної недостатності при гострому панкреатиті.

2. Діагностика, прогнозування перебігу, профілактика та лікування поліорганної недостатності і гнійно-некротичних ускладнень являють собою єдиний комплекс і основу для визначення стратегії і тактики лікування хворих на гострий панкреатит.

3. Раціональна тактика лікування хворих на гострий панкреатит включає всебічне вивчення особливостей перебігу захворювання, індивідуалізацію лікувальних засобів із врахуванням ступеня вираженості інтоксикації і поліорганної недостатності шляхом використання комп’ютерних експертних систем для дослідження порушень гомеостазу і прогнозування захворювання, виконання патогенетично обгрунтованої операції, а також включати методи інтра-та екстракорпоральної детоксикації, поєднані з корекцією імунних порушень, що необхідно для досягнення повноцінної лікувальної реабілітації хворих.

ОБ’ЄКТ, МЕТОДИ ТА МЕТОДОЛОГІЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

В роботі наведено результати експериментально-клінічного дослідження.

У експериментах було виконано 4 серії дослідів: у трьох серіях в гострих дослідах на 60 статевозрілих щурах лінії Вістар під гексеналовим наркозом (10 мг/кг) проводилося моделювання гострого панкреатиту шляхом осередкової кріодеструкції інтактної підшлункової залози (ПЗ) при температурі —196° С (20), перев’язування протокової системи ПЗ (20), перев’язування протокової системи та стимуляції зовнішньосекреторної функції ПЗ секретином із розрахунку 2 мг/кг (20). З метою вивчення характеру

структурних змін, які з’являються у паренхімі підшлункової залози, дослідження проводили через 3, 24, 48 та 72 год., а також через 7,

10, 25 та 30 діб. Четверта серія дослідів була проведена на 16 собаках, в котрих індуктували гнійно-некротичний панкреатит за розробленою нами технологією (замовлення на винахід № 960206891).

Клінічна частина роботи базується на порівняльному аналізі результатів обстеження та лікування 568 хворих (чоловіків — 329, жінок — 199), яких було поділено на дві групи. Контрольну групу становили 226 хворих, оперованих у міській лікарні швидкої та невідкладної допомоги ім проф. О.І.Мещанінова у 1985—1989 рр . (перший період досліджень). Виходячи з поставлених завдань дослідження, у цих хворих були вивчені результати діагностики і хірургічного лікування гострого панкреатиту, а також недоліки тактики лікування різних форм захворювання.

Основну клінічну групу склали 342 хворих ¡зрізними формами гострого панкреатиту, які знаходилися на лікуванні у Харківському НДІ загальної та невідкладної хірургії МОЗ України з 1990 до 1996 р. (другий період досліджень).

Хворих було розподілено за статтю та віком (табл. 1), а також за формами захворювання (рис. 1).

Етіологічними факторами розвитку захворювання стали патологія біліарної системи (63,7%), алкоголізм (19,6%), виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки (4,1%), травма підшлункової залози (2,5%), ускладнення ЕРХПГ (2,1%). Ідіопатичний панкреатит було діагностовано у 8 % випадків.

Найбільший процент (56,9 %) склали особи працездатного віку, серед яких найчастіше оперувалися чоловіки (58 %).

Діагностична програма у хворих основної групи містила, окрім загальноклінічного аналізу крові та сечі, рентгенологічні, ендоскопічні,

Таблиця 1 — Розподіл хворих за статтю та віком

Форма захворювання Стать Вік, років Разом

до 44 44-59 60-74 75-90 абс %

Набряковий Ч 2 8 24 14 48 8,5

панкреатит Ж 24 19 25 34 102 17,9

Панкреонекроз Ч 55 41 47 22 165 29,1

Ж 13 41 52 7 113 19,9

Гнійно-некротичний Ч 36 64 16 - 116 20,4

панкреатит Ж 8 12 4 - 24 4,2

Разом: 138 185 168 77 568

о/ /0 24,3 32,6 29,6 13,6 100,0

« 1 2

22 33 2

14 9 %

32 ♦4 Я

32 14 7.

набряковий дрібноосеред- велккоосеред- гнійно-некротичний

панкреатит ковий некроз ковий, субтоталь- панкреатит

ний, тотальний некроз

Рисунок 2 — Форми захворювання у хворих основної (О) і контрольної (К) груп

біохімічні, імунологічні, радіоімунні, радіологічні, бактеріологічні та морфологічні дослідження, а також УЗД.

В динаміці обстеження хворих здійснювались дослідження: пептидів середньої молекулярної маси (ПСММ) за Габриеляном Н.І. та співавт. (1984); лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ) за Кальф-Каліфом Я.Я. (1941); малонового діальдегіду (МДА) за Андре-євою Л.І. та співавт. (1988); антиоксидантних ферментів-супероксиддисмутази (СОД) та глутатіонредуктази (ГР) за Fried R. (1975) у модифікації Макаренко О.В. (1988); репаративної здатності ДНК за рівнем спонтанного та індукованого репаративного синтезу (PC) ДНК за Pauly L.Z. et al. (1977) у модифікації Ішханової М.О. та співавт. (1988); внутрішньоклітинний вміст циклічних нуклеотидів (цАМФ та цГМФ) радіоімунним методом за допомогою стандартного набору (Чехословаччина) та реактивність аденілатциклазної системи (рАЦС) шляхом інкубації лімфоцитів з 5 д]И ізопротеренолу; рівень хромосомних аберацій у лімфоцитах периферичної крові за методикою Moorhead et al. (1960).

Для уточнення діагнозу та визначення подальшої тактики лікування оцінювали функціональні стани: серцево-судинної системи за допомогою розробленої автоматизовапоі систсми обробки та розшиф-ровки реограм і аналізом результатів досліджень згідно з класифікацією B.C.Савельева та співавт. (1982); печінки (за загальним білком та його фракціями, загальним білірубіном та його фракціями, активностю трансаміназ та лужної фосфатази, за рівнем холестерину та загальних ліпідів); нирок (за зміною основних біохімічних показників крові — сечовина, креатинін, а також поглинально-видільної функції за допомогою Гіпурану І131); підшлункової залози (за вмістом амілази, трипсину, інгібітору трипсину, ліпази та глюкози сироватки крові; за вмістом інсуліну, С-пептиду та глюкагону, які визначали радіоімунологічним методом із використанням стандартних наборів

“Інсулін-РІА-Кіт” (Угорщина), “Bykmallinkroud” (Німеччина), “Ria Cambrige Nuclear Radiopharmacepticals” (США). Водночас вивчали рівень адренокортикотропіну (АКТГ), кортизолу (К), трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4) та ß-ендорфінів у сироватці крові радіо-імунологічним методом із використанням стандартних наборів фірм “Хофман Ля-Рош” (Швейцарія), “Ебот” (Німеччина), “Амершам” (США).

Вивчали фактори природної резистентності: функціональну активність Т-лімфоцитів — кількість активних (Та) та загальних (Тз) розеткоутворюючих лімфоцитів, реакцію бласттрансформації (РБТЛ) та розподіл клітин на субпопуляції: Т-хелпери (Тх) і Т-супресори (Тс), а також процес антитілоутворення — рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІЮ, тест лімфоцитотоксичності (Лк). Визначали вміст В-лімфоцитів та рівень імуноглобулінів класу

А, М та G. Неспецифічну резистентність оцінювали по змінам показників фагоцитозу та комплементу. Усі дослідження проводили у відповідності з рекомендаціями Ю.М.Зарецької (1983).

' Для оцінки імунного статусу розроблено експертну систему діагностики типів імунних порушень згідно с класифікацією Gell та Coombs (1975).

Статистична обробка результатів клініко-лабораторного обстеження проводилася за методом Стьюдента-Фішера, відмінності вважали вірогідними при 5%-вому рівні значущності.

Морфологічні вивчення підшлункової залози та деяких внутрішніх органів проводили у клінічних, секційних та експериментальних спостереженнях за допомогою світлової та електронної мікроскопії.

Бактеріологічне дослідження ексудату із черевної порожнини, жовчі та ділянок некрозу підшлункової залози проводили у відповідності з рекомендаціями K.І.Матвеева (1973).

В процессі обстеження хворих використовували: ультразвуковий апарат Sanolin SL-1 фірми "Siemens", лапароскоп фірми "Karl Storz" (Німеччина), дуоденоскоп JF В4 фірми "Olympus" (Японія).

Клініко-анатомічний аналіз проведено у 126 хворих, що померли.

Для ідентифікації прогностичних критеріїв, які впливають на перебіг та кінець захворювання і визначення їх цінності, було проведен вибірковий аналіз історій хвороби 86 пацієнтів, оперованих в 1990—1992 рр. З’ясували роль 83 різноманітних факторів, а також визначили статистично значущі характеристики досліджуваних показників, пов'язаних із ступенем тяжкості захворювання з використанням критерію XI2, таблиць зв’язаності ознак, звичайних та рангових кореляцій Спірмена (І етап). На II етапі було сформовано базу знань, яку було введено у персональний комп’ютер IBM PC./АТ разом з машиною логічного виводу та інтерфейсом, пов’язаними з поясненнями. На підставі аналізу експериментальних та клінічних даних виділено чотири групи хворих відповідно стадії захворювання.

Перша група — хворі на набряковий панкреатит (І стадія). Друга група — хворі на дифузно-дрібноосередковий панкреонекроз (II стадія). Хворим першої та другої груп проводилося консервативне лікування, виконувалися малоінвазивні ендоскопічні та оперативні втручання за суворими показаннями. Третя група — хворі на дифузний панкреонекроз ( III стадія ): великоосередковий, субтотальний, тотальний. Цим пацієнтам проводились консервативно-реанімаційні заходи, інструментальні та оперативні втручання . Четверта група — хворі на гнійно-некротичний панкреатит ( IY стадія): інфікований некроз, абсцес ПЗ . Ці пацієнти поступали, в основному, із інших лікувальних закладів і їм виконувалися повторні оперативні втручання.

Розподіл хворих на групи за стадією захворювання дозволяє здійснити первинну селекцію хворих за ступенем ризику виникнення ускладнень, вести динамічний моніторинг ступеня тяжкості патологічного процесу, прогнозувати перебіг та кінець хвороби, обгрунтувати строки виконання оперативних або інструментальних втручань.

У роботі був використаний байєсовський підхід до побудови логічного виводу (теорема Байєса), який базується на припущенні того, що практично для будь-якого положення існує апріорна ймовірність того, що це положення істинне. При цьому для кожного свідчення (показника) обчислюється ціна свідчення (ЦС) за формулою:

п

ЦС = 5 [Р(Ні:Е) - Р(Ні : не Е)], тобто І = 1

ціна свідчення обчислюється для кожного свідчення Е як сума максимальних змін ймовірностей, які можуть відбутися у всіх “п” гіпотезах. Потім система знаходить максимальну ЦС і може запросити інформацію для відповідного свідчення. При обробці даних були одержані вагові ЦС (С8), які мають прогностичну значущість відповідних ознак (табл. 2). Прогнозування перебігу захворювання здійснювалося за двома варіантами: І варіант — прогнозування за вихідними даними, II варіант — за сукупністю вихідних даних та даних, отриманих через 48 год проведення інтенсивної терапії (точність прогнозу складає 91,6%). Питання комп’ютер ставив сам, висвітлюючи його на екрані. Кожне наступне питання залежало від ціни свідчення. Для кожного конкретного хворого були різні як загальна сума питань, так і їх послідовність.

На III етапі провели тестову перевірку достовірності експертної системи у 32 хворих, оперованих у 1993—1995 рр.

Таблиця 2 — Розподіл ЦС ознак, які включені до експертної

системи

Свідоцтво Ціна

При надходженні хворих

Стадія захворювання 1,24

Вік хворих 0,57

Супутні захворювання 1,09

Ураження жовчовивідних шляхів 0,25

Дані лапароскопії 1,09

Об'єм операції 1,09

Лейкоцити 0,98

ПСММ- 1,65

Загальний білок 1,11

Загальний білірубін 0,13

Фібриноген 1,47

Сечовина 1,41

Креатинін 1,38

АЛТ 1,48

АСТ - 1,51

ЛФ 1,42

Глюкоза 1,57

Через 48 годин

Лейкоцити 1,86

ПСММ 1,95

Загальний білок 1,71

Загальний білірубін 1,64

Фібриноген 1,95

Динамічна кишкова непрохідність 1,95

Сечовина 2,00

Креатинін 2,00

АЛТ 1,89

АСТ 1,86

ЛФ 1,90

Глюкоза 1,95

Кортизол 1,95

МДА 1,85

Коефіцієнт токсемії 1,74

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Головним методом наукового дослідження в експериментальних та клінічних розділах роботи став метод моделювання, основу якого склало відтворення еволюційно сформованих просторово-часових об’єктів, що вивчаються: ацинарна клітина підшлункової залози (ПЗ)

— гіперфункція її та розрив дукто-ацинарних сполучень — набряк та некроз ацинарних клітин — системно-токсичні ураження внутрішніх органів — гнійно-септичні ускладнення.

При індукції гострого панкреатиту шляхом осередкової кріо-деструкції ПЗ (і -196 °С) відзначено, що вона призводить до лейкоцитарної інфільтрації та набряку строми вже через 3 год після індукції захворювання, а через 48—72 год в ній виявляються осередки некрозів із загибеллю 50 % тварин у ці строки спостереження. Результатом кріодеструкції інтактної ПЗ експериментальних пацюків, які одужали, явилися склеротичні зміни паренхіми, найбільш виражені на 25—30 добу. Перев’язування протокової системи ПЗ не призводить до розвитку некротичних змін ацинарних клітин, зміни внутрішньоклітинних органел носять дистрофічний характер і синтетичні внутрішньоклітинні процеси при цьому переважають над катаболічними. Перев’язування протокової системи ПЗ на фоні стимуляції зовнішньої секреції у 80% спостережень призводило до розвитку ти піч ного панкреонекрозу, який послідовно проходив стадію геморагічного набряку (через 3 год після індукції захворювання) та некрозу (1 — З доба), з наступною загибеллю тварини. В 20% спостережень даної серії дослідів активація компенсаторно-пристосувальних внутрішньоклітинних механізмів (набухання мітохондрій, помірна вакуо-лізація ендоплазматичної сітки, зменшення числа крист, просвітлення матриксу), певно обмежували прогресування панкреатиту та перехід стадії набряку у стадію некрозу ацинарних клітин.

Розвиткові гнійно-некротичного панкреатиту сприяли не тільки протокова гіпертензія і гіперфункція ПЗ, а також бактеріальна контамінація осередків некрозу ПЗ з просвіту шлунково-кишкового тракту на тлі пригнічення імунних факторів захисту, що реалізовано нами в удосконаленій моделі захворювання (замовлення на винахід № 960206892).

Представлені результати експериментального моделювання гострого панкреатиту знайшли свою реалізацію в клінічних умовах та підтвердили положення про фазовий характер змін у ПЗ, які характерні для різних форм захворювання.

У “передфазі” захворювання морфологічні зміни ПЗ свідчили про включення механізмів компенсації порушеної функціональної активності внутрішньоклітинних органел та мембранних систем клітин ацинусу ПЗ, що проявлялося набуханням мітохондрій, зменшенням числа крист, просвітленням матриксу через наявність внутрішньоклітинного набряку.

У “пусковій” фазі захворювання спостерігається розвиток двох стадій: 1) стадія активації внутрішньоклітинних процесів; 2) стадія деструктивних змін ацинозних клітин. В першій стадії, яку спостерігали у хворих на набряковий панкреатит, виявлено активізацію новоутворення внутрішньоклітинних органел, підвищення кількості мембран та зв’язаних з ними рибосом, збільшення числа вільних рибосом в цитоплазмі як екзокринних панкреацитів, так і центро-ацинозних клітин, що вказувало на вмикання механізмів внутрішньоклітинної регенерації у відповідь на ушкодження клітини. У тих випадках, коли внутрішньоклітинні структури вичерпували свої компенсаторні резерви, розвивалася друга стадія “пускової” фази захворювання, яку спостерігали у хворих на некротичний панкреатит (ультраструктурні зміни внутрішньоклітинних органел проявлялися як розпад мембранної системи та загибель клітин), а прогресуючий

розвиток захворювання включав "системно-токсичну" (системно-токсичні ураження) та "септичну" (при розвиткові гнійно-некротичного панкреатиту) фази.

На підставі доказів репрезентативності вибірки, одержаних у першому періоді досліджень даних, проведено аналіз, результати якого дозволили відповідно до мети дослідження встановити реальні резерви і визначити найбільш раціональні шляхи лікування хворих на гострий панкреатит. Висновки, яких ми дійшли, було покладено в основу удосконалення лікувальної та хірургічної тактики, прийомів і способів виконання операцій у другому періоді спостережень (1990— 1996 рр.).

Важливим елементом раціональної лікувальної тактики у хворих на гострий панкреатит є застосування діагностичної програми, яка дозволяє уникнути помилок. Ця програма нам убачається таким чином:

<УЗД^^ ^ЕГДСХ

.^>ЛАПАРОСКОП1Я уКТ , ЛАБОРАТОРНІ ТЕСТИ ^ ЕРХПГ причому ЕРХПГ проводиться за суворими показаннями: клінічний прояв біліарної гіпертензії (жовтяниця, холангіт).

Аналіз причин летальних кінців, проведений нами у 126 хворих на панкреонекроз, показав, що інтоксикаційний синдром (ІС) у хворих на прогресуючий перебіг захворювання складається з трьох процесів, що послідовно розвиваються: у ранній період (до 7 діб) його основу складають ферментна та пігментна токсемія, а при розвиткові гнійно-некротичного панкреатиту (8—14 доба) — бактеріальна токсемія.

ІС за глибиною порушень та рівнем можливих компенсаторно-відновлювальних реакцій поділено нами на три ступеня: І ступінь— компенсації, II ступінь — субкомпенсації, III ступінь —декомпенсації.

Для об’єктивної оцінки глибини ІС при гострому панкреатиті, окрім використання загальнотоксичних тестів (ПСММ та ЛІІ), нами розроблено коефіцієнт токсемії (КТ), який об’єктивно відображає взаємозв’язок між вираженістю гемодинамічних показників (серцевий індекс (СІ), ударний індекс (УІ) та загальний периферичний опір (ЗПО)) та інкреторних порушень ПЗ (інсулін (ІРІ) та С-пептид) при надходженні хворих, а також в динаміці обстеження та лікування:

кт = (азпо/асі х ауі) х (аїрі х ас-пептид)

Перший ступінь (компенсації) охоплював такі зміни гомеостазу, які легко коригувалися власними детоксикаційними системами і спостерігався у 138 (40,4 %) хворих основної групи. Токсемія при цьому проявлялася підвищенням ПСММ в середньому у 1,6 разу, ЛІІ — у 3,9 разу, КТ — у 1,5 разу і супроводжувалася помірними порушеннями функції печінки та нирок. Функціональний стан ПЗ характеризувався деяким зниженням відношення ІРІ/С-пептид в середньому до 0,20 (в контролі 0,24). Гемодинамічні порушення характеризувалися розвитком гіпердинамічного типу кровообігу, причому як І фази ( високий рівень СІ та УІ на фоні зниження ЗПО), так і II фази (нормальний рівень СІ та УІ на фоні підвищення ЗПО).

ІС І ступеня супроводжувався підвищенням рівня МДА (в середньому на 33.1%) та СОД (на 17,6% ) і характеризувався відсутністю порушень проліферативної здатності клітини (нормальний рівень цАМФ та рАЦС). Деяке підвищення гормонів центральної та периферичної ланок регуляції (АКТГ, К, Т3 і Т4), на фоні високого (на 214,2 %) рівня Р-ендорфінів, вказувало на вмикання механізмів адаптації, спрямованих на обмеження стрес-реакції в даної категорії хворих.

Розвиток ІС І ступеня у 32 % хворих не призводив до порушень

імунної системи, а у 68 % діагностувався 3-й (імунокомплексний) тип імунних порушень (рис. 2), для якого характерним є підвищення ЦІК в середньому у 3,6 разу, зниження вдвічі рівня бактеріальної активності нейтрофілів, низький рівень комплементу (на 33,3 %), зниження Тз і Та лімфоцитів (на 58,9 % та 44,3 %), Тх (на 68,9 %) і підвищення Тс (на 35,2 %).

# 1 2 3

0 0 19 7,

0 ЗО 0 7,

і 68 70 24 7\

0 0 57 7

[ 32 0 0 7,

ОШі ®2 ІЗ ІІ4 ПЗи

реагіновий цитотоксичний імунокоплексний Т-клітинно-опосередковий Рисунок 2—Типи імунних порушень у хворих на гострий панкреатит (1, 2, 3 — ступінь ІС)

Другий ступінь (субкомпенсація) відмічено у 168 (49,1 %) хворих. ІС характеризувався підвищенням ПСММ в середньому у 2,2 разу, ЛІІ—в 6,5 разу, КТ— у 2,8 разу. Токсемія супроводжувалася гіпопротеїнемією, гіпербілірубінемією, гіперферментемією трансаміназ та лужної фосфатази, гіперліпідемією та низьким рівнем холестерину, а також порушеннями поглинально-видільної функції нирок та підвищенням рівня креатиніну та сечовини у крові (в середньому у 4,2 і 2,1 разу). Інкреторна функція ПЗ характеризувалася зниженням відношення ІРі/С-пептид в середньому до 0,17 (контроль 0,24), гіперсекрецією глюкагону (у 9,4 разу) та гіперглікемією (у 2,2 разу).

У хворих з ІС II ступеня зареєстровано різнопланові гемодинамічні зрушення, проте прогресуючий перебіг захворювання характеризувався розвитком І фази гіподинамічного режиму кровообігу, для якої були характерними низька величина серцевого викиду та значне підвищення ЗПО: СІ — на 36,8%, УІ — на 40,3 % були менші, ніж показники у контрольній групі, а ЗПО — підвищено в середньому на 70,8% (на фоні артеріальної гіпотензії і тахікардії без порушень продуктивності лівих відділів серця). При цьому легенева гіпертензія супроводжувалася підвищенням загального периферичного судинного тонусу та легеневого артеріального опору (відповідно на 36,1 % та 28,7%) без істотних порушень показників, що характеризують продуктивність правих відділів серця.

Ріст рівня МДА (в середньму на 71,3 %) супроводжувався зниженням СОД, ГР (відповідно на 39,2 % та 14%) і рівня РС ДНК як спонтанного, так і індукованого (відповідно у 1,2 та 1,3 разу). У відповідь на токсемію відбувалася активація компен-санаторно-пристосувальних внутрішньоклітинних процесів, про що свідчило збільшення цАМФ у середньому на 25,2 % і рАЦС — на 20,8 %. Ураження генетичного апарату клітини спостерігалося на ДруГИгі ТгіЖДСКЬ ЗЗХБОрЮВаНКЯ І ХараКТсрИЗуВаЛОСЯ ПІДБНІД0ННЯМ рІВНЯ хромосомних аберацій, які перевищували у 5—6 разів рівень спонтанних мутацій.

Реакція гіпофізарно-надниркової системи у відповідь на розвиток захворювання і токсемію характеризувалася паралельним збільшенням АКТГ та К (у 2—3 рази), а вміст Т3 і Т, був зниженим у всі строки дослідження ( у 1,4 та 1,1 разу). Рівень р-ендорфінів у середньому на 411,6 % перевищував показники контрольної групи

і у 1,9 разу —показники, що реєструвалися у хворих з ІС І ступеня.

Розвиток ІС II ступеня супроводжувався порушеннями імунної системи у всіх хворих і характеризувався розвитком 3-го (імуно-

комплексного) типу реакцій у 70 %, та 2-го (цитотоксичного) — у 30 % хворих (див. рис. 2), який відзначався зниженням рівня комплементу (в середньому на 43,4 %) та проліферативної активності Т-лімфоцитів у РБТЛ з ФГА ( на 28,1 %), незважаючи на їх нормальний (у 15 % хворих — знижений) вміст у крові, а також зниженням відношення Тх/Тс до 0,5 (у контролі 2,5) за рахунок підвищення Тс ( на 28,7 %).

ІС III ступеня (декомпенсація) характеризувався глибокими порушеннями гомеостазу (розвиток кардіоваскулярної та легеневої недостатності, ДВЗ — синдрому) при повній неспроможності природних детоксикаційних систем (розвиток печінкової, ниркової недостатності або їх поєднання). ІС III ступеня діагностовано у 36 (10,5 %) хворих основної групи, він проявлявся підвищенням ПСММ в 3,2, ЛІІ — у 13,1 разу, КТ — у 3 і більше разів. Гемодинамічні порушення у більшості хворих характеризувалися розвитком синдрому “малого серцевого викиду” (зниження СІ, УІ, ЗПО на фоні артеріальної гіпотензії, зниження ОЦК, розвитку легеневої гипертензії та порушення продуктивності лівих та правих відділів ссрця). Інкреторна функція ПЗ відзначалася зниженням відношення ІРІ/С-пептид б середньому до 0,16 (контроль 0,25), гіперсекрецією глюкагону (у 9,5 разу) та гіперглікемією (у 2,1 разу).

Підвищення рівня МДА (в середньому на 93,5 %) супроводжувалося виснаженням антиоксидатної активності крові, зниженням спонтанного (на 17,5 %) та індукованого (на 45,9 %) РС ДНК і пригніченням проліферативних внутрішньоклітинних процесів, про що свідчило зниження внутрішньоклітинного вмісту цАМФ у 1,2 разу і рАЦС — у 1,1 разу. Важка токсемія сприяла ураженню генетичного апарату клітини — рівень хромосомних аберацій у 6 і більше разів перевищував рівень спонтанних мутацій.

Розвиток ІС III ступеня характеризувався розходженням у

центральній (гіпофіз) та периферичній (надниркові залози) ланках ендокринної регуляції за рахунок виснаження глюкокортикоїдної функції кори надниркових залоз: вміст К у даної категорії хворих в середньому у 1,2 разу був нижчий, аніж у хворих з ІС II ступеня. Синдром “низького Т3” спростерігався у всіх хворих з ІС III ступеня.

Імунні порушення в даної категорії хворих характеризувалися розвитком 4-го (Т-клітинно-опосередкованого) типу імунних реакцій у 57 %, 3-го (імунокомплексного) — у 24 % і 1-го (реагінового) — 19% хворих (див. рис. 2).

У хворих з 4-м типом імунних порушень при нормальному (у 17 % хворих—зниженому) вмісті Тз лімфоцитів відмічався підвищений їх рівень спонтанної проліферації (на 20,5 %) та зниження мітогеніндукованої проліферації у РБТЛ з ФГА ( на 45,6 %), що свідчило про сенсибілізацію Т-клітинної популяції антигеном, а також високий вміст Тс ( на 44,3 %) та низький Тх (на 79,1 %).

Для хворих з 1-м типом імунних реакцій характерними порушеннями були: низький рівень І£ й ( на 28,6 %), який є конкурентним антигеном для запобігання І^Е—опосередкованої реакції, при досить високому рівні В-лімфоцитів ( на 52,6 %), І^А — гі п е р гл о б ул і її е м ія (н^ 1* 7,2 /о ) та низьким рівень Тс (на 33,6 /^).

На підставі проведених досліджень була індивідуалізована лікувальна та хірургічна тактика, розроблені способи етапної профілактики та лікування поліорганної недостатності і гнійно-некротичних ускладнень у хворих на гострий панкреатит.

Основою лікувальної тактики з останніми є проведення консервативної терапії, яка надається протягом 24—48 год і включає:

а) підтримуючу терапію; б) терапію, спрямовану на профілактику ускладнень. У цей час проводиться ідентифікація етіологічного фактору, діагностика стадії захворювання та робиться його прогноз.

При холецистопанкреатиті та деструкції жовчного міхура хворих

з І та II стадією захворювання оперувалися в екстреному порядку (22 хворих). Якщо протягом 24—48 год проведення лікувальних заходів у хворих з І та II стадією захворювання і холелітіазом прогнозували розвиток ускладнень, операцію здійснювали у терміновому порядку з метою профілактики прогресування процесів деструкції ацинозних клітин підшлункової залози (14 хворих). У відстрочуваному порядку (7—14 доба) оперували хворих с холелітіазом після нормалізації у них клініко-лабораторних показників (10 хворих).

Усім цим хворим проводили холецистектомію (ХЕ) і зовнішнє дренування гепатикохоледоху (ГХ) без широкого розтину та дренування сальникової сумки (СС) з метою профілактики її вторинного інфікування. При виявленні патологічних змін з боку ГХ (холедохолітіаз, стріктура великого сосочка дванадцятипалої кишки або їх сполучення) хворим молодого і середнього віку проводили санацію жовчних шляхів у вигляді холедохолітотомії (6 хворих), а в хворих літнього та старечого віку — корекцію біліарної гіпертензії проводили шляхом виконання ендоскопічної папілотомії (ЕПТ)і але не раніше, ніж через 12 —15 діб (13 хворих). Летальних кінців та гніино-некротичних ускладнень у даної катєгорп хворих не спостерігали.

При наявності явищ гнійного холангіту, біліарної гіпертензії та відсутності деструкції жовчного міхура 54 хворим з І та II стадією захворювання проводили термінову декомпресію жовчних шляхів (І етап), здійснюючи ЕПТ та встановлюючи назобіліарний дренаж (НБД). Крім того, у 24 хворих з дрібноосередковим панкреонекрозом та жовтяницею було виконано лапароскопічні втручання: накладання холецистостоми (ЛХС) та дренування черевної порожнини 1—2 мікроіригаторами. Дані заходи були спрямовані на профілактику можливого ендогенного інфікування підшлункової залози. Летальних

кінців та гнійно-некротичних ускладнень у даної категорії хворих не було. У подальшому у 22 хворих на II етапі були виконані оперативні втручання, спрямовані на санацію біліарної системи.

Така тактика у хворих на набряковий панкреатит та дрібно-осередковий панкреонекроз біліарної етіології дозволила значно знизити ризик розвитку гнійно-некротичного панкреатиту, який у даної категорії хворих може бути пов’язаний з прямими маніпуляціями на ПЗ; вторинним інфікуванням у зв’язку із залишенням дренажів у СС; прогресуванням процесів деструкції ацинозних клітин ПЗ, ендогенним інфікуванням ділянок некрозу та генералізацією патологічного процесу.

Хірургічна тактика у хворих з III стадією захворювання визначалася вираженістю токсемії і поліорганної недостатності, етіологією захворювання, наявністю ферментативного перитоніту та ступенем його розповсюдженості. Усім хворим проводили реанімаційно-консервативні заходи, спрямовані на досягнення в максимально короткий час переривання процесів деструкції ацинозних клітин ПЗ.

У 46 хворих на дифузний панкреонекроз, ускладнений розлитим ферментативним перитонітом, комплексні реанімащино-консервативні заходи доповнювались дренуванням черевної порожнини з 4—5 точок, декомпресією біліарної системи шляхом накладання ЛХС (24 хворих) або встановлення НБД (18 хворих) та санацією біліарної системи, проведенням гіпотермічного перитонеального діалізу (26 хворих). Дані заходи були спрямовані на збереження неушкодженою як можна більшої частини ПЗ, детоксикацію організму та профілактику гнійно-септичних ускладнень.

Гемодинамічні або волемічні, а також поліорганні розлади, які прогнозувалися в процесі проведення інтенсивної терапії на протязі

зо

48 год, а також зріст механічної жовтяниці та неможливість розв'язання ії ендоскопічним шляхом послужили показаннями щодо активного оперативного втручання у 64 хворих. При переважному ураженні тіла та хвоста ПЗ виконували дистальну резекцію (6 хворих). У випадку дифузного ураження — некректомію ПЗ, дренування СС наскрізними дренажами для проведення локального гіпотермічного діалізу у післяопераційному періоді (58 хворих). При холелітіазі дані втручання доповнювалися ХЕ та зовнішнім дренуванням ГХ (40 хворих), при його відсутності — холецистостомією (18 хворих). Всім маніпуляціям на ПЗ передували заходи, спрямовані на блокаду її функціональної здатності. У 42 хворих здійснювали локальну гіпотермію ПЗ за допомогою розробленого приладу (а.с. № 1602513), а у 16 хворих — запропоновану нами технологію , суть якої полягає у відтворенні системного біоінгібування ферментних процесів, які характеризують життєдіяльність ПЗ:

внутрішньоклітинне інгібування функціонування ферментних процесів + позаклітинне інгібування екстрацелюлярних біохімічних процесів + підтримання впорядкованого стану за рахунок фонової крюдії + здійснення блокади центрів головного мозку та адрено-рецепторів. .

Досягнення вказаної мети під час операції здійснювалося послідовним виконанням блокади центрів головного мозку і адренорецепторів за допомогою внутрішньовенного введення метаболіту гамма-аміномасляної кислоти (ГОМК) та індералу, а ПЗ оброблялась охолодженим до +2...+4 °С 30%—вим розчином поліетіленоксиду (ПЕО-400 ) із розрахунку 30 мл/70 кг маси хворого. Відомо, що кріопротектор змішаної дії ПЕО-400 володіє максимальними захисними властивостями і в умовах різко виражених катаболічних розладів сприяє пролонгованій

пригнічуючій дії локальної гіпотермії, яка здійснювалася через 5— 10 хвилин після дії ПЕО за допомогою розробленого приладу. При цьому температура ПЗ знижувалася до 27 28 °С і підтримувалася у післяопераційному періоді шляхом гіпотермічного діалізу СС .

Із 110 хворих на дифузний панкреонекроз після операції померло 26. Головними причинами летальності були поліорганна недостатність (20 хворих), арозивні кровотечі із судин ПЗ (4 хворих), емболія легеневої артерії (2 хворих).

Хірургічна тактика у хворих з IV стадією була різною в залежності від форми захворювання (інфікований некроз чи абсцес підшлункової залози).

Основними чинниками, що визначали об’єм оперативного втручання у даної категорії хворих, є такі: розповсюдженість гнійно-некротичного процесу у ПЗ, заочеревинній клітковині (ЗК) та черевній порожнині ; морфологічні зміни при виконанні оперативного втручання (наявність чи відсутність чітко помітного бар’єру між ураженими та неураженими тканинами); наявність поліорганної недостатності та патології в біліарній системі.

Некректомію ПЗ та ЗК із формуванням лапароперції та етапні санації патологічного вогнища здійснювали при розлитому гнійному перитоніті або множинних метастатичних запливах черевної порожнини з роззитком у хворих поліорганної недостатності, септичного шоку, або при рецидивуючій арозивній кровотечі (6 хворих).

При інфікованих некрозах ПЗ та ЗК, відсутності чіткої візу-алізації між ураженими та неураженими тканинами і секвестрації у строки до 2 тижнів від початку захворювання здійснювали:

а) субтотальну лівосторонню резекцію ПЗ з пролонгованим локальним гіпотермічним діалізом СС (12 хворих);

б) некректомію ПЗ з пролонгованим локальним гіпотермічним діалізом, для чого СС дренували 3—4 дренажами (16 хворих) .

При інфікованих некрозах ПЗ, ЗК та секвестрації і у строки більше

2 тижнів від початку захворювання здійснювали некректомію ПЗ і ЗК із формуванням панкреатолапаростоми та етапні санації патологічного вогнища за розробленою методикою (23 хворих).

При абсцесах ПЗ здійснювали дренування, вилікування та активну аспірацію вмісту із порожнини (39 хворих) . У 21 з них дренування здійснювали за допомогою спеціальних приладів для внутрішньопорожнинної лазерної терапії з метою стимуляції репаративних процесів у ПЗ та оточуючих тканинах.

Розтин та дренування парапанкреатичної флегмони проведено у 12 хворих.

При холелітіазі оперативні втручання у хворих на гнійно-некротичний панкреатит доповнювалися ХЕ та наружним дренуванням ГХ (14 хворих).

Із 108 хворих на гнійно-некротичний панкреатит померло 36. Основними причинами післяопераційної летальності були поліорганна недостатність (22 хворих), гострий сепсис (8 хворих) та арозивні кровотечі із судин ПЗ (6 хворих).

На підставі результатів порівняльного аналізу летальності у хворих на панкреонекроз та гнійно-некротичний панкреатит у першому і другому періодах спостережень ми дійшли висновку, що ії зниження залежить, насамперед, від діференційованого підходу до лікування різних категорій хворих і використання реанімаційно-хірургічного методу, який включає проведення інтенсивної терапії, спрямованої на нормалізацію основних параметрів постійності внутрішнього середовища і комплексну детоксикаційну терапію, яка повинна здійснюватися поєднано, передбачаючи одночасний вплив на комплекс:

первинний осередок + тонка кишка + черевна порожнина + рідкі середовища (кров, лімфа).

У хворих з III та ІУ стадією захворювання реанімаційно-хірургічний метод включав застосування комплексу інтра-корпоральних (гіпотермічний перітонеальний діаліз та діаліз СС, інфузійна терапія, ентеросорбція) та екстракорпоральних методів детоксикації (гемосорбція, плазмаферез). При цьому вони використовувались поєднано із врахуванням механізму їх дії, найбільш вираженого детоксикаційного ефекту та типу імунних порушень, усунення яких сприяє зниженню рівня токсемії.

На І етапі поєднаної терапії метаболічних порушень на фоні інфузійної терапії використовували цілеспрямовану антибіо-тикотерапію з метою зменшення (ліквідації) бактеріальної токсемії та її негативної дії на циркулюючий пул Т-лімфоцитів. На II етапі поєднаної корекції проводили ентеросорбцію (карбосфер по 15 г З рази на добу на протязі 10 днів). На III етапі проводився празмаферез із поповненням об’єму ексфузованої плазми поліелектролітними розчинами, синтетичними амінокислотами та жировими емульсіями. При імунодепресії Т-клітинної ланки між сеансами плазмаферезу вводився імуномодулятор (тимоген — 100 мкг на протязі 10 днів).

Дана схема використовувалася у хворих з інтоксикаційним синдромом II — III ступеня, що супроводжувалися розвитком 1 (реагінового), 2 (цитотоксичного) та 3 (імунокомплексного) типу імунних порушень.

При розвитку інтоксикаційного синдрому III ступеня, який супроводжувався анемією та розвитком 4 типу (Т-клітинно-опосеред-кований) імунних порушень, у 12 хворих корекція метаболічних порушень здійснювалася шляхом використання вище перелічених етапів та додаткового введення 1—2 доз кріоконсервованих клітин ембріонального походження (IV етап).

Запропонована етапна корекція порушень метаболізму у хворих на дифузний панкреонекроз та гнійно-некротичний панкреатит

дозволяє знизити рівень токсемії, усунути імунні порушення та досягти більш ефективної лікувальної реабілітації хворих.

ВИСНОВКИ

1. Адаптаційно-компенсаторні порушення внутрішньоклітинних процесів у підшлунковій залозі суттєво впливають на формування клініко-морфологічної форми захворювання, прогресуючий перебіг патологічного процесу, розвиток інтоксикаційного синдрому, який веде до значних порушень метаболізму і розвитку поліорганної недостатності у хворих на гострий панкреатит.

2. Умовами для розвитку гнійно-некротичного панкреатиту є як ендогенна контамінація осередків некрозу підшлункової залози з просвіту шлунково-кишкового тракту на фоні пригнічення імунних факторів захисту, так і екзогенне інфікування в результаті прямих втручань на підшлунковій залозі у ранні строки захворювання.

3. Застосування неінвазивних та інвазивних способів діагностики гострого панкреатиту дозволяє у 94,2% хворих з'ясувати причину, стадію захворювання, наявність ускладнень та визначити оптимальну лікувальну тактику.

4. Розвиток інтоксикаційного синдрому при гострому панкреатиті супроводжується надлишковим накопиченням продуктів ПОЛ вже на ранніх стадіях захворювання з високим темпом подальшого їх зростання на тлі пригніченості антиоксидантної системи організму, а прогресуючий перебіг захворювання і розвиток поліорганної недостатності веде до зниження репаративного синтезу ДНК, пригнічення проліферативних внутрішньоклітинних процесів, ураження генетичного апарату клітини на тлі переростання компенсаторних нейроендокринних реакцій в патологічні.

5. Вперше виділено 4 типи імунних порушень у хворих на гострий панкреатит, які залежать від вираженості поліорганної недостатності та тісно пов’язані з глибиною токсемії.

6. Об'єктивизація тяжкості перебігу гострого панкреатиту із врахуванням розробленої клініко-морфологічної класифікації захворювання і комп'ютерної експертної системи дозволяє виділити найбільш ефективні способи профілактики і лікування поліорганної недостатності, строки та типи операцій, спрямованих на попередження гнійно-некротичних ускладнень. Точність прогнозу складає 91,6%.

7. Ендоскопічні малоінвазивні втручання є методом вибору у лікуванні хворих на гострий панкреатит у системно-токсичній фазі захворювання, що дозволяє у більшості випадків добитися абортивного перебігу захворювання, усунути ферментативний перитоніт та протокову гіпертензію, ліквідувати обтураційну жовтяницю і холангіт, провести ряд лікувальних заходів, спрямованих на профілактику розвитку поліорганної недостатності та гнійно-некротичних ускладнень.

8. Оперативні втручання у хворих на дифузний панкреонекроз передбачають послідовну блокаду центрів головного мозку та адренорецепторів, інгібування внутрішньоклітинних та позаклітинних біохімічних процесів у підшлунковій залозі і підтримання впорядкованого стешу травної снстсшИ зй рахунок фонової кріодії розробленим способом та пристроєм.

9. Оперативні втручання у хворих на гнійно-некротичний панкреатит повинні доповнюватися широким дренуванням сальникової сумки за допомогою розробленого нами приладу, який дозволяє здійснювати одночасно дренування, вилікування та стимуляцію репара-тивних процесів у підшлунковій залозі за допомогою випромінювання гелій-неонового лазера.

10. Лікування інтоксикаційного синдрому при гострому панкреатиті повинно здійснюватися комплексно, із врахуванням ступеня інтоксикації, по основним середовищам організму (кров,

лімфа) і шляхом виведення та нагромадження токсинів (первинний осередок, черевна порожнина, кишечник, печінка, нирки), а також передбачати поєднане використання інтра- та екстракорпоральних методів детоксикації при важкому перебігу захворювання. Базисний метод екстракорпоральної корекції метаболічних порушень— плазмаферез.

11. Запропонований спосіб лікування інтоксикаційного синдрому у хворих на гострий панкреатит дозволяє одночасно здійснювати корекцію інтоксикаційного синдрому та імунні порушення, що підсилює детоксикаційний ефект.

12.,Розроблена індивідуалізована програма діагностики, прогнозування та лікування хворих на гострий панкреатит дозволила знизити летальність при дифузному панкреонекрозі з 54,3% до 23,6%, число гнійно-септичних ускладнень на 10,8 % і летальність при гнійно-некротичному панкреатиті з 62,5% до 33,3 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Традиційна клініко-лабораторна діагностика гострого панкреатиту повинна доповнюватися УЗД, лапароскопією, за показаннями — ендоскопічною ретроградною холангіопанкреато-графією з обов’язковою оцінкою ступеня вираженості інтоксикаційного синдрому.

2. Для визначення глибини інтоксикації надійними параметрами служать загальнотоксичні тести (ПСММ, JII1) при одночасній оцінці порушень функцій печінки та нирок, доповнені визначенням розробленого нами коефіцієнту токсемії. Основою для встановлення IC І ступеня служать показники ПСММ — 0,250—0,400 у.о., ЛІІ — 1,5—3,0 у.о., КТ — 1,5—2,0 у.о. при наявності компенсованих порушень функції печінки та нирок; II ступінь ІС встановлюється при наступному рості загальнотоксичних тестів: ПСММ — 0,400

—0,600 у.о., ЛІІ — 3,0—6,0 у.о., KT — 2,0—3,0 у.о. з розвитком субкомпенсованих порушень функції печінки або нирок; IC III ступеня встановлюється при значних змінах загальнотоксичних тестів: ПСММ—більше 0,600 у.о., ЛІІ—більше 6,0 у.о., КТ—більше 3,0 у.о.

з одночасною наявністю декомпенсованих порушень функції печінки та нирок (гостра печінкова та ниркова недостатність, або їх поєднання).

3. Імунологічний скринінг відіграє важливу роль у діагностиці та прогнозі захворювання. Для встановлення порушень специфічної та неспецифічної резистентності організму необхідно використовувати експертну систему діагностики типів імунних порушень у відповідності з класифікацією Gell та Coombs, що дозволяє індивідуалізувати імунокоригуючу терапію у кожного конкретного хворого.

4. Прогнозування кінця захворювання є своєрідним ЕОМ-скринінгом виділення найбільш важкого контингенту хворих з небезпекою летального кінця, а використання запропонованої нами комп’ютерної системи дозволяє не тільки прогнозувати кінець гострого панкреатиту, але і вибирати індивідуальний метод ХІрурГІЧКОГО БТруЧЗННЯ у КОНКрсТНОГО ХБОрОГО.

5. У випадку помилкового виконання лапаротомії при набряковому панкреатиті та дрібноосередкової деструкції підшлункової залози підведення дренажів у сальникову сумку протипоказане. Альтернативою “закритим" методам хірургічного лікування хворих на гострий панкреатит у системно-токсичній фазі захворювання є малоінвазивні ендоскопічні втручання (ендоскопічна папілотомія, назобіліарне дренування, лапароскопічне дренування черевної порожнини у поєднанні з декомпресією біліарної системи). Оптимальні результати хірургічного лікування інфікованого некрозу підшлункової залози забезпечують некректомія, накладання

панкреатолапаростоми та виконання етапних санацій патологічного вогнища. Оперативні втручання при абсцесах підшлункової залози повинні закінчуватися широким дренуванням порожнини за допомогою “лазерного” дренажу для проведення одночасного вилікування та стимуляції репаративних процесів.

6. Комплексна терапія гострого панкреатиту повинна включати одночасну корекцію порушень гомеостазу, вплив на первинний осередок та лікування інтоксикаційного синдрому. Терапія ІС повинна здійснюватися комплексно за основними середовищами організму (кров, лімфа) та шляхом нагромадження і виведення токсинів (нирки, печінка, черевна порожнина, кишечник). Залогом успіціного лікування ІС є імунокорекція із врахуванням типів імунних порушень, що, врешті-решт, підсилює детоксикаційний ефект різних методів інтра- та екстракорпоральної детоксикації.

Список опублікованих праць, що відображають основні положення дисертаціі

1. Адаптационно-приспособительные механизмы и интоксикационный синдром при остром панкреатите. — Харьков : "Око", 1996,— 192 с.

2. Гелий-неоновые лазеры в хирургии. — Харьков, 1995. — 155 с. (соавт. Ю.П.Спиженко, А.Е.Лагода и др. ).

3. Диагностика и лечение обтурационной желтухи неопухолевого генеза //Клин, хирургия. — 1991. — № 9. — С. 29—32 (соавт. В.Т.Зайцев, Б.И.Пеев и др.).

4. Диагностика и лечебная тактика при различных формах острого панкреатита / / Клин, хирургия. — 1991. —№ 11. — С. 1—4 (соавт. В.Т.Зайцев, Б.И.Пеев и др.).

5. Антибактериальная и иммунокорригирующая терапия

разлитого гнойного перитонита // Клин, хирургия. — 1992. — № 4. — С. 1—4. (соавт. В.Т.Зайцев, И.В.Гусак и др.).

6. Профилактика и лечение легочных осложнений после экстренных операций на органах брюшной полости у больных старше 60 лет // Вестн. хирургии. — 1992. — № 2. — С. 216— 220 (соавт. В.Т.Зайцев, Н.К.Голобородько и др.).

7. Плазмаферез и иммунокорригирующая терапия в комплексе лечения больных с панкреонекрозом / / Клин, хирургия. — 1993.

— № 11. —С. 3—5 (соавт. В.Т.Зайцев, Е.М.Климова и др.).

8. Применение гелий-неонового лазера в комплексном лечении послеоперационного внутрибрюшного абсцесса // Клин, хирургия.— 1993.— № 6.— С. 3—5 (соавт. В.Т.Зайцев, И.В.Гусак и др.)

9. Прогнозирование течения панкреатогенного шока при динамическом исследовании показателей центральной гемодинамики у больных с панкреонекрозом в фазе энзимной токсемии // Клин, хирургия. — 1994. —№ 4. — С.30—33 (соавт. А.А.Хижняк, Ю.З.Лифшиц и др.).

10. Модифицированная тактика лечения больных с некротическим панкреатитом // Клин, хирургия. — 1994. — № 11. —

С.З—6 (соавт. А.А.Шалимов, Ю.З.Лифшиц и др.).

11. Состояние стресс-лимитирующих и стресс-реализующих систем организма при панкреонекрозе в системно-токсической фазе / / Клин. хир. — 1994. — № 11. — С. 10—13 (соавт. А.А.Хижняк, Е.М.Климова и др.).

• 12. Механизмы возникновения полиорганной недостаточности

при перитоните / / Клин, хирургия. — 1996. — № 2—3. — С.32 (соавт. И.В.Гусак, А.М.Тищенко и др.).

13. Иммунные нарушения при остром панкреатите и принципы иммунокорригирующей терапии// Клин, хирургия.— 1997.— № 1.—

С. 11-14.

. 40

14. Этиология, патогенез и морфогенез острого панкреатита// Клин, хирургия.:— 1997.— № 2.— С. 48—52.

15. Интоксикационный синдром при остром панкреатите / / Клин, хирургия.— 1997.— № 2.— С. 14—16.

16. Диагностическая и лечебная тактика у больных старше 60 лет с различными формами острого панкреатита / / Республ. межвед. сборник “Общая и неотложная хирургия”, Вып.20. — 1990.

— С. 98—101 (соавт. И.В.Сариан).

17. Предупреждение гнойно-некротических осложнений при лечении деструктивных форм острого панкреатита: Тез. докл. Пленума правления Научного общества хирургов Украины "Гнойносептические осложнения в хирургии”. — Черновцы, 1992. — С.54— 56 (соавт. А.А.Хижняк, Е.М.Климова, В.А.Линев).

18. Гнойно-септические осложнения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости : Тез. докл. Респ. учебнометодической конф. зав. кафедрами общей хирургии медвузов Украины "Методические аспекты преподавания общей хирургии. Актуальные вопросы гнойной хирургии". —Одесса, 1993. — С. 94—96 (соавт. В.Т.Зайцев, М.П.Брусницына и др.).

19. Использование сочетанных методов детоксикации в лечения хирургического эндотоксикоза / / Там же. — С. 81—82 (соавт. И.В.Гусак, Ф.Ф.Усиков и др.).

20. Возможности прогнозирования гнойно-септических осложнений панкреонекроза: Тез. докл. научно-практической конф. "Актуальные вопросы неотложной хирургии органов брюшной полости”-— Харьков, 1993. — С. 33—34 (соавт. Н.А.Никифорова, Г. А. Шапошников).

21. Применение препаратов антиоксидантного действия в комплексном лечении больных с острым панкреатитом, осложненным перитонитом / / Там же. — С. 34 — 36 (соавт. В.М.Ревин, Г. А. Шапошников).

22. Роль циклических нуклеотидов и антиоксидантной системы крови в оценке механизмов повреждений и адаптации при остром панкреатите / / Акт. вопросы хирургической гастроэнтерологии. Том I.— Харьков, 1994. — С. 14—15.

23. Хирургическое лечение гнойно-септических осложнений панкреонекроза / / Там же. — С. 15—16 (соавт. Ю.З.Лифшиц,

В.В.Крыжевский и др.).

24. Прогнозирование и профилактика гнойных осложнений острого панкреатита: Тез. докл Юбилейной конф., поев. 75-летию профессора Л.Г.Завгороднего.— Донецк, 1994. — С.67 (соавт. Ф.П.Воробьев, Ю.З.Лифшиц и др.).

25. Синдром полиорганной недостаточности при панкрео-некрозе // Там же. — С.68 (соавт. А.А.Хижняк, Л.А.Пономарев).

26. Постнекротические гнойные осложнения панкреонекроза: Тез. докл. научно-практич. конф "Клинические вопросы хирургии".—Харьков, 1994. — С.39—40 (соавт. И.В.Гусак).

27. Лечение острого панкреатита // Там же. — С.40—41 (соавт. В.В.Бойко, А.В.Малоштан и др.).

28. Применение криоконсервированных гемопоэтических клеток для коррекции анемии и иммунного дисбаланса при гнойносептических осложнениях и травмах органов брюшной полости: Тез. докл III съезда гематологов и трансфузиологов Украины.— Сумы, 1995. — С.87—88 (соавт. Е.М.Климова, Н.К.Голобородько и др.).

29. Хирургическое лечение гнойно-некротического панкреатита: Тез. докл. научно-практ. конф. хирургов Украины "Гнойно-септические осложнения в неотложной хирургии". — Харьков, 1995. — С.127— 129.

30. Классификация острого панкреатита. Концепция патоморфологического и тактического подхода: Сб. научн. трудов ХМУ "Медицина сегодня и завтра". — Харьков, 1996. — С.67—68.

31. Лечение острого билиарного панкреатита: Тез. докл. Респ. научно-практ. конф. "Диагностика и хирургическое лечение заболеваний и повреждений желчных протоков". — Киев, 1996.—

С. 73—74 (соавт.В.Т.Зайцев, А.М.Тищенко и др.)

Винаходи

1. А.С. № 1602513 "Устройство для гипотермии поджелудочной железы" вщ 1.07.1990 р.

2. Патент №'2029571 "Устройство для облучения световым излучением" вщ 27.02.1995 р.

SUMMARY

Kryvoruchko I.A. Polyorgan insufficiency by acute pancreatitis and its role in selections of the therapeutic and surgical tactics. Manuscript. The thesis for a doctor's medical degree in accordance with speciality 14.01.03 — surgery. The Dnepropetrovsk State Medical Academy. Dnepropetrovsk, 1997.

It defences 31 works, 1 author certificate and 1 patent for invention, containing the experimental and clinical information abaut mechanisms of polyorgan insufficiency development and pyo-necrotic complications of the acute pancreatitis. It has been established that intracellular proceses in pancreas have an essential influence on the forming of the disease clinico-morphologic forms, determine its progressing course, development of the intensive syndrom, which favours the next metabolic disorders and development of the polyorgan insufficiency. The development of the optimum surgical and treatment tactics in the patients with acute pancreatitis, providing the use of the optimum diagnostic program and objectification of the course difficulty of disease with the application of prognostic criteria, gualitative and guantitative estimation of the intoxication syndrome and connected with it homeostasis disorders, performance of the pathogeneticaly

grounded surgical interventions, accomplishment of the systemic bioinhibition of biochemical and stimulation of reparative processes in pancreas, as well as the use of individualized homeostasis therapy constitute the common complex and basis for prophylaxis and treatment of the polyorgan insufficiency and pyo-necrotic complications. It has been realized the new methods and instruments inroduction in surgical practice, there are cited data of the their efficiency in comparison with well-known methods in this article.

АННОТАЦИЯ

Криворучко И.А. Полиорганная недостаточность при остром панкреатите и ее роль в выборе лечебной и хирургичсскои тактики. Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.03 — хирургия. Днепропетровская государственная медицинская академия. Днепропетровск, 1997.

Защищается 31 работа, 1 авторское свидетельство и 1 патент, содержащие экспериментальные и клинические сведения о механизмах развития полиорганной недостаточности и гнойнонекротических осложнений при остром панкреатите. Установлено, что адаптационно-компенсаторные нарушения внутриклеточных процессов в поджелудочной железе оказывают существенное влияние на формирование клинико-морфологических форм заболевания, определяют его прогрессирующее течение, развитие интоксикационного синдрома и полиорганной недостаточности. Разработка оптимальной хирургической и лечебной тактики у больных острым панкреатитом, предусматривающей использование рациональной диагностической программы и объективизация тяжести течения заболевания с применением прогностических критериев, качественная и количественная оценка интоксикационного синдрома

и связанных с ним нарушений гомеостаза, выполнение патогенетически обоснованных оперативных вмешательств, осуществление системного биоингибирования биохимических процессов и стимуляция репаративных процессов в поджелудочной железе, а также использование индивидуализированной гомеостазообеспечивающей терапии составляют единый комплекс и основу для профилактики и лечения полиорганной недостаточности и гнойно-некротических осложнений. Осуществлено практическое внедрение разработанных способов и инструментов в практику хирургии, приводятся данные об эффективности их в сравнении с известными методами.

КЛЮЧОВІ СЛОВА:

гострий панкреатит, поліорганна недостатність, інтоксикаційний синдром, гнійно-некротичні ускладнення, адаптаційно-пристосувальні механізми, прогноз, профілактика та лікування.

Кандидатська дисертація на тему "Предупреждение гнойнонекротических осложнений при лечении различных форм острого панкреатита" захищена у 1989 р.