Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль генов катехоламинергической системы в формировании устойчивости к стрессорам у подростков мужского пола с эссенциальной артериальной гипертензией

На правах рукописи

КОСОВЦЕВА Арюна Сергеевна

РОЛЬ ГЕНОВ КАТЕХОЛАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ УСТОЙЧИВОСТИ К СТРЕССОРАМ У

ПОДРОСТКОВ МУЖСКОГО ПОЛА С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.03.03 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

005533704

г 6 СЕН 2013

Иркутск-2013

005533704

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители: доктор медицинских наук, член-корр. РАМН,

профессор Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Валентинович

Официальные оппоненты:

Осипова Елена Владимировна, доктор биологических наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории патофизиологии репродукции.

Семинский Игорь Жанович,-доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой патологии с курсами клинической иммунологии и аллергологии.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский универсш-ет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Томск.

Защита состоится % октября 2013 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан « (£ » 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шолохов Леонид Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Эссенциальная артериальная гипертензия (ЭАГ) является широко распространенным заболеванием с высоким риском поражения органов - мишеней и потенциальной опасностью для жизни больного (ДАГ 1, 2000; http://www.who.int/ru/, 19.02.2013). Механизмы, вовлекаемые в процесс формирования ЭАГ и участвующие в процессе ее первичной компенсации, многообразны (Баирова Т.А., 2009). До настоящего времени не утратила свою актуальность нейрогенная концепция Г.Ф. Ланга (1935, 1958), постулирующая психоэмоциональный стрессор как фактор риска ЭАГ. Устойчивость к повреждающему действию эмоциональных стрессоров является интегральной характеристикой, включающей психовегетативную и организменную компоненты жизнедеятельности индивида. Индивидуальная устойчивость к стрессорам обусловлена включенностью центральных и периферических звеньев стресс-системы, в том числе катехоламинергической системы (Крыжановский Г.Н., 2002). Нейроны, участвующие в нейрохимической трансмиссии катехоламинов, имеют широкую представленность и множество межнейрональных связей, сбалансированная работа которых генетически детерминирована.

Полиморфизмы генов катехоламинергической системы определяют процессы высвобождения и обратного захвата катехоламинов как в центральной нервной системе, обеспечивая эмоционально-личностные паттерны реагирования, так и на периферии - в постганглионарных симпатических нервах, сосудах и сердце, определяя соматовегетативные реакции (Гайсина Д.А., 2004; Казанцева A.B., 2008; Хуснутдинова Э.К., 2012; Cloninger C.R., Brüse S. McEwen., 2000; Comings D.E., 2000; Jonsson E.G., 2003; Rief A„ 2003; Kim J„ 2005; Fu C„ 2008; Wehrwein E.A., 2008; Zhang Y, 2012). Переход адаптивных сердечно-сосудистых реакций организма на стрессор к дизадаптивным с формированием ЭАГ генетически детерминирован (Шулутко Б.И., 2001; Крыжановский Г.Н., 2002; Долгих В.В., 2004; Баирова Т.А., 2007; Колесникова Л.И., 2009).

Предпринимались попытки описания портрета личности пациента с ЭАГ, однако целостной единой эмоционально-личностной структуры авторам описать не удалось (Вейн A.M., 1998; Баирова Т.А., 2003; Гарганеева Н.П., 2004; Поляков В.М., 2005; Бугун О.В., 2008; Копылов Ф.Ю., 2008; Pogodina A.V., 2008). До настоящего времени остается отрытым вопрос генетической детерминации психологических качеств, предрасполагающих к неадаптивной реакции на стрессор со стороны психики и организма, а также ресурсных эмоционально-личностных возможностей, позволяющих преодолеть стрессор без формирования ЭАГ. Особую актуальность данное направление имеет в подростковом возрасте у «... индивидуумов, с определенными личностными чертами, генетически заложенными и (или) обусловленными психогенными воздействиями детского возраста» (Вейн A.M., 1998) и приводящим к формированию дизадаптивного паттерна эмоционально-поведенческого реагирования.

На основании вышеизложенного, основной целью нашей работы явилось определение роли генов катехоламинергической системы в формировании психовегетативного статуса и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у подростков мужского пола с ЭАГ.

Для достижения поставленной цели последовательно решались последующие задачи:

1. Установить взаимосвязь эмоционально-личностных характеристик и циркадного профиля уровня АД у подростков мужского пола с ЭАГ.

2. Провести в группе лиц с ЭАГ и в контрольной группе сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов

катехоламинов: ген агдтадренорецепторов (-1291C>G ADRA2A), ген переносчика норадреналина {-1287G>A NET), инсерционно-делеционный полиморфизм гена рецептора дофамина II типа (-141С Ins/Del DRD2).

3. Выявить ассоциации полиморфизмов генов катехоламинергической системы с эмоционально-личностными чертами, уровнем катехоламинов и кортизола в крови, вегетативным статусом, состоянием центральной и периферической гемодинамики, особенностями циркадного профиля уровня АД.

4. Определить наличие ген-генного взаимодействия полиморфных вариантов генов катехоламинергической системы и описать влияние синергизма полиморфизмов на клинические проявления ЭАГ у подростков мужского пола.

5. Разработать модели прогнозирования личностных и структурно-функциональных изменений у подростков мужского пола с ЭАГ с учетом результатов генетического тестирования для разработки персонифицированных программ первичной и вторичной профилактики.

Научная новизна

Впервые получены данные о распространенности генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов катехоламинергической системы у здоровых подростков и подростков с ЭАГ мужского пола славянской этнической принадлежности Восточной Сибири.

Установлено, что шизотимность и гипертимность являются психологическими особенностями подростков мужского пола с ЭАГ, которые приводят к стабилизации ЭАГ.

Получены приоритетные данные о вкладе генов катехоламинергической системы в формировании эмоционально-личностных особенностей у подростков мужского пола с ЭАГ Восточной Сибири. Высокую патогенетическую значимость имеют полиморфизмы -1291C>G ADRA2A и -141С Ins/Del DRD2, отражающие генетически детерминированную интегративность психовегетативных и соматических процессов у подростков с ЭАГ мужского пола: G-аллель полиморфизма -12910G гена аг-адренорецептора ассоциирована со снижением вербальной агрессии на фоне шизотимных черт личности, повышением упругоэластических свойств сосудов и вариабельности САД; /ля-аллель полиморфизма -141С Ins/Del гена DRD2 связана с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости, а также нарушением центральной гемодинамики в виде увеличения фракции выброса и времени гипертензии САД и ДАД.

Впервые установлено, что полиморфизм -1287G>A гена NET, являясь индифферентным в отношении эмоционально-личностных и других патогенетически значимых механизмов формирования ЭАГ, при ген-генном взаимоотношении реализует полимерный эффект с генотипами СС ADRA2A и IIDRD2 в виде нарушения упругоэластических свойств сосудов, повышения вариабельности АД и тревожности у подростков мужского пола.

Практическая значимость

Результаты исследования дополняют спектр молекулярно-генетических маркеров ЭАГ, определяя тем самым группу повышенного риска раннего становления ЭАГ, формирования гемодинамически и негемодинамически неблагоприятных изменений среди подростков мужского пола.

В работе впервые разработаны модели прогнозирования гемодинамически значимых и негемодинамических фенотипических признаков по результатам молекулярно-генетического тестирования генов катехоламинергической системы и их синергизма у пациентов с ЭАГ. На основании данных моделей предоставляется возможность реализовать персонифицированный подход к пациенту, определить риск развития клинических проявлений ЭАГ у конкретного подростка мужского пола по

данным генетического тестирования, психодиагностического обследования. Концентрации катехоламинов и кортизола.

Результаты исследования позволяют определить направленность психологической коррекции подростков мужского пола с ЭАГ с учетом генетически детерминированного эмоционально-личностного профиля. При этом ранняя диагностика и коррекция генетически детерминированных психологических характеристик, отражающих устойчивость подростков мужского пола к стрессорам, позволит в дебюте заболевания предотвратить формирование и последующую стабилизацию ЭАГ. Генетически детерминированная недостаточность коммуникативной компетентности и высокая гипертимность являются неблагоприятными в отношении стабилизации ЭАГ у подростков мужского пола, что требует своевременных психотерапевтических, коррекционных и психообразовательных вмешательств.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эмоционально-личностные особенности подростков мужского пола с ЭАГ ассоциированы с полиморфизмами генов катехоламинергической системы: -¡291C>G гена агл-адренорецептора ADRA2A и -141С Ins/Del гена рецептора дофамина второго типа DRD2.

2. G-аллель полиморфизма -I2910G гена аг-адренорецептора связана со снижением вербальной агрессии на фоне шизотимных черт личности, повышением периферического сопротивления сосудов и вариабельности САД у пациентов с

3. ЭАГ; /ля-аллель полиморфизма -141С Ins/Del гена DRD2 связана с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости, повышением фракции выброса и увеличением времени гипертензии САД и ДАД.

Апробация и публикации

Апробация материалов диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Межрегиональной научно-практической конференции студентов и аспирантов, (Новокузнецк, 2009), Международной 68-й Научной итоговой студенческой конференции им. Н.И. Пирогова (Томск, 2009), VII Байкальской конференции «Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике» (Иркутск, 2011), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы психологической реабилитации лиц с ограниченными возможностями» (Москва, 2011), VII Всероссийском семинаре памяти профессора H.A. Белоконь «Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей» (Уфа, 2011), VIII международной научно-практической конференции «Перспективные вопросы мировой науки - 2012» (София, 2012), XVI Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2013), конкурсе молодых ученых, проводимом в рамках XVI Межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2013).

Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках госбюджетной темы ФГБУ НЦ ПЗСРЧ СО РАМН «Психофизиологические и клинико-метаболические особенности формирования артериальной гипертензии у детского и подросткового населения Восточной Сибири». По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 3 в рецензируемых изданиях, входящих в перечень, рекомендованных ВАК при защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук по тематике работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических

рекомендаций. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 214 источников, в том числе 179 публикаций иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе Клиники ФГБУ «Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН. Набор материала осуществлялся с 2010 по 2012 год. Всего обследовано 207 подростков мужского пола, из них основную группу составили 110 подростков с верифицированным диагнозом ЭАГ и 97 практически здоровых подростков.

Критериями включения в общую группу были:

• мужской пол,

• возраст от 14 до 17 лет,

• славянская этническая принадлежность,

• информированное согласие пациента на исследование.

Критерии включения в основную группу:

• отсутствие симптоматического характера АГ.

Критерии включения в контрольную группу:

• отсутствие наследственной отягощенности по ЭАГ,

• отсутствие изменений уровня АД, АГ различного генеза,

• отсутствие на момент обследования острого заболевания или обострения хронического заболевания.

Критерии исключения:

• несоответствие критериям включения,

• наличие тяжелых соматических заболеваний (хронические заболевания сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы, печени, почек),

• вторичная АГ,

• прием базисной терапии ЭАГ.

Средний возраст подростков основной группы - 15,92±1,13 лет, группы контроля - 15,12±2,71 лет.

Необходимость исследования именно подростков мужского пола обусловлена требованием гомогенности групп по половому признаку в генетических исследованиях, поскольку полиморфизмы генов могут иметь половую, возрастную и этническую детерминированность. Кроме того, заболеваемость ЭАГ у мальчиков в три раза выше, чем у девочек, что определяет мужской пол как немодифицируемый фактор риска ЭАГ.

Всем обследуемым группы контроля была проведена оценка показателей АД по таблицам перцентильного распределения АД в зависимости от возраста, пола и роста в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов «Диагностика, лечение и профилактика АГ у детей и подростков». В качестве нормальных принимались показатели САД и ДАД 10-90 перцентиля, уровень САД и ДАД в пределах 90-94 перцентиля оценивался как «высокое нормальное АД», высоким считались значения свыше 95 перцентиля (Рекомендации..., 2003).

Лабораторные методы исследования:

1. Исследование катехоламинов и кортизола. Количественное определение адреналина, норадреналина, дофамина, кортизола в плазме крови осуществляли на микропланшетном ридере ВюТЕК ЕЬ*808 (США) с использованием реактивов «1ВЬ» (Германия). За референтный уровень адреналина приняты показатели <680 пМ/л, за референтный уровень норадреналина приняты показатели <3550 пМ/л, за референтный

уровень дофамина приняты показатели <650 пМ/л, за референтный уровень кортизрла приняты значения 155 - 660 мН/л.

2. Молекулярно-генетические методы

Выделение ДНК. Материалом для исследования, послужила тотальная геномная ДНК, выделенная из образцов цельной венозной крови. Венозную кровь забирали из локтевой вены в вакутейнер с ЭДТА (раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты, ГОСТ 10652-73). Выделение тотальной ДНК проводили методом аффинной сорбции.

Амплификация ДНК. Амплификацию участков ДНК, содержащих полиморфные фрагменты и сайты рестрикции, проводили в автоматическом ПЗР термоциклере «Терцик», ДНК-Технология. Использовали коммерческие наборы производства ГосНИИ Генетика. Детекцию проводили в вертикальном электрофорезе в полиакриламидном геле, окрашенном бромистым этидием.

Психодиагностические методы

1. Мини-СМИЛ. Адаптированный сокращенный вариант Стандартизированного многофакторного метода исследования личности (Собчик JI.H., 1984). Мини-СМИЛ является модифицированной сокращенной версией опросника СМИЛ, пригодного для диагностики личности лиц с 12 лет. Включает 65 вопросов, направлен на определение выраженности личностных свойств по 10 шкалам: 1-оценка сосредоточенности на плохом самочувствии, 2-общий фон настроения, 3-эмоционально-вегетативная неустойчивость, 4-возбудимость, 5—особенности межличностного общения, 6-ригидность, 7-тревожность, 8-шизотимные черты, 9-гипертимность, О-интровертирсия. По каждой шкале максимальное количество баллов = 5. Показатели ниже 3 баллов расцениваются как нормативные.

2. Шкала тревожности Ч.Д. Спилбергера - Ю.Л. Ханнина. Включает 40 вопросов: 20 для определения уровня личностной тревожности (ЛТ) и 20-для определения уровня реактивной тревожности (РТ). На каждый вопрос предлагается выбрать один из 4 вариантов ответов: «нет, это не так», «пожалуй так», «верно, так», «совершенное верно». Нормативные значения для данного теста по ЛТ и РТ: менее 30 баллов - низкий уровень тревожности, 31-45 - умеренный уровень тревожности, 46 и более - высокий уровень тревожности.

3. Опросник агрессивности Басса-Дарки (1957 г.) разработан А. Басом и А. Дарки для оценки выраженности агрессивности (Дерманова И.Б., 2002). Оценивает агрессивность подростков по 8 шкалам: физическая агрессия (использование физической силы против другого лица), косвенная (агрессия, окольным путем направленная на другое лицо или ни на кого не направленная), раздражение (готовность к проявлению негативных чувств при малейшем возбуждении (вспыльчивость, грубость), негативизм (оппозиционная манера в поведении от пассивного сопротивления до активной борьбы против установившихся обычаев и законов), обида (зависть и ненависть к окружающим за действительные и вымышленные действия), подозрительность (в диапазоне от недоверия и осторожности по отношению к людям до убеждения в том, что другие люди планируют и приносят вред), вербальная агрессия (выражение негативных чувств как через форму (крик, визг), так и через содержание словесных ответов (проклятия, угрозы, споры)), чувство вины (выражает возможное убеждение субъекта в том, что он является плохим человеком, что поступает зло, а также ощущаемые им угрызения совести). Референсные значения индекса агрессивности 17-25 баллов, индекса враждебности - 310.

4. Опросник стрессоустойчивости личности (Киршева Н.В., Рябчикова Н.В., 1995). Включает 18 утверждений, на которые предлагается 3 варианта ответов: редко, иногда, часто. На основании ответов выводится суммарная оценка уровня

стрессоустойчивости. 51-42 - низкий уровень, 41-34 - средний и чуть выше среднего, 33-22 — выше среднего и высокий.

Инструментальные методы исследования

1. Кардиоинтервалография (КИГ). Ритмологические характеристики КИГ оценивали на основе записи 100 последовательных кардиоинтервалов в клиноположении после 10-минутного отдыха и 100 кардиоинтервалов непосредственно после перехода пациента в вертикальное положение (Кубергер М.Б., 1985). После измерения интервалов R-R на ленте с точностью до 0,02 секунд проводился анализ основных показателей вариационной пульсометрии: мода (Mo), вариационный размах (ДХ), амплитуда моды (Амо) и индекс напряжения (ИН), определяющийся по формуле: Амо/2*Мо*ДХ. Используя данные кардиоинтервалографии, оценивали исходный вегетативный тонус (ИВТ) и вегетативную реактивность (BP).

2. Клиноортостатическая проба (КОП). Процедура: в исходном положении ребенок лежит 10-15 минут, после чего определяется ЧСС и АД, затем встает и стоит в удобном для него положении в течение 10 минут, не на что не опираясь. Сразу же после перехода в вертикальное положение, а затем ежеминутно в течение 10 минут измеряются ЧСС и АД. Ребенок вновь ложится, и в течение 4 минут подсчитывается пульс и измеряется АД. По полученным данным строится график КОП - на оси абсцисс откла-дываются минуты пробы, на оси ординат - ЧСС, САД, ДАД. На основании графика выделяли 5 патологических вариантов: гиперсимпатикотонический, гипердиастолический, асимпатикотонический, симпатикоастенический, астеносимпатический.

3. Суточное мониторирование уровня артериального давления (СМАД)

Мониторное наблюдение АД осуществлялось в естественных условиях с

помощью портативного аппарата для суточного мониторинга АД «Oscar 2» для системы «OXFORD Medillog Prima» с использованием осциллометрического метода измерения АД. Анализировались следующие параметры: средние суточные, дневные и ночные значения систолического и диастолического АД, коэффициент вариабельности (KB) САД и ДАД, среднесуточный, дневной и ночной индекс времени (ИВ) гипертензии САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД, СИ частоты сердечных сокращений (ЧСС).

4. Ультразвуковое исследование

Ультразвуковое исследование выполнялось на аппарате «Aloka SSD 1400», согласно рекомендациям американского эхокардиографического общества (Shiller N.B., 1989). Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ), определяли конечный диастолический/систолический размер левого желудочка (КДРЛЖ/КСРЛЖ), определяли ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ). Вычисляли массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux (Devereux R.B., 1986):

ММЛЖ = 1,04*(ТМЖП+ТЗСЛЖ+ КДРЛЖ)3- КДРЛЖЗ) - 13,6 (г)

1,04 - коэффициент плотности миокарда.

Определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (BSA).

Относительную толщину стенки левого желудочка (ОТС) рассчитывали по формуле (Белозеров Ю.М., 2005):

ОТС = (ТЗСЛЖ+ТМЖП) / КДРЛЖ

Статистические методы исследования

Статическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. и SPSS 17.0. Для определения закона распределения данных использовали критерий Шапиро-Уилка. При сравнении трех

независимых групп по количественному признаку первоначально использовался критерий Крускала-Уоллиса, затем - непараметрический критерий Манна-Уитни для попарного сравнения каждой группы между другими группами по количественному признаку или признаку, измеряемому в порядковой шкале, полученный уровень значимости при этом умножали на количество сравниваемых ранее групп (поправка Бонферрони). Для анализа межгрупповых различий при нормальности закона распределения использовали 1-критерий Стьюдента, предполагающий проверку равенства дисперсий выборочных совокупностей и нормальность закона их распределения. Для сравнения двух групп по качественному признаку использовался критерий у2, трех и более групп - точный критерий Фишера. Для определения взаимосвязи между отдельным качественным признаком и количественным признаком применялся однофакторный дисперсионный анализ. Для количественных признаков, не подчиняющихся нормальному закону оценку корреляционных связей осуществляли с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена. Для корреляционного анализа количественных данных, подчиняющихся нормальному закону распределения, использован х2-критерий Пирсона. Сила взаимосвязи оценивалась по величине коэффициента корреляции: значение г>0,75 расценивалась как сильная связь, значение 0,25<г<0,75 - средняя линейная связь, значение г<0,25 - слабая связь. Для интерпретации результатов корреляционного анализа использовано вычисление доли вариабельности одного признака от вариабельности второго по формуле: г2х100% (Реброва О.Ю., 2006).

Для построения модели прогнозирования количественных данных и исследования ген-генного взаимодействия использованы обобщенные линейные модели и бинарная логистическая регрессия.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Взаимосвязь эмоционально-личностных характеристик и циркадного профиля уровня АД у подростков мужского пола с ЭАГ

По результатам СМАД выделены 2 группы пациентов: со стабильным повышением Ад и лабильным повышением АД. Поиск эмоционально-личностных особенностей пациентов в указанных группах выявил статистически значимые различия по таким психологическим параметрам как шизотимность (табл.1) гипертимность (табл. 2).

Таблица 1

Личностные показатели у подростков мужского пола,

имеющих разный характе р повышения САД днем

Психологический показатель Пациенты с лабильным повышением САД днем Ме (25%о-75%о), п=65 Пациенты со стабильным повышением САД днем Ме (25%о-75%о), п=45 Уровень значимости Р

Мини-СМИЛ 8 (шизотимность) 1,94(1-3) 1,91 (1-3) 0,049

Таблица 2 Личностные показатели у подростков мужского пола, имеющих разный характер повышения ДАД ночью

Пациенты с лабильным повышением ДАД ночью Ме (25%о-75%о), п=83 Пациенты со стабильным повышением ДАД ночью Ме (25%о-75%о), п=27

Мини-СМИЛ 9 (гипертимность) 3,72 (3-4) 3,79 (3-4) 0,036

• Показана ассоциация снижения шизотимности со стабилизацией САД днем и повышения гипертимности со стабилизацией ДАД ночью, что указывает на некоторые психосоматические взаимоотношения, а именно, улучшение коммуникативных навыков наряду с ухудшением общего эмоционального фона. Подростки воспринимают себя конгруэнтными социуму, но разрешать и конструктивно выражать свою эмоциональность, раздражительность и конфликтность не умеют.

Корреляционный анализ показал наличие умеренной корреляционной связи ИВ среднесуточного САД с уровнем личностной тревожности (г=0,60, р=0,014) , ИВ ночного САД с интроверсией (г=0,35, р=0,001), ИВ ночного ДАД с чувством вины (г=0,28, р=0,005) и обидой (г=0,26, р=0,032), ИВ среднесуточного ДАД с чувством вины (г=0,3, р=0,042), среднедневного САД с чувством вины (г=0,30, р=0,042), отрицательная связь ДАД ночного с реактивной тревожностью (г=-0,30, р=0,042), КВ ночного САД с индексом агрессивности (г=-0,26. Р=0,040) (табл. 3).

Таблица 3

Взаимосвязь эмоционально-личностных черт с показателями СМАД у подростков мужского пола с ЭАГ

№ Психологическая характеристика Показатель СМАД Коэффициент корреляции (р) Доля объясняемой дисперсии, %

1 СМИЛ 4 СИ САД +0,21 (0,047) 4,537

СИ ДАД +0,23 (0,030) 5,382

2 СМИЛ 0 ИВ САД ночное +0,35 (0,001) 11,903

3 Обида ИВ ДАД ночное +0,26 (0,032) 4,884

4 Личностная тревожность ИВ САД суточное +0,60 (0,014) 11,560

5 Реактивная тревожность ДАД ночное -0,30 (0,046) 4,483

СИ САД +0,21 (0,048) 4,537

6 Чувство вины САД дневное +0,30 (0,042) 3,018

ИВ ДАД суточное +0,30 (0,042) 4,752

ИВ ДАД ночное +0,28 (0,005) 6,200

7 Раздражение ЧСС +0,24 (0,030) 5,905

8 Индекс агрессивности КВ САД ночью -0,26 (0,040) 5,018

Значимых корреляционных связей среднесуточных САД и ДАД с Мини-СМИЛ 8 (шизотимность) и Мини-СМИЛ 9 (гипертимность) найдено не было.

По мнению Г.Н. Крыжановского (2002), биохимическими коррелятами эмоциональных состояний являются катехоламины. При исследовании взаимосвязи психологических характеристик и концентрации катехоламинов и кортизола в крови показано, что тревожность положительно коррелирует со всеми катехоламинами (адреналин (г = 0,30, р<0,05; доля объясняемой дисперсии = 4,41%), норадреналин (г = 0,31, р<0,05; доля объясняемой дисперсии = 9,61%), дофамин (г = 0,30, р<0,05; доля объясняемой дисперсии = 9%), внешняя агрессия с норадреналином (г = 0,25, р<0,05; доля объясняемой дисперсии = 4,84%), дофамином (г = 0,28, р<0,05; доля объясняемой дисперсии = 7,84%) и кортизолом (г=0,30, доля объясняемой дисперсии=8,41%), а мотивационная агрессия - с кортизолом (г=0,28, доля объясняемой дисперсии=7,84%) (табл. 4).

Таблица 4

Корреляция концентрации катехоламинов и кортизола с психологическими показателями у пациентов с ЭАГ

№ Психологические показатели Адреналин Норадреналин Дофамин

Вербальная агрессия -0,02 -0,01 0,21

Шизотимные черты -0,21 -0,09 -0,21

Раздражение -0,02 0,26* 0,30*

Физическая агрессия -0,01 0,01 0,18

Индекс агрессивности -0,03 0,25* 0,28*

Подозрительность 0,04 -0,02 0,07

Индекс враждебности 0,12 0,1 0,17

Реактивная тревожность 0,30* 0,31* 0,30*

Примечание: * - корреляционная связь статически значима, р<0,05

В соответствии с положением об интегративной деятельности психических и вегетативных процессов, нами проведен анализ различий содержания катехоламинов и психологических показателей у пациентов с разными вегетативными параметрами организма. На рис. 1 показана тенденция увеличения уровня норадреналина у пациентов со всеми патологически вариантами вегетативного обеспечения, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией (209,85 (109,03-360,08)) по сравнению с пациентами с нормальным типом ВО (200,5 пМ/л. (84,2-321,3)), при этом в обоих случаях уровень норадреналина соответствовал референсным значениям.

5 - Гипердиастолическое ВО 4 - Асимпатикотоническое ВО 3 - Астеносимпатикотоническое ВО 2 - Гиперсимпатикотоническое ВО 1 - Нормальное ВО

Концентрация норадреналина (пМоль/л.) Рисунок 1. Уровень норадреналина у пациентов с разным вегетативным обеспечением

Более того, у пациентов с гипердиастолическим вегетативного обеспечения мотивационная внутренняя агрессия была значимо выше (9 (7-11), р<0,05), чем у пациентов с нормативным ВО (8 (7-11)).

Полиморфизм -1291 Ой гена агд-адренорецептора (~1291С>С АОЯА2А)

Адренергическая система является важным звеном в системе поддержания гемодинамического гомеостаза Нами проведен сравнительный анализ распространенности полиморфизма 129100 гена АОЯ42А в группе подростков мужского пола с ЭАГ и группе здоровых подростков, изучена ассоциация указанного генетического маркера с содержанием катехоламинов и кортизола в крови, структурно-функциональными параметрами СМАД, показателями ЭхоКГ, а также психовегетативным портретом пациентов с ЭАГ. Как в популяционной выборке, так и

среди пациентов выявлены все три генотипа: СС, СО, Св. При определении различий частот генотипов и аллелей полиморфизма -1291 ОС между пациентам с ЭАГ и здоровыми подросткам показано статистически значимое превышение подростков-носителей 0'(7-генотипа а популяционной выборке (р=0,021) (табл. 5)

Таблица 5

Распределение генотипов и частот аллелей полиморфизма -1291С>С гена АОКА2А в исследованных группах

№ Выборка Генотип N Частота Частота аллелей

п/п генотипов % С G

1 Группа популяционного контроля (п =97) СС CG GG 59 29 9 60,82 29,89 [► 9,28 0,7577± 0,0308 0,2423± 0,0308

2 Подростки с ЭАГ мужского пола (п = 110) СС CG GG 67 41 2 60,91 1000 37,27 0 289 182 0 021 0,7955± 0,0272 0,2045± 0,0272

Примечание: п - наблюдаемая численность генотипов.

С целью изучения вклада данного полиморфизма в реализацию эмоционально-личностного фенотипа нами проведен анализ взаимосвязи изучаемого маркера с эмоционально-личностными параметрами, вегетативным статусом, показателями центральной и периферической гемодинамики, циркадной динамики АД подростков с ЭАГ мужского пола, результаты которого отражены в табл. 6. Данная таблица является сводной и отражает только статистически значимые результаты. В связи с малой выборки пациентов с генотипом GG, пациенты с генотипами GG и CG объединены нами в одну группу.

Таблица 6

Значения исследуемых фенотипических показателей у подростков мужского пола -носителей разных генотипов полиморфизма -12910G гена ADRA2A

Показатели Генотипы Р

СС, п=67 Me (25%«-75%о) CG + GG, п=42 Me (25%о-75%о)

Мини-СМИЛ 8 (шизотимность), у.е. 2(1-3) 2,5(1-3) 0,03

Вербальная агрессия, у.е. 8 (6-9) 6(4-7,5) 0,00

Гипердиастолический, абс. (%) 5 (18,52) 17(47,22) 0,02

Асимпатикотонический, абс. (%) 10(37,04) 5(13,89) 0,04

Ударный объем, мл 93,5 (81-109) 80 (73-97) 0,01

Минутный объем кровообращения, л/мин 6,48 (5,37-7,93) 5,23 (4,31-7,01) 0,01

Сердечный индекс, л/мин./м2 3,34 (2,99-4,24) 2,68 (2,15-3,56) 0,01

Общее периферическое сосудистое сопротивление, дин*см*сек"5 1112,710 (981,45-1358,59) 1562,76 (1094,71-1756,69) 0,00

Удельное периферическое сосудистое сопротивление, дин*см*сек5*м2 28,06 (22,36-32,51) 37,02 (25,44-42,807) 0,00

Коэффициент вариабельности САД днем, % 8,73 (7,95-9,75) 9,48 (8,5-10,2) 0,03

Из приведенных в таблице данных следует, что полиморфизм -1291C>G гена ADRA2A, детерминирующий функциональную активность пресинаптических оиа-адренорецепторов, ассоциирован с изменением психовегетативного портрета подростков, а именно, носители G-аллеля характеризуются шизотимными чертами личности (недостаточной коммуникативной компетентностью) в сочетании со снижением уровня вербальной агрессии (неумением выражать- свои негативные эмоции вербально) и гипердиастолическим вариантом вегетативного обеспечения. Соотносимые результаты получены сотрудниками Института биохимии и генетики УНЦ РАН, выявившими достоверное снижение уровня «нейротизма» (как возбудимых черт личности) у носителей аллеля ADRA2A*G маркера -12910G (Хуснутдинова Э.К. и соавт., 2012), а также рядом других исследователей, показавших тригерную роль G-аллели в формировании эмоционально-личностных нарушений (Clark D.A. с соавт., 2007; Maestu с соавт.,2008; Risselada A.J. с соавт., 2010) и фармакотерапии психических, поведенческих расстройств (Lee H.Y. с соавт., 2009; Kim B.N., 2010).

Результаты эхокардиографии указывают на значимое превышение показателей периферической гемодинамики, а именно общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и удельного периферического сопротивления сосудов (УПСС) у пациентов-носителей аллеля G. При этом у данной когорты пациентов выявлены меньшие показатели центральной гемодинамики (ударный объем, сердечный индекс, минутный объем кровообращения), свидетельствующие о «включенности» компенсаторных инотропных эффектов.

Итак, сочетание гемодинамических (повышение периферического сопротивления сосудов), негемодинамических (гипердиастолический вариант ВО) нарушений у пациентов-носителей G-аллели, характеризующихся недостаточной коммуникативной компетентностью и вербальной агрессивностью позволяет рассматривать G-аллель как тригерный в отношении закрепления вазоконстрикторной реакции сосудов с последующим формированием ЭАГ.

Полиморфизм -1287 G>А гена переносчика норадреналина NET(SLC6A2)

Концентрация норадреналина в центральной нервной системе и симпатических нервных окончаниях на 90% определяется работой норадренергических транспортирующих белков NET, функциональная активность которых генетически детерминирована. Изучено распределение частот генотипов и аллелей полиморфизма -1287 G>A гена переносчика норадреналина NET (табл. 7) и его взаимосвязь с эмоционально-личностными, вегетативными параметрами, содержанием катехоламинов и кортизола в крови, параметрами центральной и периферической гемодинамики и показателями циркадной динамики АД.

Таблица 7

Распределение генотипов и частот аллелей полиморфизма -12910G гена ADRA2A в исследованных группах

№ Выборка Генотип N Частота Частота аллелей

п/п генотипов,% G А

1 Группа популяционного GG 51 53,68 0,7316± 0,2684±

контроля GA 37 38,94 0,0321 0,0321

(п =95) АА 7 10,76

2 Подростки с ЭАГ GG 53 4818 0,4431 0,7115± 0,2885±

мужского пола GA 47 42,720'5838 0,0314 0,0314

(п= 110) АА 10 9 09°.6897

Проведенный нами анализ частотных характеристик полиморфного маркера -1287 G>A гена переносчика норадреналина NET у подростков мужского пола с ЭАГ в сравнении с группой популяционного контроля не выявил статически значимых различий, равно как и не выявлено ассоциативных связей данного генетического маркера с психовегетативным портретом пациентов с ЭАГ (психологически портретом пациентов с ЭАГ, вегетативным обеспечением), с гемодинамическим и негемодинамическими параметрами. Полученные данные в совокупности указывают на индифферентность данного молекулярно-генетического маркера в отношении ЭАГ у подростков мужского пола.

Полиморфизм -141 СI/D гена рецептора дофамина II типа (-141 СI/D DRD2)

Дофамин является катехоламином с медиаторными свойствами. Дофамин и дофаминергические рецепторы имеют широкую представленность как в центральной нервной системе (черной субстанции, дугообразном ядре, вентральной покрышке, а также множество ассоциативных связей с корой, лимбической системой, стриатумом), так и на периферии (Бг-рецепторы локализованы в почках, надпочечниках, симпатических ганглиях сосудов и сердца). Концентрация дофамина в описанных структурах ЦНС и органах во многом зависит от Иг-рецепторов, расположенных на пресинаптической мембране, которые по принципу отрицательной обратной связи тормозят высвобождение дофамина в синаптическую щель. Функциональная активность Dz-peuernopa генетически детерминирована. Нами изучен частотные характеристики инсерционно-делеционного полиморфизма данного гена и его ассоциация с патогенетически значимыми параметрами.

В изучаемой выборке подростков мужского пола с ЭАГ выявлены три возможных генотипа: II, ID, DD, в то время как в группе популяционного контроля носителей DD генотипа не выявлено. Результаты анализа частоты встречаемости генотипов и аллелей гена рецептора дофамина D2 у подростков группы контроля и подростков с ЭАГ указывают на отсутствие достоверных различий частотных характеристик (табл. 8).

Таблица 8

Распределение генотипов и частот аллелей полиморфизма -141 С1Ю 01Ю2 в исследованных группах

№ п/ п Выборка Геноти п n Частота генотипо в,% Частота аллелей

/ D

1 Группа популяционного контроля (п =97) II ID DD 76 19 0 80 20 0 0,7577± 0,0308 0,2423± 0,0308

2 Подростки с ЭАГ мужского пола (n = 110) II ID DD 83 24 3 75,5 °-439 2 | g 0 4392 2,7 0,7955± 0,0272 0,2045± 0,0272

Примечание: п - наблюдаемая численность генотипов.

Полученные данные о частотных характеристиках генотипов полиморфизма - 141 С Ins/Del DRD2 определяют необходимость изучения роли данного генетического маркера в становлении ЭАГ. Для реализации данной цели нами проведен анализ взаимосвязи полиморфизма -141С Ins/Del DRD2 с эмоционально-личностными параметрами, вегетативным статусом, особенностями центральной и периферической

гемодинамики, параметрами циркадной динамики АД у подростков мужского пола с ЭАГ.

В табл. 9 представлены результаты поиска взаимосвязи полиморфизма - 141 С Ins/Del DRD2 с вышеуказанными параметрами. Таблица является сводной и отражает только статистически значимые результаты. В силу малой выборки пациентов с генотипом DD, носители делеции (генотипов ID и DD объединены в одну группу). Показано, что полиморфизм -141 С 1/D ассоциирован с такой личностной характеристикой, как гипертимность (СМИЛ 9). В частности показано, что более высокий уровень гипертимности регистрируется у носителей Ins!Ins генотипа, по сравнению с носителями делетированной аллели (4,2 и 4, соответственно, р=0,024), т.е. с более низкой плотностью D2S пресинаптических рецепторов

Таблица 9

Значения исследуемых фенотипических показателей у подростков мужского пола - носителей разных генотипов полиморфизма - 141 С Ins/Del DRD2

Показатели Генотипы P

II, п=83 Me (25%о-75%о) ID + DD, n=27 Me (25%o-75%o)

Мини-СМИЛ 9 (гипертимность) 4,2 (4-5) 4 (3-4) 0,024

Астеносимпатикотония (абс. (%)) 16(33,3) 1 (6,7) 0,042

Асимпатикотония (абс. (%)) 8 (16,7) 7 (46,7) 0,017

Фракция выброса, % 71,47 ±5,98 68,44±6,01 0,044

Индекс времени САД суточный, % 35,50 (20,5-51,5) 18,30 (6,5-32) 0,010

Индекс времени ДАД суточный, % 13 (7,85-26,5) 2(0,9-11) 0,002

При этом в изучаемой выборке - пациентов с ЭАГ уровень гипертимности выше референтного как у носителей гомозиготного по инсерции генотипа, так и у носителей делетированного аллеля, что отражает склонность таких пациентов к раздражительности и эмоциональной неустойчивости. Возможно, повышенная гипертимность у носителей /ля-аллели может являться предрасполагающим фактором к описанной в литературе склонности этих лиц к аддиктивному поведению

Анализ вегетативного статуса продемонстрировал достоверное преобладание у пациентов-носителей делетированного аллеля асимпатикогонического варианта КОГ1 и астеносимпатикотонического — у гомозигот по аллели Ins. Т.е., инсерционная аллель ассоциируется с избыточностью вегетативного обеспечения, а делегированная аллель -с недостаточной симпатической активацией ВНС.

Как представлено в таблице 8, полиморфизм -141С Ins/Del DRD2 ассоциирован с функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы: подростки мужского пола с ЭАГ - носители гомозиготного генотипа II по сравнению с подростками-носителями делетированной аллели имеют более высокие показатели фракции выброса (ФВ) (71,47±5,983 и 68,44±6,011, соответственно, р=0,044). Полагаем, повышение ФВ у пациентов-носителей гомозиготного генотипа Ins/Ins связано с уменьшением плотности пресинаптических DRD2 рецепторов. Снижение плотности рецепторов, указывает на недостаточность тормозных процессов в высвобождении дофамина из пресинапса и избыточность его в синаптическом пространстве.

Из проанализированных нами показателей циркадного профиля АД статистически значимые различия получены по таким показателям, как суточные индексы времени гипертензии САД и ДАД. Время гипертензии САД в течение суток было выше у подростков - носителей гомозиготного генотипа Ins/Ins (35,50 (20,5-51,5)) в сравнении с

носителями делегированной аллели (18,30 (6,5-32), р=0,01)), время гипертензии ДАД в течение суток было выше у подростков - носителей гомозиготного генотипа Ins!Ins (13 (7,85-26,5)) в сравнении с носителями, делегированной аллели (2 (0,9-11), р=0,002, соответственно), что соотносится с данными Zhang У. (2012), обнаружившим ассоциированность /ni-аллели с повышением АД.

Таким образом, выявленная взаимосвязь изучаемого генетического маркера с психовегетативным профилем, а также с функциональными параметрами у подростков мужского пола с ЭАГ позволяет идентифицировать данный маркер как тригерный в отношении риска раннего развития ЭАГ у подростков мужского пола.

Модели прогнозирования гемодинамических и негемодинамически-значимых изменений у подростков мужского пола с ЭАГ

Методы обобщенных линейных моделей (GLM) и бинарной логистической регрессии позволили разработать модели прогнозирования клинико-функциональных и эмоционально-личностного фенотипических признаков у пациентов с ЭАГ - носителей разных генотипов

Модель прогнозирования коэффициента вариабельности

систолического АД в дневное время KB САД днем = 17,776 + 0,002*Кортизол 8 часовой + В2 где В2 =-8,249, если полиморфизм ADRA2A имеет генотип СС, В2=6,448, если встречается сочетание генотипов CCADRA2A и Л A NET, В2=4,538, если встречается сочетание СС ADRA2A, GG NET и II DRD2. Общий вклад всех переменных на KB САД днем = 47,5%. Статистическая значимость модели: F=2,022, р=0,023.

Из представленной модели видно, что вариабельность САД в дневное время на 47,5% определяется совокупностью представленных в модели переменных. Прогностически значимым для определения риска нарушения вариабельности САД является уровень восьмичасового утреннего кортизола. Носительство генотипа СС ADRA2A снижает вероятность повышения вариабельности АД. При этом синергизм этого же генотипа СС ADRA2A с минорным диаллелем АА NET значимо повышает вариабельность АД. Самостоятельно АА NET не имеет прогностической ценности для прогноза нарушений вариабельности. Данный результат может быть объяснен эффектом полимерии, когда проявление клинического признака зависит от количества сочетающихся генов, при этом каждый из них может не иметь самостоятельной ценности. Аутогенетические взаимоотношения трех генотипов СС ADRA2A, II DRD2, GG NET, которые также отражают полимерный эффект генотипов СС ADRA2A, GG NET и II DRD2, значимо повышают вариабельность АД.

Модель прогнозирования удельного периферического сосудистого сопротивления

УПСС = 51,49 + 3,471*СМИЛ6 + 0,55*РТ + 0,587*ЛТ + В4. где СМИЛ 6 является ригидностью, конфликтностью, как чертой личности, РТ — реактивная тревожность, ЛТ - личностная тревожность,

В4=-8,249, если полиморфизм NET имеет генотип GG, В4=-8,393, если полиморфизм ADRA2A имеет генотип СС, В4=6,448, если встречается сочетание генотипов СС ADRA2A и АА NET, В4=4,538, если встречается сочетание СС ADRA2A, GG NET и II DRD2. Общий вклад всех переменных на УПСС = 67,2%. Статистическая значимость модели: F=l,186, р=0,044.

Носительство GG генотипа NET, а также ноеительство генотипа СС ADRA2A снижают вероятность наличия у человека повышенного УПСС в равной степени. Сочетание этого же генотипа СС ADRA2A с минорным аллелем АЛ NET значимо повышает риск повышения УПСС. Минорная диаллель АА NET не имеет прогностической значимости. Полагаем, фенотипические свойства данного генотипа обусловлены полимерным эффектом. Триаллельное сочетание генотипов СС ADRA2A, IIDRD2, GG NET также предрасполагает к формированию нарушений вариабельности АД, отражая полимерный эффект данного синергизма.

При построении нижеследующих моделей параметры СМИЛ принимают значение 1, если бальные значения соответствующей шкалы равны 0, 1, 2, и принимают значение 2, если бальные значения = 3, 4, 5.

Модель прогнозирования суточного индекса САД Р (суточный индекс «dippers») = 1 / 1+ ef F =-0,723+1,725*В1+1,189*В2 где В1=1, если СМИЛ4 принимает значение 2 (В 1=0, если СМИЛ 4=1), В2=1,189, если СМИЛ 8 принимает значение 2 (В2=0, если СМИЛ 8=1). Точность исполнения прогноза при использовании данных переменных составляет 74,1%. Т.е., анализ модели прогнозирования циркадного ритма САД указывает на высокую значимость психологических факторов.

Далее представлены модели прогнозирования психологических параметров, отражающих психологическую устойчивость человека к эмоциональному стрессору, в том числе молекулярно-генетические.

Модель прогнозирования реактивной (ситуативной) тревожности РТ = 0,007*Норадреналин + В2 где В2 = 12,073, если полиморфизм DRD2 имеет генотип IIDRD2, В2 = 21,156, если встречается сочетание CCADRA2A, GG NET и IIDRD2. Общий вклад всех переменных на РТ = 33,1%. Статистическая значимость модели: F=2,590, р=0,006.

Данная модель позволяет предсказать вероятность формирования у человека тревожности по уровню норадреналина и генетической компоненте. РТ зависит от носительства генотипа IIDRD2. При этом полимерный эффект генотипов СС ADRA2A, GG NETи IIDRD2 повышает риск развития РТ.

Модель прогнозирования ипохондричности (СМИЛ 1)

Р(СМИЛ1)= 1/l+ef F = 0,085+0,002*Норадреналин+0,02*Дофамин+ВЗ где В3=1, если СМИЛ7 принимает значение 1(ВЗ=0, если СМИЛ 7=2), Точность исполнения прогноза при использовании данных переменных составляет 77,5%.

В соответствие с представленной моделью значимыми параметрами при определении риска формирования ипохондричности являются: уровень норадреналина, дофамина и показатели шкалы 7 Мини-СМИЛ (тревожность). Исследуемые нами полиморфные варианты генов катехоламинергической системы и их синергизм не оказывают значимого вклада в прогнозирование ипохондричности.

Таким образом, генетическая детерминация катехоламинергической системы у подростков мужского пола с ЭАГ представлена на рис. 3.

АВКА1А С - аллель

ГЕНОМ

ЛЕТ

;Ач

ВШ)2 1-аллель

«2 алреноре-цепторы сосудов

ВПФ НДС

вне

1)2 рецепторы сердца

П СИХОВЕГЕ ТАТИВНЫИ СШШ ТОМОК ОМП.ТЕКС

ВО

застоли

ШИЗОТНМНО'

вербальная X агрессия

СЮСОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТРЕТ

__у ~

периферическая ГЕМОДИНАМИКА

т ОПСС ТУПСС £

центральная 1 ФВ

Т вариабельность I

САД I

СТАБИЛИЗАЦИЯ ЭАГ

ТИВСАДЛИВДАД

Рисунок 3. Схема генетической детерминации катехоламинергической системы у подростков мужского пола с ЭАГ

Поиск кандидатных геном катехоламиергической системы позволил отнести к тригерными маркерами (У-аллель гена а2-адренорецептора и //-генотип ген 02-рецептора дофамина, вклад которых в реализацию ЭАГ дифференцирован.

Известно, что а-адренорецепторы норадренергических нейронов расположены преимущественно в узкой передне-латеральной зоне покрышки продолговатого мозга и моста, формируя сосудодвигательный центр. Они имеют восходящие связи с корой головного мозга, гипоталамусом, гиппокампом, миндалиной, и нисходящие - с постганглионарными симпатическими нервами, обеспечивающими

вазоконстрикторный эффект артерий. Подклассом а-адренорецепторов являются агк-адренорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Широкая представленность агл-адренорецепторов как в центральной нервной системе, так и на периферии определяет их вовлечение в регуляцию широкого спектра функций: от контроля психоэмоциональных особенностей человека до обеспечения висцеральных процессов, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы, что нашло отражение в результатах представленного исследования. С одной стороны, О-аллель полиморфизма -1291СХ7 гена Сй-адренорецептора ассоциируется со снижением вербальной агрессии на фоне недостаточной коммуникативной компетентности (шизотимность). С другой, О-аллель полиморфизма -1291 С>б гена аг-адренорецептора ассоциируется с симпатоадреналовой вазоконстрикцией, определяющей повышение

периферического сопротивления на фоне вегетативной дисфункции с формированием гипердиастолического вариант вегетативного обеспечения.

//-генотип полиморфизма -141С Ins / Del гена DRD2 связан с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости и астеносимпатикотонией, характеризующейся недостаточным первичным подключением симпатоадреналовой системы с последующией гиперсимпатикотонией. Симпатическая активация Ü2-рецепторов сердца определяет усиление инотропной сердечной деятельности в виде повышения фракции выброса с последующим увеличением времени гипертензии САД и ДАД.

Оба генетических маркера, модулируя рецепторную активность катехоламиергической трансмиссии разных (адренергическая и дофаминергическая) функциональных систем, определяют интегративность психовегетативных и структурно-функциональных фенотипических проявлений. При этом такие личностные черты как гипертимность, шизотимность и гипертимность следует отнести к триггерным, генетически детеминируемым маркерам, определяющим склонность к вазоконстрикторным реакциям и стабилизации ЭАГ.

ВЫВОДЫ

1. Эмоционально-личностные особенности связаны с изменением циркадной динамики АД и стабилизацией ЭАГ у подростков мужского пола. Стабилизация ЭАГ ассоциирована с повышением гипертимности и снижением шизотимности подростков мужского пола. Повышение ИВ САДсут связано с повышением личностной тревожности (г=+0,34, доля=11,56%), ИВ САДночь - с интровертированностью (г=+0,35, доля=11,9%), ИВ ДЛДсут.,«<>•,ь - с чувством вины (г=+0,28 и г=+0,25), внешняя форма агрессивности отрицательно коррелирует с вариабельностью САДночь (г=-0,26), что отражает патогенное влияние сочетания нереализованных негативных тревожно-агрессивных эмоций и недостаточных коммуникативных навыков на циркадную динамику уровня АД.

2. Значимых различий частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров -1291C>G ADRA2A, -1287 G>A NET, -141С Ins/Del DRD2 между подростками мужского пола группы популяционного контроля и подростками мужского пола с ЭАГ не выявлено.

3. G-аллель полиморфизма -1291C>G гена аг-адренорецептора ассоциируется со снижением вербальной агрессии на фоне более выраженных шизотимных черт, повышением периферического сопротивления сосудов и дневной вариабельности САД у подростков мужского пола с ЭАГ; /«s-аллель полиморфизма -141С Ins / Del гена DRD2 связана с повышением гипертимности, раздражительности, возбудимости, усилением инотропной направленности сердечной деятельности в виде повышения фракции выброса, а также увеличением времени гипертензии САД и ДАД.

4. Ген-генное взаимодействие полиморфизмов -1291С>G ADRA2A, -1287 G>A NET и -141С I/D DRD2 основывается на полимерном эффекте данных маркеров. Самостоятельно генотип СС ADRA2A снижает риск возникновения тревожности, повышения удельного периферического сосудистого сопротивления и вариабельности САД. Феногипическим проявлением полимерии генотипа A A NET при аутогенетическом взаимодействии с генотипом СС ADRA2A, а также триаллельного сочетания СС ADRA2A*GG NET*II DRD2 является увеличение упругоэластических свойств сосудов, повышение вариабельности САД и тревожности.

5. Вклад генов катехоламинергической системы в реализацию патогенетически значимых механизмов формирования ЭАГ дифференцирован: G-аллель

полиморфизма -1291C>G ADRA2A и инсерционная аллель полиморфизма -141С I/D DRD2 являются тригерными, а полиморфизм -1287 G> A NET -индифферентным.

6. Персонифицированные программы профилактики эмоциональных и гемодинамических нарушений у подростков с ЭАГ дифференцированы: у носителей G-аллели и te-аллели необходимо формирование навыков коммуникативной компетентности и способов реализации агрессии, обиды, раздражения, у носителей генотипа АА NET и диаллелей АА NET*CC ADRA2A необходимо формировать навыки преодоления тревоги и обучение способам релаксации и копинг-поведения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Подростки мужского пола с ЭАГ, являющиеся носителями G-аллели полиморфизма -1291C>G гена аг-адренорецептора и Ins-аллели полиморфизма -141С Ins / Del гена DRD, требуют проведения индивидуальной и групповой психокоррекции и психотерапии, направленной на формирование устойчивости к стрессорам, включающей программы и тренинги личностного роста, коммуникативной компетентности, ассертивности и копинг-поведения, для профилактики формирования и стабилизации гемодинамических и негемодинамических нарушений.

2. Учет в клинической практике результатов молекулярно-генетического тестирования полиморфизмов -12910G ADRA2A, -1287 G>A NET и -141С I/D DRD, психодиагностического обследования, а также исследование содержания катехоламинов и кортизола, позволит определить риск развития гемодинамических и негемодинамических нарушений, а также предотвратить их стабилизацию за счет своевременной коррекции данных параметров.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в научных рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ:

1. Значение диагностики невротических симптомов и суточного профиля артериального давления для прогноза эссенциальной артериальной гипертензии / А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева.), Н. В. Казанцева, Н. Л. Афанасьева, В. Ф. Мордовии // Современные проблемы науки и образования. - 2009. - № 3. - С. 49-50.

2. Роль невротических расстройств в формировании суточного профиля артериального давления у больных гипертонической болезнью / Н. Л. Афанасьева, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева), В. Ф. Мордовии, Г. В. Семке // Сибир. вести, психиатрии и наркологии. - 2009. - № 5. - С. 69-73.

3. Состояние речевой функции у детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / В. М. Поляков, С. И. Колесников, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева) [и др.]//Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 5(81). - С. 99-101.

Работы, опубликованные в прочих изданиях:

1. Гомбоева A.C. (Косовцева A.C.) Влияние невротических состояний на особенности динамики артериального давления при эссенциальной артериальной гипертензии // Материалы IX Межрегиональной научно-практической конференция студентов и аспирантов, Новокузнецк, 2009. - Том 2. - С. 62-63.

2. Гомбоева A.C. (Косовцева A.C.) Значение диагностики невротических симптомов для прогноза эссенциальной артериальной гипертензии // Материалы Международной 68-й научной итоговой студенческой конференции им. Н.И. Пирогова. Томск, 2009. - С. 107-109.

3. Колесникова, JI. И. Эмоционально-личностные особенности подростков как фактор риска эссенциальной артериальной гипертензии / Л.И. Колесникова, Долгих В.В., Гомбоева А.С. (Косовцева А.С.) // Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике: материалы VII Байкальской конф. - 2011. -С. 35-39.

4. Казанцева Н. В. Мишени и методы психологической реабилитации больных ЭАГ с суточным профилем АД по типу «поп-dipper» / Н. В. Казанцева, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева), Н. И. Прядухина // Актуальные проблемы психологической реабилитации лиц с ограниченными возможностями : материалы междунар. науч.-практ. конф. - М„ 2011. - С. 410-414.

5. Психоэмоциональные особенности подростков с артериальной гипертензией / Л. И. Колесникова, В. В. Долгих, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева), Н. А. Фомина // Детская кардиология в аспекте междисциплинарных связей : материалы VII Всерос. семинара памяти проф. Н. А. Белоконь. - Уфа, 2011. - С. 51.

6. Колесникова Л. И. Оценка тревожно-агрессивных состояний у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / Л. И. Колесникова, В. В. Долгих, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева) // Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике : материалы VII Байкальской конф. - Иркутск, 2011. - С. 34.

7. Опыт работы школы артериальной гипертензии у подростков / В. В. Долгих, Н. А.Фомина, Д. В. Кулеш, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева) // Байкальской конференции Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике : материалы VII Байкальской конф. - Иркутск, 2011. - С. 94.

8. Гомбоева А. С. (Косовцева А. С.) Полиморфизм -1291 C>G ADRA2A и нарушения гемодинамики у подростков с артериальной гипертензией / А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева), Л. И. Колесникова, В. В. Долгих // Перспективные вопросы мировой науки - 2012 : материалы VIII междунар. науч.-практ. конф. - София, 2012. - С. 106-109.

9. Колесникова Л. И. Гены нейромедиаторных систем и психоэмоциональные свойства человека: серотонинергическая система (литературный обзор) Л. И. Колесникова, В. В. Долгих, А. С. Гомбоева (А. С. Косовцева) // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. -2012. -№5(81). - С. 212-215.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

BP - вегетативная реактивность

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА — индекс агрессивности

ИВ — индекс враждебности

ИВТ - исходный вегетативный тонус

ИН — индекс напряжения

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

КИГ - кардиоинтервалография

КОП - клиноортопроба

KB - коэффициент вариабельности

ЛТ - личностная тревожность

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем крови

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС — относительная толщина стенки

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

РТ - реактивная тревожность

САД — систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка УО - ударный объем

УПСС - удельное периферическое сосудистое сопротивление

ФВ - фракция выброса

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭАГ - эссенциальная артериальная гипертензия

ADRA — ген а2А-адренорецептора

NET - ген переносчика норадреналина

DRD2 - ген рецептора дофамина второго типа

1 (Ins) - инсерция

D (Del) - делеция

Подписано в печать 30.08.2013. Бумага офсетная. Формат 60х841/1в. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,2 Тираж 100 экз. Заказ № 061-13. Отпечатано с готового оригинал-макета

РИО НЦ PBX СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)