Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Полиморфизм генов фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, тромбомодулина и протеина С: возможная связь с состоянием системы гемостаза и течением ишемической болезни сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Селезнева, Наталья Дмитриевна :: 2004 :: Москва
Введение
Глава 1. Полиморфизм генов факторов системы гемостаза: возможная связь с атеросклерозом и его осложнениями (обзор литературы)
1.1. Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
1.2. Фибриноген
1.3. Тромбомодулин
1.4. Протеин С
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования
2.1. Протокол исследование
2.2. Клиническая характеристика больных
2.3. Определения
2.4. Общеклинические методы исследования
2.4.1. ЭКГ
2.4.2. Биохимическое исследование крови
2.4.3.Тропонин I
2.5 Специальные методы исследования
2.5.1. Исследование параметров системы гемостаза
2.5.2. Исследование полиморфных маркеров генов-кандидатов 2.6. Статистическая обработка результатов
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Клиническая характеристика больных ишемической болезнью сердца
3.2. Полиморфизм генов-кандидатов факторов системы гемостаза и факторы риска атеросклероза
3.2.1. Полиморфный маркер G(-455)A гена FGB
3.2.2. Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена РАИ
3.2.3. Полиморфный маркер Ala455Val гена THBD
3.2.4. Полиморфный маркер С1654Т гена PROC
3.2.5. Полиморфный маркер A1641G гена PROC
3.3. Состояние системы гемостаза и полиморфизм генов-кандидатов факторов системы гемостаза
3.3.1 Клиническая характеристика обследованных больных
3.3.2 Связь генотипов полиморфных маркеров генов кандидатов факторов гемостаза с параметрами системы гемостаза
3.3.3 Взаимосвязь факторов риска атеросклероза и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов FGB, РАИ, THBD, PROC с параметрами системы гемостаза у больных ИБС
3.4 Полиморфные маркеры FGB, РАИ, THBD, PROC и прогноз больных нестабильной стенокардией при длительном наблюдении
3.4.1 Клиническая характеристика больных
3.4.2 Полиморфизм генов-кандидатов факторов системы гемостаза и исходы заболевания
3.4.3 Факторы, определяющие небллагоприятный прогноз, и генотипы генов-кандидатов FGB и PROC в развитии неблагоприятного исхода у больных с нестабильной стенокардией
Глава 4. Обсуждение результатов
4.1 Взаимосвязь факторов риска атеросклероза, факторов системы гемостаза с полиморфизмом генов-кандидатов факторов системы гемостаза.
4.2 Полиморфизм генов-кандидатов факторов системы гемостаза и прогноз больных с нестабильной стенокардией
Выводы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Селезнева, Наталья Дмитриевна, автореферат
Нарушения функции системы гемостаза, ведущие к повышению внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, являются одним из важнейших звеньев патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС).
В тромбообразовании ведущую роль играет баланс между факторами гемокоагуляции и системой фибринолиза [2, 12]. В процессах гемостаза немалую роль играет и полиморфизм генов, кодирующих факторы этой системы. Эти гены можно рассматривать в качестве кандидатов для изучения наследственной предрасположенности к ИБС.
В настоящее время исследование полиморфных маркеров различных генов-кандидатов является основным подходом к изучению генетической предрасположенности к неблагоприятному течению ИБС [223]. Носительство определенных аллельных вариантов этих генов может быть связано с повышенным риском развития заболевания или его осложнений. Повышенный интерес к данной проблеме связан с тем, что методы генетического типирования становятся все более доступными в клинической практике [205]. Появившиеся в последнее время методики определения аллелей полиморфных генетических маркеров с помощью полимеразной цепной реакции, могут позволить оценить генетический риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также дать новые подходы к индивидуализации терапии.
На данный момент описаны и активно изучается целый ряд генов-кандидатов факторов системы гемостаза, связных с ИБС. Среди них: ген фибриногена (FGB), ингибитора активатора плазминогена первого типа {РАН), тромбомодулина (THBD), и протеина С (PROC). Результаты клинических исследований, изучающих связь полиморфных маркеров генов-кандидатов факторов гемостаза с развитием ИБС, к настоящему моменту достаточно противоречивы. Мало изучена прогностическая ценность полиморфных маркеров генов FGB, РАИ, THBD, PROC у пациентов с ИБС. Выявленные ассоциации тяжести течения ИБС с полиморфными маркерами гена FGB [65], гена РАМ [211,
109], гена THBD [204] позволили предположить, что генетические особенности могут, в какой-то мере, определять течение острых коронарных синдромов.
Наиболее перспективным является изучение полиморфных маркеров гена FGB, поскольку уровень фибриногена (ФГ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, генов РАИ, PROC, THBD, так как кодируемые ими факторы гемостаза играют значимую роль в развитии и течении ИБС.
К настоящему моменту описано большое количество факторов, предсказывающих неблагоприятный исход после эпизода обострения ИБС. Однако, выявление среди всех больных группы с максимальным риском осложнений все еще остается нерешенной задачей. Наличие специфических аллельных вариантов в определенных генах, возможно, предрасполагает к тромбообразованию и влияет на течение заболевания и прогноз у больных ИБС. Накоплено множество данных об ассоциации полиморфных маркеров различных генов-кандидатов сердечно-сосудистыми осложнениями. Однако большинство исследований, построенных по принципу "случай-контроль", имеют существенные ограничения, связанные с тем, что не учитываются различия сравниваемых групп по структуре факторов риска, а также в анализ, как правило, не включаются пациенты, умершие от данного заболевания. Исследований, носящих проспективный характер, которые позволили бы установить прогностическое значение полиморфных маркеров относительно немного. Практически отсутствуют данные об аллельных частотах основных генов-кандидатов факторов гемостаза в российской популяции. В связи с этим, в настоящее время весьма актуальным является вопрос о роли полиморфных маркеров генов-кандидатов факторов системы гемостаза (FGB, РАИ, THBD, PROC) в развитии и течении ИБС. Таким образом, изучение этой проблемы является важным и перспективным исследованием.
Цель исследования
Целью исследования является изучение взаимосвязи полиморфизма генов-кандидатов, кодирующих факторов системы гемостаза, с функциональными особенностями этой системы и течением ИБС Задачи исследования
1. Изучить взаимосвязь генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов фибриногена (FGB), ингибитора активатора плазминогена первого типа (РАИ), тромбомодулина (THBD) и протеина С (PROC) с факторами риска атеросклероза и особенностями клинических проявлений ИБС.
2. Оценить связь генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов FGB, РАИ, THBD и PROC с функциональными особенностями системы гемостаза.
3. Оценить прогностическое значение полиморфных маркеров генов FGB, РАИ, THBD и PROC по результатам двухлетнего наблюдения за больными, перенесшими эпизод нестабильной стенокардии.
Научная новизна работы
В работе впервые было проведено изучение распределения генотипов полиморфных маркеров генов FGB, РАИ, THBD и PROC среди пациентов с хорошим и неблагоприятным исходом нестабильной стенокардии (НС) в течение двухлетнего срока наблюдения. Впервые показана ассоциация генотипов полиморфных маркеров генов FGB и PROC с отдаленным прогнозом у больных с НС. Нами были получены данные о худшем прогнозе у больных, носителей аллеля А полиморфного маркера G(-455)A гена FGB, и с генотипом СС полиморфного маркера С1654Т гена PROC, причем это влияние было независимо от других факторов риска атеросклероза и генетических факторов, хотя и было выявлено только при достаточно длительном сроке наблюдения. Больные с генотипом СС полиморфного маркера С1654Т гена PROC имели достоверно меньшее время до возникновения конечной точки.
Было показано, что у больных с генотипом Ala/Ala полиморфного маркера Ala455Val гена THBD регистрировался достоверно более высокий уровень общего холестерина (ХС) и уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), более высокий индекс атерогенности. Носительство генотипа Val/Val полиморфного маркера Ala455Val гена THBD было достоверно связано с более высоким уровнем ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП).
Нами были выявлены значимые различия в параметрах свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови у больных ИБС носителей разных генотипов генов-кандидатов FGB, РАИ, THBD и PROC> Аллель 5G полиморфного маркера 4G(-675)5G гена РАИ у больных ИБС оказался связан с эндотелиальной дисфункцией.
В работе показано, что независимым от других клинических и генетических факторов, было влияние полиморфного маркера 4G(-675)5G гена РАИ на фактор Виллебранда (ФВБ).
Практическая значимость
Полученые нами данные, указывают на наличие генетической предрасположенности к неблагоприятному течению ИБС, что делает необходимой разработку генетических методов прогнозирования течения этого заболевания, а также проведения первичных профилактических мероприятий и дополнительных терапевтических вмешательств у лиц с повышенным риском.
Показано, что наличие определенных генотипов полиморфных маркеров G(-455)A гена FGB и С1654Т гена PROC может использоваться в качестве дополнительного критерия, повышающего точность долговременного прогноза у больных с нестабильной стенокардией. Выявленные ассоциации полиморфных маркеров генов FGB и PROC с неблагоприятным течением ИБС открывают новые перспективы в выявлении больных с высоким риском развития осложнений.
Заключение диссертационного исследования на тему "Полиморфизм генов фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, тромбомодулина и протеина С: возможная связь с состоянием системы гемостаза и течением ишемической болезни сердца"
выводы
1. Неблагоприятный профиль факторов риска атеросклероза (увеличение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, снижение липопротеинов высокой плотности) у больных ИБС ассоциирован с генотипом Ala/Ala полиморфного маркера Ala455Val гена THBD.
2. Гомозиготное носительство аллеля Г полиморфного маркера С1654Т гена PROC у больных ИБС связано с такими факторами риска атеросклероза как сахарный диабет 2 типа и избыточный вес.
3. У женщин с генотипом 4G/4G полиморфного маркера 4G(-675)5G гена РАИ достоверно выше средний уровень ингибитора активатора плазминогена первого типа плазмы крови, а у женщин с генотипом АА полиморфного маркера G-455A гена FGB наблюдалась тенденция к более высокому уровню фибриногена.
4. Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена РАИ у больных ИБС связан с изменениями в эндотелиальном гемостазе. При этом аллель 5 G полиморфного маркера 4G(-675)5G гена РАИ ассоциируется с исходно более высоким уровнем фактора Виллебранда и больший его потреблением при венооккпюзивном тесте.
5. У больных с нестабильной стенокардией, имеющих в генотипе аллель А полиморфного маркера G-455A гена FGB и гомозиготных носителей аллеля С полиморфного маркера С1654Т гена PROC наблюдается повышенный риск развития неблагоприятных исходов по данным двухлетнего наблюдения.
6. При двухлетнем наблюдении установлено, что независимыми предикторами неблагоприятного прогноза больных с нестабильной стенокардией являются сахарный диабет 2 типа, изменения сегмента ST на ЭКГ в период обострения ИБС, наличие в генотипе аллеля А полиморфного маркера G-455A гена FGB и генотип СС полиморфного маркера С1654Т гена PROC.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Выявленные нами дополнительные генетические факторы риска неблагоприятного течения ИБС - полиморфные маркеры генов FGB, PROC -позволяют уточнить прогноз у больных у больных из группы высокого риска неблагоприятных исходов (перенесших эпизод обострения ИБС).
2. Внедрение генетических методов в клиническую практику открывает перспективы в использовании генетических маркеров в лабораторной оценке прогностических рисков у больных ИБС
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Селезнева, Наталья Дмитриевна
1. Андреенко Г.В. Фибринолиз: биохимия, физиология, патология. Москва, МГУ, 1979, с.351.
2. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и соавт. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995, с. 35.
3. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и соавт. Физиология системыt.гемостаза. Москва, 1995, с.84.
4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, Медицина, 1988, с.34.
5. Беспалко И.А., Васильева Е.Ю., Соболев К.Е. Изменение уровня тканевого активатора плазминогена и его активности у больных ИБС. Кардиология, 1995; 5: 9-11.
6. Затейщиков Д.А., Грацианский Н.А., Добровольский А.Б. и соавт. Ингибитор активатора плазминогена и протеин С: связь с липидами, липо- и апопротеинами плазмы при ишемической болезни сердца различной продолжительности. Кардиология, 1990; 4: 47-50.
7. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и соавт. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного венооккпюзивного теста. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992; 12: 605-608.
8. Коган-Пономарев М.Я, Добровольский А.В., Староверов И.И. и соавт. Коагулогические особенности у больных инфарктом миокарда при раннемспонтанном и медикаментозном восстановлении коронарного кровотока. Кардиология, 1994; 34: 4-10.
9. Ю.Панченко Е.П. Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, Спорт и культура, 1999; с.22-26
10. Панченко Е.П. Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, Спорт и культура, 1999; с. 164-167
11. ФермиленЖ., Ферстрате М. Тромбозы. Москва, Медицина. 1986; с.15
12. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва, Медицина. 1986; с.ЮО
13. Aiach М., Nicaud V., Gelas М.А., et al. Complex Association of Protein С Gene Promoter Polymorphism With Circulating Protein С Levels and Thrombotic Risk Arterioscler Thromb Vase Biol., 1999; 19: 1573-1576
14. Aimer L.O., Ohlin H. Elevated levels of the rapid inhibitor of plasminogen activator t-PAl. in acute myocardial infarction. Thromb. Res., 1987; 47: 335-339.
15. Andreotti F., Davies G.J., Hackett D.R. Major circadian fluctuations in fibrinolytic factors and possible relevance to time of oncet of myocardial infarction, sudden cardiac death and stroke. Am J Cardiol., 1988; 62: 635-637.
16. Angleton P., Chandler W.L., Schmer G. Diurnal variation of tissue-type plasminogen activator and its rapid inhibitor (PAI-1). Circulation, 1989; 79: 101106.
17. Aso Y. Mechanisms of elevation of serum and urinary concentration of soluble thrombomodulin in diabetic patients: possible application as a marker for vascular endothelial injury. Metabolism, 1998; 47; 3: 362-365.
18. Bara L., Nicaud V., Tiret L., et al. Expression of a paternal history of premature myocardial infarction on fibrinogen, factor Vile and PAI-1 in European offspring: the EARS Study. Thromb Haemost., 1994; 71: 434-440.
19. Baumann RE, Henschen AH. Linkage disequilibrium relationships among four polymorphisms within the human fibrinogen gene cluster. Hum Genet., 1994; 94: 165-170.
20. Behague I., Poirier O., Nicaud V., et al. R fibrinogen gene polymorphism are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patient with myocardial infarction. Circulation, 1996; 93: 440.
21. Benderly М., Graff Е., Reicher-Reiss Н., et al. Fibrinogen is a predictor of mortality in coronary heart disease patients. Arterioscler Thromb., 1996; 16: 351356.
22. Benza R., Grenett H., Bourge R., et al. Gene polymorphisms for plasminogen activator ingibiti-1 / tissue plasminogen activator and development of allograft coronary artery disease. Circulation, 1998 ;98: 2248-2254.
23. Berg K., Kierulf P. DNA polymorphisms at fibrinogen loci and plasma fibrinogen concentration. Clin Genet., 1989; 36: 229-235.
24. Bini A., Kudryk B.J. Fibrinogen in human atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci. 1995; 748: 461-471.
25. Bird P. Thrombomodulin. Haematol. Rev., 1996; 9: 251-274.
26. Blann A.D. Circulating endothelial cell/leucocyte adhesion molecules in ischemic heart disease. Br J Haematol., 1996; 95: 263-265.
27. Blann A.D. Soluble P-selectin in atherosclerosis: a comparison with endothelial cell and platelete markers. Thromb Haemost., 1997; 77-6: 1077-80.
28. Blann A.D. Prognostic value of increased soluble thrombomodulin and increased soluble E-selectin in ishemic heart disease. Eur J Haematol., 1997; 59-2 115-20.
29. Bo S., Cavallo-Perin P., Scaglione L., et al. Heritability of cardiovascular risk parameters in subjects with increased susceptibility to non-insulin-dependent diabetes mellitus. Acta Diabetol., 1997; 34: 280-284.
30. Boersma E., Pieper K.S., Steyerberg E.W., et al. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. Circulation, 2000; 101: 2557-2567.
31. Bolibar I., Kienast J., Thompson S.G., et al. Relation of fibrinogen to presence and severity of coronary artery disease is independent of other coexisting heart disease: the ECAT Angina Pectoris Study Group. Am Heart J., 1993; 125:16011605.
32. Boneu В., Abbal M., Plante J., et al. Factor VIII complex and endothelial damage. Lancet, 1975; 1:1430.
33. Bosma P.J., van den Berg E.A., Kooistra Т., et al. Human plasminogen activator inhibitor-1 gene: promoter and structural gene nucleotide sequences. J Biol Chem., 1988; 263: 9129-9141.
34. Broadhurst P., Kelleher C., Hughes L., et al. Fibrinogen, factor VII clotting activity and coronary artery disease severity. Atherosclerosis, 1990; 85: 169-173.
35. Brown E.T., Fuller G.M. Detection of a complex that associates with the B-fibrinogen G-455-A polymorphism. Blood, 1998; 92: 3286-3293.
36. Brull D.J., Dhamrait S., Moulding R., et al. The effect of fibrinogen genotype on fibrinogen levels after strenuous physical exercise. Thromb Haemost., 2002; 87(1): 37-41.
37. Bursotta F., Di Castelnuovo A., Amore C., et al. 4G/5G promoter PAI-1 gene polymorphism is associated with plasmatic PAI-1 activity in Italians: a model of gene-environment interaction. Thromb Haemost., 1998; 79: 354-358.г
38. Calon G., D'Angelo A., Delia-Valle P., et al. The effect of cigarette-smoking on cardiovascular risk factors: a study of monozygotic twins discordant for smoking. Thromh Haemost., 1996; 75: 14-18.
39. Carter A.M., Manswield M.W., Stiscland M.N., et al. fc-fibrinogen gene -455G/A polymorphism and fibrinogen levels: risk factors of coronary artery disease in subjects with NIDDM. Diabetes Care., 1996; 19(11): 1265-1268.
40. Cesari M., Sartori M.T., Patrassi G.M., et al. Determinants of plasma levels of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1): a study of normotensive twins. Arlerioscler Thromh Vase Biol., 1999; 19: 316-320.
41. Chandler W.L. A kinetic model of the circulatory regulation of tissue plasminogen activator. Thromh Haemost., 1991; 66: 321-328.
42. Chen L.B., Buchanan J.M. Mitogenic activity of blood components. I. Thrombin and prothrombin. Proc Natl Acad Sci USA., 1975; 72: 131-135.
43. Chmielewska J., Ranby M., Winan B. Evidence for a rapid inhibitor to tissue plasminogen activator in plasma. Thromb. Res., 1983; 31: 427-436.
44. Chomiki N., Henry M., Alessi M.C., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls. Thromh Haemost., 1994;72:44-53.
45. Chung D. W., Harris J. E., Davie E. W. Nucleotide sequences of the three genes coding for human fibrinogen. Fibrinogen, Thrombosis, Coagulation and Fibrinolysis, Plenum, New York, 1990, p. 39—48.
46. Cohen M., Hawkins L., Greenberg S., et al. Usefulness of ST-segment changes in >2 leads on the emergency room electrocardiogram in either unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction in predicting outcome. Am J Cardiol., 1991;67: 1368-1373.
47. Conlan M.G., Folsom A.R., Finch A., et al. Correlation of plasma protein С levels with cardiovascular risk factors in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Thromb Haemost., 1993; 70: 762-767.
48. Cook D.G., Cappuccio F.P., Atkinson R.W., et al. Ethnic differences in fibrinogen levels: the role of environmental factors and the H-fibrinogen gene. Am J Epidemiol., 2001; 153: 799-806.
49. DaLi Feng, Tofler G.H., Larson M.G., et al. The plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorfism and cardiovascular disease: the Framingham heart study. American College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session, 1999; Abst: 1191-21.
50. Dang C.V., Bell W R, Shuman M. The normal and morbid biology of fibrinogen. Am. J. Med, 1989, 87:, 567—576.
51. Das I. Raised C-reactive protein levels in serum from smokers. Clin Chim Acta., 1985; 153: 9-13.
52. Davie E.W., Fujikawa K, Kisiel W. The coagulation cascade initiation, maintenance and regulation. Biochemistry, 1991; 30; 10: 363-10,370.
53. Dawson S, Hamsten A, Wiman B, et al. Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity. Arterioscler Thromh, 1991; 11: 183-190.
54. Dawson S, Wiman В., Hamsten A, et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator ingibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells. J Biol Chem, 1993; 268: 10739-10745.
55. De Lange M, Sneider H, Ariens R.A.S, et al. The Genetics of Haemostasis: a twin study. Lancet, 2001; 357: 101-105.
56. Dichek D., Quertermous T. Thrombin regulation of mRNA leveles of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in cultured human umbilical vein endothelial cell. Blood, 1989; 74: 222-228.
57. Doggen C.J., Bertina R.M., Cats V.M., et al. The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator ingibitor 1 gene is not associated with myocardial infarction. Thromb Haemost.,1999; 82: 115.
58. Doggen C.J., Bertina R.M., Cats V.M., et al. Fibrinogen polymorphisms are not associated with the risk of myocardial infarction. Br J Haematol., 2000; 110: 935938.
59. Doggen C.J., Kunz G., Rosendaal F.R., et al. A mutation in the thrombomodulin gene, 127G to A coding for Ala25Thr, and the risk of myocardial infarction in men. Thromb Haemost., 1998; 80(5): 743-748
60. Eber В., Schumacher M. Fibrinogen: its role in the hemostatic regulation in atherosclerosis. Semin Thromb Hemost., 1993; 19: 104-107.
61. ECAT angina pectoris study: baseline associations of haemostatic factors with extent of coronary arteriosclerosis and other coronary risk factors in 3000 patients with angina pectoris undergoing coronary angiography. Eur Heart J., 1993; 14: 8-17.
62. Elwood P.C., Renaud S., Sharp D.S., et al. Ischemic heart disease and platelet aggregation: the Caerphilly Collaborative Heart Disease Study. Circulation, 1991; 83: 38-44.
63. Eriksson P., Kallin В., van't Hooft F.M., et al. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: 1851-1855.
64. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med., 1993; 118: 956-963.
65. Esmon C.T. Protein C: biochemistry, physilolgy and clinical implications* Blood, 1983; 2:1155-1158.
66. Esmon C.T. Defects in natural anticoagulant pathways as potential risk factors for myocardial infarction. Circulation, 1997; 96: 9-11.
67. Estelles A., Tormo G., Aznar J., et al. Reduced fibrinolytic activity in coronary heart disease in basal conditions and after exercise. Thromb. Res., 1985; 40: 373-383.
68. Etingin O.R., Hajjar D.P., Hajjar K.A., et al. LipoproLein(a) regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells: A potcntional mechanism for thrombo-genesis. J. Biol. Chcm., 1991; 266: 2459-2465.
69. Fernhall B. Szymanski L.M., German P.A., et al. Fibrinolytic activity is similar in physically active men with and without a history of myocardial infarction. Artenoscler Thromh Vase Biol., 1997; 17:1106-1113.
70. Fey G.H., Fuller G.M. Regulation of acute phase gene expression by inflammatory mediators. Mol Biol Med., 1987; 4: 323-328.
71. Folsom A.R., Aleksic N., Ahn C., et al. ^-fibrinogen gene -455G/A polymorphosm and coronary heat disease incidence: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol., 2001; 11: 166-17.
72. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation, 1997; 96: 1102—1108.
73. Foster D.C., Yoshitake S., Davie E.W. The nucleotide sequence of the gene for human protein C. Proc Natl Acad Sci USA, 1985; 82: 4673-4677.
74. Fowkes F.G.R., Connor J.M., Smith F.B., et al. Fibrinogen genotype and risk of peripheral atherosclerosis. Lancet, 1992 ;339: 693-696.
75. Friedlander Y., Elkana Y., Sinnreich R., et al. Genetic and environmental sources of fibrinogen variability in Israeli families: the Kibbutzim Family Study. Am J Hum Genet., 1995; 56: 1194-1206.
76. Frohlich M., Sund M., Russ S., et al. Seasonal variations of Theological and hemostatic parameters and acute-phase reactants in young, healthy subjects. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1997; 17(11): 2692-2697.
77. Gabazza E.C. Protein С activation in NIDDM patients. Diabetologia, 1996; 39; 12: 1455-1461.
78. Galvani M, Ottani F, Ferrini D, et al. Prognostic influence of elevated values of cardiac troponin I in patients with unstable angina. Circulation, 1997; 95: 20532059.
79. Gardemann A., Lohre J., Katz N, et al. The 4G/4G genotype of the plasminogen activator ingibitor 4G/5G gene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this disease. Thromb Haemost.,1999; 82: 1121-1126.
80. Gazes P.C., Mobley E.M., Faris H.M., et al. Preinfarctional (unstable) angina a prospective study - ten year follow-up: prognostic significance of electrocardiographic changes. Circulation, 1973; 48: 331-337.
81. Gebara O.C.E., Mittleman M.A., Sutherland P., et al. Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation, 1995; 91: 1952-1958.
82. Geffken D., Cushman M., Burke G., et al. Association between physical activity and markers of inflammation in a healthy elderly population. Am J Epidemiol., 2001; 153: 242-250.
83. Geiger M., Zechmeister-Machhart M., Uhrin P., et al. Protein С inhibitor (PCI). Immunopharmacology, 1996; 32; 1; 3: 53-6.
84. Grant P.J. The effect of metformin on the fibrinolytic system in diabey and non-diabetic subjects. Diabete Metab., 1991; 17: 168-173.
85. Grant P.J., Kruithof E.K., Felley C.P., et al. Short-term infusions of insulin, triacylglycerol and glucose do not cause acute increases in plasminogen activator inhibitor-1 concentrations in man. Clin Sci., 1990; 79: 513-516.
86. Green F., Hamsten A., Blomback M., et al. The role of beta-fibrinogen genotype in determining pasma fibrinogen levels in young survivors of myocardial infarction and healthy controls from Sweden. Thromb. Haemost., 1993 ;70: 915-920.
87. Gregory Y.H. Effects of hormone-replacement therapy on hemostatic factors, lipid factors and endothelial functions in women undergoing surgical menopause: implications for prevention for atherosclerosis. Am Heart J„ 1997; 134(4): 164-771.
88. Gurewich V., Lipinski В., Hyde F. The effect of the fibrinogen concentration and the leucocyte count on intravascular fibrin deposition from soluble fibrin monomer complexes. Thromb Haemost., 1976; 36: 605-614.
89. Haber E., Braunwald E. Thrombolysis: basic contributions and clinical progress. Mosby-Year Book, 1991 ;p. 81-89.
90. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa Т., et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med., 1998; 339: 229-234.
91. Haire W.D., Goldsmith J.C., Rasmussen J. Abnormal fibrinolysis in healthy male cigarette smokers: role of plasminogen activator inhibitors. Am J Haematol., 1989; 31: 36-40.
92. Hamsten A., Blomback M., Wiman В., et al. Haemostatic function in myocardial infarction. Br Heart J., 1986; 55: 58-66.
93. Hamsten A., de Faire U., Walldius G., et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet, 1987; 2: 3-9.
94. Hamsten A., Iselius L., de Faire U., et al. Genetic and culture inheritance of plasma fibrinogen concentrations. Lancet, 1987; 2: 988.
95. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk: results from the PROCAM study in healthy men. Arterioscler Thromb., 1994; 14: 54-59.
96. Heinrich J., Schulte H., Schonfeld R., et al. Association of variables of coagulation, fibrinolysis and acute-phase with atherosclerosis in coronary and peripheral arteries and those arteries supplying the brain. Thromb Haemost., 1995 ;73: 374-379.
97. Hekman C.M, Loskutoff D.J. Endothelial cells produce a latent hibitor of plasminogen activators that can be activated by denaturants. J. Biol. Chem., 1985; 260: 11581-11587.
98. Hendriks H.F.J, Veenstgra J, Velthuis-te Wicrik E.J.M, et al. Effect of moderate dose of alcohol with evening meal on fibrinolityc factors. BMJ, 1994; 308: 1003-1005.
99. Henkens C.M, Bom V.J, Van der Schaaf W, et al. Plasma levels of protein S, protein C, and factor X: effects of sex, hormonal state and age see comments. Thromb Haemost, 1995; 74; 5:1271-1275.
100. Henry J.A, Bolla M, Osmond C, et al. The effects of genotype and infant weight on adult plasma levels of fibrinogen, factor VII, and LDL cholesterol are additive. Journal of Medical Genetics, 1997; 34: 553-558.
101. Henry M, Chomiki N, Scarabin P.Y, et al. Five frequent polymorphisms of the PAI-1 gene: lack of association between genotypes, PAI activity, and triglyceride levels in a healthy population. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1997; 17: 851-858.
102. Henry M, Tregouet DA, Alessi M.C, et al. Metabolic determinants are much more important than genetic polymorphisms in determining the PAI-1 activity and antigen plasma concentrations. Arterioscler Thromh Vase Biol, 1998; 18: 84-91.
103. Hirokawa K, Aoki N. Up-regulation of thrombomodulin by activation of histamine H1-receptors in human umbilical-vein endothelial cells in vitro. Biochem J, 1991; 15: 276 (Pt 3): 739-43.
104. Hoffmeister H.M, Jur M, Helber U, et al. Correlation between coronary morphology and molecular markers of fibrinolysis in unstable angina pectoris. Atherosclerosis, 1999; 144(1): 151-157.
105. Humphries S.E., Cook M., Dubowitz M., et al. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of fibrinogen concentration. Lancet, 1987; I: 1451-1455.
106. Ireland H., Kunz G., Kyriakoulis K., et al. Thrombomodulin Gene Mutations Associated With Myocardial Infarction. Circulation, 1997; 96: 15-18
107. Ishii H.; Majerus P.W. Thrombomodulin is present in human plasma and urine. J. Clin. Invest., 1985; 76: 2178-2181.
108. Iwai N., Shimoike H., Nakamura Y., et al. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator ingibitor is associated with the time course progression to acute coronary syndromes. Atherosclerosis, 1998; 136: 109-114.
109. Jackman, R.W., Beeler, D.L., Fritze, L., et al. Human thrombomodulin gene is intron depleted: nucleic acid sequences of the cDNA and gene predict protein structure and suggest sites of regulatory control. Proc. Nat. Acad. Sci., 1987; 84: 6425-6429.
110. Juhan-Vague I., Alessi M.C. PAI-1, obesity, insulin resistance and risk of cardiovascular events. Thromh Haemost., 1997; 78: 656-660.
111. Juhan-Vague I., Thompson S.G., Jespersen J. Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome: a study of 1500 patients with angina pectoris—the ECAT Angina Pectons Study Group, Arterioscler Thromh., 1993; 13: 1865-1873.
112. Juhan-Vague I., Vague P., Alessi M.C., et al. Relationships between plasma insulin triglyceride, body mass index, and plasminogen activator inhibitor 1. Diabete Metab., 1987; 13: 331-336.
113. Junker R., Heirich J., Schulte H., et al. Plasminogen activator ingibitor-1 4G/5G polymorfism and factor V Q506 mutation are not associated with myocardial infarction in young men. Blood Coagul Fibrinolysis, 1998; 9: 597.
114. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA, 1987; 258: 1183-1186.
115. Kannel W.B., D'Agostino R В., Wilson P.R.F., et al. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease. The Framingham experience. Am. Heart J., 1990; 120: 672-676.
116. Kant J.A., Fornace A.J., jr., Saxe D., et al. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4: gene duplication accompanied by transposition and inversion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985; 82: 2344—2348.
117. Kapiotis S., Besemer J., Bevec D et al. lnterleukin-4 counteracts pyrogen-induced downregulation of thrombomodulin in cultured human vascular endothelial cells. Blood, 1991; 15; 78; 2: 410-415.
118. Kelleher C.C. Plasma fibrinogen and factor VII as risk factors for cardiovascular disease. Eur J Epidemiol., 1992; 8: 79-82.
119. Kessler С, Spitzer С, Stauske D., et al. The Apolipoprotein E and (3-Fibrinogen G/A-455 Gene Polymorphisms Are Associated With Ischemic Stroke Involving Large-Vessel Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 1997; 17: 2880-2884.
120. Key N.S, Vercelotty G.M, Winkelmann J.C, et al. Infection of vascular endothelial cells with herpes simplex virus enhances tissua factor activity and reduces thrombomodulin expression. Proc. Nalt. Acad. Sci. USA, 1990; 87: 7095-7099.
121. Klinger K, Winqvist R, Riccio A, et al. Plasminogen activator ingibitor type 1 gene is located at region q21,3-q22 of chromosome 7 and genetically linked with cystis fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA, 1987; 84: 8548-8552.
122. Kluft C, Verheijen J.H, Jie A.F, et al. The postoperative fibrinolytic shutdown: A rapidly reverting acute phase pattern for the fast-acting inhibitor of tissue-type plasminogen activator after trauma. Scand. J. Clin. Lab. Invest, 1985; 45: 605-610.
123. Koczko J, Bielawiec M, Galar M, et al. Protein С and plasma serine protease inhibitors in patients with essential hypertension. Pol Tyg Lek, 1991; 46: 50-52.
124. Komatsumoto S, Onada A, Nara M. Changes in the level of thrombomodulin with aging. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996; Jul 33; 7: 512517.
125. Kopp C.W, Grey S.T, Siegel J.B, et al. Expression of human thrombomodulin cofactor activity in porcine endothelial cells Transplantation, 1998; 27: 66:2: 244-251.
126. Koster T, Rosendaal F.R, Reitsma P.H, et al. Factor VII and fibrinogen levels as risk factors for venous thrombosis: a case-control study of plasma levels and DNA polymorphisms: the Leiden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost, 1994; 71: 719-722.
127. Koster Т., Rosendaal R.F., de Ronde H., et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein c: Leiden Thrombophilia Study. Lancet, 1993; 342: 1503.
128. Krishnamurti C., Alving B. Plasminogen activator inhibitor type 1: Biochemistry and evidence for modulation of fibrinolysis in vivo. Thromb Hemostas, 1992; 18: 67-80.
129. Kruithof E.K.O., Ransijn A., Bachmann F. Inhibition of tissue plasminogen activator by human plasma. Progress in Fibrinolysis. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingstone, 1983; p. 362-366.
130. Kruithof E.K.O., Tran-Thang C., Ransijn A., et al. Demonstration of a fast-acting inhibitor for of plasminogen activators in human plasma. Blood, 1984; 64: 907-913.
131. Kruithof E.R., Tran-Thang C., Bachman F. Stadies on the release of a plasminogen activator by human platelets. Thromb. Haemost., 1986; 55: 201205.
132. Kunz G., Ireland H.A., Stubbs P.J., et al. Identification and characterization of a thrombomodulin gene mutation coding for an elongated protein with reduced expression in a kindred with myocardial infarction Blood, 2000; Jan 15; 95(2): 569-576.
133. Lam K.S., Ma O.C., Wat N.M., et al. R-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in relation to fibrinogen concentrations and ischaemic heart disease in Chinese patients with type II diabetes. Diabetologia, 1999; 42: 12501253.
134. Landin K., Tengborn L., Smith U. Elevated fibrinogen and pias-minogen activator inhibitor (PAI-1) in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease. J. Int. Med., 1990; 227: 273—278.
135. Langer A., Freeman M.R., Armstrong P.W. ST segment shift in unstable angina: pathophysiology and association with coronary anatomy and hospital outcome. J Am Coll Cardiol., 1989; 13: 1495-1502.
136. Le Flem L.; Mennen L.; Aubry M.L.; et al. Thrombomodulin Promoter Mutations, Venous Thrombosis, and Varicose Veins Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 2001; 21: 445.
137. Lee A.J., Smith W.C.S., Lowe G.D.O., et al. Plasma fibrinogen and coronary risk factors: the Scottish heart health study. J. Clin. Epidemiol., 1990; 43:913—917.
138. Lee D.H., Hong S.N., Song J., et al. Fibrinogen gene polymorphism in a non-Causian population. Clin Biochem., 1999; 32: 113-117.
139. Lee W.H., Hwang Т.Н., Oh G.T., et al. Genetic factors associated with endothelial dysfunction affect the early onset of coronary artery disease in Korean males. Vase Med., 2001; 6(2): 103-108.
140. Lentz S.R., Tsiang M., Sadler J.E., et al. Regulation of thrombomodulin by tumor necrosis factor-a: Comparision of transcriptional and posttranscfiptional mechanisms. Blood, 1991; 77: 542-550.
141. Levenson J., Giral P., Razavian M., et al. Fibrinogen and silent atherosclerosis in subjects with cardiovascular risk factors. Arterioscler Thromb Vase Biol., 1995; 15: 1263-1268.
142. Levin E.G. Quantitation and properties of the active and latent plasminogen activator inhibitors in cultures of human endothelial cells. Blood, 1986; 67: 1309—1313.
143. Li Y.H., Cen J.H., Wu H.L., et al. Assotiation of G-33A mutation in the promoter region of thrombomodulin gene with coronary artery disease. XXIst Congress of the European Society of Cardiology. Abstr.: p. 1075. v
144. Liu R, Li J., Mu H., et al. The relationship of beta-fibrinogen gene polymorphisms and ischaemic cardiocerebral vascular disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2002; 23(9): 453-456.
145. Liu Y., Pan J., Wang S., et al. Beta-fibrinogen gene -455A/G polymorphism and plasma fibrinogen level in Chinese stroke patients. Chin Med J (Engl), 2002; 115(2): 214-216.
146. Liua Y., Sahab N., Henga C.K, et al. Fibrinogen genotypes (and) are associated with plasma fibrinogen levels in Chinese. Med Genet., 2001; 38: 31.
147. Livshits G., Blettner M., Graff E., et al. The Tel Aviv-Heidelberg three-generation offspring study: genetic determinants of plasma fibrinogen. Atherosclerosis, 1995; 115: 119.
148. Livshits G., Schettler G„ Graff E., et al. Tel Aviv-Heidelberg three-generation offspring study: genetic determinants of plasma fibrinogen level. Am J Med Genet, 1996; 63: 509-517.
149. Lowe G.D.O. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: The Third Glasgow Monica Survey I. Illustrative reference ranges by age, sex and hormone use. British Journal of Haematology, 1997;97: 775-784.
150. Lupu F, Bergonzelli G.E, Heim D.A., et al. Localization and production of plasminogen activator inhibitor-1 in human healthy and atherosclerotic arteries. Arterioscler Thromb., 1993; 13: 1090.
151. Ma S.F., Garcia J.G., Reuning U, et al. Thrombin induces thrombomodulin mRNA expression via the proteolytically activated thrombin receptor in cultured bovine smooth muscle cells. J Lab Clin Med., 1997; 129; 6: 611-619.
152. Macgregor I.R, Perrie A.M., Donnelly S.C, et al. Modulation of human endothelial thrombomodulin by neutrophils and their release products. Am J Respir Crit Care Med, 1997; 155; 1: 47-52.
153. Macko R.F. et al. Impairments of the protein С system and fybrinolysis in infection-associated stroke. Stroke 1996; 27:11: 2005-11.
154. Makris Th. Hormone replacement therapy on thrombomodulin and tissue factor pathwah inhibitor in women with early menopause. Ex. Medica, t998; p. 22-28.
155. Malmberg K. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the OASIS registry. Circulation, 2000; 102: p. 1014.
156. Mannucci P.M., Mari D, Meratti G, et al. Gene polymorphisms predicting high plasma levels of coagulation andfibrinolysis proteins: a tudy in centenarians. Aterioscler Thromb Vase Biol, 1997; 17: 755-759.
157. Mansfield M.W, Stickland M.N, Grant P.J, et al. Plasminogen activator ingibitor-1 (PAI-1) promoter polymorfism and coronary artery disease in non-insulin-dependent diabetes. Thromb Haemost, 1995; 74: 1032-1034."
158. Mansfield M.W, Stickland M.N, Grant P.J, et al. PAI-1 concentration in first-degree relatives of patient with non-insulin-dependent diabetes: metabolic and genetic assotiations. Thromb Haemost.,1997; 77: 357-361.
159. Margaglione M, Cappucci G, Colaizzo D, et al. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with family history of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1998; 18: 152-156.
160. Margaglione M., Cappuchi G., Colaizzo D., et al. Fibrinogen plasma levels in an apparently healthy general population: relation to environmental and genetic determinants. Thromb Haemost., 1998; 80: 805-810.
161. Margaglione M., Cappuchi G., d'Addedda M., et al. PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis. Relation to environmental and genetic determinants. Arterioscler Thromb Vase Biol., 1998; 18: 562-567.
162. Margaglione M., Di Minno G., Grandone E., et al. Raised plasma fibrinogen concentrations in subjects attending a metabolic ward-relation to family history and vascular risk factors. Thromb Haemost., 1995; 73: 579-583.
163. Maruyama I., Bell C.E., Majerus P.W. Thrombomodulin found on endothelium of arteries, veins, capillaries and lymphatics, and on syncytiotrophoblast of human placenta. J. Cell Biol., 1985; 101: 363-371.
164. McCachren S.S., Diggs J., Weinberg J.В., et al. Thrombomodulin expression by human blood monocytes and by human synovial tissue lining macrophages. Blood, 1991; 78: 3128-3132.
165. McDonald L., Edgill M. Coagulability of the blood in ischaemic heart disease. Lancet, 1957; 2: 457-460.
166. McLaren M., Lau C., Forbes C.D., et al. Seasonal variation in fibrinolysis in patients with rhematoid arthritis. Fibrinolysis, 1990; 4(Suppl.2):113-118.
167. McNamara С.А, Sarembock I.J, Gimple L.W, et al. Thrombin stimulates proliferation of cultured rat aortic smooht muscle cells by a proteolyticaally activated receptor. J Clin Invest, 1993; 91: 94-98.
168. Meade T.W, Imeson J, Stirling Y. Effects of changes in smoking and other characteristics on clotting factors and the risk of ischaemic heart disease. Lancet, 1987; 2: 986-988.
169. Meade T.W, Mellows S, Brozovic M, et al. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet, 1986; 2: 533-537.
170. Meade T.W, Stirling Y, Wilkes H, et al. Effects of oral contraceptives and obesity on protein С antigen. Thromb Haemost, 1985; Apr 22; 53: 2 198-199.
171. Menegatti M, Asselta R, Duga S, et all. Identification of four novel polymorphisms in the Aalpha and gamma fibrinogen genes and analysis of association with plasma levels of the protein. Thromb Res, 2001; 103: 299-307.
172. Mikkelson J, Perola M, Wartiovaara U, et al. Plasminogen activator ingibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorfism, coronary thrombosis and myocardial infarction in middle-aged Finnish men who died suddenly. Thromb Haemost, 2000; 84: 78-82.
173. Mills J, Mansfield M, Grant P. Elevated fibrinogen in the healthy male relatives of patients with severe, premature coronary artery disease. Eur Heart J, 2002; 23(16): 1276.
174. Moller L, Kristensen T.S. Plasma fibrinogen and ischemic heart disease risk factors. Arterioscler. Thromb, 1991; 11: 344—350.
175. Montgomery H.E, Clarkson P, Nwose O.M, et all. The Acute Rise in Plasma Fibrinogen Concentration With Exercise Is Influenced by the G-453-A Polymorphism of the |3-Fibrinogen Gene. Arteriosclerosis Thrombosis, and Vascular Biology, 1996; 16: 386-339.
176. Mormile A. Physiological inhibitors of blood coagulation and prothrombin fragment F 1+2 in type 2 diabetic patients with normoalbuminuria and icipient nephropathy. Acta Diabetol., 1996; 33; 3: 241-245.
177. Mussony L., Mannucci L., Sirtori M., et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrino-lytic activity. Arteriosclcr. Thromb., 1992; 12:19—27.
178. Naruse M., Kawana M., Hifumi S., et al. Plasma immunoreactive endothelin, but not thrombomodulin, is increased in patients with essential hypertension and ischemic heart disease. J Cardiovasc Pharmacol., 1991; 17; Suppl 7:471-474.
179. Nordenhem A., Wiman B. Plasminogen activator ingibitor-1 (PAI-1) content in platelets from healthy individuals, genotyped for the r4G/5G polymorphism in the PAI-1 gene. Scandinavian Journal of Laboratory and Clinical Investigation., 1997; 57: 453.
180. Norlund L., Holm J., Zoller В., et al. A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction. Thromb Haemost., 1997;77:248-251.
181. O'Dell S.D., Humphries S.E., Day I.N. Rapid methods for population-scale analysis for gene polymorphisms: the ACE gene as an example. Br Heart J., 1995; 73; №4: 368-371.
182. Ogava S., Gerlach H., Esposito C., et al. Hypoxia modulates the barrier and coagulant function of cultured bovine endothelium. J. Clin. Invest., 1990; 85: 1090-1098.
183. Ohlin A.K., Norlund L., Marlar R.A. Thrombomodulin gene variations and thromboembolic disease. Thromb Haemost., 1997; 78: 396-400.
184. Ohlin A.K., Norlund L., Marlar RA., et al. Soluble thrombomodulin antigen in plasma is increased in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Thromb Res., 1996; 82; 4: 313-322.
185. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H., et al. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. New Engl J Med., 1996; 335; 18: 1333-1341.
186. Olatidoye A.G., Wu A.H.B., Feng Y.J., et al. Prognostic role of troponin T versus troponin I in unstable angina pectoris for cardiac events with meta-analysis comparing published studies. Am J Cardiol., 1998; 81; 1405-1410.
187. Ossei-Gerning N., Wilson I.J., Grant P.J. Sex differences in coagulation and fibrinolysis in subjects with coronary artery disease. Thromb Haemost., 1998; 79(4): 736-740.
188. Padayalty S.J., Orme S., Zenobi P.D., et al. The effect of insulin-like growth factor-1 on plasminogen acting-1 synthesis and secretion: result from in vitro and in vivo studies. Thromb. Haemost., 1993; 70: 1009-1013.
189. Padro Т., Steins M.B., Li C.X., et al. Comparative analysis of plasminogen activator inhibitor-1 expression in different types of atherosclerotic lesions in coronary arteries from human heart explants. Cardiovasc Res., 1997; 36: 28-36.
190. Panahloo A., Mohamed-Ali V., Lane A., et al. Determinants of plasminogen activator ingibitor 1 activity in treated NIDDM and its relation to a polymorfism in the plasminogen activator ingibitor 1 gene. Diabetes, 1995; 44: 37-42.
191. Pannenoek H., Veerman H., Lambers H., et al. Endothelial plasminogen activator inhibitor (PAI): A new member of the serpin gene family. EMBO J., 1986; 15: 2539—2544.
192. Pastiten T, Perola M, Niini P., et al. Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive risk factors for myocardial infarction in the Finnish population. Human molecular genetics, 1998; 7: 145362.
193. Patracchini P, Aiello V, Palazzi P., et al. Sublocalization of the human protein С gene on chromosome 2q13-q14. Hum Genet, 1989; 81: 191-192.
194. Репка M, Parizek M, Cronberg S, et al. Protein С and hypertension. Nouv Rev Fr Hematol, 1992; 34: 147-148.
195. Phear D, Stirland R. The value of estimating fibrinogen and C-reactive protein levels in myocardial ischaemia. Lancet, 1957; 2: 270-275.
196. Plotnick G.D, Conti C.R. Transient ST-segment elevation in unstable angina: prognostic significance. Am J Med, 1979; 67: 800-803.
197. Plutzky J, Hoskins J .A, Long G.L, et al. Evolution and organization of the human protein С gene. Proc Natl Acad Sci USA, 1986; 83: 546-550.
198. Pratt R, Dzau V. Genomics and hypertension. Concept, potential and opportunitis. Hypertension, 1999; 33: part II: 238-247.
199. Princen H.M.G, Moshage H.J, Erneis J.J, et al. Fibrinogen fragments X, Y, D and E increase levels of plasma fibrinogen and liver mRNAs coding for fibrinogen polypeptides in rats. Thromb. Haemostas, 1985; 53: 212-215.
200. Princen J.M.G, Nieuwenhuizen W, Mol-Backx G.P, et al. Direct evidence of transcriptional control of fibrinogen and albumin synthesis in rat liver during the acute phase response. Biochem Biophys Res Commun, 1981; 102: 717-723.
201. Reed T, Tracy R.P, Fabsitz R.R. Minimal genetic influences on plasma fibrinogen level in adult males in the NHLBI twin study. Clin Genet, 1994; 45: 7177.
202. Renner W, Cichocki L, Forjanics A, et al. G-455A polymorphism of the fibrinogen beta gene and deep vein thrombosis. European Journal of Clinical Investigation, 2002; 32; 10: 755.
203. Ridker P.M., Hennekens C.H, Lindpainter K, et al. Arterial and venous thrombosis is not associated with the 4G/5G polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor gene in a large cohort of US men. Circulation, 1997; 95: 59-62.
204. Roest M., Yvonne Т., van der Schouw F.G, et al. Plasminogen activator inhibitor 4G polymorfism is associated with decreased risk of cerebrovascular mortality in older women. Circulation, 2000; 101: 67-70.
205. Rosenberg R.D. The absens of the blood clotting regulator thrombomodulin causes embrionic lethality in mice before development of functional cardiovascular system. Thromb. Haemost, 1995; 74: 52-61.
206. Rosengren A, Wilhelmsen L, Welin L, et al. Social influences and cardiovascular risk factors as determinants of plasma fibrinogen concentration in a general population sample of middle aged man. Br. Med. J, 1990; 300:^634.
207. Roy S.N, Mukhopadhyay G, Redman C.M. Regulation of fibrinogen assembly. J Biol Chem, 1990; 265: 6389-6393.
208. Sadler J.E. Thrombomodulin structure and function. Thromb haemost, 1997; 78: 392-395.
209. Salomaa V, Stinson V, Kark J.D, et.al. Association of fibrinolytic parametrs with early atherosclerosis. The ARIC study. Circulation, 1995; 92: 284290.
210. Scarabin P.Y., Вага L., Ricard S., et al. Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM Study. Arteriosclerosis and Thrombosis. 1993; 13: 886-891.
211. Simpson A.J., Booth N.A., More N.R., et al. The platelet plasma pools of plasminogen aciivator inhibitor (PA1-1) vary independent disease. ^ Br. J. Hematol., 1990; 75: 543—548.
212. Smith E.B. Fibrinogen, fibrin and the arterial wall. Eur. Heart J., 1995; 16 (Suppl. A): 11—15.
213. Smith E.B., Keen G.A., Grant A. Fate of fibrinogen in human arterial intima. Arteriosclerosis, 1990; 10: 263-275.
214. Smith E.B., Thompson W.D. Fibrinogen as a factor in atherogenesis. Thromb Res., 1994; 71: 1-19.
215. Souto J.C., Almasy L., Borrell M., et al. Genetic determinants of hemostasis phenotypes in Spanish families. Circulation, 2000; 101:1546-1551.
216. Spek C.A., Koster Т., Rosendaal F.R., et al. Genotypic variation in the promoter region of the protein С gene is associated with plasma protein С levels and thrombotic risk. Arterioscler Thromb Vase Biol., 1995; 15: 214-218.
217. Spek С .A., Poort S.R, Bertina R.M., et al. Determination of the allelic and haplotype frequencies of three polymorphisms in the promoter region of the human protein С gene. Blood Coag Fibrinol, 1994; 5: 309-311.V
218. Sprengers E.D., Kluff C. Plasminogen activator ingibitors. Blood, 1983; 69: 381-387.
219. Sprengers E.D, Princen H.M.G, Kooistra Т., et al. Inhibition of plasminogen activators by conditioned medium of human hepatocytes and hepatoma cell line. Hep 62, Lab. Clin. Med., 1985; 105: 751-758.
220. Stiko-Rahm A, Wiman B, Hamsten A, et al. Secretion of plasminogen activator inhibitor 1 from cultured human umbilical vein endothelial cells is induced by very low density lipoproteins. Arteriosclerosis, 1990; 10:1067—1073.
221. Stone M.C, Thorp J.M. Plasma fibrinogen — a major coronary risk factor. J. Roy. Coll. Gen. Pract., 1985; 35: 565—569.
222. Stone P.H, Thompson B, Anderson V, et al. Influence of race, sex, andtage on management of unstable angina and of non-Q-wave acute myocardial infarction. The TIMI III registry. JAMA, 1996; 275: 1104-1112.
223. Stone P.H, Thompson B, Zaret B.L, et al. Factors associated with failure of medical therapy in patients with unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Eur Heart J, 1999; 20: 1084-1093.
224. Suzuki K, Nishioka J, Hayashi T, et al. Functionally active thrombomodulin is present in human platelets. J Biochem Tokio, 1998; 104: 628632.
225. Tait R.C, Walker l.D, Islam S.I, et al. Protein С activity in healthy volunteers-influence of age, sex, smoking and oral contraceptives. Thromb Haemost, 1993; 70;2: 281-285.
226. Thaulow E, Erikssen J, Sandvik L, et al. Blood platelet count and function are related to total and cardiovascular death in apparently healthy men. Circulation, 1991; 84: 613-617.
227. Thomas A.E., Green F.R., Kelleher C.H., et al. Variation in the promoter region of the beta fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and non-smokers. Thromb Haemost., 1991; 65(5): 487-490.
228. Thomas A.E., Green F.R., Lamlum H., et al. The association of combined and fibrinogen genotype on plasma fibrinogen levels in smoker and non-smokers. J Med Genet., 1995; 32:.585-589.
229. Tohda G., et al. Expression of thrombomodulin in atherosclerotic lesions and mitogenic activity of recombinant thrombomodulin in vascular smooth muscle cells. Arter Thromb Vase Biol., 1998; 18:1861-1869.
230. Trinca M., Dionsio P., Arajo F.V., et al. Unstable angina: individualized stratification and prognosis. Rev Port Cardiol., 2000; 19; 5: 567-578.
231. Urden G, Chmielewska J, Carlsson T, et al. Immunological relationship between PAI from different sources. Thromb. Hhaemost, 1987; 57: 29.
232. Vaisanen S, Rauramaa R, Penttila I, et al. Variation in plasma fibrinogen over year: relationships with genetic polymorphism and non-genetic factors. Thromb Haemost, 1997; 77(5): 884-889.
233. Van der Poll T, Levi M, Dentener M, et al. Epinephrine exerts anticoagulant effects during human endotoxemia. Exp Med, 1997; 185: 1143-48.
234. Van der Velden P.A, Krommenhoek-Van E.T, Allaart C.F, et al. A frequent thrombomodulin amino acid dimorphism is not associated with thrombophilia. Thromb. Haemost, 1991; 65: 511-513.
235. Van Hinsbergh V.W, Kooistra T, van den Berg E.A, et al. More necrosis factor increases the production of plasminogen activator inhibitor in human endothelial cells in vitro and in rats in vivo. Blood, 1988; 72:1467-1473.
236. Vischetti M, Zito F, Donati M.B, et al. Analysis of gene-environmentinteraction in coronary heart disease: fibrinogen polymorphisms as an example. Ital Heart J, 2002; 3(1): 18-23.
237. Volzke H, Hertwig S, Rettig R, et al. Polymorphisms in the fibrinogen and the glycoprotein Ilia genes and recurrent restenosis after second PTCA. XXI Congress of the European Society of Cardiology. Europen Heart Journal, 1999; Abst.; p. 541.
238. Wang X.L., Wang G., McCredie R.M., et al. Polymorphism of factor V, factor VII, and fibrinogen genes: relevance to severity of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol., 1997; 17: 246-251.
239. Weisel J.W., Papsum D.M. Involment of the COOH-terminal portion of the alpha-chain of fibrin in the branching of fibers to form a clot. Thromb. Res., 1987; 47: 155-163.
240. Weisel J.W., Stauffacher C.V., Bullitt E., et al. A model of fibrinogen: domains and sequence. Science, 1985; 230:1388—1391.
241. Wen D., Dittman W.A., Ye R.D., et al. Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene. Biochemistry, 1987; 26: 4350-4357.
242. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengtsen K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med, 1984; 311: 501505.
243. Wilkes H.C., Kelleher C., Meade T.W. Smoking and plasma fibrinogen Lancet, 1988; I: 307-308.
244. Wiman B. Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) in plasma: its role in thrombotic disease. Thromh Haemost., 1995; 74: 71-76.
245. Winkler U.H. Effects of androgens on haemostasis. Maturitas, 1996; 24: 147-155.
246. Woodhouse P.R., Khaw K.T., Plummer M., et al. Seasonal variations of plasma fibrinogen and factor VII activity in the elderly: winter infections an*d death from cardiovascular disease. Lancet, 1994; 343:435-439.
247. Woodward M, Lowe G.D.O, Rumley A., et al. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle-aged men and-women. Eur. Heart J., 1998; 19: 55-62.
248. Wu K.K, Aleksic N, Ahn C, et al. For the Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) Investigators Thrombomodulin Ala455Val Polymorphism and Risk of Coronary Heart. Thromb Haemost, 2001; 14: 630633.
249. Xu N. Association of vitamin K-dependent coagulation proteins and C4b-binding protein with triglyceride-rich lipoproteins of human plasma. Arterioscler Thromb Vase Biol, 1998; 18: 33-39.
250. Yang Z, Li F, Liu G, et al. The study of beta-fibrinogen gene 455G/A, -148C/T, 448G/A polymorphisms and their association with plasma fibrinogen levels. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2000; 21(9): 463-465.