Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние артериальной гипертонии на состояние системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца и лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

На правах рукописи

ГГ5 ОД

15 пюл т

ЦИМБАЛОВА Татьяна Егоровна

ВЛИЯНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ НА СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ЛИЦ С ФАКТОРАМИ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

14.00.06 - Кардиология 14.00.46 - Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2002 г.

Работа выполнена в Центральной клинической больнице Медицинского Центра Управления делами Президента РФ

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор

Б.А.Сидоренко доктор медицинских наук В.Г.Баринов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук В.Б. Яковлев

доктор медицинских наук, профессор В.В. Долгов

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 17 июня 2002 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 151.001.01) в Учебно-научном центре Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875 Москва, Воздвиженка, 6

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации

Автореферат разослан 16 мая 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ^ Н КРозова

Р//-/0. 3 - 3? О

А йЪ О-5?, о

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АДФ - аденоэин дифосфат

АТ-Ш - антитромбин-111

аг-АП - аг-антиплазмин

ВОТ - венооккпюзивный тест

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - д'иастолическое артериальное давление

ИАП - ингибитор активатора плазминогена -1

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛНП - липопротеины низкой плотности

НД - различия недостоверны

НМК - нарушение мозгового кровообращения

ПГ - плазминоген

ПрБ - протеин Э

ПрС - протеин С

САД - систолическое артериальное давление

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТГ - триглицериды

ФАК - фибринолитическая активность крови

ФВБ - фактор Виллебранда

ФГ - фибриноген

ХС - холестерин

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) - один из наиболее значимых факторов риска развития тромботических осложнений атеросклероза, таких как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения [Е. Е. Гогин, 1999, Р. Г.Оганов, 2001]. Распостраненность АГ в России очень высока [С. А. Шальнова, 2001]. Так по данным исследования MONICA распостраненность АГ, например, в Москве значительно выше среднего показателя в других странах: у мужчин 36,6% в Москве против 27,5% в Европе, у женщин - 37,7% против 24,3% соответственно [Г. С. Жуковский, В. В. Константинов, 1997]

более 90-95% всех случаев АГ приходится на долю гипертонической болезни (ГБ), которая является самым распространенным сердечно-сосудистым синдромом.

Контроль за снижением артериального давления (АД) приводит к снижению смертности, но частота сердечно-сосудистых осложнений у больных ГБ остается высокой. Это свидетельствует о том, что уровень АД является важным, но не единственным фактором, определяющим прогноз у этих больных. Ведущую роль в возникновении тромботических осложнений, наряду с факторами риска, отводят нарушениям коагулирующей и фибринолитической систем [Е. И. Чазов, 2001].

На протяжении многих лет основное место в изучении АГ отводилось исследованию гемодинамики. За последние годы ситуация изменилась: появились эпидемиологические и экспериментальные данные, констатирующие наличие изменений в системе гемостаза при АГ [ I. Juhan Vague, 19S6. В. Wiman, 1995], найдены изменения в системе фибринолиза предшествующие развитию АГ [Th. Makris, 1998]. Однако большинство работ проведено на специально отобранных группах пациентов с начальными стадиями АГ. Представляет интерес, как описываемые закономерности будут проявляться в реальных группах больных, страдающих ИБС или имеющих факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Недостаточно изучены изменения в системе гемостаза в зависимости от тяжести АГ. Редко в исследования включаются пациенты с тяжелой АГ, в то время как именно в этой группе чаще развиваются тромботические осложнения. Нет исследований по изучению взаимодействия тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза. Крайне мало исследований, в которых используются функциональные тесты исследования гемостазиологического потенциала сосудистой стенки, особенно его антикоагулянтной составляющей. Более глубокое изучение этих вопросов помогло бы оценить роль АГ в формировании изменений в системе гемостаза и, возможно, установить, являются ли нарушения в системе гемостаза при АГ следствием или патогенетическим фактором её развития. Получение ответа на этот вопрос не только расширит представления о патогенезе АГ, но и, возможно, позволит модифицировать подходы к её лечению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучение влияния артериальной гипертонии на состояние системы гемостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечнососудистых заболеваний.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состояние агрегации тромбоцитов у больных с различной тяжестью артериальной гипертонии.

2. Провести сравнительное исследование уровня фибриногена и его динамики при веноокклюзионном тесте у больных с различной степенью тяжести артериальной гипертонии и изучить связь с показателями артериального давления.

3. Оценить состояние системы тромбомодулина и антикоагулянтные резервы эндотелия при проведении венооклюзионного теста у больных с различной степенью тяжести артериальной гипертонии.

I. Изучить взаимосвязь параметров фибринолиза при проведении венооклюзионного теста и показателей артериального давления у больных с различной степенью тяжести артериальной гипертонии. I. Проанализировать взаимосвязь величины гипертрофии левого желудочка и

показателей системы гемостаза. . Изучить влияние агрегации тромбоцитов на пазменные факторы системы гемостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих артериальную гипертонию и больных с нормальным уровнем артериального давления. АУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Выявлен вклад артериальной гипертонии в формирование нарушений в системе '.мостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. У зльных с артериальной гипертонией было найдено нарушение функциональной ггивности тромбоцитов, которые можно расценивать как истощение тромбоцитов |утрисосудистой активацией у больных с более высоким АД.

Впервые выявлено нарушение антитромбиновой функции эндотелия у больных с сериальной гипертонией, определенное по динамике уровня протеина С при оведении веноокклюзионного теста и установлена взаимосвязь этих нарушений с казателями АД.

Обнаружена связь параметров системы тромбомодулина и динамики (бринолитической активности крови при веноооклюзионном тесте с величиной индекса ссы миокарда левого желудочка, что может свидетельствовать о патогенетическом

единстве механизмов формирования гипертрофии левого желудочка и нарушений зндотелиального гемостаза.

Выявлено влияние тяжести артериальной гипертонии на уровень ингибитора фибринолиза аг-антиплазмина и динамики фибринолитической активности крови при венооклюзионном тесте, независимое от других факторов риска.

С помощью предложенного нами метода оценки влияния агрегации тромбоцитов на плазменные факторы впервые выявлена большая степень активации свертывания и фибринолиза при агрегации тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные о влиянии АГ на состояние системы гемостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний позволяют выделить показатели гемостаза, потенциально связанные с повышенным риском тромботических осложнений. Ими являются скорость агрегации тромбоцитов, уровень протеина С и его динамика при веноокклюзионном тесте, уровень аг-антиплазмина и динамика фибринолитической активности крови при веноокклюзионном тесте.

Выявленная связь изменений системы тромбомодулина и динамики фибринолитической активности крови при венооклюзионном тесте с величиной индекса массы миокарда левого желудочка свидетельствует о нарушении зндотелиального гемостаза у больных с гипертрофией левого желудочка.

Разработанный нами метод оценки влияния агрегации тромбоцитов на плазменные факторы системы гемостаза дает возможность выявить нарушения взаимодействия тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных с артериальной гипертонией и выделить группу больных с повышенной тромботической активностью.

Внедрение. Основные положения и результаты работы внедрены в практику обследования больных в Центральной клинической болнице МЦ УД Президента РФ, Городской клинической больнице № 51 г. Москвы и используются в преподавательской работе на курсе лабораторной клинической диагностики УНЦ. МЦ УД Президента РФ,

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии и курса клинической лабораторной диагностики УНЦ МЦ УД Президента РФ с участием врачей Центральной клинической больницы МЦ УД Президента РФ и Городской клинической больницы № 51 г. Москвы 17 апреля 2002 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 104 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов,

практических рекомендаций и списка литературы, включающего 37 отечественных и 139 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 5 рисунками.

Автор выражает признательность сотрудникам кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ МЦ УД Президента РФ Д.А. Затейщикову, О.Ю. Кудряшовой, Л.О. Минушкиной, сотрудникам ЦКБ МЦ УД Президента РФ Е.В. Никушкину, Л.П. Шведовой, М.Н. Архаровой, O.E. Лагутиной, М.М. Конфектовой за содействие в проведении исследований.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было обследовано 166 больных ИБС и лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, из них 129 больных с артериальной гипертонией и 37 больных с нормальным уровнем АД. Все больные были госпитализированы по поводу ИБС и/или гипертонической болезни. Обследование проводили в фазу клинической стабилизации.

В исследование не включались больные острым ИМ, острым НМК, с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью III и IV ФК. Наряду с этим в исследование не включались больные с системными заболеваниями соединительной ткани, заболеваниями, требующими гормональной терапии, инфекционными заболеваниями, с выраженными нарушениями функции печени и почек, и больные, которым на момент обследования проводилась терапия антикоагулянтами.

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель Больные с АГ Больные без АГ Р

Количество больных 129 37

Возраст (лет) 62,2±0,93 53,5+3,08 0,015

Пол, мужчины / женщины 65/64 (50,4/49,6%) 23/14 (62,2/37,8%) нд

Сахарный диабет II типа 35 (27,1%) 4 (10,8%) НД

Индекс Кетле, кг/м' 28,1±0,35 25,7+0,84 0,004

Избыточный вес 92 (71,3%) 13(35,1%) 0,002

НМК в анамнезе 8 (6,2%) 2 (5,4%) НД

Наличие ИБС 107 (82,9%) 27 (73%) НД

Крупноочаговый ИМ в анамнезе 45 (34,8%) 12 (32,4%) нд

Отягощенный семейный анамнез 64 (49,6%) 10(27,0%) нд

Гиперхолестеринемия (ХС>5,2ммоль/л) 91 (70,5%) 23 (62,1%) нд

Гипертриглицеридемия (ТГ>2,0 ммоль/л) 73(56,6%) 14(37,8%) 0,037

ИММЛЖ, г/м2 127,76+3,161 115,44+11,036 0,011

Примечание. Сравнение непрерывных параметров проводилось тестом Mann-Whitney, сравнение категориальных параметров - тестом у\

Исследование параметров системы гемостаза

Взятие крови производили утром между 8 и 11 часами после 12-ти часового голодания. После 10-15 минутного отдыха в положении сидя пунктировали вену с минимальной венозной окклюзией (давление в манжете 0-90 мм рт. ст., менее 30 секунд). Кровь брали в вакуумные пробирки типа "вакутейнер" с 0,11 моль/л цитрата натрия (соотношение цитрата и крови 1:10).

Для исследования агрегации тромбоцитов и фибринолитической активности крови богатую тромбоцитами плазму получали центрифугированием цитратной крови при 900 об/мин (100g) в течение 10 минут. Плазму, бедную тромбоцитами, получали центрифугированием богатой тромбоцитами плазмы при 3000 об/мин (1500g) в течение 15 минут, замораживали и хранили при температуре -70°С до проведения анализа. АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

АДФ - индуцированная агрегация тромбоцитов при конечной концентрации АДФ 10 мкмоль/л и 5 мкмоль/л и коллаген - индуцированная агрегация тромбоцитов при конечной концентрации коллагена 5 мкмоль/л проводилась реактивами фирмы DiaMed. Швеция, на приборе АРАСТ-4, фирмы LAbor, Германия, методом G.V.R. Вот. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ НА ФАКТОРЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

С целью установления влияния активированных тромбоцитов на содержание плазменных факторов системы гемостаза нами был разработан метод, позволяющий оценить влияние агрегации тромбоцитов на факторы системы гемостаза.

АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов проводили с концентрацией индуктора 10 мкмоль/л. Одноволновая агрегатограмма и отсутствие дезагрегации в течение 15 мин. указывали на необратимый характер агрегации тромбоцитов. После проведения агрегации плазму немедленно центрифугировали при 3500 об/мин (1500g) в течение 15 минут для осаждения агрегатов тромбоцитов и получения бедной тромбоцитами плазмы. В бедной тромбоцитами плазме, полученной до и после агрегации тромбоцитов, проводили исследование уровня фибриногена, антитромбина-Ш, протеина С, протеина S, плазминогена и а2-антиплазмина. Динамику уровня факторов оценивали как степень взаимного влияния тромбоцитарных и плазменных факторов при агрегации тромбоцитов.

Измерение показателей плазменного и эндотелизльного гемостаза (фибриногена, фактора Виллебранда, антитромбина-Ш, протеина С, протеина S, плазминогена, ингибитора активатора плазминогена 1-типа, аг-антиплазмина и Д-димера) проводили на автоматическом анализаторе Behring Coagulation Timer (ВСТ), фирмы Behring, Германия, с использованием реактивов, калибраторов, стандартных и контрольных материалов фирмы Behring, Германия.

'Уровень ФГ определяли коагуляционным хронометрическим методом по Claus. Уровень "ФВБ определяли методом агглютинации : стабилизированных человеческих тромбоцитов в присутствии ристоцетина при наличии в пробе ФВБ. Активность ПрЭ определяли- коагуляционным хронометрическим методом. Активность AT-II), ПрС, ПГ, ИАГ1 и вг-АП определяли методом хромогенных субстратов. Уровень Д-димера определяли иммунологическим (латекс-усиленным турбидиметричесхим) методом.

Определение ФАК проводили методом лизиса эуглобулиновога сгустка (Е. Kowalski) отечественными реактивами на приборе ФП'-'901, фирмы Termolabsistems, Финляндия. ВЕНООККЛЮЗИОННЫЙ тест

Для изучения потенциальных возможностей системы гемостаза в условиях активации свёртывания и фибринолиза использовали венооклюзионный тест: после исходного взятия крови на противоположную руку накладывали манжету от тонометра, создавали в ней давление равное сумме диастопического и половине пульсового АД и поддерживали его в течение 20 минут. На 20-й минуте до снятия окклюзии взятие крови повторяли. При оценке динамики уровня показателей гемостаза во время венозной окклюзии учитывали гемоконцентрацию, развивающуюся при проведении теста. Коррекция проводилась по уровню белка в плазме. •

Биохимическое исследования крови

Определяли уровень глюкозы, креатинина, мочевины, общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотности и триглицеридов.

Уровень ХС ЛНП рассчитывали по формуле W.T. Friedewald:

ХС ЛНП (ммоль/л) = общий ХС-ХС ЛВП-ТГ/2,2, при уровне ТГ<4,6 ммоль/л. Индекс атерогеннооти рассчитывали как отношение уровня общего ХС к уровню ХС ЛВП.

Эхокардиографическое обследование

Эхокардиографическое обследование проводили с использованием аппарата SONOS 2500 (Hewlett Packard, США) и ACUSQN-128. Массу миокарда левого желудочка определяли по формуле Devereux R. и Richek N. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Признаком ГЛЖ считали ИММЛЖ > 134г/м2 у мужчин и > 110 г/м2 у женщин.

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

Статистическая обработка результатов проводили с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 9.0.

Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки. Для оценки достоверности их различия использовали тесты Mann-Whitney и Kruskal-Wallis. Дискретные величины сравнивали по критерию ¿2 Пирсона. Для некоторых пар протяженных переменных рассчитывали коэффициенты корреляции г и т-b Кендела. Для

изучения характера зависимости двух переменных друг от друга проводили регрессионный анализ с использованием процедуры "определение характера зависимости". Оценка влияния клинических показателей на параметры системы гемостаза проводилась методом логистической регрессии. Для всех изучаемых показателей был проведён анализ распределения и критериев его соответствия нормальному. Клинические показатели, связь которых с параметрами системы гемостаза носила достоверный характер в однофакторном регрессионном анализе (р<0,05), включали в многофакторный регрессионный анализ. Многофакторный регрессионный анализ был проведён пошаговым методом в двух направлениях: с включением переменных (при р=0,05) и исключением переменных (при р=0,1) с одинаковым результатом. Для оценки динамики показателей во время агрегации тромбоцитов был использован тест \Mlcoxon. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И С НОРМАЛЬНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с конечной концентрацией АДФ 5 мкмоль/л и 10 мкмоль/л и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов с конечной концентрацией коллагена 5 мкмоль/л у больных с АГ и больных с нормальным уровнем АД достоверно не различались.

Не было выявлено достоверных различий в уровне ПрС и ПрЭ, а также динамики их уровня при проведениия ВОТ у больных с АГ и больных без АГ.

Содержание ФГ было достоверно выше у больных с гипертриглицеридемией (3,87+0,147г/л и 3,44+0,164г/л, р=0,049), больных, имеющих избыточный вес (3,87±0,205г/л и 3,87+0,130г/л, р=0,025), и больных, страдающих сахарным диабетом (4,1±0,236г/л и 3,57±0,123г/л, р=0,047).

У больных с АГ регистрировался достоверно более высокий уровень ПГ после проведения ВОТ (103,93±2,004% против 93,27±2,986%, р=0,011) в сравнении с больными с нормальным уровнем АД.. Другие показатели фибринолиза в обследованных группах достоверно не различались. Активность ИАП не различалась в зависимости от наличия и степени тяжести АГ, но была достоверно связана с полом (3,71±0,229 Ед/л у мужчин и 4,79±0,221 Ед/л у женщин, р<0,001), индексом Кетле (г=0,396, р<0,001 ) и уровнем ТГ (г=0,236, р=0,008).

ДИНАМИКА УРОВНЯ ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ ВО ВРЕМЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И БОЛЬНЫХ С НОРМАЛЬНЫМ УРОВНЕМ АД

Определение динамики плазменных факторов во время агрегации тромбоцитов проводилось у 34 больных (12 мужчин и 22 женщины), 18 из них имели АГ, 21 - ИБС, 11 -крупноочаговый ИМ в анамнезе, 2 - НМК в анамнезе, 2 - страдали сахарным диабетом 11 типа, 21 имел избыточный вес, средний уровень индекса Кетле составлял 26,63+0,846 кг/м2

Уровень ФГ достоверно уменьшился во время агрегации тромбоцитов в группе больных с АГ (-0,21±0,081г/л, р=0,013) а уровень ФГ при ВОТ достоверно снизился как у больных с АГ так и у больных с нормальным уровнем АД (-0,31±0,038г/л, р=0,002 и -0,15±0,123г/л, р=0,036, соответственно). Достоверное снижение уровня АТ-Ш во время агрегации тромбоцитов наблюдалось в обеих обследованных группах, как исходно (у больных с АГ - -6,56±0,985%, р=0,002, у больных без АГ - -6,39+3,062%, р=0,007), так и при ВОТ (у больных о АГ —8,06±1,631%, р=0,001, у больных без АГ - -6,82±2,906%, р=0,018). Снижение уровня ПрС во время агрегации тромбоцитов достигло достоверного уровня только у больных с АГ (-12,44±1,681%, р=0,018), а ПГ достоверно потреблялся во время агрегации в этой группе только при ВОТ (4,61±2,236%, р=0,043).

Таким образом, у больных ИБС и факторами риска, имеющих АГ, во время агрегации тромбоцитов было выявлено достоверное потребление ФГ, ПрС и ПГ (при ВОТ). У больных без АГ содержание ФГ, ПрС и ПГ не изменялось, что может свидетельствовать о большей активации свертывания и фибринолиза во время агрегации тромбоцитов у больных с АГ.

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Больные ИБС и лица с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, имеющих АГ, были поделены на три группы в зависимости от степени тяжести АГ в соответствии критериям, разработанным комитетом экспертов ВОЗ по лечению гипертонии в 1999г.

Группу больных с мягкой АГ составили 18 пациентов, с умеренной - 54 и с тяжелой -57 пациентов. Больные с тяжелой АГ чаще страдали сахарным диабетом II типа, чем больные с умеренной и мягкой АГ (тяжелая - 42,1%, умеренная -18,5% и мягкая - 5,6%, р=0,04). Больные с тяжелой АГ в сравнении с больными с умеренной и мягкой АГ имели более молодой возраст начала АГ (42,2±1,76 года против 53,1±2,16 года и 47,2±13,63 года, р=0,003) и большую длительность АГ (22,3±1,76 года против 13,2+1,64 года и 7,2+1,44 года, р<0,001)

В группе с тяжелой АГ достоверно больше больных имели гипертриглицеридемиго, чем с умеренной и мягкой АГ (тяжелая - 68.4%, умеренная - 55,6% и мягкая - 22,2%, р=0,002) (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных с АГ

Показатели Мягкая АГ Умеренная АГ Тяжелая АГ Р

Количество больных 18 54 57 нд

Возраст, лет 60,33+2,00 60,44+0,93 53,47±1,34 нд

Пол, мужчины / женщины 12/6 (66,7/33,3%) 28/26 (51,9/48,1%) 27/30 (47,4/52,6%) НД

Сахарный диабет II типа 1 (5,6%) 10(18,5%) 24 (42,1%) 0,04

Избыточный вес 12 (66,7%) 37 (68,5%) 43 (75,4%) НД

НМК в анамнезе 0 4 (7,4%) 4 (7,0%) НД

Наличие ИБС 14 (77,8%) 42 (77,8%) 51(89,5%) НД

Отягощенный семейный анамнез 7 (38,9%) 30 (55,6%) 27 (47,4%) НД

Длительность АГ (годы) 7,2±1,44 13,2+1,64 22,3±1,76 <0,001

Возраст начала АГ (годы) 53,1±2,16 47,2±13,63 42,2+1,76 0,003

Гипертриглицеридемия (>2,0 ммоль/л) 4(22,2%) 30(55,6%) 39(68,4%) 0,002

Гиперхопестеринемия (ХС>5,2ммоль/л) 12(66,7%) 39(72,2%) 40(70,2%) НД

ИММЛЖ, г/м"2 116,42+7,627 126,68+4,495 131,95+5,131 НД

Примечание. Сравнение непрерывных параметров проводилось тестом КгизкаМЛ/аШэ, сравнение категориальных параметров - тестом

По другим клиническим параметрам обследованные нами группы достоверно не различались.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТОВ

Скорость коплаген-индуцированной агрегации была достоверно выше у больных с мягкой АГ в сравнении с больными с умеренной и тяжелой АГ (84,10±4,327 %/мин против 63,26+6,345 %/мин и 58,65+7,521 %/мин соответственно, р=0,038), т.е. самая низкая скорость агрегации была у больных с тяжелой АГ (рис.1).

%/МИН

84,1

□ Мягкая АГ ЕЗ Умеренная АГ ■ Тяжелая АГ

р=0,038

Рис. 1. Скорость коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных с различной степенью тяжести артериальной гипертонии. Сравнение проводилось тестом КгизкаМЛ/аИи.

Степень агрегации под действием коллагена также была ниже у больных с более тяжелой АГ, однако различия не достигли достоверных значений (табл. 3).

Таблица 3.Показатели коллаген - индуцированной агрегации тромбоцитов в зависимости от степени тяжести артериальной гипертонии

Показатель Мягкая АГ Умеренная АГ Тяжелая АГ Р

скорость агрегации, %/мин, И 84,10±4,327 63,26±6,345 58,б5±7,521 0,038

скорость агрегации, %/мин, д -7,47+3,375 -0,47±0,850 -0,26+3,669 НД

степень агрегации, %, И 70,00+9,800 63,63x6,876 55,013±7,577 нд

степень агрегации, %, А 2,72+6,226 -3,52±3,691 0,18±4,753 нд

Примечание. Сравнение проводилось тестом Кгизка1-\Л/аШ5. И - исходный показатель; Д -динамика показателя во время венозной окклюзии по сравнению с исходным уровнем.

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с конечной концентрацией АДФ 5 мкмоль/л и 10 жмопъ/л у больных с различной степенью тяжести АГ достоверно не различались. Обнаружена достоверная отрицательная корреляция скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с конечной концентрацией индуктора 5 мкмоль/л и максимальным пульсовым АД (г=-0,460, р=0,016).

Регрессионное уравнение, описывающее связь скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с максимальным пульсовым АД носит линейный характер и выглядит следующим образом: Скорость агрегации = 85,90 - 0,17 * макс. ПАД Р5-квадрат = 0,21, р=0,016,

где макс. ПАД - максимальное пульсовое АД (рис. 2).

Скорость агрегации (%/мин)

90 т 80 7060. 50.

___________

20 40 60 80 100 120 140 160 180 Максимальное пульсовое АД (мм рт ст)

Рис. 2. Взаимосвязь скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и уровня максимального пульсового артериального давления.

Таким образом, при изучении функциональной активности тромбоцитов у больных с различной степенью тяжести АГ была выявлена связь параметров агрегации тромбоцитов с показателями тяжести АГ, Так меньшая скорость АДФ-агрегации тромбоцитов наблюдалась у больных с более высокими показателями максимального пульсового АД, а у больных с мягкой АГ скорость коллаген-агрегации была выше, чем у больных с умеренной и тяжелой АГ,

СИСТЕМА ТРОМБОМОДУЛИНА, АНТИТРОМБИН- Ш, ФИБРИНОГЕН И ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА

У больных с тяжелой АГ в сравнении с больными с умеренной и мягкой АГ имелась тенденция к повышению уровня естественных антикоагулянтов: АТ-Ш (103,11±3,320%, 106,ЗЭ±1,877% и 109,16±1,754%, соответственно) и ПрС (109,92±6,814%. 116,28±3,857% и 125,14±4,653%, соответственно) и уровня ФГ (3,49±0,333 г/л, 3,52±0,166 г/л и 3,95±0,163 г/л, соответственно).

Регистрировалось несколько меньшее количество больных с потреблением ПрС при ВОТ в группе больных с тяжелой АГ в сравнении с больными с умеренной и мягкой АГ, хотя и недостоверно {тяжелая АГ - 42,1 % умеренная АГ - 48,1 % и мягкая АГ - 55,6%),

Таким образом нами не найдено достоверных различий в уровне ПрС, Прв, АТ-Ш, ФГ и ФВБ, а также в динамике их уровня при ВОТ у больных ИБС и факторами риска, имеющих различную степень тяжести АГ. СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

У больных с мягкой АГ регистрировался более высокий исходный уровень ФАК, чем у больных с умеренной и тяжелой АГ (34,60+2,977%, 34,00±2,572% и 26,22±2,178%, соответственно, р=0,050), а динамика ФАК при ВОТ была достоверно выше у больных с тяжелой АГ в сравнении с больными с умеренной и мягкой АГ (40,44±4,07%, 21,14±4,00% и 23,00±3,39% соответственно, р=0,015) (рис. 3).

□ Мягкая АГ

□ Умеренная АГ ■ Тяжелая АГ

ФАК (р=0,050) Динамика ФАК (р=0,015)

Рис. 3. Фибринолитическая активность крови и динамика ее уровня при ВОТ у

больных с различной степенью тяжести АГ. Сравнение проводилось тестом Кгиэка!-

\Л/аШ$.

Достоверных различий других параметров системы фибринолиза при ВОТ в обследованных нами группах больных с АГ выявлено не было (табл. 4). Таблица 4. Показатели системы фибринолиза у больных с различной степенью тяжести артериальной гипертонии.

Показатель Мягкая АГ Умеренная АГ Тяжелая АГ Р

ФАК, %, И 34,60±2,977 34,00+2,572 26,22±2,178 0,050

ФАК, %, Д 23,00±3,39 21,14±4,00 40,44±4,07 0,015

Плазминоген, %, И 104,91+4,086 107,46±1,946 115,29±3,376 нд

Плазминоген, %, д -4,91+2,76 -8,09±1,31 -8,81±1,46 нд

агАнтиплазмин,%, И 99,32±2,376 104,48±1,809 104,61+1,525 НД

а2-Антиплазмин,%, Д -11,70+4,11 -18,52±3,54 -17,44+2,86 нд

ИАП, Ед/л, И 4,08+0,397 4,17±0,289 4,30+0,240 нд

ИАП, Ед/л, Д -1,12±0,28 -1,35+0,28 -1,31+0,27 нд

Д-димер, мкг/л, И 226,99±12,386 264,54±26,364 254,35+47,047 нд

Д-димер, мкг/л, Д -65,72±11,09 -37,04±11,37 -23,19±12,23 нд

Д-димер> 250 мкг/л 1(5,5%) 7(13,0%) 4(7,0%) нд

Примечание. Сравнение проводилось тестом Kruskal-Walüs, сравнение категориальных параметров - тестом %2- И - исходный показатель; Д - динамика показателя во время венозной окклюзии по сравнению с исходным уровнем; ФАК - фибринолитическая активность крови, ИАП -ингибитор активатора плазминогена.

Таким образом, больные ИБС и факторами риска с тяжелой АГ имели более низкую ФАК, но более высокую ее динамику при ВОТ по сравнению с больными с умеренной и мягкой АГ, т.е. венозная окклюзия вызывает больший выброс ТАП и, следовательно, большую стимуляцию фибринолиза у больных с более тяжелой АГ.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ВЕЛИЧИНЫ ИНДЕКСА МАССЫ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА С ПАРАМЕТРАМИ СИСТЕМЫ ТРОМБОМОДУЛИНА, УРОВНЕМ АНТИТРОМБИНА-Ш, ФИБРИНОГЕНА И ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА

Обследованные больные были разделены по медиане уровня привычного САД (140 мм рт ст) на две группы: группу больных с более низким его значением составили больные с САД 100-140 мм рт ст, а группу больных с более высоким его значением -больные с САД 141-190 мм рт ст.

Также больные были поделены на группы по медиане уровня привычного ДАД (80 мм рт ст) на группу больных с низким значением ДАД (60-80 мм рт ст) и группу больных с более высоким его значением (81-110 мм рт ст).

Уровень ПрС был достоверно выше у больных с более высоким значением САД, чем у больных с более низким значением САД (126,79±5,759% и 113,12±3,734% соответственно, р=0,022). В группе больных с более низким значением ДАД был достоверно ниже уровень

АТ-Ш, чем в группе больных с более высоким значением ДАД (106,53±1,399% и 111,94±2,771% соответственно, р=0,045).

Медиана уровня максимально регистрируемого САД составила 200 мм рт ст. В группу больных с более низким значением максимального САД были включены больные с максимальным САД 120-200 мм рт ст, а с высоким - 201-280 мм рт ст. Также больные были разделены по медиане уровня максимально регистрируемого ДАД (110 мм ртст) на группу со значениями максимального ДАД 60-110 мм рт ст и 111-220 мм рт ст (табл. 5).

Таблица 5. Показатели гемостаза у больных с различным уровнем максимально регистрируемого артериального давления.

Показатель Максимальное САД (мм рт ст) Максимальное ДАД (мм рт ст)

120-200 . 201-280 Р 60-110 111-220 D

ПрС, %, И 112,62±3,268 ,126,19±3,737 0,001 113,63±3,345 124,85±3,762 0,008

ПрС, %, Д 9,29±2,429 -0,158± 1,990 0,005 9,32±2,481 0,91±1,990 0,010

AT-Iil,%, И 104,79±1,330 .108,81±1,862 0,039 105,34±13,082 108,58±1,865 нд

АТ-Ш,%, Д -4,96±0,955 -5,61±1,343 нд -5,60±0,971 -4,310±1,315 нд

ФГ, г/л, И 3,89±0,149 3,62±1,086 нд 3,89±0,142 3,66±0,164 нд

ФГ, г/л Д -0,37±0,142 0,09±0,105 нд -0,38+0,132 0,129±0,135 0,006

ФВБ, %, И 110,15*6,909 104,30+7,021 нд 110,03±6,698 103,28±7,882_J нд

ФВБ, %, Д -6,51±7,147 -14,12±7,892 НД -12,30±5,555 -2,57±9,861 нд

Примечание. Сравнение проводилось тестом Mann-Whitney, И - исходный показатель; Д - динамика показателя во время венозной окклюзии по сравнению с исходным уровнем.

Больные высоким значением максимального САД имели достоверно более высокий уровень ПрС (112,62±3,268% и 126,19±3,737% соответственно, р=0,001) и достоверно более низкую его динамику во время венозной окклюзии (9,29+2,429% и -0,158±1,990% соответственно, р=0,005). (рис. 4)

%

т -

- /

120-200 мм рт ст 201-280 мм ртст

Рис. 4. Динамика уровня протеина С при венооклюзионном тесте в зависимости от показателей максимально регистрируемого систолического артериального давления

Уровень АТ-Ш был выше у больных с высокими показателями максимального САД в сравнении с больными, у которых максимальное САД было ниже (104,79+1,330% и 108,81+1,862%, соответственно, р=0,039).

Больные с различным значением максимально регистрируемого ДАД также достоверно различались по уровню ПрС: у больных с более низким значением АД было зарегистрировано более низкое значение уровня ПрС, чем у больных с высоким АД (113,63±3,345% и 124,85±3,762% соответственно, р=0,008). Динамика уровня ПрС во время ВО была ниже у больных с более высоким значением максимального ДАД (0,91±1,990% и 0,91±1,990% соответственно, р=0,01) (рис.5).

%

12

......т_

.........1__

р=0,010

60-110 мм рт ст 111-220 мм рт CT

Рис. 5. Динамика уровня протеина С при венооклюзионном тесте в зависимости от показателей максимально регистрируемого диастолического артериального давления.

Динамика уровня ФГ во время ВО была достоверно выше у больных с более высоким уровнем максимального ДАД (0,129±0,135 г/л и -0,38±0,132 г/л, соответственно, р=0,006).

Корреляционный анализ показателей АД с параметрами системы гемостаза с использованием метода параметрической корреляции Пирсона, позволил выявить следующие закономерности (табл. 6).

Исходный уровень ПрС положительно коррелировал с максимальным САД, максимальным ДАД и максимальным пульсовым АД (г=0,252, р=0,003; г=0,201, р=0,022 и г=0,201, р=0,022 соответственно), а динамика его уровня во время ВО коррелировала с этими же показателями отрицательно (г=-0,301, р=0,001; г=-0,201, р=0,026 и г=-0,207, р=0,022, соответственно).

Связь исходного уровня АТ-Ш с привычным САД, привычным ДАД, максимальным САД и максимальным ДАД была достоверна (г=-0,200, р=0,036; г=0,254, р=0,008; г=0,174, р=0,037 и г=0,162, р=0,056 соответственно), а АТ-Ш во время ВО был достоверно связан с привычным ДАД (г=0,229, р=0,021).

Таблица 6. Корреляция показателей системы тромбомодулина, антитромбина-Ш,

фибриногена и фактор Виллебранда и параметров артериального давления.

Показатели ПрС % ПрС %, Д nps % ПрЭ %,д AT-III % AT-III %, Д ФГ г/л ФГ г/л Д

САД НД НД НД НД -0,200 р=0,036 НД НД НД

ДАД нд НД НД НД 0,254 р=0,008 НД НД НД

Пульсовое АД НД НД -0,970 р=0,030 НД НД НД НД НД

Максим. САД 0,252 р=0,003 -0,301 р=0,001 НД НД 0,174 р=0,037 НД НД 0,206 р=0,017

Максим. ДАД 0,201 р=0,022 -0,201 р=0,026 НД НД 0,162 р=0,056 НД НД 0,205 р=0,019

Пульсовое максим. АД 0,201 р=0,022 -0,207 р=0,022 -0,413 р=0,050 НД НД НД НД НД

Примечание: коэффициент кореляции г Пирсона указан в случаях, когда р < 0,05. А - изменение показателя при ВОТ по сравнению с исходным уровнем; ПрС - протеин С, ПрЭ - протеин S, AT-III - антитромбин- 111, ФГ - фибриноген, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД

Обнаружена отрицательная связь уровня ПрБ и пульсового АД (г=-0,970, р=0,030). Динамика ФГ при ВОТ положительно коррелировала с максимальным САД и максимальным ДАД (г=0,206, р=0,017 и г—0,205, р=0,019).

Таким образом, при анализе взаимосвязи показателей АД с параметрами системы гемостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечно сосудистых зыболеваний были выявлены следующие закономерности. Более высокий уровень важнейшего компонента системы тромбомодулина протеина С был ассоциирован с более высокими показателями АД, а динамика его уровня при ВОТ и уровень кофактора протеина С, протеин Б связаны с показателями АД отрицательно. Положительно коррелировал с показателями АД уровень основного естественного антикоагулянта АТ-Ш. Изменение уровня ФГ при ВОТ различалось у больных с различным уровнем АД. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ВЕЛИЧИНЫ ИНДЕКСА МАССЫ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА С ПАРАМЕТРАМИ СИСТЕМЫ ФИБРИНОЛИЗА

Больные, с различными показателями привычного САД не различались по уровню параметров фибринолиза и динамике их уровня при ВОТ.

В фуппе больных с более высоким значением ДАД, в сравнении у которых уровень привычного ДАД был ниже, зарегистрирован более высокая активность одного из регуляторов плазмина - ИАП при проведении ВОТ (2,88±0,331 ЕД/л и 2,73±0,244 ЕД/л, соответственно, р=0,021).

Параметры фибринолиза также различались в группах больных с различным уровнем максимально регистрируемого АД: более высокому уровню максимального ДАД соответствовал более высокий уровень аг-АП (101,35±1,131% и 106,39±1,861%,

соответственно, р=0,024) и более высокая активность ИАП (3,88±0,194 Ед/л и 4,67±0,274 Ед/л, соответственно, р=0,020), а более высокому уровню максимального САД соответствовал более высокая активность ИАП после ВОТ (3,88±0,194 Ед/л и 4,67±0,274 Ед/л, соответственно, р=0,031).

Был проведен корреляционный анализ показателей АД с параметрами системы фибринолиза с использованием метода непараметрический корреляции Кендалла с расчетом критерия т-Ь и его значимости (табл. 7).

Таблица 7. Корреляция показателей системы фибринолиза и уровня АД

Показатели ПГ % ПГ %, д а2-АП % а2-АП %, Д ИАП ЕД/л ИАП ЕД/л, Д Д-д мкг/л Д-д мкг/л, д

САД нд нд НД -0,204 р=0,037 НД нд нд НД

ДАД ид нд 0,202 р=0,043 нд нд нд нд нд

Пульсовое АД нд нд нд нд нд нд нд нд

Максим. САД НД нд 0,157 р=0,031 нд нд нд нд нд

Максим. ДАД нд нд 0,205 р=0,007 нд 0,176 р=0,011 нд нд НД

Пульсовое максим. АД 0,160 р=0,013 нд нд нд нд НД нд НД

Примечание: коэффициент конкордации т-Ь Кендалла указан в случаях, когда р < 0,05. д -изменение показателя при ВОТ по сравнению с исходным уровнем; ПГ - плазминоген, а2 -АП - а2 -антиплазмин, ИАП - ингибитор активатора плазминогена, Д-д - Д-димер, САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД

Обнаружена достоверная корреляция исходного уровня а2-АП с привычным ДАД (т-Ь=0,202, р=0,031), максимальным САД (т-Ь=0,157, р=0,031) максимальным ДАД (т-Ь=0,205, р=0,007). С максимальным ДАД также коррелирует активность ИАП (т-Ь=0,176, р=0,011). Динамика уровня а^-АП во время ВО отрицательно коррелирует с показателями САД (-0,204, р=0,037).

Регрессионный анализ связи динамики уровня а2-АП и привычного САД с использованием процедуры выявления типа зависимости показал, что лучше всего характер взаимосвязи описывается параболической моделью 2-й степени, где динамика уровня а2-АП вначале снижалась, а затем возрастала:

Динамика а2-антиплазмина=244,38-3,47*САД+0,01*САД2,

¡Ч-квадрат=0,110, р=0,041, где САД - привычное систолическое артериальное давление.

Динамика ФАКпри ВОТ достоверно связана с величиной ИММЛЖ (г=0,357, р=0,045).

Таким образом, показатели фибринолиза у больных ИБС и лиц с факторами риска также были связаны с уровнем АД и ГЛЖ.

ВЛИЯНИЕ ТЯЖЕСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОСТАЗА ПРИ МНОГОФАКТОРНОМ РЕГРЕССИОННОМ АНАЛИЗЕ

Нами был проведен однофакторный и многофакторный регрессионный анализ зависимости уровня факторов гемостаза от степени тяжести АГ, наличия факторов риска, клинических и лабораторных показателей (табл. 8).

Таблица 8. Зависимость уровня протеина С, аг-антиплазмина и динамики ФА К при ВОТ от

клинических и лабораторных параметров

Параметры Протеин С а2-Антиплазмин | Динамика ФАК при ВОТ

OR (95% CI) OR (95% CI) OR (95% CI)

Степень Uni 1,994(1,151-3,456) p=0,032 2,295(1,195-4,408) p=0,013 6,694 {1,406-31,881) p=0,017

тяжести АГ Mult НД 3,024 (1,205-7,590) p=0,Q18 9,781 (1,-156-82,742)* 0,036

Пол Uni 4,886 (2,450-9,745) p<0,001 8,460 (2,504-28,576) p=0,001 нд

Mult НД НД

Курение Uni 2,635 (0,304-0,853) p=0,01 НД НД

Mult НД - -

Избыточный Uni НД НД НД

вес Mult - - -

Сахарный Uni 2,825(1,147-6,950) p=0,024 НД НД

диабет II типа Mult НД - -

Наличие ИБС Uni НД НД НД

Mult - -

Крупноочаговый Uni НД 2,706 (1,103-6,635) p=0,030 НД

ИМ в анамнезе Mult НД

ГЛЖ Uni 2,264 (1,100-4.661) p=0,026 НД 0,111 (0,021-0,580) p=0,009

Mult 4,457(1,413-14,059) p=0,011 - НД

Общий Uni 3,696 (1,891-7,225) p<0,001 НД НД

холестерин Mult 4,456(1,431-13,870) p=0,01 - -

Триглицериды Uni 6,195(3.052-12,574) p<0.001 2,917 (1,348-6,301) p=0,007 НД

Mult! I 3,977 (1,329-11,896) p=0.014 I нд | - j

Примечание: ГЛЖ - ИММЛЖ > 134 г/м у мужчин, >110г/м у женщин. Uni - однофакгорная

логистическая регрессия ("univariate"). Mult - многофакторная логистическая регрессия ("multivariate"), OR - отношение шансов ("odds ratio"), CI - доверительный интервал ("confidential interval")

В анализ были включены следующие клинические и метаболические параметры: степень тяжести АГ, гипертрофия левого желудочка, возраст, пол, курение, употребление алкоголя, наличие сахарного диабета И типа, избыточный вес, НМК в анамнезе, наличие ИБС, крупноочаговый ИМ в анамнезе, отягощенный сердечно-сосудистый семейный анамнез, уровень общего ХС, ТГ, ХС ЛПВ, ХС ЛНП, индекс атерогенности.

При проведении однофакторного регрессионного анализа была выявлена достоверная связь с тяжестью АГ уровня аг-АП, ПрС и динамики ФАК при ВОТ. В многофакторный анализ были включены клинические параметры, связь которых с уровнем сг2-АП, ПрС, динамики Д-димера и динамики ФАК при ВОТ носила достоверный характер при однофакторном анализе.

При проведении однофакторного анализа уровень ПрС был достоверно связан с тяжестью АГ, с ГЛЖ, полом, курением, наличием сахарного диабета II типа, уровнем общего ХС и ТГ. На уровень а2-АП, кроме тяжести АГ, оказывали влияние наличие в анамнезе ИМ, пол и уровень ТГ, а динамика ФАК в однофакторном анализе была связана и с ГЛЖ.

При проведении многофакторного регрессионного анализа влияние тяжести АГ на уровень ПрС утратило свою достоверность, и более высокий уровень ПрС оказался ассоциирован с женским полом, курением, повышенным уровнем общего ХС и ТГ.

Степень тяжести АГ при проведении многофакторного регрессионного анализа влияла на уровень аг-АП и динамику ФАК при ВОТ независимо от других клинических и метаболических параметров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенные нами исследования показывают, что в формировании нарушений в системе гемостаза у больных ИБС и лиц с факторами риска сердечнососудистых заболеваний, имеющих АГ, принимают участие все звенья гемостаза.

При исследовании функциональной активности тромбоцитов было выявлено снижение скорости агрегации тромбоцитов под действием коллагена у больных с тяжелой АГ, в сравнении с умеренной и мягкой АГ и отрицательная корреляционная связь скорости агрегации тромбоцитов под действием АДФ в концентрации 5 ммоль/л и максимального пульсового АД.

Мы не нашли достоверных различий в уровне ФГ между группами больных с АГ и с нормальным уровнем АД, что может быть связано с тем, что группы мало различались по клиническим и метаболическим параметрам, влияющим на уровень ФГ (в нашем исследовании это возраст, наличие сахарного диабета II типа, уровень ТГ, ЛПН и глюкозы). При изучении участия ФГ, как фактора гемостаза при ВОТ, была обнаружена

положительная корреляция динамики уровня ФГ и максимальных САД и ДАД.

Нами выявлены нарушения в системе тромбомодулина у больных с АГ. Больные, имеющие более высокие показатели максимально регистрируемых САД и ДАД имели достоверно более высокий уровень важнейшего компонента системы тромбомодулина ПрС и меньшую его динамику при ВОТ, т.е. антитромбиновая функция эндотелия снижалась при повышении показателей АД. Корреляционный анализ также показал, что более высокий уровень ПрС был ассоциирован с более высокими показателями АД (максимальными САД, ДАД и пульсовым АД), а его динамика при ВОТ связана с этими же показателями АД отрицательно.Уровень кофактора протеина С, протеин в отрицательно коррелировал с показателями максимального пульсового АД.

При проведении многофакторного анализа не было найдено независимой ассоциации уровня ПрС с тяжестью АГ, но повышенный уровень ПрС был связан с наличием ГЛЖ, женским полом, повышенным уровнем общего ХС и ТГ.

Нами выявлена достоверная положительная корреляция уровня а2-АП и показателей тяжести АГ: привычного ДАД и максимальных САД и ДАД. В то же время динамика уровня аг-АП при ВОТ отрицательно коррелировала с уровнем привычного САД.

С показателями АД оказалась связана активность ИАП, одного из основных регуляторов фибринолиза. Так более высокому уровню максимального ДАД соответствовала более высокая активность ИАП.

Венозная окклюзия является стимулом, вызывающим увеличение синтеза и секреции эндотелием ТАП и ИАП, поэтому изучить роль ИАП, как показателя эндотелиального гемостаза у больных с АГ мы попытались при ВОТ. Более высокому уровню максимального САД соответствовал более высокая активность ИАП при ВОТ.

Показатель ФАК интегрально отражает взаимодействие модуляторов фибринолиза. В связи с этим особенно интересно изучить его связь с наличием и степенью тяжести АГ. Было выявлено, что у больных с тяжелой АГ ФАК ниже, чем у больных с умеренной и мягкой АГ. Критическую роль в регуляции фибринолиза играет сосудистая стенка, потенциальные возможности которой мы оценивали с помощью ВОТ. Динамика ФАК во время ВО почти в 2 раза выше у больных тяжелой АГ, чем у больных с умеренной и мягкой АГ.

ГЛЖ является одним из осложнений АГ, определяющих неблагоприятный прогноз. В нашем исследовании динамика ФАК' при ВОТ достоверно связана с величиной ИММЛЖ.

При проведении многофакторного анализа нами была найдена независимая ассоциация уровня аг-АП и динамики ФАК при ВОТ с тяжестью АГ.

Мы предприняли попытку изучить взаимодействие двух важнейших звеньев

гемостаза, тромбоцитарного и плазменного, с помощью предложенного нами метода оценки влияния агрегации тромбоцитов на плазменные факторы системы в условиях стандартного взятия крови и после активации эндотелийзависимого гемостаза ВО.

У больных с АГ во время агрегации тромбоцитов было выявлено достоверное потребление ФГ, ПрС и ПГ (при ВОТ). У больных без АГ содержание ФГ, ПрС и ПГ во время агрегации тромбоцитов не изменялось, что свидетельствует о большей активации свертывания и фибринолиза во время агрегации тромбоцитов у больных с АГ.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС и лиц с факторами риска, имеющих более тяжелую артериальную гипертонию, выявляется снижение чувствительности тромбоцитов к АДФ и коллагену, вследствие истощения тромбоцитов постоянной внутрисосудистой активацией. Так наибольшая скорость коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечается у больных с мягкой АГ, самая низкая - у больных с тяжелой АГ. При этом также обнаруживается отрицательная корреляция скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и уровня максимального пульсового АД.

2. Показатели тяжести АГ связаны с системой тромбомодулина: больные с более высокими показателями максимального систолического, диастолического и пульсового АД имеют более высокий уровень протеина С и имеют нарушение антитромбиновой функции эндотелия, что доказывается снижением динамики уровня протеина С при веноокклюзионном тесте. Протеин 5 отрицательно коррелирует с уровнем максимального пульсового АД.

3. Исходный уровень фибриногена не зависит от уровня АД. При проведении венооклюзионного теста отмечается прирост уровня фибриногена, который выше у больных с более высоким максимальными систолическим и диастолическим АД.

4. У больных с тяжелой АГ фибринолитическая активность крови достоверно ниже, чем у больных с умеренной и мягкой АГ. При проведении венооклюзионного теста у больных с тяжелой АГ фибринолитическая активность крови возрастает в большей степени (в 2,5 раза), чем у больных с умеренной и мягкой АГ (в 1,6 раза). При этом различия в динамике фибринолитической активности крови обусловлены влиянием тяжести артериальной гипертонии, независимо от других факторов риска.

5. Уровень ингибиторов фибринолиза связан с показателями тяжести АГ: уровень аг-антиплазмина положительно коррелирует с показателями диастолического АД (максимальным и привычным), а активность ингибитора активатора плазминогена 1 типа - с максимальным диастолическим давлением. Различия уровня «г-антиплазмина обусловлены непосредственным влиянием тяжести артериальной гипертонии.

6, Большая величина индекса массы миокарда левого желудочка при многофакторном анализе оказалась связана с более высоким уровнем протеина С. Величина индекса массы миокарда левого желудочка также положительно коррелирует с ростом фибринолитической активности крови при проведении венооклюзионного теста.

7. У больных ИБС и лиц с факторами риска, имеющих АГ выявляется большая активация свертывания и фибринолиза, которая проявляется достоверным потреблением фибриногена, протеина С и плазминогена во время агрегации томбоцитов, в то время как у больных без АГ содержание этих факторов во время агрегации тромбоцитов не меняется.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки системы фибринолиза у больных с АГ может быть использован веноокклюзионный тест с определением динамики фибринолитической активности крови методом эуглобулинового лизиса и определением уровня аг-антиплазмина, т.к. их уровень связан с тяжестью АГ и ГЛЖ.

2. У больных с АГ может проводится веноокклюзионный тест с исследованием динамики уровня протеина С для определения состояния антитромбиновой функции эндотелия, снижение которой имеет прогностическое значение в отношении течения ИБС.

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гемостаз и регуляция сосудистого тонуса у больных с коронарным атеросклерозом и факторами риска его развития. Кремлевская медицина, 1998, №4 с. 16-18. Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова, В.Г. Баринов, Т.Е. Цимбалова, Е.М. Носенко, В.П. Седов

2. Система гемостаза у больных гипертонической болезнью. Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию Учебно-научного центра Медицинского центра управления делами Президента РФ, Москва, 1998, с. 29-30. Т.Е. Цимбалова, Д.А. Затейщиков, О.Ю. Кудряшова, В.Г. Баринов, И.И. Степанова, Б.А. Сидоренко

3. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Российский кардиологический журнал, 1999, №4 приложение, с. 82. Т.Е. Цимбалова, О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, В.Г. Баринов, Д.В. Привалов, Б.А. Сидоренко, Е.М. Носенко, В.П. Седов

4. Система гемостаза при гипертонической болезни. Реферативный сборник "Новости науки и техники" Серия Медицина, выпуск Гематология, 1999, № 6 с. 1-10. Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, О.Ю. Кудряшова, Д А. Затейщиков

5. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кадиология, 2000, №6, с. 14-17. Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова, Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, Е.М. Носенко, В.П. Седов, Б.А. Сидоренко

6. Функция эндотелия у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Материалы III Международной конференции по восстановительной медицине (реабилитологии), Москва, 6-8 декабря 2000г., с. 34-35. Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова, Е.М. Носенко, В.П. Седов, Б.А. Сидоренко, М.И. Крючков, Е.В. Никушкин

7. Состояние эндотелиапьного гемостаза у больных с артериальной гипертонией. Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (5), 2001, с. 138-139. Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова, A.A. Затейщикова, Б.А. Сидоренко

8. Артериальная гипертония и фибринолитическая система крови. Реферативный сборник "Новости науки и техники" Серия Медицина, выпуск Гематология, № 2, 2001, с. 1-6. Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков

ИЗОБРЕТЕНИЕ

Метод оценки влияния агрегации тромбоцитов на плазменные факторы. Патент на

изобретение по заявке № 2000108195 от 03.06.2001.16. В. Г. Баринов, Т.Е. Цимбалова,

О.Ю. Кудряшова, Д.А. Затейщиков, М.И. Крючков.