Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Роль нарушений гемостаза в патогенезе повреждений внутренних органов и тканей конечностей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВОЛГОГРАДСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

РГб 0/1

~ 6 ФЕВ 1935 На правах рукописи

ВОРОБЬЕВ ВЛАДИМИР БОРИСОВИЧ

РОЛЬ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПОВРЕЖДЕНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград 1995 г.

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском и ституте.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Волков В.С.,

доктор медицинских наук, профессор Пименов Л.Т.,

доктор медицинских наук, профессор Недогода В.В.

Ведущее учреждение — Российский государственный медицински университет.

Защита состоится 28 февраля 1995 год а на заседании специал! зированного совета (Д 084.54.01) при Волгоградской медицинской акг демии (Волгоград, 400066, пл. Павших борцов, 1) в зале заседани ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинског института.

Автореферат разослан < > января 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета доцент

Ю.К. Филимонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. За последние 20—30 лет опубликовано ольшое количество работ, посвященных разнообразным проблемам емостазиологии. Основываясь на этих исследованиях, в клинической фактике отечественных и зарубежных медиков появились различные [репараты, влияющие на гемостаз и через него значительно улучшающие течение заболеваний внутренних органов. Однако ежегодно >провергается эффективность многочисленных корректоров гемостаза г одновременно с этим появляются новые медикаменты, влияющие на емокоагуляцию (Чазов Е.И., Лакин K.M., 1977).

Такой калейдоскоп смены препаратов, влияющих на систему :вертывания и фибринолиза, обусловлен частым изменением концеп-щй роли гемостаза в патогенезе разнообразных заболеваний и их ^анатогенных осложнений. С чем же такие перемены могут быть ;вязаны? По нашему мнению, это в существенной степени связано : тем, что процессы гемостаза изучены не адекватно (в первую эчередь) у практически здоровых людей, так как физиология гемо-;таза человека основывается на данных исследованиях гемокоагуля-дии крови, полученной из кубитальной вены. А ведь в экспериментах на животных многократно показана неоднородность гемостази-элогических реакций в различных органах и тканях (Кудряшов Б.А., 1975).

В то же время в течение более чем 10 лет отечественными учеными жтивно развивается тромбогенная (гемостазо-зависимая) теория ате-рогенеза (Чазов Е.И., 1983; Шхвацабая И.К., Юренев А.П., 1988; Грацианский H.A., 1989; Герасимова E.H., 1989; Бурый В.А. и др., 1992). Однако подавляющее число этих исследований осуществлено либо на животных, либо основано на изучении гемостаза крови, полученной из кубитальной вены, притом, что как раз кубитальную вену атеросклероз не затрагивает, локализуясь исключительно в артериальной системе.

Аксиомой является сочетание атеросклероза, ишемических и гипер-тензионных заболеваний. Причем вазоренальная гипертензия (ВРГ) встречается в 10 % случаев от всех больных с повышенным артериальным давлением (Кедрова С. и др., 1978). Исследований гемостаза при ВРГ не так и много, и они в подавляющем большинстве осуществлены с использованием крови, изъятой из кубитальной вены, хотя патологический процесс при ВРГ имеет совершенно иную локализацию.

Частота поражений висцеральных артерий достигает, по данным Покровского A.B. (1979), до 49,2 % от количества умерших, причем в 70 % случаев это обусловлено атеросклерозом и клинически проявляется синдромом хронической абдоминальной ишемии (СХАИ). Информация о роли патологических изменений гемостаза в патогенезе ате-росклеротического варианта СХАИ минимальна, а работы, освещающие состояние регионарного (для СХАИ) гемостаза, практически полностью отсутствуют.

Учитывая тесную взаимосвязь и конкурентность в летальных исходах между ИБС, артериальными гипертензиями и хронической ише-

мической болезнью нижних конечностей (ХИБНК), некоторые иссл дователи считают одной из причин формирования и развития эт! заболеваний патологию гемостаза (Чубарь C.B., 1978). Однако, к: можно достоверно утверждать о какой-либо роли гемостазиологич! ских нарушений в патогенезе ХИБНК, если подавляющее число и следователей оперируют фактами, полученными при изучении гем< стаза крови, изъятой не из региона нижних конечностей, а, напроти из венозного региона рук?

Роль гемостазиологических нарушений в патогенезе ИБС пристал! но изучается отечественными учеными длительный период времен (Чазов Е.И., 1993). Однако вновь следует отметить, что большинств исследователей используют информацию о состоянии гемостаза вено: ной крови, полученной из кубитальной вены руки, возможно, имени этим обусловлено отсутствие радикальных успехов в лечении ИБС.

Несмотря на очевидные успехи в исследовании и лечении гипертс нической болезни (ГБ), многие ведущие кардиологи нашей стран] признают сложность и неполную изученность патогенеза ГБ и е танатогенных осложнений (Арабидзе Г.Г. и др., 1983), причем сущест венная частота сочетаний ГБ и ИБС наводит на мысль о существова нии некоторых сходных (возможно гемостазиологических) механизмо развития обоих заболеваний. Работ, посвященных изучению гемостаз; при ГБ, очень много, но в большинстве случаев исследователи анали зируют гемостаз крови, полученной из кубитальной вены, хотя обще известно, что ГБ связана с патологией сердца и артериальных сосудов

Сочетание ГБ и ИБС отягощает их течение, с одной стороны, но с другой, объединение обоих заболеваний должно иметь некоторьн общие механизмы развития этих страданий (Шхвацабая И.К., 1982) возможно, некоторые из этих патологических реакций связаны с паго физиологией системы гемостаза? Многие исследователи задавалиа аналогичным вопросом, но опять же изучали венозную кубитальнук кровь, а негативные аспекты подобного методологического подхода уже обсуждались.

В то же время многочисленные исследования, указывающие не определенную вероятность участия патологически измененного гемостаза, в патогенезе повреждений внутренних органов формируют целесообразность экспериментального моделирования данных процессов и, соответственно, их гемостазиологической коррекции в эксперименте.

Коррекция гемостаза в эксперименте должна найти свое клиническое применение как некий новый подход в лечении повреждений внутренних органов и тканей при ишемических и гипертензионных состояниях, так как имеющиеся на настоящий момент установки использования коррекции гемостаза при этих страданиях не дали радикальных позитивных клинических результатов.

Все вышеперечисленное обусловило целесообразность данной работы, сформировало ее цели и задачи.

Целью данного исследования явилось выявление возможной роли патологически измененного гемостаза в генезе повреждений внутренних органов и тканей организма человека.

В связи с этим выдвигались следующие задачи исследования:

1. Изучить состояние гемокоагуляции в здоровых органах и тканях еловека и роль гемостазиологических реакций в поддержании физи-логического равновесия гемостаза.

2. Выявить возможную роль нарушений гемостаза в генезе повреж-ений внутренних органов и тканей: при синдроме хронической абдо-1Инальной ишемии, при вазоренальной гипертензии, при хронической шемической болезни нижних конечностей, при хронической ишеми-еской болезни сердца, при гипертонической болезни и при конкурен-ном сочетании гипертонической и ишемической болезни сердца.

3. Провести моделирование ишемических и гипертензионных состо-ний в эксперименте путем воздействия на гемостаз животных.

4. Осуществить коррекцию ишемических и гипертензионных состо-ний в эксперименте путем воздействия на гемостаз животных.

5. На основе полученных фактов проверить в клинике эффектив-¡ость лечения путем коррегирующего медикаментозного воздействия [а гемостаз больных, страдающих ГБ + ИБС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В результате изучения артерио-венозного гемостаза (осуществлен-юго на уровне различных органных и тканевых регионов) в физиоло-ических условиях у практически здоровых людей впервые выявлен [роцесс непрерывного фибринообразования и фибриноразрушения, [роисходящий преимущественно в сосудистом регионе конечностей. 1ля осуществления процесса непрерывного фибрино- и фибриногено->азр>шения легкие и печень активно синтезируют плазмин и его [редшественники для поставки их в регион конечностей.

В поддержании жидкого состояния крови главное место принадле-кит легким, где в большей степени, чем в печени, синтезируется и декретируется тучными клетками гепарин, а также где осуществляйся не только синтез факторов гемостаза, но и их метаболизм и :атаболизм.

Активный синтез легкими и печенью плазмина и активаторов ¡лазминогена регулируется единственным органом — печенью, где :интезируются антиплазмины и ингибиторы активации плазминогена.

Форменные элементы крови являются транспортерами фибриноге-1а. Агрегированные эритроциты в печеночных венах не играют роль 'ранспортеров дериватов фибриногена, но, напротив, теряют свою кизнестойкость и разрушаются в процессе естественного катаболизма 1 легочном регионе.

Впервые показано, что одним из начальных механизмов гемоста-¡иологического патогенеза атеросклероза является нарушение адекват-шх, коррегирующих тромбофилию ответных реакций противосверты-¡ающей системы крови. Это нарушение адекватного ответа противо-:вертывающей системы крови непосредственно связано с изменением физиологического метаболизма протеина С. Изменение нормального метаболизма протеина С в артериальном регионе препятствует адек-$атному увеличению синтеза тучными клетками гепарина в легких. Не

коррегируемые гипергемокоагуляционные реакции ведут к избыточно му образованию гидроперекисей липидов, разрушающих эндотелии что облегчает контакт фибриновых молекул с обнаженными коллаге новыми структурами аорты и ее ветвей и создает возможность форми рования атеросклеротических и фиброзных бляшек.

Выявлен ранее не описанный факт массивной тромбинемии уже самом начале атерогенеза и патогенеза СХАИ, что вызывает внутри печеночное разрушение большого количества тромбоцитов и, как след ствие, внутрипеченочное освобождение тромбоцитарных вазоконстрик торов и фактора роста, что создает благоприятные условия для атеро склеротического повреждения печеночного сосудистого региона. Акти визация тромбином 12-липоксигеназного пути способствует дальней шему повреждению чревных и брыжжеечных артерий путем активиза ции лейкоцитарного хемотаксиса и повышения сосудистой проницаемости. Ответная на тромбофилию внутрипеченочная активизация систем ферментативного и неферментативного фибринолиза не толькс способствует тромболизису, но и вызывает повреждение сосудисты> стенок и паренхимы. Из поврежденных сосудистых стенок и паренхимь печени выделяются тканевые компоненты гемостаза, запускающие тромбиновые пути атерогенеза и дальнейшего прогресса СХАИ.

Впервые установлено, что тромбиновые пути атерогенеза при ВРГ уже в самом начале заболевания ведут к интенсивному внутрипочеч-ному отложению фибрина и бета-фибрина, которые, разрушаясь, путем активизации внутрипочечного неферментативного фибринолиза образуют фибринопептиды. Последние являются постоянным фактором, поддерживающим артериальную гипертензию до самых последних этапов развития ВРГ. Одновременно с этим неферментативный фибрино-лиз, разрушая сосудистые стенки и паренхиму почек, ведет к регулярному освобождению тканевых факторов гемостаза, постоянно стиуу1!-рующих тромбиновые пути атерогенеза. Постоянное внутрипочечное тромбообразование и тромборазрушение истощает энергетические запасы этих органов, что является мощной посылкой для развития хронической почечной недостаточности.

Нами обнаружено, что самые первые атеросклеротические изменения в магистральных артериях ног при ХИБНК связаны не только с активизацией тромбиновых путей, но в такой же степени с утратой эритроцитарной антикинетической способности (вследствие угнетения простациклинового синтеза), а также с активизацией липоксигеназных механизмов атерогенеза. Активизация системы неферментативного фибринолиза сосудистого региона нижних конечностей (связанная с ответом на тромоиновую агрессию) в течение всего развития ХИБНК является постоянным стимулятором дальнейших тромбиновых путей атерогенеза (из-за освобождения тканевых факторов гемостаза). Реакции постоянного тромбообразования и тромборазрушения в системе микроциркуляции ног в конечном итоге запускают липоксигеназные пути воспаления, чем в определенной степени обусловлен болевой синдром при ХИБНК.

Впервые показано, что нарушение процессов тромбин-тромбомоду-лин-протеин-С-зависимого синтеза гепарина и антитромбина-Ш бло-

сирует физиологические ответы первой противосвертывающей системы крови на тромбиновую агрессию и создает первичные условия для формирования коронароспазмов при ИБС. Выраженная тромбинемия (на фоне снижения синтеза простациклина) инициирует тромбоксано-зую активность, провоцирующую коронароконстрикцию и приводящую с многократному повышению уровня гидроперекисей липидов, повреждающих эндотелий коронарных артерий. Эти процессы способствуют развитию атероматозных бляшек, повышению чувствительности артерий к серотониновому констрикторному действию. Постоянное тром-Зообразование и тромборазрушение, происходящее в микроциркуля-горном русле сердца, ведет не только к освобождению тканевых факторов гемостаза (провоцирующих гипертромбинемию), но и к образованию большого количества вазоконстрикторных фибринопепти-дов, прогрессивно ухудшающих течение ИБС.

Нами установлено, что гипертромбинемия при ГБ вызывает избыточное образование тромбоксанов, серотонина, гидроперекисей липидов, способствует освобождению тромбоцитарного фактора роста и активизации 12-липоксигеназных путей, благодаря чему липопротеидьг осуществляют внедрение холестерина в сосудистую стенку, а гладко-мышечные клетки меняют свой фенотип. Избыточное образование гидроперекисей липидов вызывает постоянную стимуляцию синтеза цГМФ, РНК и ДНК, что ведет к развитию гипертрофии миокарда. Избыток серотонина и гидроперекисей подавляет активность К, АТФ-азы, способствуя развитию натрий-объемзависимых механизмов АГ. Одновременно с этим гиперреактивность второй противосвертывающей системы крови не только способствует освобождению тканевых факторов гемостаза (провоцирующих тромбиногенез), но и к появлению в легких ПДФ «Е», способствующих синтезу и экскреции ангио-тензина и гистамина и усиливающих их сосудосуживающее действие.

Впервые выявлено, что одним из первичных гемостазиологических механизмов развития ГБ -)- ИБС является тромбопластиновая стимуляция эритроцитов, ведущая к изменению транспортных свойств красных клеток крови, которые, перенося большие количества активаторов плазм иногена, стимулируют гиперплазминообразование и открывают плазмин-зависимые пути формирования ГБ + ИБС. Плазмин, разрушая сосудистые стенки и тканевые структуры сердца и легких, освобождает тканевые факторы гемостаза, инициирующие тромбофилию. Сочетание тромбофилии и повышенной активности ПОЛ способствует включению фибронектинов в процессы комплексообразования. Причем легкие, активно включаясь в процесс интенсивного синтеза фибронектин-фибриногеновых комплексов, становятся органом, инициирующим атерогенез у больных ГБ + ИБС.

Нами в эксперименте доказано, что тромбин является гуморальным стимулятором синтеза и экскреции активного ренина плазмы и анги-отензина-1 и, соответственно, фактором, активно участвующим в механизмах артериальных гипертензий. Активизируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, тромбин включается в механизмы патогенеза натрий-объем-зависимых гипертензионных состояний. Гипертромбинемия вызывает не только резкие нарушения микроциркуляции, но и непосредственно гипоксию и ишемию паренхиматозных органов, ведет

к активизации процессов липидизации и развитию дистрофических изме нений, одновременно содействуя формированию отечного синдрома.

Впервые обнаружено, что не коррегированная гипертромбинеми: создает тромбофилическую тенденцию уже на самых ранних этапа: формирования атеросклероза, ишемических и гипертензионных состо яний, а постоянное стимулирование (тромбофилией) второй противо свертывающей системы крови создает режим регулярного повышена проницаемости и разрушения сосудистых стенок (при всех изучаемы? патологиях). Гипертромбинемия на фоне подавления механизмов синтеза антикоагулянтов вызывает гепарин-, антитромбин-Ш и проста-циклин-дефицитные пути формирования и прогрессирования атеросклероза, ишемических и гипертензионных состояний. Инициирование; гипертромбинемией гиперреактивность второй противосвертывающей системы вызывает повреждения сосудистых стенок с модификацией адреночувствительности сосудов к преобладанию процессов альфа-ад-ренореактивности и подавляет чувствительность бета-адренорецептор-ных структур, что содействует внедрению в поврежденную сосудистую стенку фибронектинов, их комплексов и ЛПНП, которые меняют фенотип ГМК, активизируют их митоз и, соответственно, увеличивают мышечные структуры сосудов.

Выявлен ранее не описанный факт — инициированная тромбофилией гиперреактивность системы неферментативного фибринолиза, сочетающаяся с переизбытком плазмина и гидроперекисей липидов, не только вызывает повреждение сосудов и подлежащих тканей, но и ведет к дегенеративным изменениям в органах и тканях, следствием чего является вымывание из мышечных структур сердца и нижних конечностей миоглобина. Последний, поступая в большом количестве в систему центрального кровообращения (вследствие своего высококонкурентного, по сравнению с гемоглобином, взаимодействия с кислородом), содействует дальнейшему прогрессированию ишемических состояний.

Нами установлено как в эксперименте, так и при клинико-морфоло-гических исследованиях, что нарушения гемостаза в финале патогенеза ишемических и гипертензионных состояний вызывают внутриорганный (или внутритканевой) тромбогеморрагический синдром с коагулопатией потребления факторов гемостаза. Именно развитие этого синдрома является ведущей причиной дальнейшего появления танатогенных осложнений при ишемических и гипертензионных заболеваниях.

Проведенное нами лечение в эксперименте ишемических состояний (вызванных гипертромбинемией) препаратами гепарина, фибринолизи-на и гемодеза (особенно при их сочетании или в виде единого комплекса) дало не только отчетливые положительные клинические результаты, но и полностью нормализовало состояние микроциркуляции у животных и блокировало дальнейшее развитие тромбиновых путей патогенеза ишемических состояний. В то же время использование корректоров гемостаза у больных ГБ ИБС также существенно позитивно влияло на их самочувствие и положительно сказывалось на гемостазиологических реакциях, но, однако, не прерывало разнообразных путей патогенеза атеросклероза, ишемических и гипертензионных

;тояний, а лишь уменьшало их интенсивность и замедляло механиз-[ их развития. Этот факт указывает на необходимость использования фактической медицине длительной коррекции гемостаза — до года Золее у больныхх ГБ + ИБС.

Кроме того, приоритетной частью работы являются 7 авторских идетельств на изобретения (названия которых перечислены ниже), едренных на кафедрах внутренних болезней № 1, 2, 3 Ростовского :ударственного медицинского университета, дающих возможность ачительно оптимизировать и улучшить диагностику патологических менений гемостаза и их осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать :ханизм повреждения сосудов и тканей с точки зрения патологии мостазиологических реакций. А это, в свою очередь, дает возмож->сть новых ориентаций в патогенетической терапии данных заболе-ний и в их профилактике.

Использование коррекции многоплановых нарушений гемостаза отстает возможность постепенной «мягкой» нормализации течения иемических и гипертензионных состояний и уменьшает возможность 1звития их (зачастую танатогенных) осложнений. Результаты этой :рапии у больных ГБ ИБС формируют установку на длительную гдикаментозную коррекцию гемостаза (до года и более) при данных

1т0л0гиях.

Выявленная нами роль нарушений функционирования тромбин-)омбомодулин-протеин-С системы в патогенезе атеросклероза, ише-ических и гипертензионных повреждений внутренних органов и тка-;й, а также позитивный эффект от лечения витамином «К» отдельных мьных с этими заболеваниями создают предпосылки для использо-1ния витамина «К» при лечении указанных патологий. Кроме того, -шсанные выше факты указывают на целесообразность разработки етодов стабилизации или нормализации деятельности тромбин-тром-змодулин-протеин-С системы.

Результаты данной работы используются при проведении практи-гских занятий и чтении лекций по терапии у студентов Ростовского эсударственного медицинского университета.

В помощь практическому здравоохранению выпущены методиче-<ие указания «по способу диагностики инфаркта легких и лечению нфарктов легких».

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. По данным артериовенозной разницы в разных сосудистых ре-ионах здоровых людей, выявлен процесс непрерывного фибринообра-ования и фибриноразрушения, регулируемый в основном синтетиче-кой функцией легких и печени.

2. При клинико-морфологических параллелях установлена пато/ гия тромбин-тромбомодулин-протеин-С-системы, в результате котор блокируются адекватные ответы первой противосвертывающей сисп мы на тромбофилию и инициируется реакция неферментативного ф^ ринолиза, повреждающие сосуды и ткани с выходом в кровь тканев] факторов гемостаза, активирующих, в свою очередь, тромбиновые пу нарушения микроциркуляции и дистрофических изменений во внутре них органах.

3. В эксперименте установлено, что гипертромбинемия вызыва резкие нарушения микроциркуляции, гипоксию, ишемию паренхим тозных органов, активизацию процессов липидизации, развитие дис рофических изменений и отечного синдрома.

4. Тромбин является гуморальным стимулятором синтеза и экскр ции активного ренина плазмы и ангиотензина-1.

5. Коррекция гемостаза дает положительные клинические резул таты, нормализует микроциркуляцию, блокирует развитие тромбин вых путей патогенеза атеросклероза, ишемических и гипертензионнь состояний.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

По материалам работы имеются 7 авторских свидетельств на из« бретения:

1. A.C. № 854373. «Способ дифференциальной диагностики микр< инфарктов и микрокровотечений из легких».

2. A.C. № 992026. «Способ диагностики агрегации эритроцитов микроциркуляторном русле».

3. A.C. № 1090347. «Способ диагностики рефрактерной форм сердечной недостаточности».

4. A.C. № 1127567. «Способ диагностик и разрывов миофибрилл»

5. A.C. № 1165361. «Способ диагностики тромбоза сосудов».

6. A.C. № 1182399. «Способ определения бета-фибриногена в бис логической жидкости».

7. A.C. № 1367693. «Способ определения гепарин-фибриногена плазме крови».

Результаты проведенных исследований внедрены на кафедра внутренних болезней № 1, 2, 3 РГМУ, в кардиоревматологическо! отделении ОКБ № 1, в кардиологическом и ревматологическом отде лениях 10 гор. больницы г. Ростова-на-Дону, в терапевтических отде лениях мед. сан. части завода «Красный котельщик» г. Таганрога.

Результаты исследований по диссертационной теме нашли отраже ние в 53 печатных работах.

Основные положения диссертации доложены на 7 всесоюзных i республиканских конференциях, на научных и научно-практические конференциях РГМУ, на заседаниях Ростовского областного научной общества терапевтов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 75:

>аницах машинописного текста, иллюстрирована 162 рисунками и 24 ¡лицами. Состоит из введения, обзора литературы, материала и годов исследований, 10 глав с изложением рузультатов собственных ;ледований, заключения, выводов и указателя литературы, включа-1его 490 отечественных и 138 работ иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы легли результаты исследований гемостаза у 1049 1ьных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов :осудов конечностей. У 31 пациента были диагностированы началь-е атеросклеротические повреждения аорты и (или) ее магистраль-х ветвей, .«е сопровождающиеся ишемическими и гипертензионными вдромами. 51 больной был обследован с синдромом хронической номинальной ишемии. У 115 пациентов была обнаружена ВРГ, а у 5 больных нами было выявлено наличие ХИБНК. 226 больных, :ледованных нами, страдали хронической ИБС, проявляющейся сте-кардией напряжения от I до IV ФК. У 223 обследованных мы явили ГБ от 1 до 3 стадии болезни. Кроме того, мы обследовали 238 пъных, страдающих одновременно как хронической ИБС, так и ГБ. 1 этой группы больных у 94 пациентов нам удалось провести меди-ментозную коррекцию гемостаза и, соответственно, обследовать их к до гемостазиологического курса терапии, так и после данного чения. В качестве контроля было проведено исследование гемостаза 65 практически здоровых людей. Для верификации заболеваний льным проводилось исследование ЭКШ, велоэргометрия, реовазог-фия конечностей, реокардиография, ультразвуковое обследование, рдца, печени, почек (и при наличии доступа — магистральных терий и брюшной аорты); осуществлялось ангиографическое иссле-вание печени, селезенки, почек, брюшной аорты и ее абдоминальных терминальных ветвей. Изучалось состояние глазного дна и проводи-сь бульбарная микроскопия. Проводилось рентгеновское обследова-е сердца, легких, абдоминальной зоны, а также при необходимости — диоизотопные исследования сердца, печени, почек и УЗИ-исследова-я сонных и бедренных артерий.

Методическая часть работы осуществлялась путем селективного бора крови из кубитальных, почечных, печеночных и подвздошных н и из различных отделов аорты и бедренных артерий.

Для изучения гемостаза использовались следующие методики: омбоэластография по Раби К. (1974) с фазовым анализом по Карпо-ч П.Н. (1966). Количественное определение тромбоцитов осуществ-лось на электронном счетчике фирмы «Пикаскел». Спонтанные омбоцитарные агрегаты определялись методом Wu and Hoak (1976), регация тромбоцитов — по методу Born O'Brain (1962), эритроци-рные агрегаты — по Динтенфас (1962), активность гидроперекисей шидов — по Гаврилову В.Б. и Мишкорудной М.И. (1983), активность омбоксанов — собственным методом (заявка на изобретение 1 3854788/14). Определение бета-2-микроглобулина, миоглобина,

цАМФ, цГМФ, ангиотензина-1 и активности ренина плазмы (последн два — только в эксперименте у животных) осуществляли с помощ] радионуклеидных наборов. Активность фибриназы — по Buluk К., модификации Андреенко Г.В., Алтуховой С.Н. (1976), тромбинов время — по Szirmai Е., гепарин-плазмы — по Баркаган З.С., Баркаган Л (1973), антитромбин-III — по Hensen A., Loeliger Е.А. в модификац Бишевского K.M. (1980). Количественное определение бета-фибрин гена, гепарин-фибриногена, фибрин-мономеров и растворимого фибр на осуществлялось по собственным методикам (A.C. на изобретет № 1182399, № 1367693, заявки на изобретения: № 3852342/14, 3848974/14). Фибриноген после выделения тромбином определялся Лоури. ПДФ выделялись по Nanningo L.B., Guest М.М. (1967) и кол чественно определялись по Лоури. Фракции ПДФ исследовались помощью гельэлектрофореза против соответствующих молекулярш маркеров. Фибронектины выделялись по Васильеву С.А. и coai (1987), количественно оценивались по Лоури, по ферментативной а тивности оценивались интенсивностью лизисных зон на фибринов! пластинках. Фибринолитическая активность эуглобулиновой фракц] плазмы определялась по Kowalski Е., Kopek М., Niewiarowski S. (Гр цюк А.И., 1969), общая фибринолитическая активность плазмы, пла мин, антиплазмины, активаторы плазминогена и ингибиторы актив торов плазминогена определялись по Astrup Т., Kowalski Е., Lassen ] (Грицюк А. И., 1969). Фибринолитическая активность дериватов, koi плексов и продуктов деградации фибриногена оценивалась интенси ностью лизисных зон на фибриновых пластинках (метод создан] пластинок описан Грицюк А.И., 1969).

Гистологическое исследование препаратов сердца, легких, печен почек, селезенки, мышц бедра и магистральных сосудов проведено 221 умершего больного. Прижизненно биоптаты почек брались у больных, биоптаты мышц бедра — 15 больных. Препараты красил,, гематоксилин-эозином, основным коричневым, толуидиновым сини по Хочкису, пиронином по Браше, по ван-Гизону, Вейгерту, Фут Биоптаты почек изучались путем электронной микроскопии.

Для эксперимента использовались 6 собак и 58 белых крыс. Гнет логические исследования препаратов легких, печени и почек Kpi осуществлялись после окраски гематоксилин-эозином, ШИК-реакцие определением фибрина по Вейгерту, криостатные срезы по Лизон препараты почек'исследовались электронно-микроскопически.

Вариационно-статистическая обработка материала проведена i персональном компьютере «Голдстар» с применением непараметрич! ского метода Вилкоксона-Мана-Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Состояние гемостаза в здоровых органах и тканях человека.

Проведя исследование регионарного гемостаза у практически зд< ровых людей, мы выявили ряд ранее неизвестных фактов. Так, оказ; лось, что артериальная кровь, забранная из различных отделов аорп

;е ветвей и артерий конечностей, несет (у здоровых людей) практи-4ески одинаковый гемокоагуляционный потенциал, т.е. вся артериальная сосудистая система одинаково (а не фрагментарно) оказывает свое воздействие на кровь, выносимую из легких (в физиологических условиях).

Процессы свертывания крови у здоровых людей быстрее и интенсивнее всего осуществляются в венозной системе нижних конечностей. Повышенная чувствительность венозного региона нижних конечностей к процессам тромбообразования (выявленная нами впервые) связана, в первую очередь, с потерей эритроцитами возможности ингибировать гемокоагуляцию после прохождения красных кровяных клеток через систему микроциркуляции ног. В регионе нижних конечностей максимально, по сравнению с другими регионами здорового организма, активизируются тромбоксаны (49,34±5,56 условных единиц), что приводит к образованию наибольшего количества тромбоцитарных агрегатов в этом регионе (в общей подвздошной вене — максимум — 11,71±1,П %, в аорте — минимум — 4,23±0,78 %, Р<0,001). То есть ноги даже в физиологических условиях постоянно направляют в организм человека тромбоцитарные конгломераты (что также выявлено нами впервые).

Исследованиями гемостаза здоровых людей нами подтверждены экспериментальные данные, полученные у животных (Кузник Б.И. и др., 1971), о наличии в физиологических условиях процесса непрерывного фибринообразования и фибриноразрушения. Этот процесс осуществляется преимущественно в сосудистом регионе верхних и нижних конечностей. В то же время в поддержании жидкого состояния крови главная роль (вероятнее всего) принадлежит легким, где в наибольшей степени синтезируется и экскретируется гепарин (его уровень в артериальной крови = 0,431+0,021X10 грамм/литр, а в крови из печеночной вены только 0,338±0,019 X Ю~ грамм/литр, Р<0,005). Примечательно, что тромбоксановая активность была минимальной в венозной почечной крови (19,28+0,78 условных единиц), по сравнению с таковой в крови из других сосудистых регионов, что является косвенным признаком наличия в почках максимального количества рецепторов тромбин-тромбомодулин-протеин-С системы, обеспечивающей синтез простациклина (подавляющего, как главный антагонист, тромбоксановую активность).

Как оказалось, в печеночном регионе больше всего образуется гидроперекисей липидов (2,267±0,031 диеновых коньюгатов), которые в подавляющей своей массе разрушаются в легких (их уровень в артериальной крови падает до 0,686±0,011 диеновых коньюгатов, Р<0,001). Данный факт поражает даже не тем, что он впервые выявлен, но тем, что в печени не только не разрушаются активно гидроперекиси липидов, но и наоборот — максимально образуются! Ведь именно печень является основным местом синтеза глутатиона и глутатионзависимых ферментов (Моренкова С.А. и др., 1987), разрушающих продукты перекисного окисления липидов (Головин A.A., Конвай В.Д., 1991; Рудык Б.И., Сабадашин P.A., 1991). И так как разрушение гидроперекисей осуществляется в легочном регионе (но не

в печени), то, вероятно, именно легкие вырабатывают опеределенньк кофакторы глутатиона и/или его ферментов.

Другим примечательным фактом (также выявленным нами впервые) является то, что эритроциты, пройдя сквозь печень и соединившись в агрегатные комплексы, теряют свою роль транспортеров дериватов фибриногена и одновременно — свою жизнестойкость, разрушаясь в процессе естественного катаболизма в легочном регионе.

Достаточно широко известно, что антиплазмины и ингибиторы активации плазминогена содержатся в большинстве сосудов, органов у тканей здорового организма, но нами впервые выявлено, что местом их синтеза у здоровых людей является печень (другие регионы в физиологических условиях не поставляют данные факторы в систему магистральной циркуляции крови).

Обобщая результаты исследований гемостаза в различных регионах здорового человека, следует отметить, что система гемостаза представляет собой многократно дублирующие друг друга механизмы активизации и подавления свертывания, усиления и ослабления синтеза гемостазных факторов, мозаично представленные в органах и тканях, но интимно взаимосвязанные между собой.

2. Роль нарушений гемостаза в патогенезе атеросклероза.

Учитывая то, что ишемические и гипертензионные состояния весьма часто развиваются вследствие (или на фоне) атеросклероза, представляло большой интерес (на наш взгляд) изучить роль гемостаза в самых начальных этапах атеросклеротического поражения аорты, ее магистральных ветвей и артерий.

Как нам удалось выявить, одним из механизмов гемостазиологиче-ского патогенеза атеросклероза у человека является нарушение адекватных коррегирующих тромбофилию ответных реакций противосвер-тывающей системы крови. Нарушение адекватного ответа противо-свертывающей системы крови не связано с первыми этапами формирования этого ответа, то есть с реакцией взаимодействия тромбина с тромбомодулином, но обусловлено нарушением физиологического метаболизма протеина С. Патологическое изменение метаболизма протеина С в артериальном регионе препятствует адекватному увеличению синтеза тучными клетками гепарина в легочном регионе (где в норме преобладает его производство). Так, в физиологических условиях уровень гепарина в артериальной крови составляет 0,431 ±0,021, а у больных с атеросклерозом (не сопровожающимся ишемией внутренних органов и тканей конечностей) — 0,262±0,013Х1(Р грамм/литр, Р<0,005. Снижение нормального гепаринового ответа на тромбинемию способствует гиперфибриногенемии в артериальном русле (5,233+0,087, при норме — 2,491+0,051 грамм/литр, Р<0,001), что на фоне высокой фибриназной активности позволяет фибриногену включаться в процессы формирования атеросклеротического повреждения артерий, при непосредственном участии в этих механизмах фибронектинов (Титов В.Н., Санфирова В.М., 1984; Шехонин Б.В., и др., 1985).

В то же время избыточное образование гидроперекисей липидов, являющееся следствием тромбиновой активизации арахидонового каскада, способствует нарушению целостности эндотелия (на что указы-

т появление большого количества антиплазминов и ингибиторов ивизации плазминогена в артериальной крови) и значительно об-чает контакт избыточного числа фибриновых молекул с коллагено-ли структурами аорты, то есть создает возможность для формиро-[ия атеросклеротических и фиброзных бляшек. Одновременно с этим ¡ыточное образование тромбоксанов содействует развитию местной ленсивной вазоконстрикции, что способствует дальнейшему повреж-|ию артерий (Ефимов В.В., Ладный А.И., 1985; Фишер A.A. и др., ¡5).

В самом начале атерогенеза почки полностью устраняются от ггрирегионарного катаболизма фибриногена, пропуская его беспре-гственно сквозь свою микроциркуляторную систему. Однако интен-шое разрушение в почечном регионе тромбоцитарных агрегатов (с гериальной кровью их приносится 28,0+2,7, а с венозной почечной эвью выносится только 20,0+2,2 %, Р<0,05), способствует освобож-шю вазоконстрикторов кровяных пластинок, что может содейство-гь развитию атеросклеротических повреждений ренальных сосудов. Тромбиновые пути атерогенеза в нижних конечностях ведут к лому интенсивному в организме разрушению тромбоцитарных агре-гов и, соответственно, к наибольшему освобождению вазоконстрик-эов и фактора роста тромбоцитов в сосудах ног. Тромбиновым путям грогенеза в сосудах нижних конечностей содействовали плазминовые "епарин-фибриногеновые механизмы разрушения эндотелия. Причем ровная масса гепарин-фибриногенового комплексообразования проходила именно в сосудах ног.

Начальные процессы атеросклеротического стенозирования висце-льных артерий сопровождались интенсивным процессом внутрипече-чного разрушения тромбоцитов (с артериальной кровью их поступав печень 419+23,1, а с венозной печеночной кровью выносилось лько 271,5+13,1X10 в литре, Р<0,001), что также должно было сти к интенсивному внутрипеченочному освобождению тромбоцитар-IX вазопрессоров и фактора роста и, соответственно, могло содейст-вать созданию условий для атеросклеротического повреждения пе-ночного сосудистого региона.

3. Роль нарушений гемостаза в патогенезе синдрома хронической номинальной ишемии.

Уже в самом начале атеросклеротических изменений висцеральных ггерий тромбиновая экспансия вызывает интенсивное внутрипеченоч->е фибринообразование (до 36,5+3,5 баллов в венозной системе :чени), которое на фоне резкого повышения проницаемости сосудов :чени формирует основу патологических изменений этого органа и в шьнейшем создает клиническую картину синдрома хронической аб-шинальной ишемии. Блокирование в самом начале СХАИ ответов ?рвой противосвертывагощей системы крови компенсировалось внут-шеченочной активизацией систем ферментативного и нефермента-iBHoro фибринолиза. Однако деструктивные процессы в печени, запекаемые патологической активизацией внутрипеченочного фибрино-иза, способствовали освобождению из печени антиплазминов Ю,3±1,8, при норме в крови из печеночной вены — 1,8+0,1 мм,

Р<0,01) и ингибиторов активизации плазминогена (14,0±1,8, -i норме — 1,8±0,2 мм , Р<0,01), которые, поступая в организм, ак' вировали дальнейшую стимуляцию тромбинообразования и, соответ венно, дальнейшее прогрессирование атеросклероза.

Последующий прогресс атерогенеза был в значительной степе связан с потерей легкими способности метаболизировать тромбоп; стин. В то же время для сохранения собственной жизнеспособности борьбе с тромбообразованием) легкие активизировали внутри et процессы неферментативного фибринолиза, что вело к поставке бо; ших количеств гепарин-фибриногена в печеночный регион и однов| менно разрушало тромбоциты в артериальной крови. Факторы, nos ляющиеся в артериальной крови из разрушенных тромбоцитов, спосс ствовали дальнейшему увеличению плазморрагий и появлению у боj ных со стенозом висцеральных артерий от 20 до 40 % кровоизлиян с гибелью гепатоцитов (до 26,7 баллов). Эти процессы на фоне акта ного внутрипеченочного внутрисосудистого отложения фибрина и £ та-фибрина формировали внутрирегионарный тромбогеморрагическ] синдром.

Поступление (в ответ на тромбофилию) большого количества i парин-фибриногена из легких в печень больных со стенозом виси ральных артерий, достигающим 60 %, приводило к дальнейшему пр грессу паренхиматозных повреждений и усилению внутрипеченочно тромбогеморрагического синдрома, включая микроинфарктообразов ние. Продукты разрушения паренхимы, форменных элементов крови фибрина постоянно активизировали тромбиновые пути атерогенег способствуя дальнейшему атеросклеротическому стенозированию ви церальных артерий, с одной стороны. Но, с другой, активизирова./ синтез в легких факторов неферментативного фибринолиза, котор! разрушали в печени как фибриновые, так и бета-фибриновые оглож ния до степени формирования микротромбоэмболов (у больных i стенозом висцеральных артерий от 60 до 80 %). Одновременно с эту: внутрипеченочные процессы непрерывного фибринообразования и фи! риноразрушения достигали такой степени, что начинал развиваты внутрирегионарный печеночный коагулопатический синдром. Этот сш дром коагулопатии потребления достигал своего максимума в печег больных со стенозом висцеральных артерий, превышающим 80 %, способствовал выбросу из печени многочисленных микротромбоэмбс лов, вызывающих развитие микроинфарктов легких. Последнее явл5 лось заключительным аккордом танатогенеза у больных СХАИ.

4. Роль нарушений гемостаза в патогенезе вазоренальной гипер тензии.

У больных со стенозирующим атеросклерозом ренальных артери одну из важнейших ролей в многообразных гемостазиологически механизмах патогенеза ВРГ занимает блокада тромбин-тромбомоду лин-протеин-С зависимых путей синтеза гепарина. Так, уже на самы ранних этапах стенозирования почечных артерий уровень гепарина артериальной крови падает до 0,19±0,022 при норме 0,431+0,021X10 грамм/литр (Р <0,001). Тромбиновые пути атерогенеза и патогенез ВРГ осуществляются, в первую очередь, через вазопрессоры тромбе

(итов, их фактор роста и 12-гидроокситетрайновый путь. Активизация [2-гидроокситетрайонового пути ведет к повреждению сосудистой :тенки (Kuhn Н., et al., 1984), что способствует внедрению фибриногена i сосуды (при кофакторном действии фибриназы). Результатом данных эеакций является формирование атеросклеротического повреждения зенальных артерий. Тромбиновая агрессия способствует активному образованию тромбоксанов и гидроперекисей липидов в артериальной срови (уровень последних повышался до 2,77+0,069, при норме ),686+0,011 диеновых коныогатов, Р<0,001), способствующих подъему артериального давления. Даже при минимальном атеросклероти-ческом повреждении ренальных артерий регистрируются внутрипочеч-иые отложения фибрина и бета-фибрина с одновременным их разрушением за счет активизации неферментативного фибринолиза. Образующиеся в результате разрушения данных коагулянтов фибринопеп-гиды являются постоянным фактором, поддерживающим артериальную гипертензию от начала ВРГ до терминальных этапов развития атеросклеротического стенозирования ренальных артерий.

Патофизиологические механизмы внутрипочечной коррекции гемостаза разрушают не только фибрин, но и сосуды почек, тем самым постоянно запуская тромбиновые пути атеросклеротического стенозирования ренальных артерий. Финал стенозирования почечных артерий (более 80 % от их диаметра) и конец развития ВРГ проявляется внутрипочечным тромбогеморрагическим синдромом (как по данным показателей регионарного гемостаза, так и по морфологическим проявлениям), осложненным коагулопатией потребления. Эти явления сопровождаются признаками «энергетического истощения» и хронической почечной недостаточностью.

5. Роль нарушений гемостаза в патогенезе хронической ишемиче-ской болезни нижних конечностей.

Самые первые атеросклеротические изменения в магистральных артериях нижних конечностей связаны не только с активизацией тром-биновых путей, но и с повышением активности тромбоксанов, интенсификацией липоксигеназного пути и блокадой микроциркуляции ног. Так, например, тромбоксановая активность в артериальной крови на самых ранних этапах развития ХИБНК достигала 85,735+8,709, при норме 49,34+5,56 условных единиц (Р<0,01). Блокада микроциркуляции была обусловлена в первую очередь резкой утратой эритроцитами их антикинетической способности (вследствие угнетения простацикли-нового синтеза). Блокирование физиологических ответов (на тромби-немию) первой противосвертывающей системы крови вызывало необходимость активизации процессов неферментативного фибринолиза. Причем разрушение сосудистых стенок и мышечно-межмышечных структур ног системой неферментативного фибринолиза в течение всего развития ХИБНК являлось первичным и постоянным стимулятором дальнейших тромбиновых путей атерогенеза, постоянного тромбо-образования и тромборазрушения в системе микроциркуляции нижних конечностей. Эти механизмы в конечном итоге запускали липоксиге-назные пути воспаления в тканях нижних конечностей.

Постоянное разрушение сосудистых, тканевых и фибриновых

структур ног у больных ХИБНК приводило к выбросу огромной мае« тканевых компонентов мышц, межмышечной ткани и разрушенны: сосудистых стенок в систему нижней полой вены и далее в легкие Оттуда в ответ на это выбрасывалось избыточное количество гепарин фибриногена, который не только разрушал тромбы в сосудах ног, но в свою очередь, также содействовал некротическим изменениям сосу дов, мышечных структур и межмышечного вещества нижних конечно стей. Маркером данных процессов являлись не только морфологиче ские свидетели (данные прижизненных биоптатов тканей ног), но i миоглобин. Количество последнего, например, у лиц со стенозом магистральных артерий ног до 80 %, достигало в артериальной кровк 231,053+10,671, при норме — 58,786+3,166 нанаграмм/литр (Р<0,001). В конечном итоге — в финале развития ХИБНК — как интоксикация резорбируемыми в организм из системы микроциркуляции ног токсическими веществами, так и постоянное тромоообразова-ние в микро- и макрососудах нижних конечностей, являлись ведущими причинами летальных исходов у этих больных.

6. Роль нарушений гемостаза в патогенезе хронической ишемиче-ской болезни сердца.

Первичные механизмы формирования 1-го функционального класса (ФК) стенокардии напряжения были непосредственно связаны с активизацией тромбинообразования в артериальной крови. Выраженная тромбинемия инициировала тромбоксановую активность, провоцирующую коронароконстрикцию (Габриелян Э.С. и др., 1986; Люсов В.А. и др., 1989). Резкое увеличение тромбоксановой активности способствовало многократному повышению уровня гидроперекисей липидов (в артериальной крови до 3,65+0,05, При норме — 0,686+0,011 диеновых коньюгагов, Р<0,001), повреждающих эндотелий коронарных сосудов (Биленко М.В. и др., 1989). Это могло приводить к развитию первичных атероматозных бляшек и к повышению чувствительности артерий к серотониновому кострикторному действию (Трубецкой A.B., 1989). Тромбиновая активизация свертывания крови вызывала явления стаза, сладж-феномен, формирование фибриновых и бета-фибриновых отложений в системе сердечной микроциркуляции, содействуя развитию ишемического синдрома и дегенеративным изменениям миокардиаль-ных структур. Выброс из разрушенных структур сердца больших количеств миоглобина существенно мог усугублять гипоксию миокрада, что также могло играть свою негативную роль в формировании кар-диалгического синдрома. Активизация системы свертывания крови вызывала появление отсутствующего в физиологических условиях в артериальной крови фибриноген-фибронектинового комплекса (до 1,382+0,276 грамм/литр), принимающего непосредственное участие в самых первых реакциях развития атеросклеротического процесса в коронарных артериях (Титов В.Н., Санфирова В.М., 1984; Титов В.Н. и др., 1985; Шехонин Б.В. и др., 1985,1986). Отсутствие ответных физиологических реакций первой противосвертывающей системы крови вызывало активизацию механизмов неферментативного фибриноли-за. Это вызывало, в свою очередь, разрушение не только фибриновых отложений, но и тканей миокарда. Последнее приводило к появлению

зтсутствующих в норме) в артериальной крови антиплазминов (^о 4,6+2,4 мм ) и ингибиторов активизации плазминогена (5,6+0,9 мм ), шускавших дальнейшие процессы стимуляции тромбиногенеза и, со-тветственно, механизмы дальнейшего прогресса атеросклеротического генозирования венечных артерий и ишемической болезни сердца, [епрерывное развитие атеросклеротического процесса (инициируемое »акторами гемостаза) в сочетании с внутрисосудистым (внутрисердеч-ым) фибрино-бета-фибрино- и тромбообразованием могло способст-овать ухудшению внутрисердечной гемодинамики и постоянному уси-ению кардиалгического синдрома. В то же время постоянная гипер-еактивность второй противосвертывающей системы и системы свер-ывания крови в конечном итоге способствовали развитию коагулопа-ии потребления факторов гемостаза. Данная коагулопатия (совместно действиями факторов неферментативного фибринолиза) усиливала роницаемость сосудистых стенок сердца, что приводило не только к ровоизлияниям, но и к развитию выраженного отека основного веще-тва межмышечной ткани миокарда (до 24+0,8 баллов при ФК-1У). 5се это также усугубляло сердечную и коронарную недостаточность и ювышало тенденцию к летальному исходу.

7. Роль нарушений гемостаза в патогенезе гипертонической болезни.

У больных, страдающих гипертонической болезнью (ГБ), ведущим риггерным механизмом формирования ГБ являлась гипертромбине-1ия, которая в совокупности с блокированием тромбин-тромбомоду-шн-протеин-С-путей синтеза гепарина, прострациклина и антитром-)Ина-1П была постоянным фактором, стимулирующим прогресс арте->иальной гипертензии и атеросклероза. В то же время обращало на :ебя внимание появление у больных с самым началом формирования "Б в артериальной крови (отсутствующих в норме) фибриногенфибро-1ектиновых комплексов (до 2,204±0,051 грамм/литр). Образование данных структур, инициированное тромбином и фибриназой, могло ;пособствовать постоянному прогрессу атеросклеротического пораже-тея артерий (Шехонин Б.В. и др., 1985, 1986). Одновременно с этим избыточное образование гидроперекисей липидов могло вызывать постоянную стимуляцию синтеза цГМФ, ответственного за активизацию 1роцессов образования РНК и ДНК (Мусил Я., 1985). Причем уже на ;амых первых этапах формирования ГБ содержание в артериальной ¡срови цГМФ существенно превышало физиологический уровень (1,89+0,111, при норме — 0,78+0,55 нанаграмм/литр). Активизация синтеза РНК и ДНК избыточно образуемой цГМФ могла быть одним из базовых стимулов развития гипертрофии миокарда у больных ГБ. Гиперреактивность второй противосвертывающей системы, обусловленная блокадой первой противосвертывающей системой крови, вызывала при ГБ не только разрушение тромбов до состояния микроэмболов (что содействовало микротромбоэмболиям), но и приводило к образованию вазоконстрикторных фибринопептидов. Экспериментально показано, что введение фибринопептидов животным резко повышает давление в малом круге кровообращения, снижает кровоток в легких, увеличивает частоту дыхания, повышает частоту сердечных сокращений, увеличивает ударный и минутный объем сердца (Кудряшов Б.А.,

1975). В то же время внутрилегочное разрушение фибриногена фибрина до продуктов «Е» ПДФ могло способствовать усилению сш теза и экскреции ангиотензина и гистамина (Белицер В.А., Варецкая Т.1 1975; Кудряшов Б.А., 1975; Рпгаеп Н.Ы., е1 а1., 1985), что не тольк содействовало повышению артериального давления, но и вызывал подавление синтеза гепарина (Сааков Б.А. и др., 1981). Выраженны дефицит гепарина у больных ГБ постоянно содействовал гиперреа* тивности второй противосвертывающей системы крови, что в конечно итоге вызывало коагулопатпю потребления. Это содействовало и только развитию разнообразных дистрофических изменений в органаз тканях и сосудах больных ГБ (что зафиксировано гистологически), н и появлению инфарктов мозга и легких.

8. Роль нарушений гемостаза в патогенезе гипертонической болег ни, сочетающейся со стенокардией напряжения.

У пациентов, страдающих гипертонической болезнью, осложненно стенокардией напряжения (ГБ+ИБС), ведущую роль среди гемостази ологических механизмов патогенеза данных заболеваний играла гипер тромбинемия. Это явление в сочетании с тромбопластиновой стимуля цией эритроцитов вело к изменению транспортных свойств красны клеток крови. Эритроциты, перенося большие количества активаторо плазминогена, вызывали гиперплазминообразование. Так, уже в само; начале формирования ГБ+ИБС уровень плазмина в венозной куби тальной крови достигал 73,2+6,0, при норме — 14,5+0,5 мм (Р< 0,01) Это создавало оптимальные условия для формирования плазмин-зави симых путей патогенеза ГБ+ИБС. Патофизиологические механизм! избыточного синтеза плазмина в течение формирования и дальнейшей развития ГБ+ИБС являлись главными стимуляторами гиперреактив ности литических процессов, что вело к повышенной проницаемости 1 к постоянному разрушению мышечных структур сердца. В то же врем! активизация перекисного окисления липидов в мембранах микросол могла сопровождаться инактивацией НАДФН-цитохром С-редуктазы I цитохрома Р-450 — важнейших компонентов микросомальной моно-ксигеназной системы (Сербинова Е.А. и др., 1989). Причем даже I самом начале развития ГБ+ИБС активность гидроперекисей липидоь в артериальной крови резко превышала физиологический уровеш (2,784+0,062, при норме — 0,686+0,011 диеновых коньюгатов, Р< 0,001) Инактивация цитохрома С продуктами перекисного окисления липидое могла вызывать нарушения окислительного фосфорилирования и энергетический голод клеток, а в дальнейшем и их цитолиз (Левина Л.Д., Мхитарян Л.М., 1988). Сочетание повышенной активности процессов перекисного окисления липидов и тромбофилии, включающей фибро-нектины в процессы комплексообразования, могли содействовать механизмам развития гипертрофии миокарда и атерогенеза. В то же время фибронектиновая активизация фагоцитоза (Васильева Е.В. и др., 1991) могла постоянно поддерживать избыточное образование продуктов перекисного окисления липидов (что регистрировалось нами на всех этапах развития ГБ+ИБС), подавляющее системы деградации серотонина, нарушающее кислородно-транспортные функции эритроцитов, содействующее энергетическому голоду тканей и органов, по-

ждаютее Ыа, К, ЛТФ-азу, могло значительно отягощать течение и собсть'овать постоянному прогрессу ГБ-(-ИБС. Другим примечатель-\ фактом является то, что у больных ГБ+ИБС легкие активно ючались в процессы интенсивного синтеза фибронектин-фибрино-овых комплексов и, таким образом, фактически становились орга-[, постоянно инициирующим дальнейший патогенез ГБ4-ИБС. Па-огические изменения гемостаза, неадекватная гиперреактивность 1тив0свертывающих механизмов на фоне поломки синтеза антикоа-янтов, избыточного тромбообразования и в то же время агрессив-о тромборазрушения являлись главными причинами развития тана-енных осложнений и летальных исходов у больных ГБ+ИБС. 9. Моделирование в эксперименте ишемических и гипертензионных тояний и их коррекция, осуществляемая путем воздействия на юстаз подопытных животных.

Для экспериментального подтверждения выдвинутых в данной рае предположений о роли патологически измененного гемостаза в 'огенезе повреждений внутренних органов были проведены опыты с гостазиологическим моделированием повреждений внутренних орга-$ и их экспериментальным лечением (путем медикаментозного воз-1ствия на гемостаз).

Оказалось, что через 90—120 минут после внутривенной инъекции опытным животным нетромбогенной дозы тромбина повышается с систолическое, так и диастолическое артериальное давление. В то время введение нетромбогенной дозы тромбина вызывает значи-1ьное повышение содержания активного ренина плазмы (с 712±1,352 до 42,981 ±6,129 нанаграмм/миллилитр/час, Р <0,01) и гиотензина-1 (с 1,732±0,645 до 6,239±0,406 нанаграмм/милли-гр/час, Р< 0,05). То есть тромбин является гуморальным стимуля-эом синтеза и экскреции активного ренина плазмы и ангиотензина-1.

Активизация ренин-ангиотензиновой системы вызывает усиление чтеза альдостерона в надпочечниках и, соответственно, усиление зорбции Ка-|- и НгО в проксимальном отделе канальцев (Розен В.Б., ВО; Мухин Н.А., Тареева И.Е., 1985). Повышение резорбции натрия воды не только повышает артериальное давление, но и содействует гку эндотелия (Розен В.Б., 1980). Подтверждением развития данного ечного синдрома у подопытных животных (после введения тромбина) ло утолщение подоцитов и сужение межподоцитарных щелей (вы-ленное при электронной микроскопии).

Гипертромбинемия вызывала отчетливые ишемические, дистрофи-ские и отечные явления в паренхиматозных органах, осложненные омбообразованием, повышением проницаемости сосудистых стенок, овоизлияниями и некрозами. Все это было морфологическим прояв-нием ДВС-синдрома с коагулопатией потребления. Данная картина лностью соответствовала гистологическим наблюдениям у людей, гибших в финальных стадиях ишемических и гипертензионных за-леваний.

При медикаментозной коррекции гипертромбинемии и патологиче-их состояний, вызванных ею, через 1 сутки после введения гепарина, модеза и фибринолизина выявлены определенные положительные

результаты: резко уменьшилось число тромбозов, сладжфеном< плазморрагий и геморрагий, но сохранялись достаточно выражен] дистрофические изменения в легких, печени и почках. Более лучг эффект был получен при использовании сочетания всех трех препа тов. Причем, хотя интенсивность тромболизиса была несколько ме шей, чем у животных, получавших только фибринолизин, зато ко чество плазморрагий и геморрагий сводилось к минимуму и 6i самым низким по сравнению с теми животными, которые получ; отдельно любой из указанных препаратов. Через 5 суток после вве ния поливинилпирролидон-фибринолизин-гепарина животным с гип тромбинемией ни в одном случае не выявлялись патологические из нения в легких, почках и печени. Указанный комплексный препа не только блокировал тромбиновое взаимодействие с фибриноген но и предупреждал запуск второй противосвертывающей системы к ви, тем самым прерывая дальнейшие пути тромбиногенеза и патоген ишемических повреждений внутренних органов подопытных животн:

10. Лечение гипертонической и ишемической болезни сердца, о ществляемое с помощью патогенетической коррекции гемостаза больных.

Использование корректоров гемостаза у больных с ГБ-1 стад осложненной стенокардией напряжения 1—2 ФК, приводило к отч ливой тенденции к стабилизации как хронометрических, так и дш мических показателей кинетики свертывания крови, причем позит] ные изменения гемостаза отчетливо коррелировали со значительн клиническим улучшением. Коррекция гемостаза у больных с ГБ-1 стадии и стенокардией напряжения 2—3 ФК также давала хороп гемостазиологические результаты. Так, например, существенно уве; чивалась антикинетическая активность эритроцитов, уменьшалось i держание эритроцитарных агрегатов, восстанавливались (ранее отс; ствующие) процессы дезагрегации тромбоцитов, а уровень гидропе] кисей липидов приближался к нормальному. Однако ликвидирова полностью повышенную проницаемость мышечных структур сердца удавалось. У больных с ГБ-ПБ стадии и стенокардией напряжения 2-ФК коррекция гемостаза существенно улучшала кинетику свертывай крови, снижала агрегационную активность тромбоцитов (с 26,21+0, до 21,85+0,52 %, Р<0,05), значительно подавляла тромбофилию процессы комплексообразования факторов гемостаза с фибронектиг ми, а также и сам избыточный синтез фибронектинов. Причем прил' нение мембраностабилизаторов и ингибиторов протеаз приводило стабилизации мышечных мембран сердца — количество миоглоби снижалось даже ниже физиологического уровня (до 27,468+1,086 и награмм/литр). Одновременно с этим регистрировался признак заме ления атерогенеза — уровень бета-2-микроглобулина снижался ни; нормального (до 1,81+0,124 нанаграмм/литр). Параллельно этому всех больных данной группы наблюдалось отчетливое клиническ улучшение. Активная коррегирующая гемостаз терапия у больных ГБ-Ш стадии и стенокардией напряжения III—IV ФК приводила снижению тромбоксановой активности, к стабилизации процессов п рекисного окисления липидов, к увеличению (с тенденцией к норм

ации) содержания гепарина и антитромбина-Ш. Однако антиатеро-ного эффекта не наблюдалось — уровень бета-2-микроглобулина авался высоким. В то же время все больные данной группы выпи-¡ались с существенным клиническим улучшением. Таким образом, использование корректоров гемостаза у больных -(-ИБС не только в существенной степени позитивно влияло на остазиологические механизмы, но и значительно улучшало само-;ствне, положительно сказывалось на изменениях ЭКГ, нормализо-о или снижало АД и в значительной степени улучшало процессы сроциркуляции (по данным бульбарной микроскопии).

ВЫВОДЫ

1. В физиологических условиях у здорового человека осуществляя непрерывный процесс фибринообразования и фибриноразрушения, шсходящий преимущественно в сосудистом регионе конечностей, я осуществления процесса непрерывного фибрино- и фибриногено-фушения легкие и печень активно синтезируют плазмин и его гдшественники для поставки их в регион конечностей. В поддержа-и жидкого состояния крови главное место принадлежит легким, где большей степени, чем в печени, синтезируется и экскретируется 1ными клетками гепарин, а также где осуществляется не только 1тез факторов гемостаза, но и их метаболизм и катаболизм. Актив-й синтез легкими и печенью плазмина и активаторов плазминогена гулируется единственным органом — печенью, где синтезируются гиплазмины и ингибиторы активации плазминогена. Форменные эле-нты крови являются транспортерами фибриногена. Агрегированные итроциты в печеночных венах не играют роль транспортеров дери-гов фибриногена, но, напротив, теряют свою жизнестойкость и раз-шаются в процессе естественного катаболизма в легочном регионе.

2. Одним из начальных механизмов гемостазиологического патоге-за атеросклероза является нарушение адекватных, коррегирующих омбофилию ответных реакций противосветрывающей системы крови.

0 нарушение адекватного ответа противосвертывающей системы ови непосредственно связано с изменением физиологического мета-лизма протеина С. Изменение нормального метаболизма протеина С артериальном регионе препятствует адекватному увеличению синте-

тучными клетками гепарина в легких. Не коррегируемые гиперге-1Коагуляционные реакции ведут к избыточному образованию гидро-рекисей липидов, разрушающих эндотелий, что облегчает контакт 1бриновых молекул с обнаженными коллагеновыми структурами аор-

1 и ее ветвей и создает возможность формирования атеросклероти-ских и фиброзных бляшек.

3. Массивная тромбинемия уже в самом начале атерогенеза и 1Тогенеза СХАИ вызывает внутрипеченочное разрушение большого 1личества тромбоцитов и, как следствие,— внутрипеченочное осво-1ждение тромбоцит арных вазоконстрикторов и фактора роста, что здает благоприятные условия для атеросклеротического повреждения

печеночного сосудистого региона. Активизация тромбином 12-липокс геназного пути способствует дальнейшему повреждению чревных брыжжеечных артерий путем активизации лейкоцитарного хемотакс са и повышения сосудистой проницаемости. Ответная на тромбофшп внутрипеченочная активизация систем ферментативного и неферме тативного фибринолиза не только способствует тромболизису, но вызывает повреждение сосудистых стенок и паренхимы. ] поврежденных сосудистых стенок и паренхимы печени выделяют тканевые компоненты гемостаза, запускающие тромбиновые пути ат рогенеза и дальнейшего прогресса СХАИ.

4. Тромбиновые пути атерогенеза при ВРГ уже в самом нача. заболевания ведут к интенсивному внутрипочечному отложению фи рина и бета-фибрина, которые, разрушаясь, путем активизации вну рипочечного неферментативного фибринолиза образуют фибринопе тиды. Последние являются постоянным фактором, поддерживающр артериальную гипертензию, до самых последних этапов развития ВР Одновременно с этим неферментативный фибринолиз, разрушая сос; дистые стенки и паренхиму почек, ведет к регулярному освобождени тканевых факторов гемостаза, постоянно стимулирующих тромбиновь пути атерогенеза. Постоянное внутрипочечное тромбообразование тромборазрушение истощает энергетические запасы этих органов, чт является мощной посылкой для развития хронической почечной нед< статочности.

5. Самые первые атеросклеротические изменения в магистральны артериях ног при ХИБНК связаны не только с активизацией тромб1 новых путей, но в такой же степени с утратой эритроцитарной ант! кинетической способности (вследствие угнетения простациклиновог синтеза), а также с активизацией липоксигеназных механизмов атерс генеза. Активизация системы неферментативного фибринолиза сосудр стого региона нижних конечностей (связанная с ответом на тромбине вую агрессию) в течение всего развития ХИБНК является постоянны стимулятором дальнейших тромбиновых путей атерогенеза (из-за ос вобождения тканевых факторов гемостаза). Реакции постоянного тром бообразования и тромооразрушения в системе микроциркуляции ног конечном итоге запускают липоксигеназные пути воспаления, чем определенной степени обусловлен болевой синдром при ХИБНК.

6. Нарушение процессов тромбин-тромбомодулин-протеин-С — за висимого синтеза гепарина и антитромбина-Ш блокирует физиологи ческие ответы первой противосвертывающей системы крови на тром биновую агрессию и создает первичные условия для формировани: коронароспазмов при ИБС. Выраженная тромбинемия (на фоне сниже ния синтеза простациклина) инициирует тромбоксановую активность провоцирующую коронароконстрикцию и приводящую к многократно му повышению уровня гидроперекисей липидов, повреждающих эндо телий коронарных артерий. Эти процессы способствуют развитию ате роматозных бляшек, повышению чувствительности артерий к серото ниновому констрикторному действию. Постоянное тромбообразование и тромборазрушение, происходящее в микроциркуляторном русле сердца, ведет не только к освобождению тканевых факторов гемостазг

ровоцирующих гипертромбинемию), но и к образованию большого пичества вазоконстрикторных фибринопептидов, прогрессивно ухуд-иощих течение ИБС.

7. Гипертромбинемия при ГБ вызывает избыточное образование омбоксанов, серотонина, гидроперекисей липидов, способствует ос-бождению томбоцитарного фактора роста и активизации 12-липок-геназного пути, благодаря чему липопротеиды осуществляют внед-ние холестерина в сосудистую стенку, а гладкомышечные клетки няют свой фенотип. Избыточное образование гидроперекисей липи-в вызывает постоянную стимуляцию синтеза цГМФ, РНК и ДНК, о ведет к развитию гипертрофии миокарда. Избыток серотонина и дроперекисей подавляет активность Ыа, К, АТФ-азы, способствуя звитию натрий-объем-зависимых механизмов АГ. Одновременно с им гиперреактивность второй противосвертывающей системы крови

только способствует освобождению тканевых факторов гемостаза ровоцирующих тромбиногенез), но и к появлению в легких ПДФ «Е», особствующих синтезу и экскреции ангиотензина и гистамина и иливающих их сосудосуживающее действие.

8. Одним из первичных гемостазиологических механизмов развития >-{-ИБС является тромбопластиновая стимуляция эритроцитов, веду-1я к изменению транспортных свойств красных клеток крови, кото-1е, перенося большие количества активаторов плазминогена, стиму-фуют гиперплазминообразование и открывают плазмин-зависимые 'ти формирования ГБ-)-ИБС. Плазмин, разрушая сосудистые стенки тканевые структуры сердца и легких, освобождает тканевые факторы мостаза, инициирующие тромбофилию. Сочетание тромбофилии и >вышенной активности ПОЛ способствует включению фибронектинов процессы комплексообразования. Причем легкие, активно включаясь процесс интенсивного синтеза фибронектин-фибриногеновых компасов, становятся органом, инициирующим атерогенез у больных 3+ИБС.

9. Экспериментально доказано, что тромбин является гуморальным имулятором синтеза и экскреции активного ренина плазмы и анги-ензина-1 и, соответственно, фактором, активно участвующим в ме-шизмах артериальных гипертензий. Активизируя ренин-ангиотензин-¡ьдостероновую систему, тромбин включается в механизмы патогене-I натрий-объем-зависимых гипертензионных состояний. Гипертромби-;мия вызывает не только резкие нарушения микроциркуляции, но и ¡посредственно гипоксию и ишемию паренхиматозных органов, ведет активизации процессов липидизации и развитию дистрофических изме-;ний, одновременно содействуя формированию отечного синдрома.

10. Некоррегированная гипертромбинемия создает тромбофиличе-сую тенденцию уже на самых ранних этапах формирования атероск-;роза, ишемических и гипертензионных состояний, а постоянное сти-улирование (тромбофилией) второй противосветрывающей системы рови создает режим регулярного повышения проницаемости и разру-¡ения сосудистых стенок (при всех изучаемых патологиях). Гипер-эомбинемия на фоне подавления механизмов синтеза антикоагулян-}в вызывает гепарин-, антитромбин-Ш- и простациклин — дефицит-

ные пути формирования и прогрессирования атеросклероза, ишемк ских и гипертензионных заболеваний. Инициированная гипертром немией гиперреактивность второй противосвертывающей системы зывает повреждения сосудистых стенок с модификацией адреночуг вительности сосудов к преобладанию процессов альфа-адренореакт ности и подавляет чувствительность бета-адренорецепторных стр тур, что содействует внедрению в поврежденную сосудистую сте фибронектинов, и комплексов и ЛПНП, которые меняют фенотип ГГ активизируют их митоз и, соответственно, увеличивают мышеч! структуры сосудов.

11. Инициированная тромбофилией гиперреактивность системы ферментативного фибринолиза, сочетающаяся с переизбытком плаз] на и гидроперекисей липидов, не только вызывает повреждение сосу, и подлежащих тканей, но и ведет к дегенеративным изменения1\ органах и тканях, следствием чего является вымывание из мышечг структур сердца и нижних конечностей миоглобина. Последний, пос пая в большом количестве в систему центрального кровообраще! (вследствие своего высококонкурентного, по сравнению с гемогло! ном, взаимодействия с кислородом), содействует дальнейшему прогр сированию ишемических состояний.

12. Как в эксперименте, так и при клинико-морфологических следованиях показано, что нарушения гемостаза в финале патоген! ишемических и гипертензионных состояний вызывают внутриорганн (или внутритканевой) тромбогеморрагический синдром с коагуло] тией потреблений. Именно развитие этого синдрома является ведун причиной дальнейшего появления танатогенных осложнений при ив мических и гипертензионных заболеваниях.

13. Экспериментальное лечение ишемических состояний (вызв; ных гипертромбинемией) препаратами гепарина, фибринолизина гемодеза (особенно при их сочетании или в виде единого комплега дает не только отчетливые положительные клинические результат но и полностью нормализует состояние микроциркуляции у животн и блокирует дальнейшее развитие тромбиновых путей патогенеза ип мических состояний. В то же время использование корректоров гe^ стаза у больных ГБ-|-ИБС также существенно позитивно влияет на самочувствие и положительно сказывается на гемостазиологическ реакциях, но не прерывает разнообразных путей патогенеза атерос лероза, ишемических и гипертензионных состояний, а лишь уменьша их интенсивность и замедляет механизмы их развития. Это вызыва необходимость практических рекомендаций для длительной коррекц гемостаза — до года и более у больных ГБ + ИБС.

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНО В ЦЕНТРАЛ НОЙ И МЕСТНОЙ ПЕЧАТИ 53 ПЕЧАТНЫЕ РАБОТЫ, в том чис;

1. Артериально-венозный гемостаз у больных стенозирующим ai росклерозом нижних конечностей (А.Г. Пономарева, A.C. Роджано // 1 Всесоюзная конференция «Поражение сосудистой стенки и гем стаз». Тезисы конференции. — Полтава, 1981.— С. 165—166.

2. Влияние патологии гемостаза на развитие гемодинамических :стройств при хронической абдоминальной ишемии (A.C. Роджанов)

Центральная регуляция кровообращения. Тезисы докладов Всесо-ного симпозиума, посвященного 100-летию со дня рождения акаде-[ка АМН СССР H.A. Рожанского.— Ростов-на-Дону, 1984.— 36—37.

3. Роль степени стенозирования почечных артерий в генезе гемо-13иологических нарушений у больных вазоренальной гипертензией .Г. Пономарева, Э.А. Бардахчьян, A.C. Роджанов, A.A. Дюжиков) // ютий Всероссийский съезд кардиологов.— Свердловск, 1985.— С. 21.

4. Катаболизм фибриногена и его дериватов у больных стенокар-ей // 4-й съезд врачей и провизоров Калмыцкой АССР. Тезисы кладов.— Элиста, 1990.— С. 28—30.

5. Роль застойной печени в патогенезе гемостазиологических нару-;ний у больных гипертонической болезнью (Э.Д. Бровкович, М. Курбанов, В.В. Волошин, JI.B. Лынник) // Пленум Всероссий-ого научного общества гастроэнтерологов. Материалы съезда.— >стов-на-Дону, 1991— С. 30—31.

6. Состояние гемостаза при гипертонических кризах и его коррек-[я (Э.Д. Бровкович, С.В. Тумонян, Э.В. Воробьева) // Актуальные тросы кардиологии. Тезисы докладов 4-й научной конференции кар-гологов Северного Кавказа.— Ростов-на-Дону, 1992.— С. 22—24.

7. Адаптационные реакции гемостаза как ответ на тромбофилию у >льных пожилого возраста, страдающих гипертонической болезнью ).Д. Бровкович, В. В. Волошин, P.M. Курбанов) / / Тезисы докладов 1енума «Актуальные вопросы гериатрии в клинике внутренних бойней». — Ростов-на-Дону, 1992,— С. 26—28.

8. Состояние гемостаза в различных сосудистых регионах здорового :ловека // Актуальные вопросы внутренней патологии. Сборник 1учных трудов.— Ростов-на-Дону, 1993.— С. 67—78.

9. Роль нарушений гемостаза в различных сосудистых регионах зганизма человека в патогенезе атеросклероза (В.В. Волошин) // Там е.— С. 78—92.

10. Диагностическая ценность количественного определения бета-ибриногена как критерия тромбофилии при генерализованном атеро-слерозе (В.В. Волошин) // Там же.— С. 93—101.

11. Гемостазиологические механизмы патогенеза вазоренальной ги-ертензии // Там же. — С. 101 — 117.

12. Роль патофизиологических ответов гемостаза на тромбофилию механизмах формирования синдрома хронической абдоминальной

шемии // Там же.— С. 117—136.

13. Гемостазиологические механизмы патогенеза хронической ише-ической болезни нижних конечностей // Там же.— С. 136—147.