Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики
Ромодановский Дмитрий Павлович
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА СУР2Б6 И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ
ПРАКТИКИ
14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 7 ЯН9 2311
Москва 2011
4843451
Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН.
Научный руководитель:
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Кукес Владимир Григорьевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Журавлева Марина Владимировна
Доктор медицинских наук, профессор
Чельцов Виктор Владимирович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119992, г. Москва, ул.Трубекая, д. 8. стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117198, г. Москва, Нахимовский проспект,
Защита состоится «¿Ь_»С 2011 г. в
часов на заседании
д.49)
Автореферат разослан «
Ученый секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор
Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время известен ряд факторов, влияющих на безопасность лекарственных средств, однако считается общепринятым, что генетические особенности пациентов являются наиболее важными из них [Скакун Н.П., 1981; Соради И., 1984; Evans W.E., McLeod H.L., 2003; Середенин С.Б., 2004; Баранов B.C., 2004]. Это обусловлено тем, что до 50% всех неблагоприятных побочных реакций обусловлены генетическими особенностями пациентов, представляющими собой полиморфизмы генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) или фармакодинамике (молекулы-мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.) [Kalow W., 2005; Sjöqvist F., Eliasson E., 2007; Кукес В.Г., 2007]. При этом наиболее подвержены генетическому полиморфизму изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в биотрансформации лекарственных средств, и, в частности CYP2D6 - главный фермент биотрансформации антидепрессантов [McLeod H.L., Evans W.E., 2001; Сычев Д.А., 2006; 2007; 2009], часто применяющихся в реальной клинической практики в связи с ростом частоты развития депрессивных синдромов [Александровский Ю.А., 1993; Дмитриева Т.Б., 1998], в значительной степени осложняющих течение соматических заболеваний (заболеваний сердечно-сосудистой системы, респираторных органов, ЖКТ и т.д.) [Смулевич А.Б., 2004; 2005; 2007]. В то же время, несмотря на внедрение в клиническую практику современных антидепрессантов новой генерации (ингибиторы обратного захвата серотонина), частота развития неблагоприятных побочных реакций при их применении остается высокой и достигает 20%, включая серьезные неблагоприятные побочные реакции, которые угрожают жизни пациентов (гипотония, нарушения ритма и т.д.) [Kumlien Е., Lundberg P.O., 2010] и часто их можно расценить как генетические детерминированные [Meyer U.A., 2000; Rau Т., et al 2004; Seeringer A., Kirchheiner J., 2008]. Поэтому"
актуальным является изучение влияния генетических факторов путем оценки ассоциаций между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, выявленных методом активного мониторинга [Bertilsson L. et al., 2002; Alexandrino-Silva С., et al., 2008; Mihaljevic-Peles A., et al., 2009]. Подобные исследования могут послужить основой для разработки индивидуализированного подхода к выбору как самих антидепрессантов, так и их режима дозирования, что будет способствовать повышению безопасности при проведении фармакотерапии [Sjoqvist F., Eliasson Е., 2007; Савельева М.И. и др., 2009; Cacabelos R., 2010] и являться путем к внедрению методологии персонализированной медицины в клиническую практику [Ginsburg G.S., McCarthy J.J., 2001; Zhou S.F. et al., 2008]. Однако внедрение подобных фармакогенетических исследований в широкую клиническую практику невозможно без знания о частотах аллельных вариантов гена CYP2D6 в различных этнических группах, особенно в условиях многонациональных регионов Российской Федерации.
Цель исследования. Целью данной работы явилась разработка подходов к повышению безопасности антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, основанных на изучении полиморфизма гена CYP2D6.
Задачи исследования:
1. Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.
2. Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара методом активного мониторинга путем ретроспективного анализа историй болезни.
3. Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта СУР206*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля методом активного мониторинга путем проспективного анкетирования пациентов.
4. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельному варианту СУР206*4 в четырех этнических группах коренного населения Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы.
Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.
Впервые в российской популяции пациентов обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена СУР2Б6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля, зарегистрированных методом активного мониторинга (ретроспективный анализ историй болезни и проспективное анкетирование пациентов).
Впервые сопоставлены аллели и генотипы по СУР2Б6 в различных этнических группах, проживающих на территории Карачаево-Черкесской Республики (карачаевцы, черкесы), при этом в изученных этнических группах не выявлено статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту СУР2Б6*4.
Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с депрессивными синдромами для генотипирования по СУР2Б6: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельного варианта СУР2Б6*4 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций при
применении антидепрессантов для выбора индивидуального режима дозирования и программы оценки за безопасностью.
На основании данных по генотипированию по СУР2Б6 населения Карачаево-Черкесской Республики сформулировано положение об отсутствии необходимости коррекции региональных стандартов лечения депрессивных синдромов с учетом этнического состава данного региона.
Внедрение в практику. Результаты исследования (значение генотипирования по СУРЮб для повышения безопасности применения антидепрессантов) внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН на клинической базе ГКБ № 23 им. Медсантруд.
Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
1. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в т.ч. и серьезных.
2. В российской популяции пациентов имеется ассоциация между носительством аллельного варианта СУР2Б6*4 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля.
3. В этнических группах, проживающих в Карачаево-Черкесской Республики (карачаевцы, черкесы), нет статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту СУР206*4.
Личное участие автора.
Автором проведен анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений по электронной базе Росздравнадзора.
Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов многопрофильного стационара, получающих амитриптилин, и установлена причинно-следственная связь между развитием серьезных неблагоприятных побочный реакций и применением антидепрессанта амитриптилина.
Автор участвовал в заборе генетического материала.
Автором была выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов с помощью программ Вюз1а1,81аи5^са 6.0.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова («01» октября 2010 г.), Российском съезде медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, май 2010 г.), 5-й международной конференции «Биологические основы чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, Клязьма, июнь 2010 г.), Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, июнь 2010 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН «Разработка и совершенствование фармакогенетических подходов к повышению эффективности и безопасности лекарственных средств» на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд».
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 4 работы, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК России.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций, а также приложений.
Работа изложена на 116 страницах компьютерного текста, содержит 15 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает 53 источника отечественной и 85 источников зарубежной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследований и характеристика пациентов.
Анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений проводили с использованием электронной базы Росздравнадзора по состоянию на 1 мая 2010 года (http://www.roszdravnadzor.ru). Проводили анализ содержащихся в базе спонтанных сообщений на неблагоприятные побочные реакции на 17 зарегистрированных в РФ антидепрессантов.
Оценка ассоциации между носительством аллелъного варианта СУР2й6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара проводилась методом активного мониторинга путем ретроспективного анализа историй болезни госпитализированных пациентов в ГКБ № 23 им. Медсантруд г. Москвы в период с 1 января 2000 г. по 1 января 2010 года. Изучение ассоциации между носительством генотипов по аллелю СУР2Б6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении
антидепрессантов, осуществляли путем проведения ретроспективного исследования по типу случай-контроль (методология разработана Гасановым H.A., 2008). Причинно-следственную связь «лекарственное средство -неблагоприятные побочные реакции» оценивали по шкале Наранжо с применением on-line калькулятора: http://www.roszdravnadzor.ru/tests/l.
Оценка ассоциации между носителъством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля проводилась методом активного мониторинга путем проспективного анкетирования пациентов по специально разработанным анкетам по Цветову В.М. (2007) в соответствие с данными из раздела «Побочное действие» типовых клинико-фармакологических статей Государственного реестра лекарственных средств (2009). Для выявления взаимосвязи носительства аллельного варианта CYP2D6*4 с развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов было отобрано 78 пациентов с хроническими депрессивными расстройствами (70 женщин (89,7%) и 8 мужчин (10,3%)), средний возраст которых составил 41,4±13,7 лет. Длительность применения антидепрессантов - от 7 дней до 2 месяцев. Из них - 31 чел. (44,9%) принимали пароксетин, 13 чел. (18,8%) - венлафаксин, 8 чел. (11,6%) -амитриптилин, 7 чел. (10,1%) - тианептин, 4 чел. (5,8%) - флувоксамин, по 3 чел. (по 4,3%) - циталопрам и миртазапин. Все пациенты по результатам анкетирования на предмет развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) были разделены на две группы: с наличием НПР (НПР +) и без таковых (НПР-). В первую группу (НПР +) вошло 39,1% пациентов, а во вторую (НПР-) - 60,9% . Обе группы статистически значимо не различались между собой по демографическим и клиническим показателям. Всем пациентам было проведено фармакогенетическое тестирование по CYP2D6.
Сопоставление частот аллелей и генотипов по аллелыюму варианту CYP2D6*4 в двух этнических группах Карачаево-Черкесской Республики:
карачаевцы, черкесы. В исследование включили 77 человек (31 мужчин и 46 женщин), в возрасте 56±11лет, которые сами себя идентифицировали как черкесы и 125 человек (44 мужчины и 81 женщин), в возрасте 58±11 лет, которые сами себя идентифицировали как карачаевцы. В исследовании не включали лиц, с одинаковыми фамилиями. Всем участникам исследования определили аллельный состав по полиморфизму С1846А гена СУР2Б6 (аллельный вариант СУР206*4).
Методы исследования Определение носительства аллельных варианта СУР2Б6*4 проводили методом ПЦР-ПДРФ, предварительно выделив ДНК из лейкоцитов крови.
Установку причинно-следственной связи между приемом препаратов и развитием неблагоприятных побочных реакций проводили с помощью шкалы Наранжо.
Статистическую обработку выполняли методами параметрической (1 критерий Стьюдента, критерий х2) и непараметрической статистики (метод Манна-Уитни, Уилкоксона, критерий Фишера) с помощью пакетов статистически программ Вю81а1, 81аЙБЙса 6.0. Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (РРУ) и отрицательного (ЫРУ) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистическая значимыми при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ Анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методой спонтанных сообщений. Всего в базе Росздравнадзора по состоянию на 1 мая 2010 года содержится 11049 спонтанных сообщений о неблагоприятных побочных реакций. Таким образом, доля неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в общей структуре неблагоприятных побочных реакций составляет 1,2%. При анализе сообщений о неблагоприятных побочных реакциях при применении антидепрессантов,
оказалось, что преобладает тип А, т.е. предсказуемые реакции (125 неблагоприятных побочных реакций, 94%), в то время как тип В (аллергические реакции) при применении антидепрессантов встречается реже (8 неблагоприятных побочных реакций, 6%) (рисунок 1).
Однако из 133 неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов расценены как серьезные неблагоприятные побочные реакции, т.е. повлекшие за собой госпитализацию или ее продление, стойкую потерю трудоспособности, инвалидизацию или потребовавшие медицинских вмешательств, - 23 неблагоприятные побочные реакции, т.е. 17%. При этом, анализируя причинно-следственную связь «неблагоприятная побочная реакция - лекарство» по шкале Наранжо, оказалось что в большинстве случаев ее можно расценить как возможную - 84 случая (74,4%) (рисунок 2).
Рисунок 1. Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов по типам реакций.
Ш Сомнительная И Вероятная И Определенная
Ш Не классифицируемая ШУсловная
Ш Возможная
Рисунок 2. Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов по типу причинно-следственной связи между приемом препарата и развитием неблагоприятной побочной реакции.
Только в 2-х случаях (1,5%) неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов были зарегистрированы у детей (в возрасте 2 и 6 лет). У лиц старше 60 лет зарегистрировано 15 реакций (11,3%), а в остальных случаях неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов (116 случаев, 87,2%) развивались у лиц, относящихся к трудоспособной части населения, что отражает высокую частоту хронических депрессивных расстройств именно в этой возрастной группе. Причем, редко неблагоприятные побочные реакции были отмечены у больных с нарушениями функции печени (только в 1 случае, 0,8%) и почек (в 2-х случаях, 1,5%), а в остальных случаях не отмечались нарушения функции органов, участвующих в биотрансформации и выведении лекарственных средств. Анализируя по международному непатентованному названию антидепрессантов, наиболее часто были зарегистрированы неблагоприятные побочные реакции при применении пароксетина, амитриптилина, дулоксетина (рисунок 3).
Щ Пароксетин Ш Амитриптилин и Дулоксетин в Кломиправмин иСертралин У Венфлаксин уЭсциталопрам ш Флувоксамин иТианептин В Циталопрам У Флуоксетин м Миртазапин
Рисунок 3. Структура неблагоприятных побочных реакций но международному непатентованному названию антидепрессантов, при применении которых они развивались.
Нами проанализирован характер неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов. Оказалось, что наиболее часто были зарегистрированы неблагоприятные побочные реакции со стороны ЦНС: в 33 случаях (25%), чаще всего из которых было интенсивное головокружение. Подобная тенденция подтверждается во всех крупных эпидемиологических исследованиях, посвященных безопасности применения антидепрессантов [ОЬаегш 8.1\Г. е! а1., 2010]. На втором месте по частоте идут неблагоприятные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, которые наблюдались у 19 пациентов (14%), среди них чаще всего развивались такие как гипотония (у 10 пациентов, 53%) и различные нарушения ритма сердца (у 7 пациентов, 37%). На третьем месте по частоте были неблагоприятные побочные реакции со стороны ЖКТ (у 16 пациентов, 12%), среди которых преобладали случаи интенсивной тошноты и рвоты. Следует отметить, что также часто регистрировались характерные для антидепрессантов неблагоприятные побочные реакции со стороны мочеполовой системы - у 7
пациентов (5%), среди которых были как нарушения мочеиспускания (у 5 пациентов), так и нарушения сексуальной сферы / либидо (у 3 пациентов). Такая специфическая неблагоприятная побочная реакция типа А как серотониновый синдром был зарегистрирован у 4 пациентов.
Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта СУР206*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара. На основе архивного материала с 1 января 2000 по 1 января 2010 года было отобрано 25 наблюдений пациентов, в историях болезни, которых указывалось на предшествующий прием антидепрессантов и развитие серьезных неблагоприятных побочных реакций, связанных, предположительно с приемом амитриптилина. На другие антидепрессанты неблагоприятных побочных реакций отмечено не было. Из 25 пациентов, для уточнения анамнеза на предмет установки возможной причинно-следственной связи между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов, был осуществлен телефонный или личный контакт с 20 пациентами. С остальными 5 пациентами контакт не был осуществлен по немедицинским причинам (отказ от общения с врачом). Таким образом, всего нам удалось выявить 20 пациентов с серьезными неблагоприятными побочными реакциями, предположительно связанными с применением антидепрессанта амитриптиллина. С помощью шкалы Наранжо, используя данные историй болезни и анамнеза, собранного непосредственно у пациентов во время контактов, у этих 20 пациентов мы оценивали причинно-следственную связь между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов. Из 20 пациентов сумму баллов от 5 до 9 по шкале Наранжо получили 11 пациентов, что соответствует определенной и вероятной связи между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов. При этом у 11 пациентов были зарегистрированы
следующие серьезные неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов: коллапс - у 6 пациентов, пароксизмы мерцательной аритмии - у 3 пациентов, острая задержка мочи - у 2 пациентов. Менее 5 баллов по шкале Наранжо получили 9 пациентов, поэтому эти случаи при дальнейшем анализе не использовались. Таким образом, для выявления ассоциации между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов и носительством аллельного варианта СУР206*4, было отобрано 11 пациентов. При оценке по шкале Наранжо во всех 11 случаях связь между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов определена как «вероятная». Ни в одном случае эту связь не удалось оценить как «определенную». При этом средний балл по шкале Наранжо составил 5,6±0,5 балла. Все 11 пациентов согласились придти в больницу для сдачи крови на генетическое исследование: выявление носительства аллельных вариантов СУР2Б6*4. У всех 11 пациентов было взято специально разработанное информированное согласие о взятии крови на генетическое обследование, после чего в условиях процедурного кабинета был осуществлен забор крови. Из 11 пациентов, включенных в анализ, было 4 мужчин (36%) и 7 женщин (64%), средний возраст составил 67,38±16,9 лет. Длительность применения антидепрессантов у этих пациентов составила от 7 дней до 2 месяцев. Из 11 пациентов - все применяли амитриптилин (100%). Пациенты применяли амитриптилин после консультации психиатра по показанию: депрессивный синдром, сопутствующий другим основным заболеваниям соматического профиля, что было отражено в историях болезни. В качестве контрольной группы в исследование было включено 72 пациента, которым проводилось лечение амитриптилином, по аналогичным показаниям и не наблюдалось серьезных неблагоприятных побочных реакций. В контрольной группе было 27 мужчин (38%) и 45 женщин (62%), средний возраст составил 65,2±9,1 лет. Длительность применения амитриптилина, у этих пациентов составила от 1 месяца до 1 года. Группа больных с серьезными неблагоприятными
побочными реакциями при применении амитриптилина и группа контроля статистически значимо не различались по демографическим и клиническим характеристикам. При проведении генотипирования по СУР2Б6 (выявление носительства аллельного варианта СУР206*4) у 11 больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина было выявлено носительство следующих генотипов: о СУР2Б6* 1/* 1 - 3 человека (27%); о СУР2С9*1/*4- 5 человек (46%); о СУР2С9*4/*4 - 3 человек (27%). Таким образом, по носительству аллельного варианта СУР2Б6*4 эти 11 пациентов можно разделить на 2 группы:
о больные, не являющиеся носителями аллельного варианта СУР2Б6*4 (больные с генотипом СУР206*1/*1) - 3 человека (27%);
о больные, являющиеся носителями аллельного варианта СУР2Б6*4 (больные с генотипами СУР206*1/*4, СУР2Э6*4/*4)- 8 человек (63%).
При проведении генотипирования по СУР206 (выявление носительства аллельного варианта СУР2СБ6*4) 72 больных из группы контроля было выявлено носительство следующих генотипов: о СУР206*1/*1 - 58 человека (81%); о СУР2С9*1/*4 - 13 человек (18%); о СУР2С9*4/*4 -1 человек (1%). Таким образом, по носительству аллельного варианта СУР2Э6*4 эти 72 пациента можно разделить на 2 группы:
о больные, не являющиеся носителями аллельного варианта СУР2Б6*4 (больные с генотипом СУР2Б6*1/*1) - 58 человека (81%);
о больные являющиеся носителями аллельного варианта СУР2Б6*4 (больные с генотипами СУР2Б6*1/*4, СУР2Б6*4/*4) -14 человек (19%).
Оказалось, что носительство аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении амитриптилина
по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которым не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% уб 19%, р=0,0001, х2=11,206 (рисунок 4). А это значит, что нами была обнаружена ассоциация между носительством аллельного варианта СУР206*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении амитриптилина. При этом нами было рассчитано отношение шансов ((Ж), которое составило 7,394 (Ш95% 2,1525,4).
Рисунок 4. Частота носительства аллельного варианта СУР2Б6*4 у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина (НПР+) и в группе контроля (НПР-).
Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта СТР2Б6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля. Выявлено наличие ассоциации между носительством аллельного
варианта СУР2Б6*4 (гетеро- и гомозиготы оценивались совместно) и наличием любых неблагоприятных побочных реакций у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами, принимающих антидепрессанты: ^2=5,039, р=0,0248, чувствительность 16%, специфичность 56%, РРУ=36%, ИРУ=30%, (Ж=0,25 при 95% С1: 0,08227-0,7597 (таблица 1).
Таблица 1
Частота встречаемости аллельных вариантов и генотипов СУИБб* у больных с ХДР, получающих антидепрессанты, в группе (НПР +) и группе сравнения (НИР -)
Генотипы по СУР2Э6*4 (п=69)
(СУР2Вб*1/1) вА (СУР206*1/4) АА {СУР2И6*4/4)
НПР- 35 4 3
НПР + 15 9 3
Всего 50 13 6
Сопоставление частот аллелей и генотипов по аллельному варианту СУР2Б6*4 в двух этнических группах Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы. Частота клинически значимого аллеля 1846А гена СУР206 (аллельный вариант СУР2Б6*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцев (таблица 2).
Таблица 2
Частоты аллелей по СУР2Б6*4 исследуемых генов этнических выборок черкесов и карачаевцев
Ген Полиморфизм аллель/ генотип черкесы карачаевцы Р
частота/ кол-во аллелей частота / кол-во аллелей
СУР2Р6 вШбА 1846А 15% (23 ал.) 20,8% (52 ал.) Xz= 1,798 р=0,180
18460 85% (131 ал.) 79,2% (198 ал.)
Анализ генотипа по полиморфизму 01846А гена СУР2Э6 выявил отсутствие достоверных различий между исследуемыми этническими группами. Частота гомозигот 1846АА, обуславливающих фенотип «медленных» метаболизаторов цитохрома Р-450 2П6, составила 2,6% у черкесов и 5,6% у карачаевцев (таблица 3).
Таблица 3
Частоты генотипов по СУР2Б6*4 этнических выборок черкесов и
карачаевцев
Ген Полиморфизм аллель/ генотип черкесы карачаевцы (Л Р
частота/ кол-во чел. частота/ кол-во чел.
СУР206 в1846А 1846АА 2,6% (2 чел) 5,6% (7 чел) Х-2,057 р=0,358
1846GA 24,7% (19 чел) 30,4% (38 чел)
1846GG 72,7% (56 чел) 64% (80 чел)
Таким образом, по нашим данным частоты аллелей и генотипов по 1846А гена СУР2Б6 (аллельный вариант СУР2Б6*4) не различались в этнических группах карачаевцев и черкесов. Кроме того, частоты аллелей и генотипов по 1846А гена СУР206 (аллельный вариант СУР2Б6*4), обнаруженные у карачаевцев и черкесов были сопоставимы с частотами аллелей и генотипов по изучаемым аллельным вариантам в популяции русских и других европейских популяция [Сычев Д.А., 2006; Савельева М.И.
и др., 2009]. Следовательно, можно предположить отсутствие этнической чувствительности у карачаевцев и черкесов к препаратам-субстратам СУР2Б6 (бета-адреноблокаторы, нейролептики, антидепрессанты и др.). Итак, на основании данных по генотипированию по СУР2Б6 населения Карачаево-Черкесской Республики можно говорить об отсутствии необходимости коррекции региональных стандартов лечения депрессивных синдромов с учетом этнического состава данного региона.
ВЫВОДЫ
1. Неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов отмечаются у 1,2% пациентов с неблагоприятными побочными реакциями, зарегистрированными методом спонтанных сообщений, причем наиболее часто развиваются реакции типа А (94%) со стороны ЦНС (25%), сердечно-сосудистой системы (14%) и ЖКТ (12%), 17% из которых оказались серьезными (в т.ч. угрожающими жизни пациентов).
2. По результатам анализа историй болезни больных в условиях многопрофильного стационара, носительство аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении амитриптилина по сравнению с группой контроля (больные, принимающие амитриптилин, терапия которым не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% уэ 19%, р=0,0001, *2=11,206.
3. По результатам активного анкетирования больных хроническими депрессивными расстройствами, в условиях стационара психиатрического профиля носительство аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с любыми неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессантов по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которыми не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных реакций): 42% ув 17%, р=0,0248, -/2=5,039.
4. Частота клинически значимого аллеля 1846А гена СУР206 (аллельный вариант СУР2Г36*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами Карачаево-Черкесской Республики и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцев (р=0,180, %2= 1,798), что следует учитывать с точки зрения возможности применения стандартов лечения и клинических рекомендаций в условиях многонационального региона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Перед применением у больного в условиях стационара антидепрессантов для снижения риска неблагоприятных побочных реакций рекомендуется проведение генотипирования по СУР206.
2. В условиях многонациональных регионов России для коррекции региональных стандартов лечения больных с хроническими депрессивными расстройствами рекомендуется оценка частот аллельного варианта СУР2Б6*4 в каждой из проживающей на данной территории этнических групп.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., Каркищенко В.Н. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 СУР206, СУР2С19, СУР2С9 у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. - 2010. - № 2. - С. 33 - 37.
2. Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Журавлева М.В., Ромодановский Д.П., Кукес В.Г. Генетический полиморфизм СУР2Б6 не влияет на фармакокинетику оригинального российского антидепрессанта пипофезина у пациентов с легкой и среднетяжелой депрессией // Экспериментальная и клиническая фармакология. (Приложение.) Материалы 5-й международной
конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам., Мое. область, 1-4 июня 2010, С. 85.
3. Sychev D.A., Aleeva G.N., Zhuravleva M.V., Romodanovskiy D.P., Kukes V.G. Genetic polymorphism CYP2D6 has not effect on the pharmacokinetics of the original Russian antidepressant pipofezine in Russian patients with mild and moderate depression // Experimental and clinical pharmacology. - 2010. - Sppl. - P. 71.
4. Ромодановский Д.П., Кукес В.Г. Полиморфизм гена CYP2D6 и серьезные неблагоприятные побочные эффекты антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара // Медицинская генетика., Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков., Ростов-на-Дону, 1418 мая 2010, С. 153.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СУР206 - изофермент цитохрома Р-450 2Б6
АД - артериальное давление
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЛС - лекарственное средство
МНН - международное непатентованное название
ПЦР-ПДРФ - полимеразная цепная реакция полиморфизм длин рестрикционных фрагментов
Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 301. Тираж 100 экз.
Оглавление диссертации Ромодановский, Дмитрий Павлович :: 2011 :: Москва
Оглавление.
Список сокращений.
Введение.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ромодановский, Дмитрий Павлович, автореферат
Цели и задачи работы.6
Научная новизна работы.7
Практическая значимость работы.8
Внедрение в практику.8
Положения, выносимые на защиту.9
Апробация работы.9
Связь задач с проблемным планом.10
Публикации по работе.10
Структура и объем диссертации.10
Заключение диссертационного исследования на тему "Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики"
ВЫВОДЫ
1. Неблагоприятные побочные реакции при применении' антидепрессантов отмечаются у 1,2% пациентов, с неблагоприятными побочными реакциями, зарегистрированными методом спонтанных сообщений, причем наиболее часто развиваются реакции типа А (94%) со стороны ЦНС (25%), сердечно-сосудистой системы (14%) и ЖКТ (12%), 17% из которых оказались серьезными (в т.ч. угрожающими жизни пациентов).
2. По результатам анализа историй болезни больных в условиях многопрофильного стационара, носительство1 аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессант амитриптилин, терапия которым не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% уб 19%, р=0,0001, %2=11,206.
3. По результатам активного анкетирования больных хроническими депрессивными расстройствами, в условиях стационара психиатрического профиля носительство аллельного варианта СУР2Б6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с любыми неблагоприятными побочными реакциями при- применении антидепрессантов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которыми не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных реакций): 42% уб 17%, р=0,0248, %2=5,039.
4. Частота клинически значимого аллеля 1846А гена СУР206 (аллельный вариант СУР2Б6*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами Карачаево-Черкесской. Республики и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцевр=0,180, х =1,798), что следует учитывать с точки зрения возможности применения стандартов лечения и клинических рекомендаций в условиях многонационального региона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Перед применением у больного в условиях стационара антидепрессантов для снижения риска неблагоприятных побочных реакций рекомендуется проведение генотипирования по СУР2Б6.
2. В условиях многонациональных регионов России, для коррекции региональных стандартов лечения больных с хроническими депрессивными расстройствами, рекомендуется оценка частот аллельного варианта СУР2Б6*4 в каждой из проживающей на данной территории этнических групп.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Ромодановский, Дмитрий Павлович
1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1993. - с. 225-237.
2. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. - 327 с.
3. Балашов A.M. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть 2) // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2006. Т. 8, № 6. - с. 4-9.
4. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакторным заболеваниям // Медицинская генетика. -2004.- Т. 3, № 3.- с.102-112.
5. Березанцев А.Ю. Теоретические и практические аспекты соматоформных расстройств и психосоматики (сообщение 1) // Российский психиатрический журнал.- 2001.- № 5.- с. 4-10.
6. Вовин Р. Я., Иванов М. В., Мазо Г. Э., Акименко М. А., Бочаров А. В., Штемберг К. С. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессии // Социальная и клиническая психиатрия.- 1995.- № 1.-с. 72-79.
7. Вознесенская Т.Г. Хроническая боль и депрессия // Трудный пациент. 2004. - № 2.- с. 40-43.
8. Воробьева О.В. Клинические особенности депрессии в общемедицинской практике (по результатам программы «КОМПАС»). // CONSILIUM-MEDICUM (Неврология). 2004. -Т. 6, № 2 (сайт журнала).
9. Гиндинин В.Я. Соматогенные и соматоформные психические расстройства: Справочник. Киев, 1997. - 104 с.
10. Ю.Гиндинин В.Я., Гурьева В.А. Личностная патология. М.: Триада-X, 1999. - 266 с.
11. Гиндинин В. Я., Омаров Т. 3., Чомахидзе Ш. В. Соматизированныепсихические расстройства по материалам диспансеризации сотрудников крупного промышленного предприятия // Неврология и психиатрия. 1996.- № 6.- с. 54-58.
12. Десятников В.Ф., Сорокина Т.Т. Скрытая депрессия в практике врача. Минск, 1981. - 240 с.
13. Дмитриева Т.Б. Психосоматические расстройства и расстройства, связанные с действием психогенных факторов // Клиническая психиатрия. М., 1998. - с. 251-261.
14. Дробижев М.Ю. Психиатрия и психофармакотерапия // Распространенность психических расстройств в общемедицинской сети и потребность в психофармакотерапии. М., 2002. - Т. 4, № 5.
15. Ильин В. И. Практические аспекты проблемы соматопсихических взаимосвязей // Нарушения нервной системы и психической деятельности при соматических заболеваниях. М., 1979. - с. 160 -162.
16. Карвасарский Б. Д. Соматические расстройства психогенной этиологии // Неврозы. М., 1980. - с. 58-115.
17. Краснов В.Н. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями, в условиях территориальной поликлиники: Методические рекомендации. М., 2000. - 20 с.
18. Краснов В.Н., Довженко Т.В., Емельянова И.Н. Сочетание депрессивных и сердечно-сосудистых расстройств в практике врача территориальной поликлиники: Пособие для врачей. М., 2006. - 19 с.
19. Крылов A.A., Крылова Г.С. Неврозы в современной клинике внутренних болезней // Клиническая Медицина. 1998.- №9. - с. 60-63.
20. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Реафарм, 2004. 120 с.
21. Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины //Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. -293 с.
22. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика амитриптилина: сравнительный анализ // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины.- 2009.- № 4. — с. 414-417.
23. Кукес В.Г., Савельева М.И., Ташенова А.И., Гасанов H.A., Сычев Д.А. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты // Клиническая фармакология и терапия. 2008.- Т. 17, № 4. - с.60-61.
24. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Савельева М.И., Гасанов H.A. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора // Врач. -2007.-№ 11.-с. 6-8.
25. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Гасанов H.A. Проблемы клинической фармакогенетики на современном этапе // Клиническая медицина. 2007. -Т. 85, № 2. - с. 58-63.
26. Кукес В.Г., Чистяков В.В., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Алеева Г.Н. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики азафена. // Фармация.- 2009. № 3. - с.43 - 44.
27. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981. - 342 с.
28. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984.- 160 с.
29. Михайлов Б.В., Сарвир И.А., Чугунов В.В., Мирошниченко Н.В. Генеалогия, механизмы формирования, клиника и современныепринципы терапии еоматоформных расстройств // Медицинские исследования. М., 2001. - Т. 1. - Вып.1. - с. 36-38.
30. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., МИА. - 1995.- 566 с.
31. Мосолов С.Н., Савельева М.И. Психотропные лекарственные средства // Учебник «Клиническая фармакология» / Под ред. В.Г. Кукеса 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - с. 925-1028.
32. Нурмухаметов Р. Лечение депрессивных расстройств // Медицинский вестник Украины. — Киев, 2002.- № 1-4. с. 12-16.
33. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы // Аптека. 2006. -№ 5. - с. 526.
34. Савельева М.И., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Влияние аллельных вариантов изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина // Фармация.- 2009.- № 1.- с.47-50.
35. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М. МИА, 2004. -303 с.
36. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981.-200 с.
37. Смулевич А.Б. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике // Русский врач.- 2000.- с. 78-105.
38. Смулевич А.Б. Психические расстройства в общей медицине // Психосоматическая медицина,- 2007. № 1. - с.3-10.
39. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2002.- №2.- с. 35-40.
40. Смулевич А.Б., Иванов C.B. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты эглонила (сульпирида) // Психиатрия и психофармакотерапия.- 2000.- № 3.- с.6-8.
41. Смулевич А.Б., Пантелеева Г.П. Некоторые актуальные проблемы клинической психофармакологии // Невропатология и психиатрия 1983.-№9.-с. 1345-1351.
42. Смулевич А.Б., Сыркин A.JI. Психокардиодогия. М., МИА, 2005.- 534с.
43. Смулевич А. Б. Депрессии в общемедицинской практике. М.: Берег, 2000.- 160 с.
44. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984. 248 с.
45. Сулейманов^ С.Ш., Маркова- С.М., Шепелева E.H. // Здравоохранение Дальнего Востока. 2003. - №2. - с. 11-14.
46. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов H.A., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2006.- № 4.- с.21-26.
47. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Савельева М.И.,
48. Дмитриев В.А., Кукес В.Г., Герасимова К.В. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации // Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2009.-№ 1.- с.43-52.
49. Трифонов Б. А. О патоморфозе соматических психических заболеваний // Нарушения нервной системы и психической
50. Чуприков А.П., Пилягина Г.Я. Депрессии в общеврачебной практике // Диагностика. -1998.- № 1.- с. 28-34.
51. Яраш O.K. Современная фармакотерапия депрессивных состояний. // Новая медицина.- 2003.- № 3.- с. 29-32.
52. Bertilsson L., Dahl M.L., Dalen P., Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 53.-P. 111-122.
53. Bertilsson L., Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? // Clin Pharmacol Ther. 1993. - Vol. 53. - P. 608-609.
54. Bijl M.J., Visser L.E., Hofman A., Vulto A.G., van Gelder Т., Strieker B.H., van Schaik R.H. Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of antidepressants // Br J Clin Pharmacol. 2008. - Vol. 65, № 4. - P. 558 - 564.
55. Billups S J., Delate Т., Dugan D. Evaluation of risk factors for elevated tricyclic antidepressant plasma concentrations // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. - Vol. 18, № 3. - P. 253 - 257.
56. Binder E.B., Holsboer F. The effect of 5-hydroxytryptamine 3A and 3B receptor genes on nausea induced by paroxetine // Pharmacogenomics J. 2006. - P. 6, № 5. - P. 351 - 356.
57. Cacabelos R. Pharmacogenomic protocols in CNS disorders and dementia // Neurodegener Dis. 2010. - Vol. 7, № 1-3. - P. 167 - 169.
58. Cascorbi I., Gerloff T., Johne A., Meisel C., Hoffmeyer S., Schwab M. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects // Clin Pharmacol Ther. -2001.-Vol. 69.-P. 169-174.
59. Enantioselective analysis of Citalopram and escitalopram in postmortem blood together with genotyping for CYP2D6 and CYP2C19 // J Anal Toxicol. 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 65-76.
60. Evans W.E., McLeod H.L. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side effects // N Engl J Med. 2003. - Vol. 348, №. 6. - P. 538 -549.
61. Gardiner S.J., Begg E.J. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practice? // Pharmacogenet Genomics. 2005. - Vol. 15, № 5. - P. 365 - 369.
62. Gex-Fabry M., Eap C.B., Oneda B., Gervasoni N., Aubry J.M., Bondolfi G., Bertschy G. CYP2D6 and ABCB1 genetic variability: influence on paroxetine plasma level and therapeutic response // Ther Drug Monit. 2008. - Vol. 30, № 4. - P. 474 - 482.
63. Ghaemi S.N., Ostacher M.M., El-Mallakh R.S., Borrelli D., Baldassano C.F., Kelley M.E., Filkowski M.M., Hennen J., Sachs G.S., Goodwin.
64. Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 43, № 2. - P. 137-144.
65. Ginsburg G.S., McCarthy J.J. Personalized medicine: revolutionizing drug discovery and patient care // Trends Biotechnol. 2001. — Vol. 19, № 12.-P. 491-496.
66. Gonzalez-Tejera G.M., Corey S. CYP2D6 genotypes in Puerto Rican psychiatry patients with intolerance of antidepressants and antipsychotics // Bol Asoc Med PR. 2009. - Vol. 101, № 1. - P. 712.
67. Griese E.U., Zanger U.M., Brudermanns U., Gaedigk A., Mikus G., Morike K., et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population // Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8. - P. 15-26.
68. Hailing J., Weihe P., Brosen K. The CYP2D6 polymorphism in relation to the metabolism of amitriptyline and nortriptyline in the Faroese population // Br J Clin Pharmacol. 2008. - Vol. 65, № 1. - P. 134138.
69. Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R.L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype // Life Sci. -1978. Vol. 22. - P. 979-984.
70. Johnson M., Markham-Abedi C., Susce M.T., Murray-Carmichael E., McCollum S., de Leon J. A poor metabolizer for cytochromes P450 2D6 and 2C19: a case report on antidepressant treatment // CNS Spectr. -2006.-Vol. 11, № 10.-P. 757-60.
71. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status // Methods Mol Biol. 2005. - Vol. 311. - P. 3-16.
72. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? //Nat Rev Drug Discov. 2005. - Vol. 4, № 8. - P. 639 - 647.
73. Kootstra-Ros J.E., Van Weelden M.J., Hinrichs J.W., De Smet P.A, van der Weide J. Therapeutic drug monitoring of antidepressants and cytochrome p450 genotyping in general practice // J Clin Pharmacol. — 2006. Vol. 46, № 11. - p. 1320 - 1327.
74. Koski A., Ojanpera I., Sistonen J., Vuori E., Sajantila A. A fatal doxepin poisoning associated with a defective CYP2D6 genotype // Am J Forensic Med Pathol. 2007. - Vol. 28, № 3. - P. 259 - 261.
75. Koski A., Sistonen J., Ojanpera I., Gergov M., Vuori E., Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratiosin a series of medicolegal autopsies // Forensic Sci Int. 2006. - Vol. 158, №2-3. -P. 177- 183.
76. Kumlien E., Lundberg P.O. Seizure risk associated with neuroactive drugs: data from the WHO adverse drug reactions database // Seizure. -2010. Vol. 19, № 2. - P. 69-73.
77. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries // Drug metabolism and drug interactions. 1999. - Vol. 15, № 1. - P. 1-51.
78. McLeod H.L., Evans W.E. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy // Annu Rev Pharmacol Toxicol. -2001.-Vol. 41.-P. 101-121.
79. Meyer U.A. Pharmacogenetics and adverse drug reactions // Lancet. -2000.-Vol. 356.-P. 1667-1671.
80. Mihaljevic-Peles A., Sagud M., Bozina N., Zivkovic M., Jovanovic N. Pharmacogenetics and interactions of antidepressants in the treatment of co-morbid illness // Psychiatr Danub. 2009. - Vol. 21, № 3. - P. 399-400.
81. Papakostas G.I. The efficacy, tolerability, and safety of contemporary antidepressants // J Clin Psychiatry. 2010. - Vol. 71 (Suppl). - P. 1 -3.
82. Peters E.J., Slager S.L., Kraft J.B., Jenkins G.D., Reinalda M.S., McGrath P.J., Hamilton S.P. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample // PLoS One. 2008. - Vol. 3, № 4. - P. 1872.
83. Preskorn S.H. Understanding outliers on the usual dose-response curve: venlafaxine as a way to phenotype patients in terms of their CYP 2D6 status and why it matters // J Psychiatr Pract. 2010. - Vol. 16, № 1. — P. 46 - 49;
84. Rau T., Heide R., Bergmann; K., Wuttke H., Werner U., Feifel N., Eschenhagen. T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment // Pharmacogenetics. — 2002. Vol. 12, № 6. - P. 465 - 472.
85. Seeringer A., Kirchheiner J. Pharmacogenetics-guided dose modifications of antidepressants // Clin Lab Med. 2008. - Vol. 28, № 4.-P. 619-626.
86. Shams M.E., Arneth B., Hiemke C., Dragicevic A., Miiller M.J., Kaiser R., Lackner K., Hartter S. CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine // J Clin Pharm Ther. 2006. -Vol. 31, №5.-P. 493 -502.
87. Shen H.W., Yu A.M. Difference in desipramine metabolic profile between wild-type and CYP2D6-humanized mice // Drug Metab Lett. -2009.-Vol. 3, № 4. — P. 234-241.
88. Silber B.M. In: «Pharmacogenomics» / Ed. By Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY. USA: Marcel Dekker, 2001.
89. Sjoqvist F., Eliasson E. The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants // Clin Pharmacol Ther. 2007. - Vol. 81, № 6. - P. 899 - 902.
90. Steen V.M., Andreassen O.A., Daly A.K., Tefre T., Borresen A.L., Idle J.R., et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6gene deletion allele by long-PCR technology // Pharmacogenetics. -1995.-Vol. 5.-P. 215-223.
91. Stephan P.L., Jaquenoud Sirot E., Mueller B., Eap C.B., Baumann P. Adverse drug reactions following nonresponse in a depressed patient with CYP2D6 deficiency and low CYP 3A4/5 activity // Pharmacopsychiatry. -2006. Vol. 39, № 4. - P. 150 - 152.
92. Szewczuk-Boguslawska M., Grzesiak M., Beszlej J.A., Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy // Psychiatr Pol. 2004. - Vol. 38, № 6. - P. 1093-104.
93. Thieme D., Rolf B., Sachs H., Schmid D. Correlation of interindividual variations of amitriptyline metabolism examined in hairs with CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms // Int J Legal Med. -2008. Vol. 122, № 2. - P. 149 - 155.
94. Thuerauf N., Lunkenheimer J. The impact of the CYP2D6-polymorphism on dose recommendations for current antidepressants // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006. - Vol. 256, № 5. - Vol. 287 - 293.
95. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. - Vol. 38, № 9. - P.921 - 927.
96. Adverse reactions to antidepressants // Br J Psychiatry. 2009. - Vol. 195, №3.-P. 202-210.
97. Watanabe J., Suzuki Y., Fukui N., Sugai T., Ono S., Inoue Y., Someya T. Dose-dependent effect of the CYP2D6 genotype on the steady-state fluvoxamine concentration // Ther Drug Monit. 2008. - Vol. 30, № 6. -P. 705 - 708.
98. Weinshilboum R. Inheritance and drug response // N Engl J Med. -2003.-Vol. 348.-P. 529-537. .
99. Wen B., Ma L., Zhu M. Bioactivation of the tricyclic antidepressant amitriptyline and its metabolite nortriptyline to arene oxide intermediates in human liver microsomes and recombinant P450s // Chem Biol Interact. 2008. - Vol. 173, № 1. - P. 59 - 67.
100. Whyte E.M., Romkes M., Mulsant B.H., Kirshne M.A., Begley A.E., Reynolds C.F. 3rd, Pollock B.G. CYP2D6 genotype and venlafaxine-XR concentrations in depressed elderly // Int J Geriatr Psychiatry. -2006. Vol. 21, № 6. - P. 542 - 549.
101. Wijnen P.A., Limantoro I., Drent M., Bekers O., Kuijpers P.M., Koek G.H. Depressive effect of an antidepressant: therapeutic failure of venlafaxine in a case lacking CYP2D6 activity // Ann Clin Biochem. -2009. Vol. 46 (Pt 6). - P. 527 - 530.
102. Zanger U.M., Fischer J., Raimundo S., Stuven T., Evert B.O., Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6 // Pharmacogenetics. -2001.-Vol. 11.-P. 573-585.
103. Zhou S.F., Di Y.M., Chan E., Du Y.M., Chow V.D., Xue C.C., Lai X., Wang J.C., Li C.G., Tian M., Duan W. Clinical pharmacogenetics and potential application in personalized medicine // Curr Drug Metab. -2008. Vol. 9, № 8. - P. 738 - 784.
104. Zustman P.J., Anderson R.J. Et al. Depression and poor glycemie control: a meta-analytic review of the literature // Diabet Care. 2000. - Vol. 23, № 7. - P. 934 - 942.