Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы
![Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы - диссертация, тема по медицине](/covers/dissertaciya-274076.png "Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы - диссертация, тема по медицине")
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Казаков, Руслан Евгеньевич :: 2009 :: Старая Купавна
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Причины вариабельности фармакологического ответа при 12 применении лекарственных средств
1.2. Цитохромы Р450: общие представления и классификация
1.3. Роль цитохрома Р450 2D6 в биотрансформации 16 лекарственных средств
1.4. Полиморфизм гена CYP2D
1.4.1. Аллели, отличающиеся от «дикого типа» 19 однонуклеотидной заменой
1.4.2. Аллели, отличающиеся от «дикого типа» нескольким 20 однонуклеотидными заменами
1.4.3. Аллели с делециями
1.4.4. Аллели с инсерциями
1.5. Фенотипические классы цитохрома Р450 2D6: проблема 23 классификации
1.6. Этнические особенности полиморфизма гена CYP2D
1.7. Фармакокинетика и фармакогенетика Р-адреноблокатора 30 бисопролола
1.8. Фармакокинетика и фармакогенетика Р-адреноблокатора 33 метопролола
1.9. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на метаболизм 44 других р-адреноблокаторов
1.10. Влияние полиморфизма гена ADRB1 на фармакодинамику 46 Р-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью
1.11. Влияние полиморфизма гена CYPD2D6 на 47 фармакокинетику психотропных лекарственных средств
1.12. Ассоциация полиморфизма гена CYP2D6 с 52. эффективностью и безопасностью применения симвастатина
1.13. Отсутствие должного терапевтического эффекта, 52 связанное с полиморфизмом гена CYP2D
1.14. Проблема изучения влияния полиморфизма гена CYP2D6 55 на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Реактивы и ферменты
2.2. Расходные материалы
2.3. Буферные растворы
2.4. Характеристика групп пациентов, включенных в 66 исследование
2.5. Определение равновесной концентрации метопролола
2.6. Выделение геномной ДНК
2.7. Подбор праймеров для ПЦР
2.8. Амплификация ДНК
2.9. Расщепление продуктов амплификации рестриктазой 70 PspN4I
2.10. Электрофоретическое разделение ДНК
2.11. Статистическая обработка результатов
2.11.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и 72 генотипов. Критерий х2
2.11.2. Проверка выполнимости в выборках закона Харди- 73 Вайнберга.
2.11.3. Оценка концентрационных различий. Критерий 74 Манна-Уитни
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ
3.1. Проверка соответствия соотношения генотипов в изученных выборках закону Харди-Вайнберга
3.2. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и 77 заболеваемость артериальной гипертензией в группе беременных
3.3. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и особенности 80 дозирования бисопролола у беременных с артериальной гипертензией
3.4. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и 82 заболеваемость ишемической болезнью сердца
3.5. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и особенности 85 дозирования метопролола у пациентов с ишемической болезнью сердца
3.6. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и развитие 93 нежелательных лекарственных реакций при применении метопролола
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Казаков, Руслан Евгеньевич, автореферат
Актуальность проблемы
Современную медицину невозможно представить без широкого использования лекарственных средств (JIC). Список химических соединений, применяемых в медицине, огромен и постоянно пополняется новыми наименованиями, однако результаты фармакотерапии не всегда бывают положительными.
Эффективность многих JIC при приеме различными пациентами в рекомендуемой дозе варьирует в широких пределах, от полного отсутствия должного терапевтического эффекта до возникновения опасных токсических проявлений, зачастую являющихся следствием повышенного содержания данного JIC в организме. Развитие нежелательных лекарственных реакций (HJTP) иногда может представлять большую опасность для здоровья и жизни пациента, чем само заболевание [1]. Масштабность подобных явлений можно приблизительно оценить по двум исследованиям, проведенным в 90-е годы XX века: в ходе одного из них было обнаружено, что каждая пятнадцатая госпитализация в Великобритании происходит вследствие возникновения тяжелых НЛР, в другом же было подсчитано, что на начало 90-х годов XX века в мире ежегодно сталкивались с НЛР более 2 миллионов человек, причем более 100 тысяч таких случаев оканчивались летальным исходом [141].
Отсутствие должного терапевтического эффекта также может быть опасно как для здоровья, так и для жизни человека. Так, например, неэффективная химиотерапия при злокачественных заболеваниях способствует усугублению тяжести заболевания и возникновению рецидивов, вплоть до летального исхода [19]. Известно, что подавляющее большинство ЛС оказывает должный терапевтический эффект лишь у
25-60% лиц, а это означает, что от 40 до 75% пациентов применяют их практически впустую [140].
Вариабельность фармакологического ответа организма на JIC имеет в своей основе как генетические причины, так и причины, обусловленные воздействием неблагоприятных условий окружающей среды. К примеру, варьирование активности белков суперсемейства цитохромов Р450 зависит как от генотипа человека, так и от его возраста, пола, болезней, состава пищи, вредных привычек. Кроме того, некоторые JIC оказывают прямое влияние на данные структуры, вызывая либо ингибирование, либо индукцию их активности. Определенные JIC могут также выступать в качестве субстратов для различных изоформ цитохромов Р450 и конкурировать в этом случае с другими JIC за фермент [137].
Наследственный характер вариабельности ответа организма на фармакотерапию предполагался еще в 80-х годах XIX века [9] и описан в работах французского исследователя Guenot и английских ученых Garrod и Bateson [4]. К середине XX века сформировалось целое направление фармакологии, рассматривающее связь наследственных факторов с эффективностью и безопасностью фармакотерапии [8]. Однако масштабные фармакогенетические исследования стали возможны только с момента полной расшифровки генома человека, в результате которой появились принципиально новые возможности для прогнозирования фармакологического эффекта и коррекции дозы JIC [11].
В конце 2004 г. был создан микрочип (microarray) для определения аллельного состава генов, кодирующих белки суперсемейства цитохрома Р450, участвующие в метаболизме большинства JIC [140]. Однако внедрение микрочиповых технологий в медицинскую практику идет очень медленно не только из-за высокой стоимости, но и вследствие неполноты наших знаний о связи генотипа с фармакокинетикой соответствующих JIC. Необходимо разработать четкие алгоритмы дальнейших действий врача после проведения 8 генетического анализа, которые включают в себя подбор дозы ЛС либо выбор иного, более эффективного и безопасного ЛС. Полученные в ходе фармакологических исследований знания служат фундаментом для построения подобных алгоритмов, позволяющих оптимизировать фармакотерапию, и хотя фармакогенетические тесты в настоящее время еще не получили широкого внедрены в медицину (в том числе и в промышленно развитых странах), современные наработки позволяют предположить в ближайшем будущем значительное расширение сферы фармакогенетических услуг. Прежде всего, необходимо определить, какие полиморфные маркеры и каких генов являются определяющими для прогнозирования ситуации при применении тех или иных ЛС.
Бисопролол и метопролол относятся к кардиоселективным рг адреноблокаторам (|3ГАБ) без внутренней симпатомиметической активности. Их применяют при сердечной недостаточности, гипертонической болезни и инфаркте миокарда (ИМ) [4]. Действие препаратов на организм вариабельно, вначале при их применении необходимо титрование дозы вплоть до достижения признаков устойчивой блокады (ЧСС 55-60 в минуту) [11]. При применении (3ГАБ возможно развитие ряда НЛР (бронхоспазма, синусовой брадикардии, блокады сердца, артериальной гипотензии, слабости, нарушения сна и др.).
Бисопролол частично (на 40-60%) метаболизируется в печени двумя изоферментами цитохрома Р450 (2D6 и ЗА4), остальная часть выводится почками в неизмененном виде (сбалансированный клиренс). Метопролол значительно активнее окисляется в печени цитохромом Р450 2D6, не более 5% выделяется в неизменном виде [4].
Полиморфизм гена CYP2D6 считается фактором, учет которого может способствовать увеличению эффективности и безопасности применения ряда ЛС, включая ргАБ бисопролол и метопролол [10]. Предполагается, что выяснение генетических закономерностей разнообразия ответа организма на 9
Pi-АБ позволит создавать методики, основанные на генетическом тестировании и направленные на повышение эффективности и безопасности соответствующих JIC [11].
Цитохром Р450 2D6, продукт гена CYP2D6, участвует в метаболизме более 20% известных ЛС, он относится к гидролазам со смешанной функцией, и осуществляет гидролиз гидрофобных соединений, делая их, таким образом, доступными для почечной экскреции. Его субстратами являются многие антидепрессанты, нейролептики, антиритмики, (3-АБ и антигипертензивные ЛС. Ген CYP2D6 чрезвычайно полиморфен, к настоящему времени для него выявлено более 80 аллельных вариантов. В популяции встречаются как делеция гена, так и дупликация, и даже мультипликация (многокопийность) [11]. Установлено, что у 5-10% европейцев уровень активности цитохрома Р450 2D6 очень низок, вплоть до полного его отсутствия, что связывают с генотипом по CYP2D6 [50]. У лиц с пониженной активностью цитохрома Р450 2D6 при применении антидепрессантов и антиаритмиков наблюдается передозировка ЛС, и как следствие, развитие НЛР; а в случае применения пролекарств, например кодеина, наблюдается отсутствие должного эффекта [51].
Полученные к настоящему моменту результаты исследований по изучению ассоциации полиморфизмов гена CYP2D6 с теми или иными параметрами фармакокинетики и фармакодинамики Pi-АБ весьма противоречивы. Разные авторы получают диаметрально противоположные результаты, вопрос о перспективах генетического тестирования по CYP2D6 в целях оптимизации терапии (З1-АБ остается открытым.
Цели и задачи работы
Целью настоящей работы явилось изучение ассоциации полиморфного маркера G1846A с фармакологическим ответом организма на прием (Зг адреноблокаторов (бисопролола и метопролола) у российских пациентов.
Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести идентификацию генотипов полиморфного маркера G1846А гена CYP2D6 в группах пациентов, принимавших бисопролол и метопролол, и в контрольных группах.
2. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с заболеваемостью АГ у беременных, а также с развитием ИБС.
3. Изучить ассоциацию аллелей и генотипов полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью бисопролола в группе беременных, страдающих артериальной гипертензией.
4. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G1846А гена CYP2D6 с подобранной суточной дозой метопролола и с фармакокинетическими показателями (равновесной концентрацией метопролола в плазме крови, клиренсом) у больных с ИБС.
5. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G1846А гена CYP2D6 с развитием нежелательных лекарственных реакций при терапии метопрололом у российских пациентов с ИБС.
Научная новизна и значимость
Впервые в России для беременных с артериальной гипертензией показано отсутствие ассоциации аллелей и генотипов полиморфного маркера CYP2D6 с эффективностью применения (ЗрАБ бисопролола. Также впервые в
России для пациентов с ИБС показано отсутствие ассоциации полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью применения pi-АБ метопролола и развитием HJ1P.
Наши данные показывают, что анализ полиморфного маркера G1846А гена CYP2D6 не позволяет оптимизировать дозу (ЗрАБ бисопролола и метопролола. Необходим дальнейший углубленный поиск генетических факторов, обусловливающих фармакологический ответ организма на прием данных JIC.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Заключение диссертационного исследования на тему "Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы"
выводы
1. Частота функционально дефектного аллеля 1846А гена CYP2D6 у российских пациентов составила: у беременных без артериальной гипертензии— 11,5%, у беременных с артериальной гипертензией— 12,5%, в группе больных с ишемической болезнью сердца— 14,2% и в контрольной группе — 12%.
2. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 не ассоциирован с артериальной гипертензией у беременных и с ишемической болезнью сердца.
3. Полиморфный маркер G1846А гена CYP2D6 не ассоциирован с особенностями дозирования бисопролола в группе беременных с артериальной гипертензией.
4. Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 не ассоциирован с подобранной суточной дозой метопролола, его равновесной концентрацией в плазме крови и клиренсом у больных ишемической болезнью сердца.
5. Частота развития нежелательных лекарственных реакций достоверно выше у пациентов с равновесной концентрацией метопролола в плазме крови более 50 нг/мл.
6. Полиморфный маркер G1846А гена CYP2D6 не ассоциирован с развитием нежелательных лекарственных реакций при терапии метопрололом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мы изучили ассоциации полиморфного маркера G1846А гена CYP2D6 с фармакологическим ответом организма на прием двух (3(-адреноблокаторов — бисопролола и метопролола у российских пациентов.
Частота клинически значимого аллеля во всех изученных выборках соответствовала известным значениям для европеоидов (11-14%). Во всех группах наблюдалось соответствие частот генотипов закону Харди-Вайнберга. Не было обнаружено ассоциаций полиморфного маркера G1846А с наблюдаемыми заболеваниями (артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца).
Бисопролол— наиболее кардиоселективный Pi-АБ, вызывающий наименьшее количество НЛР. Тем не менее, его применение также связано с необходимостью подбора дозы, что указывает на участие в фармакологическом ответе индивидуальных особенностей пациентов. В литературе было продемонстрировано отсутствие зависимости фармакологического ответа организма при применении бисопролола, однако эти работы были проведены, прежде всего, на монголоидах, аллельный состав CYP2D6 которых отличается от такового у европеоидов. Наиболее распространенный клинически значимым фенотип у монголоидов— IMs (вследствие высокой частоты гаплотипа 100Т 1846G), пациенты с IMs-фенотипом не полностью лишены ферментативной активности Р450 2D6. У европеоидов наиболее распространен (около 7%) PMs-фенотип, связанный с отсутствием ферментативной активности Р450 2D6. Тем не менее, проведя исследование, мы подтвердили, что режим дозирования бисопролола не зависит от полиморфизма G1846А гена CYP2D6.
Дальнейшее исследование проведено на группе пациентов с ИБС, получавших метопролол. Среди исследователей существуют расхождения по поводу возможности предсказания фармакологического ответа на метопролол по генотипу CYP2D6.
Мы обнаружили, что подобранная доза не ассоциирована с аллельным составом данных полиморфизма G1846А гена CYP2D6. В какой-то мере это можно объяснить тем, что фармакодинамика метопролола зависит в большей степени от гена ADRB1, чем от CYP2D6. В любом случае, наши исследования указывают на то, что генетическое тестирование полиморфного маркера
G1846А гена CYP2D6 не способствует оптимизации подбора дозы
94 метопролола.
Мы сопоставили равновесную концентрацию метопролола в плазме крови пациентов с ИБС у лиц с различным генотипом CYP2D6. При этом не было обнаружено достоверных различий в показателях равновесной концентрации метопролола в плазме крови между пациентами с генотипами 1846GG и 1846GA. Тем не менее, нами замечена некоторая тенденция к увеличению концентрации метопролола в плазме крови у гетерозигот. Также у гетерозигот отмечен больший разброс значений равновесной концентрации метопролола (большие значения стандартного отклонения), чем у гомозигот «дикого типа». Недостоверность различий равновесной концентрации метопролола между гомозиготами и гетерозиготами может быть связана с тем, что один функциональный аллель гена CYP2D6 вполне достаточен для поддержания нормального уровня ферментативной активности, определяющего низкий уровень равновесной концентрации метопролола в крови пациентов. Однако у гетерозигот с одним функциональным аллелем существует повышенная вероятность, что и второй аллель, за счет других полиморфизмов, кодирует продукт с низкой ферментативной активностью и даже с полным ее отсутствием. Этим можно объяснить наблюдаемую большую амплитуду значений фармакокинетических параметров у гетерозигот, по сравнению с пациентами с генотипом 1846GG.
Очевидно, что клиническое значение определения гетерозигот близко к нулю, так как у подавляющего числа русских пациентов с генотипом 1846GA концентрация метопролола в норме. Тем не менее, не исключена возможность клинической значимости выявления гомозигот J846AA, ферментативная активность цитохрома Р450 2D6 у которых полностью отсутствует. В нашей выборке был обнаружен всего один пациент с генотипом 1846АА, и равновесная концентрация его в плазме крови действительно в десятки раз превышала среднестатистические значения. Кроме этого, можно диагностировать всех пациентов с PMs-фенотипом.
Однако предсказание концентрации метопролола в крови пациента по генотипу само по себе бесполезно, если ему не найти практического применения. При сопоставлении НЛР у лиц с различными генотипами полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 не было выявлено достоверных различий. Несмотря на то, что при сопоставлении числа HJIP с равновесной концентрацией метопролола в плазме крови было обнаружено статистически значимое увеличение числа НЛР с повышением концентрации метопролола (р=0,045), практическое применение данной информации осложнено тем, что развитие НЛР все равно остается в большей степени индивидуальным. Мы обнаружили большое количество примеров, когда НЛР развивались у лиц с низким содержанием метопролола в плазме крови, и напротив, у лиц с чрезвычайно высоким содержанием метопролола, в десятки раз превышающим среднестатистические значения, могли отсутствовать какие-либо негативные проявления.
Все это в настоящее время затрудняет внедрение генетического тестирования гена CYP2D6 в медицинскую практику. Для решения этого необходимы, во-первых, фармакогенетические исследования на выборках со значительным количеством лиц с PMs-фенотипом. Во-вторых, необходимо установить все генетические факторы (включая полиморфизмы регуляторной зоны гена и гипотетическое участие других генов), ассоциированные с изменением уровня метопролола в крови. В-третьих, установить генетические причины вариабельности индивидуальной чувствительности метопролола (например, полиморфизм гена ADRB1).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Казаков, Руслан Евгеньевич
1. Астахова А.В., ЛепахинВ.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств.— М.: «Когито-центр».— 2004.— 198 с.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: ИД «Практика». — 1999.—459 с.
3. Горячкина К. А. Зависимое от генотипа CYP2D6 подавление метаболизма метопролола пароксетином у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда // Ведомости НЦЭСМП. — 2007. — Вып. 14. —С. 51-56.
4. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Издательство «Реафарм» 2004 — с. 144.
5. Кукес В.Г., Богословская С.И. Метаболизм лекарственных средств. М.: Издательский дом «Русский врач» . — 2005. — с. 54.
6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции. Клинико-фармакологические подходы в оптимизации фармакотерапии. М. — 2006.
7. Майорова О.А., Mogl М.Т., Henze G., Seeger К., Румянцев А.Г. Полиморфизм CYP2D6 и NQOl у детей с острым лимфобластомным лейкозом. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. // 2002. — т. 1. — №1. — С. 52-59.
8. Пальцев М.А., Кукес В.Г., ХабриевР.У. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств. — М.: Издательский дом «Русский врач» . — 2005. —294 с.
9. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агенство. — 2004. — 303 с.
10. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Москва. Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». 2007.
11. Abraham В.К., AdithanC. Genetic polymorphism of CYP2D6. II Indian Journal of Pharmacology. — 2001. — Vol. 33. — P. 147-169.
12. Attitallah S., BerardM., BelkahiaC., Bechtel Y.C., Bechtel P.R. Similarities and / or dissimilarities of CYP2D6 polymorphism in three Tunisian ethnic groups: Arabs, Berbers, Numides. // Therapie. — 2000. — Vol. 55. — N. 3. — P. 355-360.
13. Bachmakov I, Werner U, Endress B, Auge D, Fromm MF. Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates andinhibitors of the drug transporter P-glycoprotein. // Fundam Clin Pharmacol. 2006 Jun;20(3):273-82.
14. Bertilsson L., Dahl M.L., Dalen P. and Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 53. — P. 111-122.
15. BogniA., Monshouwer M., MosconeA., Hidestrand M., Ingelman-SundbergM., Hartimg Т., Coecke S. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles. // Toxicology in Vitro.— 2005.—Vol. 19. —P. 621-629.
16. BozinaN., GranicP., Lalic Z., Tramisak I., Lovric M., Stavljenic-Rukavina A. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population. // Croat. Med. J.— 2003. — Vol. 44. — P. 425-428.
17. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. // Pharmacogenomics. — 2002. — Vol. 3. — N. 2. — P. 229-243.
18. BritziM., BialerM., ArcaviL., ShachbariA., Kapitulnik Т., SobackS. Genetic polymorphism of CYP2D6 and CYP2C19 metabolism determined by phenotyping Israeli ethnic groups. // Ther. Drug. Monit. — 2000. — Vol. 22, №5. —P. 510-516.
19. BucklandP.R. Polymorphically duplication genes: their relevance to phenotypic variation in humans. // Annals of Medicine. — 2003. — Vol. 35. —P. 308-315.
20. Cai W.-M., Xu J., Chen В., Zhang F.-M., Huang Y.-Z., Zhang Y.-D. Effect of CYP2D6*10 genotype on propafenone pharmacodynamics in Chinese patients with ventricular arrhythmia. // Acta Pharmacol. Sin. — 2002. — Vol. 23.—N. 11. —P. 1040-1044.
21. Caldwell J. Pharmacogenetics and individual variation in the range of amino acid adequacy: The biological aspects. // J. Nutr. — 2004. — Vol. 134. —P. 1600-1604.
22. Caporaso N.E., Lerman С., Audrain J., Boyd N.R., Main D., Issaq H.J., Utermahlan В., Falk R.T., and Shields P. Nicotine metabolism and CYP2D6 phenotype in smokers. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. — 2001. — Vol. 10. — P. 261-263.
23. Caraco Y. Genes and the response to drugs. // N. Engl. J. Med. — 2004. Vol. 351. —N. 27, —P. 2867-2869.
24. Chen C., Cook L.S., Li X.Y., Hallagan S., Madeleine M.M., Daling J.R., and Weiss N.S. CYP2D6 genotype and the incidence of anal and vulvar cancer. // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. — Vol. 8. P. 317-321.
25. Claassen J.D., Pascoe N., Schatzberg A.F., and Murphy G.M. Rapid detection of the C-1496G polymorphism in the CYP2D6*2 allele. // Clinical. Chemistry. — 2001. — Vol. 47. — N. 12. — P. 2153-2155.
26. Coecke S., Bogni A., Langezaal I., Worth A., Hartung Т., Monshouwer M. The use of genetically engineered cells for assessing CYP2D6-related polymorphic effects. // Toxicology in vitro.— 2001.— Vol.15.— P. 553-556.
27. Denson J., Wu Y., Yang W., Zhang J. Inter-individual variation of several cytochrome P450 2D6 splice variants in human liver. // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2005. — Vol. 330. — P. 498504.
28. Evans W.E., Relling M.V., Rahman A., McLeod H.L., Scott E.P. and Lin J.S. Genetic basis for a lower prevalence of deficient CYP2D6 oxidative drug metabolism phenotypes in black Americans. // J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91. — P. 2150-2154.
29. Fletcher В., Goldstein D.B., Bradman A.L.R., Weale M.E., Bradman N., and Thomas M.G. High-throughput analysis of informative CYP2D6 compound haplotypes. // Genomics. — 2003. — Vol. 81. — P. 166-174.
30. Flores D.L., Alvarado I., Wong M.-L., Lucinio J., Flockliart D. Clinical implications of genetic polymorphism of CYP2D6 in Mexican Americans. // Annals of Internal Medicine. — 2004. — Vol. 140. — N. 11. — P. 4849.
31. Fukuda Т., Maune H., Ikenaga Y., Naohara M., Fukuda K. and Azuma J. Novel structure of the CYP2D6 gene that confuses genotyping for the CYP2D6*5 allele. // Drug Metab. Pharmacokinet. — 2005. — Vol. 20. — N. 5. —P. 345-350.
32. Gaedigk A., Bradford L.D., Alander S.W., and Leeder J.S. CYP2D6*36 gene arrangements within the CYP2D6 locus: association of CYP2D6*36 with poor metabolizer status. // Drug Metabolism and Disposition. — 2006. — Vol. 34. — N. 4. — P. 563-569.
33. Gaedigk A., Ryder D.L., Bradford L.D., and Leeder J.S. CYP2D6 poor metabolizer status can be ruled out by a single genotyping assay for the 1584G promoter polymorphism. // Clinical Chemistry.— 2003.— Vol. 49. — N. 6. — P. 1008-1011.
34. Garcia-Barcelo M., Chow L.Y., Chiu H.F.K., Wing Y.K., Lee D.T.S., Lam K.L. and Waye M.M.Y. Genetic analysis of the CYP2D6 locus in a Hong Kong Chinese population. // Clinical Chemistry. — 2000. — Vol. 46.—N. 1. —P. 18-23.
35. Gasche Y., Daali Y., Fathi M., Chiappe A., Cottini S., Dayer P. and Desmeules J. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. // N. Engl. Med. — 2004. — Vol. 351. — N. 27. — P. 28272831.
36. Gore M, Sadosky A, Leslie D, Sheehan AH. Selecting an appropriate medication for treating neuropathic pain in patients with diabetes: a studyusing the U.K. and Germany Mediplus databases. // Pain Pract.— 2008. — Vol. 8. — N. 4. — P. 253-262.
37. Hanna I.H., Krauser J.A., Cai H., Kim M.-S., and Guengerich F.P. Diversity in mechanisms of substrate oxidation by cytochrome P450 2D6. // The Journal of Biological Chemistry. — 2001. — Vol. 276. — N. 43. — P.39553-39561.
38. Horikiri Y, Suzuki T, Mizobe M. Pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol enantiomers in humans. // J. Pharm. Sci. — 1998. — Vol. 87. — N. 3.—P. 289-294.
39. Huang J.D., Chuang S.K., Cheng C.L., Lai M.L. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.— 1999.— Vol.65.— N. 4. — P. 402-407.
40. Huang C.W., Lai M.L., Lee H.L., Huang J.D. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. // J. Chin. Med. Assoc. — 2003. — Vol. 66. — N. 1. — P. 57-62.
41. Janicki P.K. Cytochrome P450 2D6 metabolism and 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting. // Med. Sci. Monit. — 2005. — Vol. 11. — N. 10. — P. 322-328.
42. Koski A., Sistonen J., Ojanpera I., Gergov M., Vuori E., Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite rations in a series of medicolegal autopsies. // Forensic Science International. — 2006.—Vol. 158.—N. 2-3. —P. 177-183.
43. Krajinovic M., Labuda D., Richer C., Karimi S., and Sinnett D. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms. // Blood. — 1999. — Vol. 93. — N. 5. — P. 1496-1501.
44. Ledesma M.C., and Agundez J.A.G. Identification of subtypes of CYP2D gene rearrangements among carriers of CYP2D6 gene deletion and duplication. // Clinical Chemistry. — 2005. — Vol. 51. — N. 6. — P. 1-6.
45. Lee L.S., Nafziger A.N., and Bertino J.S. Evalution of inhibitory drug interactions during drug development: Genetic polymorphisms must beconsidered. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.— 2005.— Vol. 78. —N. 1. —P. 1-6.
46. Lemos M.C., Cabrita F.J., Silva H.A., Vivan M., Placido F., and Regateiro F.J. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias. // Carcinogenesis. — 1999. — Vol. 20. — N. 7. — P. 1225-1229.
47. Lennard M.S., Silas J.H., Freestone S., Ramsay L.E., Tucker G.T., Woods H.F. Oxidation phenotype — a major determinant of metoprolol metabolism and response. // New Eng. J. Med. — 1982. — Vol. 307. — P. 1558-1560.
48. Linder M.W., Valdes J.R. Pharmacogenetics in the practice of laboratory medicine. // Molecular. Diagnosis. — 1999. — Vol. 4. — N. 4. — P. 365379.
49. Linder M.W., Prough R.A., and Valdes J.R. Pharmacogenetics: a laboratory tool optimizing therapeutic efficiency. // Clinical Chemistry. — 1997. — Vol. 43. — N. 2. — P. 25Ф-266.
50. Ling J.I., Shixiu P.A.N., Jianmin W.U., Marti-Jaun J., Hersberger M. Genetic polymorphisms of CYP2D6 in Chinese mainland. // CM J.— 2002. —Vol. 115.—N. 12. —P. 1780-1784.
51. Longuemaux S., Delomenie C., Gallou C., Mejean A., Vincent-Viry M.,
52. Bouvier R., Droz D., Krishnamoorthy R., Galteau M.M., Junien C.,
53. BeroudC., and Dupret J.M. Candidate genetic modifiers of individualsusceptibility to renal cell carcinoma: a study of polymorphic humannoxenobiotic-metabolizing enzymes. // Cancer research.— 1999.— Vol. 59. —P. 2903-2908.
54. Marandi Т., Dahl M.L., Rago L., Kiivet R., Sjoqvist F. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1997. — Vol. 53. — N. 34. —P. 257-260.
55. Marraffa J.M., Lang L., Ong G., and Lehmann D.F. Profound metoprolol-induced bradycardia precipitated by acetaminophen-propoxyphene. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2006. — Vol. 79. — N. 3. — P. 282-286.
56. McElroy S., Richmond J., Lira M., Friedman D., Silber M., and MilosP.M. CYP2D6 genotyping as an alternative to phenotyping for determination of metabolic status in a clinical trial setting. // AAPS Pharmsci. — 2000. — Vol. 2. — N. 4. — P. 1-11.
57. McGinnity D.F., Parker A.J., Soars M., and Riley R.J. Automated definition of enzymology of drug oxidation by the major human drug metabolizing cytochrome P450s. // Drug Metabolism and Disposition. — 2000. —Vol. 28.—N. 11. —P. 1327-1334.
58. Meyer U.A. Pharmacogenetics: The slow, the rapid, and the ultrarapid. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 1983-1984.ill
59. Molden E., Braathen P. Celecoxib is often combined with cytochrome P450 2D6 substrates in general clinical practice. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2005. — Vol. 78. — N. 1. — P. 93.
60. Muller В., Zopf K., Bachofer J., and Steimer W. Optimized strategy for rapid cytochrome P450 2D6 genotyping by real-time long PCR. // Clinical Chemistry. — 2003. — Vol. 49. — 10. — P. 1624-1631.
61. Munoz S., Vollrath V., Vallejos M.P., Miquel J.F., Covarrubias C.5 Raddatz A., Chianale J. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1 and CYP2E1 in the South-Amerindian population of Chile. // Pharmacogenetics. — 1998. — Vol. 8. — N. 4. — P. 343-351.
62. Murphy G.M., Kremer C., Rodrigues H.E., Schatzberg A.F. Pharmacogenetics of antidepressant medication intolerance. // Am. J. Psychiatry. —2003.—Vol. 160.—N. 10. —P. 1830-1835.
63. Ohnuma Т., Shibata N., Matsubara Y., and Arai H. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6. //Br. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 56. — P. 315-320.
64. Pedersen R.S., Damkier P., and Brosen K. Tramadol as a new probe for cytochrome P450 2D6 phenotyping: A population study. // Clinical pharmacology and therapeutics. — 2005. — Vol. 77. — N. 6. — P. 458467.
65. Rau Т., Heide R., Bergmann K., Wuttke H., Werner U., Feifel N., Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. // Pharmacogenetics. —-2002. — Vol. 12. — N. 6. — P. 465-472.
66. Rane A. Phenotyping of Drug Metabolism in Infants and children: Potentials and problems. // Pediatrics. — 1999. — Vol. 104. — N. 3. — P. 640-643.
67. Risch N., Burchard E., Ziv E., and Tang H. Categorization of humans in biomedical research: genes, race and disease. // Genome Biology. — 2002. — Vol. 3. — N. 7. — P. 1-12.
68. Roberts R.L., Kennedy M.A. Rapid detection of common cytochrome P450 2D6 alleles in Caucasians. // Clinica Chemica Acta. — 2006. — Vol. 366. — N. 1-2. — P. 348-351.
69. Roberts R.L., Sullivan P., Joyce P., and Kennedy M.A. Rapid and comprehensive determination of cytochrome P450 CYP2D6 poor metabolizer genotypes by multiplex polymerase chain reaction. // Human Mutation. — 2000. — Vol. 16. — P. 77-85.
70. Scordo M.G., Spina E., Romeo P., Dahl M.-L., Bertilsson L., Johansson I., Sjoqvist F. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 56. — P. 679-683.
71. Senda C., Yamaura Y., Kobayashi K., Fujii H., Minami H., Sasaki Y., Igarashi Т., and Chiba K. Influence of the CYP2D6*10 allele on the metabolism of mexiletine by human liver microsomes. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — Vol. 52. — P. 100-103.
72. Sheffield L.J. The hunt for new genes and polymorphisms that can control the response to drugs. // Pharmacogenomics. — 2002. — Vol. 3. — N. 5. —P. 679-686.
73. Shulman R.W., Ozdemir V. Psychotropic medications and cytochrome P450 2D6: pharmacokinetic considerations in the elderly. // Can. J. Psychiatry. — 1997. — Vol. 42. — N. 1. — P. 4-9.
74. Stamer U.M., Bayerer В., Wolf S., Hoeft A., and Stuber F. Rapid and reliable methods for cytochrome P450 2D6 genotyping. // Clinical Chemistry. — 2002. — Vol. 48. — N. 9. — P. 1412-1417.
75. Steimer W., Potter J.M. Pharmacogenetic screening and therapeutic drug. // Clinica Chemica Acta. — 2002. — Vol. 315. — P. 137-155.
76. Terra S.G., Pauly D.F., Lee C.R., Patterson J.H., Adams K.F., Schofield R.S., Belgado B.S., Hamilton K.K., Walker J.R., Phillips M.S.,
77. Gelfand C.A., and Johnson J.A. (3-adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release / extended release in heart failure. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.— 2005. — Vol. 77. — N. 3. — P. 127-137.
78. Theophilus N.A., Chandrasekaran A., Sam S.S., Gerard N., and Rajagopal K. CYP2D6 genetic polymorphism in south Indian populations. // Biol. Pharm. Bull. — 2006. — Vol. 29. — N. 8. — P. 1655-1658.
79. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med. — 2000. — Vol. 38. — N. 9. — P. 921-927.
80. Topic E., Stefanovic M., Nikolic V., Zoricic I., Ivanisevic A.M., Zuntar I. Detection of CYP2D6*3 and 2D6*4 allelic variants by PCR-restriction fragment length polymorphism. // Clin. Chem. Lab. Med.— 1998.— Vol. 36. — N. 8. — P. 655-658.
81. Vincent-Viry M., Fournier В., Galteau M.-M. The effects of drinking and smoking on the CYP2D6 metabolic capacity. // Drug Metabolism and Disposition. — 2000. — Vol. 28. — N. 6. — P. 617-619.
82. Wan Y.-J. Y., Poland R.E., Han G., Konishi Т., Zheng Y.-P., Berman N., and Lin K.-M. Analisis of the CYP2D6 gene polymorphism and enzyme activity in African-Americans in Southern California. // Pharmacogenetics. — 2001. — Vol. 11. — P. 489^99.
83. Wang S.L., Lai M.D., and Huang J.D. G169R mutation diminishes the metabolic activity of CYP2D6 in Chinese. // Drug Metabolism and Disposition. — 1999. — Vol. 27. — N. 3. — P. 385-388.
84. Wanwimolruk S., Bhawan S., Coville P.F., Chalcroft S.C. Genetic polymorphism of debrisoquine (CYP2D6) and proguanil (CYP2C19) in South Pacific Polynesian populations. // Eur. J. Clin. Pharmacol.— 1998. — Vol. 54. — N. 5. — P. 431-435.
85. Wennerholm A. Characteristics of cytochrome P450-catalysed drug metabolism with focus on a black Tanzanian population. // Stockholm, Sweden, 2003.
86. Werck-Reichhart D., and Feyereisen R. Cytochrome P450: a success story. // Genome Biology. — 2000. — Vol. 1. — N. 6. — P. 1-9.
87. Werner U., Werner D., Rau Т., Fromm M.F., Hinz В., Brune K. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans. // Clinical Pharmacology and Therapeutics.— 2003.— Vol. 74.—N.2. —P. 130-137.
88. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patient in drug response. // The New England journal of medicine.— 2005.— Vol. 352. — N. 21. — P. 2211-2221.
89. Wilson J.F., Weale M.E., Smith A.C., G'ratrix F., Fletcher В., Thomas M.G., Bradman N., and Goldstein D.B. Population genetic structure of variable drug response. // Nature Genetics.— 2001.— Vol. 29. — P. 265-269.
90. Wolf C.R., Smith G., Smith R.L. Science, medicine, and the future pharmacogenetics. // BMJ. — 2000. — Vol. 320. — P. 987-990.
91. Wong J.Y., Seah E.S., Lee E.J. Pharmacogenetics: the molecular genetics of CYP2D6 dependent drug metabolism. // Ann Acad. Med. Singapore. — 2000. — Vol. 29. — N. 3. — P. 401-406.
92. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 2004. — Vol. 369. — P. 23-37.
93. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., BrovkinA.N., Savel'eva E.G., Zateyshchikova A.A., Manchaeva B.B., NikitinA.G., Sidorenko B.A.,119
94. Nosikov V.V. Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in patients with arterial hypertension. // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2007. — Vol. 21. — N. 4. —P. 437-443.
95. Zawertailo L.A., Kaplan H.L., Busto U.E., Tyndale R.F., Sellers E.M. Psychotropic effects of dextromethorphan are altered by the CYP2D6 polymorphism: a pilot study. // J.Clin. Psychopharmacol.— 1998.— Vol. 18. —N.4. —P. 332-337.