Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая и инструментальная оценка эффективности бетаксолола у больных гипертонической болезнью: генетические аспекты индивидуальной чувствительности

На правах рукописи

САВЕЛЬЕВА Екатерина Германовна

КЛИНИЧЕСКАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БЕТАКСОЛОЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ

Научный руководитель

доктор медицинских наук Затейщиков Дмитрий Александрович

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Ивлева Алла Яковлевна Доктор медицинских наук, Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация Московский государственный медико-стоматологический Университет

Защита диссертации состоится 21 января 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета (Д 121 001 01) при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 103875, Москва, ул Воздвиженка,6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ по адресу 121359, Москва, ул Маршала Тимошенко,21

Автореферат разослан « » декабря 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук _ М Д Ардатская

Список сокращений

АОПВ1 - ген бетаЧ-адренорецептора

СУР206 - ген цитохрома Р 450 206

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ГБ гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

нд - различия недостоверны

нмк - нарушение мозгового кровообращения

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ЧСС - частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Повышенное АД является независимым фактором риска развития различных ССЗ и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, и тем самым приводит к частой инвалодизации и смертности больных. В связи с чем, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений [Оганов Р Г, 1997] Активное антигипертензивное лечение позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной СН [Арабидзе Г Г 1999]

Бета-адреноблокаторы являются одним из основных классов препаратов, используемых для лечения артериальной гипертонии В настоящее время они представлены в качестве препаратов первого ряда как в рекомендациях Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества (2007 г), так и в 7-м пересмотре Доклада национального комитета по профилактике, выявлению, наблюдению и лечению АГ (США) (2003 г) по лечению артериальной гипертонии.

Генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболеваний и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые они воздействуют Определение генетических маркеров может помочь оптимизации индивидуального выбора лекарства в конкретной дозе у каждого больного {Evans WE, 2003].

Бетаксолол - один из высокоселективных бета 1 -адреноблокаторов, отличающихся большой продолжительностью действия Фармакогенетические исследования гипотензивной эффективности бетаксолола не проводилось. Как и большинство других бета-ад реноблокаторов бетаксолол метаболизируется с помощью ферментов

системы цитохрома Р450 семейства CYP2D6 [Ingelman-Sundberg М., 1999] Ген CYP2D6 высоко полиморфен. Описаны фенотипы как с ультрабыстрой, так и с медленной скоростью метаболизма Фенотип 4* гена CYP2D6 характеризуется нулевой активностью фермента. В основе формирования этого фенотипа лежит замена цитозина на тимидин в 100-м положении гена CYP2D6, приводящая к замене пролина на серин в 34 положении аминокислотной последовательности [Rau Т., 2002]

Другим геном-кандидатом при анализе действия бета1~ адреноблокаторов обычно является ген ADRB1 К настоящему моменту описано 33 полиморфных маркера этого гена Наибольший интерес представляет полиморфный маркер Arg389Gly, располагающийся в домене, связанном с G-протеином и влияющий на активацию рецептора при связывании с лигандом [Shin J., 2007]. Таким образом, актуальным является изучение ассоциации полиморфизма генов ADRB1 и CYP2D6 с эффективностью бетаксолола

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучить особенности индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью и связь эффективности препарата с полиморфизмом генов CYP2D6 и ADRB1.

Задачи исследования:

1 Оценить индивидуальную чувствительность больных гипертонической болезнью к терапии бетаксололом в покое и при нагрузочном тесте

2. Изучить вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью по данным суточного мониторирования АД

3 Исследовать индивидуальные аспекты влияния бетаксолола на ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ

5 Сопоставить эффективность терапии бетаксололом у больных ГБ с генотипом полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 и полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

На основании данных о влиянии бетаксолола на уровень АД и ЧСС в покое и в условиях теста с физической нагрузкой, данных мониторирования АД и ЭКГ, оценки вариабельности АД и сердечного ритма впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Показано, что эффективность бетаксолола не зависит от генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, более чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена Cyp2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1 Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью вариабельна как по данным амбулаторного измерения АД, так и по данным инструментальных методов контроля.

2 У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 терапия бетаксололом более эффективна, по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser.

3. Генотип полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 не влияет на эффективность терапии бетаксололом

Внедрение. Основные положения и результаты исследования используются в практике обследования и ведения больных в Городской клинической больнице № 51 г. Москвы и в преподавательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ с участием сотрудников лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «ГосНИИ генетика» и врачей городской клинической больницы № 51 г Москвы 19 сентября 2007 г

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ Основные положения работы представлены на Конгрессе Европейского общества по изучению артериальной гипертонии (Мадрид, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006), Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 год), Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы кардиологии в свете достижений медицинской науки» (Москва, 2007) Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на

_ страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы,

характеристика обследованных больных и методы исследования, результаты, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка

литературы из _ отечественных и __ зарубежных источников

Диссертация содержит_таблицы и_рисунков

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Протокол исследования

В исследование вошли больные гипертонической болезнью 1 и 2 степени тяжести Предпочтение отдавалось пациентам, не получавшим ранее гипотензивной терапии. В случае, если больной получал гипотензивную терапию, то включению в исследование предшествовал период «отмывки», составлявший не менее 5 периодов полувыведения принимавшихся ранее гипотензивных препаратов. В исследование не включались больные, имеющие противопоказания к терапии бета-здреноблокаторами, а также больные, у кого было невозможно отменить ранее назначенные бета-адреноблокаторы

Общая продолжительность лечения составила 28 дней Начальная доза бетаксолола составляла 10 мг/сут, при неэффективности (сохранении АД выше 140/90-мм ртст ) через 2 недели доза препарата удваивалась

Исходно проводилось взятие крови для генетического анализа, измерение артериального давления, суточное мониторирование АД и ЭКГ и выполнялся нагрузочный тест на тредмиле по стандартному протоколу Брюса Нагрузочный тест и контроль АД, мониторирование АД и ЭКГ повторялись на 28 день терапии.

Всего в обследованной группе было 35 мужчин и 46 женщин 39 имели ГБ 1 степени тяжести и 42 больных - 2 степени тяжести Средний возраст составил 52,2±1,22 года, средняя длительность ГБ на момент включения в исследование 6,8±1,21 лет, 71,9% имели избыточную массу тела <ИМТ>25 кг/м2), индекс массы тела составил 28,5±0,64 кг/м2. Больные не имели сопутствующей ишемической болезни сердца и сахарного диабета, не переносили инфарктов миокарда и НМК 35 больных получали гипотензивную терапию до включения в исследование 19 больных получали ингибиторы ангиотензин-

8

превращающего фермента и 12 больных - другие р-адреноблокаторы, 6 - антагонисты кальция, 1 - блокатор ангиотензиновых рецепторов

Мониторирование АД проводили с помощью монитора ВРопе (СагсПеие, Италия). В дневное время интервал между измерениями АД составлял 15 минут, в ночное - 30 минут. Вычисляли средние значения АД за сутки, день и ночь. Вариабельность АД оценивала«» по значению стандартного отклонения Индекс времени рассчитывали как процент измерений, превышающих нормальный уровень АД (135/85 мм рт ст. днем и 120/70 мм рт.ст. ночью). Оценка суточного ритма артериального давления проводилась с учетом степени снижения систолического и диастолического АД в ночное время

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с помощью монитора Сагс!юс1|р24 (Венгрия). При мониторировании рассчитывались средние величины ЧСС за сутки, утренний период, день, ночь из усреднения 30-секундных интервалов. Оценивались минимальные и максимальные значения ЧСС за сутки

Нагрузочный тест выполняли на тредмиле по стандартному протоколу Брюса на тредмиле СагйюСогИго! Тест проводился с одновременным мониторированием ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, ЧСС и АД по методу Короткова до, во время и после нагрузки. Нагрузочный тест прекращали, если возникали изменения сегмента &Т и зубца Т, достигали заданной субмаксимальной ЧСС (75% и выше от максимально возможной, в соответствии с возрастом и степенью тренированности по ЭИв^ес! и ИоЛтап), повышении САД выше 240 мм рт.сг. или при появлении жалоб, требующих прекращения нагрузки Учитывали изменение уровня артериального давления, частоты сокращений сердца (ЧСС) и изменения показателей ЭКГ в течение всего теста, а также в течение отдыха до полного восстановления исходных показателей ЧСС и АД. Толерантность к физической нагрузке оценивалась по продолжительности нагрузки,

времени необходимому для восстановления после нагрузки, также учитывались причины прекращения нагрузки Реакцию АД считали гипертонической при повышении САД выше 200 мм ртст в первые 6 минут нагрузки, повышение САД более чем на 40 мм ртст на 1 ступени нагрузки, повышение ДАД во время нагрузки, а также возрастание САД или ДАД в первые 3 минуты после прекращения физической нагрузки

Определение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов

Определение аллелей полиморфных маркеров генов-кандидатов проводилось в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра РФ «ГосНИИ генетика» (руководитель - профессор В В Носиков) Кровь для исследования брали в стерильные пробирки типа "вакутейнер" с ЭДТА, замораживали и хранили при температуре - 70°С

Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты из венозной крови обследуемых проводили методом фенол-хлороформной экстракции Амплификацию полиморфных участков генов проводили на амплификаторе РНС-2 ("Techne", Великобритания) Агарозные гели окрашивали бромистым этидием, полиакриламидные - нитратом серебра

Полиморфный маркер Giy389Arg в гене ADRB1 представлен нуклеотидной заменой гуанина на цитозин в 1-ом экзоне нуклеотидной последовательности гена ADRB1 (в первой позиции кодона 389) Ему соответствует замена аминокислоты глицина на аргинин в положении 389 аминокислотной последовательности белка, кодируемого геном ADRB1 .

Праймеры.

ADRB1f+3B9 5- асе сса tea tct act gee дс -3'

ADRB1r+389 5- аса teg teg teg teg teg te -3'

Расщепление рестриктазой 1-3 ед Bst2UI (СибЭнзим) на пробу в буфере, рекомендованном производителем при 60°С в течение 2-3 ч

Полиморфный маркер Pro34Ser в гене CYP2D6 представлен нуклеотидной заменой цитозина на тимидин в 1-ом экзоне нуклеотидмой последовательности гена CYP2D6 (во второй позиции кодона) Ему соответствует замена аминокислоты пролина на серии в положении 34 аминокислотной последовательности белка, кодируемого геном CYP2D6 Праймеры

CYP2D6f+34 5 - tgc age адд ttg ссс age ce -3' CYP2D6r+34 5- ддд efe efe tgg аса cae ctg g -3' Расщепление рестриктазой 1-3 ед. Hphl на пробу в буфере, рекомендованном производителем, при 37°С в течение 2-3 ч Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 13 0

Проводили анализ дисперсии распределения частотных показателей с оценкой стандартного отклонения, дисперсии, размаха, минимальных и максимальных значений, коэффициента асимметрии и коэффициента вариации Для оценки нормальности распределения использовали тест Колмогорова-Смирнова Сравнение дисперсии распределения между группами проводили с помощью теста Levene

Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и их ошибки Для оценки достоверности их различия использовали тест Mann-Whitney. Дискретные величины сравнивали по критерию %2 Pearson, коррекцию Yates применяли для таблиц сопряженности с 1 степенью свободы (2x2) Когда ожидаемое число наблюдений в любой из клеток таблицы сопряженности было менее 5, использовали точный критерий Fisher, указывали величину р для двухстороннего его варианта.

Правильность распределения частот генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга (p,2+2plpj+ft2=1) и рассчитывалось при помощи программного калькулятора Knud Christensen

Оценка влияния клинических и генетических показателей на степень антихронотропного эффекта при лечении бетаксололом проводилась методом логистической регрессии. Клинические показатели, связь которых с гипертрофией левого, желудочка носила достоверный

I

характер в однофакторном регрессионном анализе (р<0,05), включали в многофакторный регрессионный анализ В качестве многофакторного анализа использовали бинарную логистическую регрессию, которая проводилась с использованием метода Wiiks

Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотензивная и антихронотропиая эффективность бетаксолола у больных ГБ

Бетаксолол в виде монотерапии был эффективен (т.е. позволил снизить АД ниже 140/90 мм рт.ст) у 68 (83,9%) больных В конце лечения 56 больных продолжали принимать препарат в дозе 10 мг/сут., 25 больных принимали бетаксолол в дозе 20 мг/сут.

В конце исследования отмечалось достоверное снижение и систолического и диастолического АД. САД снизилось на 11,8±2,47 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД - на 7,8±1,68 мм рт ст. (р=0,001) ЧСС в покое снизилась на 19,8±1,96 уд/мин р=0,0001 В таблице 1 представлены значения ЧСС и АД в покое и при нагрузочном тесте до и на фоне лечения бетаксололом На фоне терапии бетаксололом отмечалось достоверное уменьшение САД, ДАД, ЧСС, измеренных как в покое, так и на фоне максимума нагрузки. Отмечалась тенденция к увеличению

общего времени нагрузки. Достоверно уменьшилось время восстановления после нагрузочного теста

В таблице 2 представлены основные параметры суточного мониторирования АД до и на фоне лечения бетаксололом Анализ параметров суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение средних показателей САД, ДАД, ЧСС за сутки и в в течение дня Достоверно уменьшились также индексы времени САД и ДАД за сутки и в дневное время В ночные часы отмечалось лишь достоверное уменьшение средних значений ЧСС и ДАД, среднее значение САД достоверно не изменялось На фоне лечения бетаксололом не отмечено достоверного изменения суточного ритма АД и вариабельности АД

Таблица 1 Динамика АД и ЧСС в покое и при физической нагрузке

при печении бетаксололом

Параметры До лечения После лечения Р

САД покоя, мм рт ст 138,42±2,324 122,25±2,360 0,0001

ДАД покоя, мм рт ст 84,97± 1,288 75,23± 1,253 0,0001

ЧСС покоя, уд/мин 84,28± 1,600 66,18± 1,340 0,0001

САД на максимуме нагрузки, мм рт ст 187,59±3,367 164,15±3,536 0,0001

ДАД на максимуме нагрузки, мм рт ст 95,19±1,448 86,11 ±1,568 0,0001

ЧСС на максимуме нагрузки, уд/мин 152,00±2,292 126,67±2,429 0,0001

Продолжительность периода нагрузки, мин 7,0813±0,48646 7,92±0,399 нд (0,072)

Продолжительность периода восстановления, мин 5,63±0,492 3,57±0,368 0,0001

При анализе влияния терапии бетаксололом на ЧСС по данным холтеровского мониторирования оказалось, что при однократном назначении в сутки достоверно уменьшает ЧСС за сутки (с 75,71 ±2.659 уд/мин до 61, №±1,630 уд/мин, р=0,0001), в дневное (с 82,14±2,980 уд/мин до 65,95±1,828 уд/мин, р=0,0001) ночное время (с 65,29±2,555 уд/мин до 56,14±1903 уд/мин, р=0,0001) и в утренние часы (с 78,41±2,889 уд/мин до 64,06±1,655 уд/мин, р=0,001). Достоверно уменьшались и максимальные и минимальные значения ЧСС.

Отдельно нами была проанализирована дисперсия гипотензивного и антихронотропного эффекта бетаксолола. Динамика всех параметров в группе была вариабельна, но распределение практически всех параметров гемодинамического ответа значимо не отличалось от нормального Обращает на себя внимание большая вариабельность индивидуального ответа на прием бетаксолола. При среднем снижении САД на 11,8±2,47 мм рт ст, у 19 больных не отмечено снижения САД на фоне терапии, у 5 больных, наоборот, отмечено очень выраженное снижение САД - на 30 и более мм рт.сг Среднее снижение ЧСС 19,8±1,96 уд/мин В то же время у 5 больных ЧСС на фоне приема бетаксолола не уменьшалась, а у 11 больных отмечалось выраженное уменьшение ЧСС на фоне лечения (на 30 и более уд/мин) При проведении нагрузочной пробы на высоте нагрузки на фоне приема бетаксолола уровень систолического артериального давления снижался на 23,4±3,42 мм рт.ст., при этом ЧСС снижалась на 25,1 ±2,31 уд/мин, но отмечалась значительная вариабельность индивидуальной реакции Среднее уменьшение ЧСС за сутки по данным холтеровского мониторирования ЭКГ составило -15,2 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от -3 уд/мин до -29 уд/мин. По данным СМАД среднее снижение САД за сутки составило -5,36 мм рт.ст. с размахом колебаний на 58 мм рт.ст, среднее сжижение ДАД за сутки - на 6,27 мм рт ст с размахом 37 мм рт ст.

Таблица 2. Динамика параметров суточного мониторирования АД

при лечении бетаксололом у больных

Показатель До лечения На фоне лечения Р ,

Среднее САД сутки, мм рт.ст. 131,4*2,42 125,4±2,91 0,0001

Среднее ДАД сутки, мм рт.ст. 87,2±1,92 81,0*1,83 0,004

Среднее ЧСС за сутки, уд/мин 79,8±2,19 58,2±1,73 0,0001

Вариабельность САД сутки, мм рт.ст. 15,7±0,83 15,2±0,68 нд

Вариабельность ДАД супа«, мм рт.ст. 14,6±0,88 14,6±0,73 НД

Индекс времени САД за сутки, % S1.6t5.39 38.0±5,49 0,008

Индекс времени ДАД за сутки, % 46,3*4,77 32,9±4,85 0,026

Среднее САД за день, мм рт.ст. 133,9*2,46 127,442,99 0,009

Среднее ДАД за день, мм рт.ст. 90,2*2,03 84,0*1,99 0,006

Среднее ЧСС за день, уд/мин 83,9*2.24 69,4±1,88 0,0001

Вариабельность САД день, мм рт.ст. 14,9±0,70 14,6±0,65 ИД

Вариабельность ДАД день, мм рт.ст 13,5±0,79 13,8±0,74 нд

Индекс времени САД за день, % 63.4*5,80 49,8*5,41 0,012

Индекс времени ДАД за день, % 59,5±5,49 43,0*5.27 0,007

Степень ночного снижения САД, % 7,8*1,61 5.8*1,78 нд

Степень ночного снижения ДАД, % 14,9±2,05 14,0*2,01 нд

Среднее САД за ночь, мм рт.ст 124,0±3,01 120,7*3,43 НД

Среднее ДАД за ночь, мм рт.ст 76.7±2,44 72,2*1,98 0,018

Среднее ЧСС за ночь, уд/мин 66,0±2,45 58,2*1,79 0,0001

Вариабельность САД ночь, мм рт.ст. 11,8±0,96 14,9*0,66 НД

Вариабельность ДАД ночь, мм рт.ст. 10,4±0,84 10,4*0,65 нд

Индекс времени САД за ночь, % 55.3*7,02 45,1*6,96 нд

Индекс времени ДАД за ночь, % 61,9±6,78 54,8*5,69 нд

Степень ночного снижения САД, % 7,8±1,61 5,8*1.78 нд

Степень ночного снижения ДАД, % 14,9±2,05 ' 14,0*2,01 ид

Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу

У больных в обследованной группе провели определение генотипов полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 Распределение частот генотипов оказалось следующим - Arg/Arg - 57 больных (70,4%), Arg/Gly - 19 больных (23,5%), Gly/Gly - 5 больных (6,2%) Распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга В связи с малым числом носителей генотипа Gly/Gly при анализе взаимосвязи эффективности бетаксолола с генотипом данного полиморфного маркера все носители аллеля Gly были объединены в одну группу В обследованной группе оказалось 7 носителей генотипа Pro/Ser полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, гомозиготных носителей аллеля Pro не было

При сравнении частот генотипов изученных полиморфных маркеров генов ADRB1 и CYP2D6 в группах больных, получавших к концу исследования бетаксолол в дозе 10 мг/сут и 20 мг/сут достоверных различий выявлено не было

В таблице 3 представлена динамика АД и ЧСС в покое и при физической нагрузке на фоне лечения бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 и полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 Значения АД и ЧСС в покое и при нагрузке до начала лечения достоверно не различались у больных с разными генотипами генов ADRB1 и CYP2D6 Достоверных различий в динамике САД, ДАД, ЧСС как в покое, так и при нагрузке у больных с разными генотипами полиморфного маркера гена Gly389Arg гена ADRB1 выявлено не было

У носителей генотипа Ser/Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CY2D6 отмечалось достоверно более значимое уменьшение ЧСС на фоне лечения бетаксололом по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser - в покое - -32 6±4 77 уд/мин и -18 4±2 01 уд/мин

соотв. (р=0,023), на максимуме физической нагрузки - -30,1 ±3,05 уд/мин и - 24,0±2,59 уд/мин (р=0,043). У этих же больных отмечалось более выраженное снижение ДАД при максимальной нагрузке и более значимый прирост продолжительности нагрузки на фоне лечения.

У носителей генотипа Ser/Pro выявлено достоверно более выраженное снижение среднего САД в дневное время при лечении батаксололом (рисунок 1) и более выраженное уменьшение ЧСС в дневное время и в утренние часы по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (рисунок 2).

Было проведено сравнение дисперсии динамики основных гемодинамических параметров на фоне терапии бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 Оказалось, что у больных с генотипом Ser/Pro дисперсия динамики ЧСС, ДАД при максимальной нагрузке и времени нагрузки на фоне терапии бетаксололом оказалась достоверно меньше, чем у у больных с генотипом Ser/Ser (рисунки 3,4,5)

У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом была более эффективна, особенно по влиянию на ЧСС Для оценки независимости влияния наличия в генотипе аллеля Рю полиморфного маркера Pno34Ser гена CYP2D6 был проведен регрессионный анализ. При проведении однофакторной бинарной регрессии было выявлено, что более выраженный антихронотропный эффект бетаксолола связан с возрастом больных, тяжестью АГ, исходной ЧСС, мужским полом и наличием в генотипе аллеля Pro гена CYP2D6. Все эти факторы, были включены в многофакторный регрессионный анализ. Достоверно связанными с влиянием бетаксолола на ЧСС оказались возраст, исходная ЧСС и наличие в генотипе аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 (таблица 4}.

Таблица 3 Динамика ЧСС и АД в покое и при нагрузочном тесте у больных с разными генотипами генов АОЯВ1 и СУР206

Параметры Генотилы ADRB1 Р Генотилы СУР206 Р

Агд/Агд АгдЮ1у & в!у/в!у Зег/Бег 8ег/Рго

Средняя доза бетаксолола, мг 12,1±0,53 12,1±0,88 нд 12,2±0,48 12,5±0,63 нд

САД покоя, мм рт ст 138,5±2,44 139,9±3,32 нд 138,3±1,85 137,0±5,35 нд

ДСАД покоя при лечении, мм рт ст -18,1 ±2,78 -13,7±3,17 НД -11,4±2,52 -16,6±8,34 нд

ДАД покоя, мм рт ст 85,4+1,37 84,9±2,01 НД 85,3±1,18 84,8±3,91 нд

АДАД покоя при лечении, мм рт ст -6,80+2,16 -10,0±2,57 НД -6,97±1,75 -16,0±5,09 нд

ЧСС покоя, уд/мин 88,1 ±1,91 88,7±2,81 НД 88,2±1,63 89,4+6,12 нд

ДЧСС покоя при лечении, уд/мин -20,2±2,17 -13,0±3,60 НД -184±2 01 -32 6±4 77 0,023

САД на максимуме нагрузки, мм рт ст 186,213,31 177,5±5,18 НД 178,8±3,03 181,7±10,46 нд

ДСАД на максимуме нагрузки при лечении, ммртст -20,5*4,63 -28,2±5,10 ' НД -21,8±3,68 -34,0±12,88 нд

ДАД на максимуме нагрузки, мм рт.ст 94,5±1,47 95,2±2,87 НД 95,1±1,41 91,4±2,61 нд

ДДАД на максимуме нагрузки при лечении, ммртст -7,4±2,10 -12,9±2,81 НД -8,8±1,88 -13,0±1,35 0,022

ЧСС на максимуме нагрузки, уд/мин 153,8±2,51 149,7±3,42 нд 153,2+2,18 145,7±4,16 нд

ДЧСС на максимуме нагрузки при лечении, уд/мин -24,9±2,62 -24,9±5,19 нд -24,0+2,59 -30,1 ±3,05 0,043

Длительность нагрузки, мин 6,07±0,38 6,91±0,70 нд 6,40±0,36 5,51 ±1,02 нд

Прирост длительности нагрузки при лечении, мин 1,2±0,57 0,2+1,21 нд 0 6±0 58 4 6+0 90 0,045

Время восстановления, мин 5,04+0,54 5,65±0,83 нд 5,2±0,46 5,5±0,47 нд

Изменение времени восстановления при лечении, мин -1,5±0,57 -3,2+0,89 нд -2,2+0,58 -0,4±2,94 НД

Рисунок 1 Снижение среднего САД за день при СМАД на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Рго348ег гена СУР2Р6

Рисунок 2 Снижение ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Рго34вег гена СУР206

Уд/мин

А ЧСС за А ЧСС за ДЧСС за А ЧСС утро сутки день ночь

Рисунок 3 Дисперсия динамики ЧСС на фоне лечения беташэлолом у больных с разными генотипами полиморфного маркера 8ег34Рго гена СУР2В6

20,00-

Ser/Ser

Ser/Pro

Генотип CYP2D6 Pr«34Ser

Рисунок 4. Дисперсия динамики ДАД на максимуме физической нагрузки на фоне лечения бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера 8вг34Рго гена СУР206

Ser/Ser Ser/Pro

CYP2D6 Pro34S«r

Рисунок 5. Дисперсия динамики длительности физической нагрузки на фоне лечения бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера 8ег34Рго гена СУР206

5,00-

0,00-

-5,00-

-10,00-

8эг/8©г 8©г/Рго

СУР206 Рго348ег

Таблица 4 Влияние клинических и генетических факторов на антихронотропный эффект бетаксолола

Параметры Однофакторный анализ Многофакторный анализ

OR[95%Cl] P OR[95%CI] Р

Возраст 1,086 [1,018-1,159] 0,013 1,14 [1,02-1,281 г0,021

Тяжесть АГ 3,072 [1,11-8,48] 0,030 2,80 [0,56-13,90] НД

Исходная ЧСС 1,20 [1,085-1,328] 0.001 1,23 [0,08-1,41] 0,002

Аллель Pro гена CVP2D6 1,990 [1,234-3,209] 0.037 1,83 [1,122-2,89] 0,042

Индекс Кетле 1,075 [0,941-1,229] НД

Мужской пол 3,455 [1,119-10,66] 0,031 4,39 [0,57-34,11] НД

Длительность АГ 1,022 [0,964-1,084] НД

Доза бетаксолола 3,382[0,90-12,64] НД

Таким образом, гипотензивная и антихронотропная эффективность бетаксолола оказалась ассоциирована с полиморфизмом гена СУР206. Полиморфизм гена АОЯВ1 не влиял на эффективность бетаксолола.

ВЫВОДЫ

1. У больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД в покое. Терапия бетаксололом позволяет снизить систолическое АД на 11,8±2,47 мм рт.ст., диастолическое - на 7,8±1,68 мм рт.ст., однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы.

2. При проведении нагрузочной пробы на высоте нагрузки на фоне приема бетаксолола уровень САД снижался на 23,4±3,42 мм рт.ст., при этом ЧСС снижалась на 25,1±2,31 уд/мин, но отмечалась значительная вариабельность индивидуальной реакции.

3. По данным суточного мониторирования АД при лечении бетаксололом отмечается достоверное снижение среднесуточных значений АД. Среднесуточное систолическое артериальное давление снижалось на 5,4±2,59 мм рт.ст., диастолическое на 6,3±1,73 мм

23

ртст, но имеется значительная вариабельность индивидуальной реакции

4. Терапия бетаксололом уменьшала средние значения ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ на 15,2 ± 2,06 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от 3 уд/мин до 29 уд/мин

5 Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ

6 У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих

больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Высокоселективный бета-1 -адреноблокатор бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут с режимом приема однократно в сутки рекомендуется для монотерапии у больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени тяжести, что позволяет нормализовать АД у 84 % больных

2 При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом, что дает возможность использования более низких доз (10 мг)

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Е Г Савельева, Л О Минушкина, Д А Затейщиков, 5.А Сидоренко Изучение эффективности бетаксолола у больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени. Кремлевская медицина Клинический вестник. 2006; 2:21-24

2. L. О. Minushktna, E.G Saveljeva, D. A. Zateyshchikov. Efficacy of betaxolol in patients with 1 and 2 grade of essencial hypertension* influence on exercise tolerance Journal of Hypertension 2006, V 24 (suppl 4) p. S38.

3. Минушкина Л.О., Никитин А.Г., Савельева E.G., Бровкин A.H., Затейщиков Д.А., Носиков B.B Ассоциация полиморфных маркеров генов ADRB1, CYP1A1, CYP1A2 и CYP2D6 с эффективностью терапии бетаксололом у больных с артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, т 5, №6 приложение 1, с 237.

4. D.A. Zateyshchikov, L О. Mtnushkina, A.N Brovkin, Е G. SaveTeva, А А. Zateyshchikova, B.B. Manchaeva, A G. Niki tin, B.A Sidorenko, and V V Nosikov. Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antchronotropic action of betaxolol in patients with arterial hypertension Fundam Clin Pharmacol, Aug 2007; 21(4): 437-43.

5. Л.О .Минушкина, Е.Г.Савельева, Д А.Затейщиков. Эффективность бетаксолола у больных артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, 6 (5) с 204

Повышенное АД является независимым фактором риска развития различных ССЗ и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [3]. Повышенное АД имеет место в 49% случаев всех случаев сердечной недостаточности. У лиц пожилого возраста, имеющих признаки сердечной недостаточности, ГБ ранее имела место в 80% случаев [21]. Особенностью течения ГБ, часто является бессимптомность или малосимптомность. В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений. Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной сердечной недостаточности [11].

Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в тех странах, где удалось достичь достаточного контроля за АД. Однако, в целом, контроль за АД остается недостаточным в масштабе популяции. В России АД контролируется должным образом только у 17.5% женщин и 5.7% мужчин больных А.Г. Выбор препаратов для гипотензивной терапии остается одной из нерешенных проблем в лечении сердечнососудистых заболеваний [2, 29].

В российском исследовании ПИФАГОР анализ доли различных классов гипотензивных препаратов в общей структуре и частоты их применения показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ - 40% и 72,6%, соответственно. Другие 3 класса гипотензивных препаратов - бета-адреноблокаторы, диуретики и

Назначаемый больному гипотензивный препарат должен не только снижать АД, но и способствовать снижению риска сердечнососудистых осложнений [26]. Исходя из данной концепции бета-адреноблокаторы в первую очередь должны назначаться больным с инфарктом миокарда в анамнезе или с сопутствующей ИБС [12, 48], больным, имеющим анамнез нарушений ритма или сердечной недостаточности [86, 106], пациентам с бессимптомной дисфункцией левого желудочка [25, 44, 51].

В последние годы завершилось ряд крупных многоцентровых исследований (LIFE, ASCOT, INVEST), в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [37, 38, 84]. Lindholm LH и соавт. сопоставили отдельно влияние атенолола на риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и влияние других бета-адреноблокаторов на риск неблагоприятных исходов по сравнению с гипотензивными препаратами других групп [73]. Оказалось, что если атенолол среди белого населения уступает другим гипотензивным препаратами по снижению риска инсульта, то другие бета-блокаторы сопоставимы с другими видами терапии. В Канадских рекомендациях по лечению артериальной гипертонии (2007 г.) отмечается, что бета-адреноблокаторы в виде монотерапии более показаны больным в возрасте до 60 лет без сопутствующих факторов риска [82]. Эти рекомендации опираются на данные мета-анализа Khan, 2006. В нем было показано, что у больных моложе 60 лет отмечается достоверное снижение риска НМК по сравнению с плацебо при лечении бета-адреноблокаторами. У больных старше 60 лет достоверного снижения риска развития конечных точек не отмечалось [68]. В настоящее время бета-адреноблокаторы сохраняют свое значение в качестве препаратов первого ряда как в рекомендациях Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества (2007 г.), так и в 7-м пересмотре Доклада национального комитета по профилактике, выявлению, наблюдению и лечению АГ (США) (2003 г.) [31, 35].

Реакция пациента на гипотензивную терапию очень индивидуальна и определяется целым комплексом* демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов. В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии. Примером* может быть существенно более высокая гипотензивная эффективность хлорталидона у больных негроидной расы в исследовании ALLHAT [45] по сравнению с лизиноприлом, а так же большая эффективность этого препарата в предотвращении риска инсульта. У больных белой расы таких различий не было. В исследовании LIFE [37] у больных негроидной расы риск развития первичной комбинированной конечной точки оказался ниже у больных, получавших атенолол, по сравнению с терапией лозартаном. Результаты исследования в целом оказались противоположным. Таким образом, связь эффективности лекарств с расовыми, а следовательно и генетическими, особенностями пациентов, на сегодняшний день не вызывает сомнений. Генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболеваний и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства [93]. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного [57]. В последние годы накоплено достаточно большое количество данных о влиянии тех или иных генов на эффективность гипотензивной терапии. Для одних препаратов достаточно хорошо известны те генотипы, которые определяют эффективность терапии -например, для диуретиков основным геном является альфа-аддуцин [95]. Для других классов препаратов пока данных крайне мало.

Индивидуальная чувствительность к бета-адреноблокаторам может определяться как полиморфизмом генов, кодирующих основные типы адренорецепторов, так и полиморфизмом генов, обеспечивающих их метаболизм. Бетаксолол - один из высокоселективных бета-адреноблокаторов, отличающихся высокой продолжительностью действия [13]. До настоящего времени фармакогенетических исследований гипотензивной эффективности бетаксолола не проводилось. Как и большинство других бета-адреноблокаторов ' бетаксолол метаболизируется с помощью ферментов системы цитохрома Р450 семейства CYP2D6 [18]., Ген цитохрома CYP2D6 высоко полиморфен. Описаны фенотипы, как с ультрабыстрой, так и с медленной скоростью метаболизма. Фенотип 4* гена CYP2D6 характеризуется нулевой активностью фермента. В основе формирования этого фенотипа лежит замена С100Т гена CYP2D6, приводящая к замене Pro34Ser аминокислотной последовательности. Таким образом, данный полиморфный маркер может быть рассмотрен в связи с эффективностью терапии бетаксололом.

Другим подходом к изучению фармакогенетических свойств бета-адреноблокаторов может быть поиск взаимосвязи их эффективности с полиморфизмом генов, кодирующих бета-адренорецепторы. Бетаксолол - селективный блокатор бета1-адренорецепторов.

Описано 33 полиморфных маркера гена ADRB1. Наибольший интерес представляет полиморфный маркер Arg389Gly, располагающийся в домене, связанном с G-протеином и влияющий на активацию рецептора при связывании с лигандом [43]. Таким образом, в качестве генов-кандидатов, которые могут быть связаны с эффективностью терапии бетаксололом, были выбраны гены CYP2D6 и ADRB1.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучить особенности индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью и связь эффективности препарата с полиморфизмом генов CYP2D6 и ADRB1.

Задачи исследования:

1. Оценить индивидуальную чувствительность больных гипертонической болезнью к терапии» бетаксололом в покое и при нагрузочном тесте.

2. Изучить вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью по данным суточного мониторирования АД.

3. Исследовать индивидуальные аспекты влияния бетаксолола на ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Сопоставить эффективность терапии бетаксололом у больных ГБ с генотипом полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 и полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

На основании данных о влиянии бетаксолола на уровень АД и ЧСС в покое и в* условиях теста с физической нагрузкой, данных мониторирования АД и ЭКГ, оценки вариабельности АД впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Показано, что эффективность бетаксолола не зависит от генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом. Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, более чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ.

выводы

1. У больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД в покое. Терапия бетаксололом позволяет снизить систолическое АД на 11,8±2,47 мм рт.ст., диастолическое - на 7,8±1,68 мм рт.ст., однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы.

2. При проведении нагрузочной пробы на высоте нагрузки на фоне приема бетаксолола уровень САД снижался на 23,4±3,42 мм рт.ст., при этом ЧСС снижалась на 25,1 ±2,31 уд/мин, но отмечалась значительная вариабельность индивидуальной реакции.

3. По данным суточного мониторирования АД при лечении бетаксололом отмечается достоверное снижение среднесуточных значений АД. Среднесуточное систолическое артериальное давление снижалось на 5,4±2,59 мм рт.ст., диастолическое на 6,3±1,73 мм рт.ст., но имеется значительная вариабельность индивидуальной реакции.

4. Терапия бетаксололом уменьшала средние значения ЧСС по данным-суточного мониторирования ЭКГ на 15,2 ± 2,06 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от 3 уд/мин до 29 уд/мин.

5. Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ. .

6. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного i маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более • эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может •быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих • больных.

1. Высокоселективный бета-1-адреноблокатор бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут с режимом приема однократно в сутки рекомендуется для монотерапии у больных гипертонической болезнью 1 и 2 степени тяжести, что позволяет нормализовать АД у 84 % больных.

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна. У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проделанной работы была подтверждена хорошая эффективность бётаксолола в качестве гипотензивного средства. Показано, что препарат позволяет нормализовать АД у 84% больных с АГ 1 и 2 степени. Препарат позволяет снизить САД 11,8±2,47 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД - на 7,8±1,68 мм рт.ст. (р=0,001). ЧСС покоя - на 19,8±1,96 уд/мин (р=0,0001). Высокая гипотензивная и антихронотропная эффективность бётаксолола была подтверждена всеми использовавшимися инструментальными методами контроля АД и ЧСС. При суточном мониторировании АД было показано достоверное снижение среднесуточных, дневных и ночных значений АД. При холтеровском мониторировании ЭКГ показано, что бетаксолол при однократном назначении в сутки вызывает достоверное уменьшение ЧСС за сутки, за день, за ночь и в утренние часы. При проведении нагрузочного теста- было показано, что бетаксолол достоверно снижает АД на фоне максимума физической ! . нагрузки и увеличивает толерантность к нагрузке.

Вместе с тем, при анализе индивидуальной чувствительности к препарату выявлена существенная дисперсия эффективности бётаксолола внутри группы. Одной из возможных причин различий в эффективности бётаксолола у разных больных может быть генетический полиморфизм.

Впервые было проведено сопоставление эффективности бётаксолола у больных гипертонической, болезнью с полиморфизмом генов ADRB1 и CYP2D6. При фармакогенетическом анализе не выявлено взаимосвязи эффективности препарата с генотипом полиморфного маркера Arg389Gly гена ADRB1.

У носителей генотипа Ser/Pro гена CYP2D6 отмечалось достоверно более значимое уменьшение ЧСС в покое и на максимуме нагрузки при нагрузочном тесте, снижение ДАД на максимуме j t нагрузки, уменьшение среднедневных значений САД при СМАД и уменьшение среднесуточной ЧСС по данным холтеровского мониторирования на фоне терапии бетаксололом по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser гена CYP2D6. У носителей генотипа Ser/Pro отмечалась значимо меньшая дисперсия реакции ЧСС, ДАД и прироста продолжительности нагрузки на фоне лечения бетаксололом. В группе больных, получавших 10 мг бетаксолола в сутки у носителей генотипа Ser/Pro дополнительно было показано более выраженное снижение ДАД в покое и среднесуточных значений САД при суточном мониторировании АД.

Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на уменьшение ЧСС при лечении бетаксололом было независимо от влияния других клинических факторов.

Большая эффективность бета-адреноблокатора бетаксолола у больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6, вероятно, может быть связана с, низкой скоростью метаболизма препарата у этой группы больных и. более высокой концентрацией бетаксолола в плазме крови. Типирование генотипа этого полиморфного маркера может позволить обьективизировать подбор дозы бетаксолола у больных ГБ.