Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка

Соловьева, Ирина Геннадьевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соловьева, Ирина Геннадьевна Томск 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка

На правах рукописи

Соловьева Ирина Геннадьевна

ПСИХОНЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА РАКА ЖЕЛУДКА

14.03.03 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 5 0КТ21Л2

Томск-2012

005053961

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт клинической иммунологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант

доктор биологических наук, профессор

Чердынцева Надежда Викторовна

Официальные оппоненты:

Скурихин Евгений Германович, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория патологической физиологии и экспериментальной терапии, ведущий научный сотрудник;

Ветлугина Тамара Парфеновна, доктор биологических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория клинической психонейроиммунологии, руководитель лаборатории;

Афанасьев Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, торакоабдоминальное отделение, ведущий научный сотрудник.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

диссертационного совета Д 001.031.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Автореферат разослан «_»_2012г.

Защита состоится «_

2012г. в

ч. на заседании

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Амосова Е.Н.

Памяти профессора Валерия Васильевича Абрамова посвящается

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Рак желудка (РЖ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности в мире. Россия относится к странам с высокой заболеваемостью РЖ - 30-40 случаев на 100000 населения, около 45 тыс. заболевших в год (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2007; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011, 2012). Современными тенденциями в клинической картине РЖ является частая встречаемость агрессивных форм: низкодифференцированных опухолей с инфильтративной формой роста, проксимальных локализаций рака и раннего лимфогенного метастазирования (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2002; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Имянитов E.H., 2009; Черноусов А.Ф. и соавт., 2002; Orengo М.А. et al., 2006; Zhao C.Y. et al., 2008; Schmassmann A. et al., 2009).

С клинико-эпидемиологической точки зрения для РЖ характерно:

- наличие половых различий в частоте заболеваемости. Заболеваемость РЖ у мужчин выше, чем у женщин (1,4:1 - 2:1) (Medina-Franco H. et al., 2000; Kim D.Y. et al., 2005). Рядом исследователей показано, что эстрогены подавляют канцерогенез в эпителиальных клетках желудка, соответственно, различия в соотношении заболевших РЖ мужчин и женщин объясняют влиянием эстрогенового фона на опухолевый рост (Campbell-Thompson M., 1999; Lindblad M. et al., 2004), однако вопрос о влиянии половой принадлежности на клиническое течение заболевания остается открытым.

- возрастные различия клинико-патологических характеристик злокачественного процесса. Так, у пациентов молодого возраста (до 40-45 лет) чаще наблюдается более проксимальная локализация опухоли и низкодифференцированный (диффузный) гистологический тип в сравнении с пациентами старшей возрастной группы (Fujimoto S. et al., 1994; Wang J.Y. et al., 1996; Medina-Franco H. et al., 2000; Kim D.Y. et al., 2005).

- наличие разных гистологических типов РЖ, различающихся по этиопатогенезу и клиническим проявлениям: развитие интестинального рака в большей степени обусловлено экзогенными факторами, для диффузного рака показан высокий вклад наследственной компоненты и влияние гормонального фона, при этом он отличается более агрессивным клиническим течением (Соггеа Р., 1992; Shibata A. et al., 2001; Tahara Е„ 2004, Nobili et al 2011).

В качестве основных прогностических факторов РЖ рассматривают локализацию, глубину инвазии, гистологический тип опухоли, параметры метастазирования (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.; 2002; Черноусов А.Ф. и др., 2002; Adachi Y. et al., 2000; Dicken B.J. et al., 2004; Yokota T. et al., 2004; Kim D.Y. et al., 2005; Kim M .A. et al., 2005; Wang X.N. et al., 2007). Указанные прогностические факторы преимущественно отражают свойства самой опухоли и не объясняют выше обозначенные особенности РЖ. В качестве факторов прогноза не рассматриваются поло-возрастные различия и связанные с ними особенности нейроэндокринной регуляции, которые определяют функциональное состояние организма, уровень его адаптационных возможностей, что также может модулировать параметры опухолевой прогрессии и оказывать влияние на исход заболевания.

В литературе активно обсуждается вопрос о роли стресса в развитии и прогрессировании рака (Reiche Е.М. et al., 2004; Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K., 2005; Saul A.N. et al., 2005; Antoni M.H. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al., 2009). Еще Г.Селье описана триада симптомов, сопровождающих стресс-реакцию: инволюция тимуса, гиперплазия коры надпочечников и эрозии слизистой желудка, что свидетельствует о высокой

чувствительности желудочного эпителия к стрессорам разной природы и к действию стресс-реализующих нейромедиаторов (Perdrizet G. А., 1997; Classen Н. G., 2007).

Тесно сопряженные между собой и функционально скоординированные в условиях физиологической нормы регуляторные системы организма: нервная, эндокринная, иммунная, психоэмоциональные реакции, обеспечивают поддержание гомеостаза, в том числе, при стрессе и формировании патологических процессов. Очевидно, что индивидуальные различия в уровне функционирования регуляторных систем и особенности психоэмоциональной реактивности детерминируют разные возможности адаптации и устойчивости к патогенным факторам. В состоянии здоровья индивидуальные различия в функционировании регуляторных систем не столь выражены, как при стрессе и/или развитии заболевания. Формирование злокачественного новообразования (ЗНО) само по себе является стрессом и сопровождается напряжением механизмов регуляции. Вследствие чего, с одной стороны, индивидуальные особенности нейроэндокринной регуляции, психо-эмоциональной реактивности становятся более выраженными и с большей вероятностью могут быть диагностированы, с другой стороны, очевидно, что они могут модулировать клиническое течение и исход заболевания.

Вегетативная нервная система (ВНС) - часть нервной системы, регулирующая постоянство внутренней среды организма (гомеостаз). Катехоламиновые нейротрансмиттеры (адреналин и норадреналин) являются медиаторами, опосредующими влияние на органы и ткани симпатического отдела автономной нервной системы. Эти же нейротрансмиттеры продуцируются надпочечниками в ответ на психологический и физический стресс, обеспечивая адаптацию организма к внешним воздействиям. Эффекты норадреналина и адреналина реализуются через бета-адренорецепторы. В последние годы получены данные о молекулярных механизмах вовлечения бета-адренорецепторов, которые принадлежат к семейству G-белок рецепторов, в регуляцию злокачественного роста (Cakir Y. et al., 2002; Plummer H. К. et al., 2004). Их активация инициирует многочисленные сигнальные каскады, включающие cAMP/PKA/CREB, трансактивирующие онкоген - рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), а также другие пути злокачественной трансформации и прогрессирования, через активацию пролиферации, неоангиогенеза, ингибицию апоптоза (Maudsley S. et al., 2000; Miller W. E. et al., 2000; Laag E. et al., 2006; Schuller H. M„ 2009). В экспериментах in vitro и на животных получены данные о промоторном действии катехоламинов на формирование и прогрессию опухолей, в том числе на диссеминацию, как ключевое свойство, приводящее к гибели организма-опухоленосителя (Wu W. et al., 1999; Lutgendorf S.K. et al., 2003; Sood A.K. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al., 2009; Guo K. et al., 2009; Al-Wadei H.A. et al., 2010; Glasner A. et al., 2010), при этом важным является ауго- и паракринное влияние нейротрансмиттеров, секретирующихся клетками опухоли или ее микроокружением (ShullerH.M., 2010).

У человека модулирующее влияние стресс-реализующих систем на опухолевую прогрессию мало изучено. Единичными клинико-эпидемиологическими исследованиями показано, что у больных раком молочной железы прием ß-адреноблокаторов по поводу гипертонии в анамнезе уменьшает риск рецидива заболевания и отдаленного метастазирования (Powe D. G. et al., 2010). Нами ранее получены данные о том, что высокий уровень надсегментарной симпатической активности, определяемой с помощью исследования вариабельности ритма сердца (PC) по Баевскому Р. М., у больных РЖ ассоциируется с иммуносупрессией и худшими ближайшими и отдаленными результатами лечения РЖ (Абрамов В.В. и соавт., 1998; Егоров Д.Н. и соавт., 2006), что дает основания для прояснения роли этого фактора в патогенезе РЖ.

Повышение активности симпатического отдела ВНС сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО), увеличением синтеза кортизола и катехоламинов. Высокие концентрации кортизола и катехоламинов оказывают синергичные эффекты и инициируют физиологические процессы, играющие патогенетическую роль в

опухолевой прогрессии (Badino G.R. et al., 1996; Lissoni P. et al., 2007; Armaiz-Pena G N et al 2009).

Имеются данные о том, что у здоровых индивидов степень патологических изменений органов и тканей определяется не только интенсивностью и продолжительностью стрессового воздействия, но в существенной степени индивидуальными характеристиками нейроэндокринной регуляции, модифицирующими течение стресс-реакции, которые генетически обусловлены и имеют поло-возрастные особенности (Kudielka В.М. et al., 2004; Kajantie Е, Phillips D.I., 2006; Kvetnansky R. et al., 2009). У больных ЗНо' связь индивидуальных различий функционирования стресс-реализующих систем, определяющих уровень адаптационных возможностей организма, и опухолевой прогрессии не изучена.

Пролактин - гормон, уровень которого связан с активностью ГГНО (Almeida S.A. et al., 2000; Dave J.R. et al., 2000; Antoni M.H. et al., 2006). Известно, что пролактин участвует в регуляции метаболических процессов, пролиферации и дифференцировки различных тканей организма (Nagano М. et al., 1995). Клетки желудочного эпителия способны продуцировать пролактин и имеют на своей поверхности рецепторы нему (Nagano М. et al., 1995). Гиперпролактинемия является неблагоприятным прогностическим фактором при раке молочной и предстательной железы (Mandalä М. et al., 1999; Lissoni Р. et al., 2000; Сергеева Н.И. и соавт., 2005). Данных о роли пролактина в патогенезе РЖ практически нет.

Тиреотропный гормон (ТТГ) как один из центральных компонентов ГГНО, регулирует гормональную активность щитовидной железы (ЩЖ) и метаболические процессы в организме. Единичные экспериментальные наблюдения и косвенные клинические данные свидетельствуют об участии ТТГ и гормонов ЩЖ в патогенезе РЖ (Iishi Н. et al., 1993). Однако для прояснения этого вопроса актуальны дальнейшие исследования.

Показано, что инсулин и подобный инсулину фактор роста (IGF-I) способствуют развитию РЖ, подавляя апоптоз и стимулируя пролиферацию клеток (Kaaks R„ Lukanova А., 2001; Matsubara J. et al., 2008; Fair A.M., Montgomery К., 2009). Особенности регуляции уровня инсулина, который также участвует в поддержании гомеостаза и определяет индивидуальные характеристики развития стресс-реакции, могут вносить вклад в патогенез РЖ.

Многими авторами описана роль психологического стресса в развитии ЗНО (Reiche Е.М. et al., 2004; Glaser R„ Kiecolt-Glaser J.K., 2005; Saul A.N. et al., 2005; Antoni M.H. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al., 2009). Характер формирования ответа на психологическое напряжение в значительной степени детерминируются отношением индивида к стрессу и особенностями психо-эмоциональной реактивности. Алекситимия, характеризующаяся снижением способности распознавать и вербалнзировать собственные эмоции, является фактором, снижающим эффективность переработки психотравмирующей информации, что повышает риск соматических нарушений. Есть сведения о связи алекситимии с уровнем нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина (Hermes S. et al., 2011; Walter N.T. et al.,

2011), и о высоком уровне алекситимии у больных раком легкого, раком шейки матки, РЖ (Касимова Л.Н., Илюхина Т.В., 2007; Todarello О. et al., 1995; Todarello О. et al., 1997). В последние десятилетия получены данные о взаимосвязи индивидуальных особенностей развития стресс-реакции и адаптационных возможностей организма с функциональной асимметрией мозга (ФМА) (Kim D. et al., 2004). Показано, что доминантность полушарий определяет характер вегетативной реактивности и параметры функционирования иммунной системы при различных иммунопатологических состояниях (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Абрамова Т.Я. и соавт., 2008; Стенина A.C. и соавт., 2010; Абрамова Т.Я. и соавт.!

2012). В литературе есть лишь единичные сведения о связи ФМА с клиническим течением ЗНО (Завьялова М.В., 2009). Получение данных о сопряженности особенностей ФМА и психо-эмоциональной реактивности, в частности, уровня алекситимии, с опухолевой прогрессией и данных о механизмах нейроэндокринной регуляции, опосредующих

указанную сопряженность, может прояснить вопрос о балансе психокорригирующих и фармакологических воздействий с целью улучшения результатов лечения РЖ.

При исследовании взаимосвязи состояния гомеостатических систем и психоэмоциональной реактивности с клиническими проявлениями опухолевой прогрессии встает вопрос об их причинно-следственных взаимоотношениях: индивидуальные особенности функционирования стресс-реализующих систем оказывают влияние на клиническое течение заболевания или фиксируемые параметры психонейроэндокринного статуса являются следствием развития злокачественного процесса.

Учитывая вышесказанное, для оценки роли изучаемых систем в патогенезе РЖ, во-первых, необходимо сравнительное изучение параметров, отражающих их функционирование, у больных РЖ с разными клиническими проявлениями прогрессии, характеризующими агрессивность злокачественного процесса, и разным исходом заболевания, на основе оценки показателей выживаемости. Для корректности суждения о вовлечении изучаемых факторов в патогенез РЖ должно быть соблюдено условие равенства частоты встречаемости патогенетически значимых признаков (известных как стандартные критерии прогноза РЖ), в группах с благоприятным и неблагоприятным клиническим течением, чтобы исключить их влияние на исход заболевания.

Во-вторых, поставленная задача может быть решена при учете наследственной детерминированности указанных выше показателей, посредством изучения их ассоциации с полиморфизмом генов, определяющих уровень стресс-ассоциированных нейромедиаторов.

Дофамин-Р-гидроксилаза (DBH) - фермент, катализирующий конверсию дофамина в норадреналин в адренергических нейронах, ее уровень в крови рассматривается в качестве индикатора норадренергической и адренергической активности (Paclt I., Koudelova J., 2004; Kopeckova M. et al., 2006). Семейные и близнецовые исследования показали, что большая часть межиндивидуальных различий DBH-активности в плазме крови и цереброспинальной жидкости генетически обусловлена (Kim С.Н et al., 2002). Показана ассоциация полиморфизма гена DBH и активности фермента в плазме с различными психическими и неврологическими расстройствами (Zhang Н.В. et al., 2005; Kopeckova М. et al., 2006).

Известно, что норадреналин образуется в норадренергических нейронах из дофамина. Соответственно, DBH полиморфизм и детерминируемая им степень DBH-активности определяют не только уровень норадреналина, но и уровень дофамина, то есть параметры дофамин/норадреналин-соотношения: высокий уровень DBH-активности, с одной стороны, ассоциируется с повышением синтеза норадреналина, с другой - со снижением уровня дофамина, и наоборот. Тот факт, что около 45% синтезируемого в организме дофамина образуется вне нейронально в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и регулирует его функции, а также экспериментальные сведения об ингибирующем влиянии гиперактивности дофаминергической системы на развитие злокачественного процесса, свидетельствуют об актуальности изучения его роли в патогенезе РЖ (Haskel Y., Hanani М„ 1994; Glavin G.B., Hall A.M., 1995; Eisenhofer G. et al., 1997; Basu S. et al., 2001; Chakroborty D. et al., 2004; Thaker P.H., Sood A.K., 2008).

Уровень дофамина определяется активностью ферментов, участвующих в его синтезе и метаболизме, аффинностью специфических рецепторов на органах-эффекторах, а также активностью белка - обратного транспортера дофамина (DAT), ген которого имеет функциональные полиморфизмы. Изучение полиморфизма гена DAT (DAT1) вызывает интерес еще и в связи с тем, что дофамин является основным пролактин-ингибирующим фактором (DeMaria J.E. et al., 1998; Demaria J.E. et al., 2000). Соответственно, генетический полиморфизм, обеспечивающий индивидуальные различия уровня дофамина, может определять наследственную компоненту в особенностях регуляции уровня пролактина.

В литературе практически не представлены данные о связи полиморфизма генов DBH и DAT со злокачественными новообразованиями, в том числе с РЖ.

Итак, поскольку индивидуальные вариации в функционировании ВНС и ГГНО обеспечиваются нормальной генетической изменчивостью, выявление ассоциаций

полиморфизмов генов ключевых нейромедиаторов - норадреналина (DBH) и дофамина (DAT1) - с особенностями клинического течения и исходом заболевания указывает на участие кодируемых указанными генами медиаторов в патогенезе РЖ. Исследование влияния полиморфизмов на уровень гормонов, показателей иммунной системы, параметров психо-эмоциональной реактивности у больных с разным характером клинического течения заболевания позволяет судить о механизмах, посредством которых нейромедиаторные системы мозга могут вносить вклад в регуляцию опухолевой прогрессии.

Таким образом, актуальность исследования психонейроэндокринных аспектов патогенеза РЖ определяется отсутствием четко сформулированных патогенетически-обоснованных представлений о модулирующем влиянии особенностей нейроэндокринной регуляции и психо-эмоциональной реактивности, обусловленных, в том числе, полом и возрастом больных, на клиническое течение и исход заболевания.

Потенциальная практическая значимость полученных в этой связи данных предполагает новые возможности индивидуального прогноза и коррекции сопряженных с неблагоприятным прогнозом РЖ особенностей психонейроэндокринной регуляции.

Цель исследования: изучить роль нервной, эндокринной и иммунной систем, особенностей психо-эмоциональной реактивности в патогенезе рака желудка.

Задачи исследования:

1. Исследовать реактивность вегетативной нервной системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси регуляции и иммунной системы у больных раком желудка с разным клиническим течением заболевания.

2. Оценить ассоциацию полиморфизма гена дофамин-Р-гидроксилазы (DBH G444A rs77905, DBH 5'-ins/del) у больных раком желудка с различными клинико-патологическими характеристиками злокачественного процесса.

3. Изучить особенности нейроэндокринной регуляции и психо-эмоциональной реактивности у больных раком желудка и здоровых лиц с различными генотипами гена дофамин-Р-гидроксилазы (DBH G444A rs77905, DBH 5'-ins/del полиморфизмы).

4. Оценить связь основных патогенетически значимых признаков рака желудка (глубины инвазии, метастазирования, гистологического типа) и показателей выживаемости пациентов с полиморфизмом гена обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR).

5. Исследовать особенности нейроэндокринной системы у больных раком желудка и здоровых лиц с различными генотипами гена обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR полиморфизм).

6. Изучить влияние функциональной межполушарной асимметрии мозга на опухолевую прогрессию и отдалённые результаты лечения рака желудка и оценить особенности нейро-эндокринной системы и психоэмоциональной реактивности у больных с различной функциональной асимметрией мозга.

7. Исследовать уровень алекситимии у больных с различными клинико-патологическими характеристиками рака желудка. Выявить связь между алекситимией, особенностями нейроэндокринной регуляции и полиморфизмом генов дофамин-Р-гидроксилазы (DBH 5 -ins/del, DBH G444A) и обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR).

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование влияния состояния нервной, эндокринной и иммунной систем, особенностей психо-эмоциональной реактивности на клиническое течение и исход злокачественного процесса у больных раком желудка. Изучена патогенетическая значимость полиморфизма гена дофамин-Р-гидроксилазы (DBH G444A, rs77905, DBH 5'-ins/deT) и гена обратного транспортёра дофамина (DAT 1 VNTR) в прогрессии рака желудка.

Показано, что высокий уровень симпато-адреналовой активности (повышение уровня утреннего кортизола, пролактина, снижение тиреотропного гормона и повышение LF/HF), как и сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (снижение LF/HF) ассоциируются с прогностически неблагоприятными характеристиками опухолевого процесса.

Получены данные об ассоциации клинического течения рака желудка с полиморфизмом гена дофамин-р-гидроксилазы G444A (DBH G444A, rs77905), регулирующим уровень норадреналина. При этом функционально низко активный АА генотип гена DBH (G444A полиморфизм) сопряжен с худшими клинико-патологическими характеристиками и более низкими показателями выживаемости в сравнении с больными с GG генотипом.

Показано влияние полиморфизма гена DBH (G444A) на вегетативную регуляцию: у здоровых носителей вариантного генотипа АА наблюдается гипотония и сдвиг симпато-парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии (снижение LF/HF и повышение HF%), у больных раком желудка указанный генотип ассоциируется с повышением частоты сердечных сокращений, что является следствием вегетативного дефицита.

Выявлены половые и возрастные различия в нейроэндокринной регуляции

клинического течения рака желудка.

У мужчин независимо от возраста как высокая активность стресс-реализующих систем, так и дефицит адаптационных резервов, обусловленный низкой симпатической активностью, сопряжены с неблагоприятным течением заболевания. Высокий уровень утреннего кортизола и симпатотония (повышение LF/HF), обусловленные функционально активным ins/ins генотипом гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм), ассоциируются с диссеминацией опухоли. Сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (снижение LF/HF), нормативно низкий уровень инсулина, обусловленные низко активным del/del генотипом гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм), сопряжены с агрессивным клиническим течением рака желудка и худшей выживаемостью после радикального лечения.

У больных раком желудка женщин в возрасте до 50 лет наблюдается более высокая активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и высокая вегетативная реактивность в сравнении с женщинами более старшего возраста и группой здоровых женщин, что на фоне более частой встречаемости ins/ins генотипа гена DBH (5'-ins/del полиморфизм) сопряжено с прогностически неблагоприятными клиническими

характеристиками рака желудка.

Получены данные о влиянии полиморфизма гена обратного транспортёра дофамина ([)AT! VNTR), регулирующего уровень дофамина, на содержание пролактина в крови у женщин и показано, что высокий уровень пролактина, обусловленный функционально активным 10/10 генотипом гена DAT, определяет более частое лимфогенное метастазирование.

Показано, что у больных раком желудка гистологический тип опухоли (кишечный или диффузный) ассоциирован с полиморфизмом гена обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR), параметрами функциональной асимметрии мозга, уровнем тиреотропного гормона, и детерминируется половой принадлежностью. У мужчин более частая встречаемость диффузного гистологического типа рака желудка ассоциируется с нормативно низким уровнем тиреотропного гормона. У женщин диффузный гистологический тип рака желудка сопряжен с более частой встречаемостью 10/10 генотипа гена DAT (VNTR полиморфизм), с левополушарным доминированием по сенсо-моторным функциям (правшеством) и ассоциированным с ним нормативно низким содержанием тиреотропного гормона в крови.

парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии (снижение LF/HF), более высокой частотой отдаленного метастазирования и худшими показателями выживаемости. Тендерные различия сопряженности алекситимии с клиническими характеристиками РЖ и обусловливающие их причины описаны впервые.

Практическая значимость. Полученные данные о состоянии нервной и эндокринной систем у больных с различными клинико-диагностическими характеристиками рака желудка могут стать основой для разработки новых подходов к лечению указанного заболевания с учётом особенностей нейроэндокринного статуса и функциональной межполушарной асимметрии мозга.

Новые знания о молекулярно-генетических особенностях регуляции вегетативной нервной и эндокринной систем указывают на необходимость разработки избирательной медикаментозной коррекции нейровегетативных состояний, способствующих агрессивному клиническому течению рака желудка.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований в плане возможного использования состояния нейроэндокринного статуса у больных РЖ в качестве дополнительного критерия индивидуального прогноза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности нейроэндокринной регуляции и психо-эмоциональной реактивности, в том числе обусловленные возрастом и полом, патогенетически связаны с характером клинического течения и исходом злокачественного процесса у больных раком желудка.

2. У больных раком желудка сдвиг симпато-парасимпатического баланса в сторону парасимпатотонии связан с функционально низко активными АА и del/del генотипами гена дофамин-бета-гидроксилазы (A444G (rs 77905) и 5'-ins/del полиморфизмы) и ассоциируется с опухолевой прогрессией и худшими параметрами выживаемости.

3. Высокий уровень активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных раком желудка мужчин (независимо от возраста) и женщин в возрасте до 50 лет способствует диссеминации опухоли. При этом высокий уровень симпато-адреналовой активности обусловлен функционально высоко активным ins/ins генотипом гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм).

Высокий уровень активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленный функционально высоко активным ins/ins генотипом гена DBH (5'-ms/del полиморфизм), у больных раком желудка мужчин независимо от возраста и женщин в возрасте до 50 лет способствует диссеминации опухоли.

4. Нормативно высокий уровень пролактина у больных раком желудка женщин сопряжен с высоко активным 10/10 генотипом гена обратного транспортёра дофамина (VNTR полиморфизм) и предрасполагает к лимфогенному метастазированию.

5. Левополушарное доминирование по сенсо-моторным функциям (правшество) у женщин ассоциировано с нормативно низким уровнем тиреотропного гормона и диффузным гистологическим типом рака желудка.

6. Высокая частота отдаленного метастазирования и худшие показатели выживаемости у больных мужчин с алекситимией связаны со сдвигом вегетативного баланса в сторону парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Парасимпатотония обусловлена низко активным del/del генотипом гена дофамин-бета-гидроксилазы (5'-ins/del полиморфизм).

РАМН Н. В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск,2010); на VIII международной конференции «Актуальные вопросы нейрои'ммунологии» (Москва, 2010); на Восьмой отчетной конференции НИИ КИ СО РАМН (Новосибирск, 2011); на VII Сибирском съезде физиологов с международным участием (Красноярск, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 19 - в центральных журналах, рекомендованных «Перечнем...» ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, включающих обзор литературы, главы «Материал и методы исследования», пяти глав, включающих изложение собственных результатов и их обсуждение, выводов, списка цитируемой литературы, содержащего 400 источников, из них 51 российских и 349 - иностранных. Работа иллюстрирована 75 таблицами и 35 рисунками.

Работа выполнена в соответствии с основными направлениями научных исследований НИИ клинической иммунологии СО РАМН в рамках «Программы фундаментальных научных исследований Государственных Академий наук на 2008-2012 гг.» (№ госрегистрации 035 01200901080).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 307 больных РЖ. Исследование проводилось после поступления больных в онкологическое отделение №2 ГУ МКБ №1 за 3-5 дней до операции. Среди обследуемых 180 мужчин (58,6%) и 127 женщин (41,4%). Средний возраст - 58,5+0,5 (от 39 до 79 лет). Группы мужчин и женщин, больных РЖ, значимо не различались по возрасту.

Клиническая характеристика обследованных больных. Распределение по стадиям РЖ: I стадия - у 86 (28%), II - у 38 (12,4%), III - у 75 (24,4%), IV - у 108 (35,2%). Опухоль кишечного типа наблюдали у 145 пациентов (47,2%), опухоль диффузного типа - у 162 (52,8%) (согласно классификации Лоурена). У больных, у которых выполнено удаление желудка с регионарным лимфатическим аппаратом (216 человек (70,4%)) определяли глубину инвазии опухоли (Т) и параметры метастазирования (N, М), тип роста опухоли и локализацию в желудке. Больным с IV стадией РЖ проводилась только симптоматическая терапия.

Клинико-патологические характеристики РЖ в зависимости от пола приведены в таблице 1.

Критериями исключения были наличие сопутствующих заболеваний сердечнососудистой, эндокринной, центральной и периферической нервных систем, психопатологических расстройств, а также химио- или лучевая терапия в анамнезе.

Контрольную группу составили сопоставимые по возрасту добровольцы, не имеющие клинических и лабораторных признаков острых или хронических заболеваний (104 человека).

Протокол исследования соответствовал этическим стандартам (Хельсинская декларация,2000г.; Директивы Европейского сообщества 86/609 ЕС). Исследования здоровых испытуемых и пациентов выполнялись неинвазивными методами с информированного согласия пациента и не представляли риска для здоровья.

Обследование проводилось на базе лабораторий клинической иммунопатологии (руководитель: д.м.н. Кожевников В. С.), функциональной диагностики (руководитель: д.м.н. Труфакин С. В.), ИЦиГ СО РАН (руководитель лаборатории: д.б.н. Ромащенко А. Г.) и лаборатории иммунологии Института туберкулеза (зав. лаб., к.м.н. Романов В. В.) в период с 2003 по 2009 год.

Таблица 1

Клинико-патологические характеристики РЖ в зависимости от пола

Мужчины Женщины Р

Возраст 57,8±1,3 57,8±1,7 >0,05

Глубина инвазии опухоли (Т) Т1 24(19,2%) 19 (20,9%) >0,05

Т2 49 (39,2%) 35 (38,5%) >0,05

ТЗ 46 (36,8%) 32(35,1%) >0,05

Т4 6 (4,8%) 5 (5,5%) >0,05

Параметры регионарного метастазирования (Ы) N0 53 (42,4%) 42(46,1%) >0,05

N1 31 (24,8%) 21 (23,1%) >0,05

N2 41 (32,8%) 28 (30,8%) >0,05

Параметры отдаленного метастазирования (М) МО 111 (88,8%) 80 (87,9%) >0,05

М+ 14(11,2%) 11 (12,1%) >0,05

Стадия РЖ I-II стадия 70 (38,7%) 53 (42,1%) >0,05

III стадия 46 (25,4%) 28 (22,2%) >0,05

IV стадия 65 (35,9%) 45 (35,7%) >0,05

Гистологический тип опухоли Кишечный 138(76,2%) 71 (56,3%) 0,0001

Диффузный 43 (23,8%) 55 (43,7%) 0,0001

Тип роста опухоли Эндофитный 87 (69%) 65 (73,8%) >0,05

Экзофитный 34 (27%) 12(13,6%) 0,022

Смешанный 5 (4%) 10(11,4%) 0,035

Локализация опухоли Кардия и в/3 тела 43 (34,4%) 12(15%) 0,002

С/3 тела 27 (21,6%) 24 (30%) >0,05

Н/3 тела и выходной отдел 55 (44%) 44 (55%) >0,05

Исследование параметров вегетативной регуляции сердечного ритма (PC) проводили методом кардиоинтервалографии с использованием электрокардиографического комплекса «Полиспектр ритм» («Нейрософт», г.Иваново, Россия) в утренние часы. Регистрацию ЭКГ проводили в следующих условиях: 1) физиологический покой; 2) эмоциональный стресс-тест; 3) дыхательная проба. Методика регистрации и компьютерного анализа вариабельности PC выполнялась в соответствии с принятыми международными стандартами (Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force European Society of cardiology and the North American Society of pacing and Electrophysiology (1996)). В анализ включали только стационарные участки ЭКГ, свободные от артефактов.

Показатели вариабельности PC рассчитывались во временной и частотной областях. В частотной области (метод быстрого преобразования Фурье) оценивали общую мощность спектра (TP) (мс2) и спектральную мощность в следующих частотных диапазонах: сверхнизкочастотном (VLF, 0,0033-0,04 Гц) диапазоне, отражающем гуморально-метаболические или центрально-эрготропные влияния на сердечный ритм, в низкочастотном диапазоне (LF, 0,04-0,15 Гц), отражающем симпатические влияния на СР. которые обусловлены тонусом преимущественно симпатического отдела ВНС, и высокочастотном диапазоне (HF, 0,15-0,4 Гц), отражающем модулирующее влияние парасимпатического отдела ВНС на пейсмекерную активность синусового узла (вагусный контроль CP), в абсолютном (мс2) и процентном (VLF%, LF%, HF%) выражениях, нормализованных единицах (LF nom, HF пот, у.е.). Компоненты LF и HF, выраженные в нормализованных единицах, отражают относительный вклад каждого из компонентов в пропорции к TP за вычетом VLF-компонента. Компоненты LF и HF в нормализованных единицах отражают

баланс симпатического и парасимпатического звеньев ВНС, при этом минимизируется влияние изменений TP на уровень указанных компонентов. Дополнительно рассчитывали соотношение (баланс) симпатических и парасимпатических влияний - показатель отношения низкочастотной к высокочастотной составляющей спектра сердечного ритма (LF/HF, у.е.) (Михайлов В.М., 2002). LF/HF-соотношение характеризует баланс симпатических и парасимпатических влияний на уровне сегментарного контура регуляции CP, так, увеличение LF/HF отражает рост симпатических влияний на CP, снижение -парасимпатических.

Во временной области: SDNN (мс) - квадратный корень стандартного отклонения всех R-R интервалов; RMSSD (мс) - квадратный корень среднего значения квадратов разностей последовательных R-R - интервалов. Снижение RRNN, SDNN, RMSSD косвенно свидетельствует о росте симпатических влияний на PC. Mo - диапазон значений наиболее часто встречающихся R - R интервалов (сек).

Исследование полиморфизма гена дофамин-В-гидроксилазы РВИ и гена обратного транспортёра лофамина DAT1. Геномную ДНК выделяли из клеток периферической крови методом высаливания с применением протеиназы К. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа (Bhaduri N, 2005) на базе ИЦиГ (зав. лаб. д.м.н. А.Г. Ромащенко). Изучали полиморфизм гена DBH в экзоне 2 (ЙВЯ G444A) и инсерционно-делеционный полиморфизм в 5'фланкирующем регионе (DBH 5'-ins/del). Исследовали полиморфизм гена DAT (DAT1 VNTR), который расположен в 3' нетранслируемом регионе и обусловлен различным числом повторов сорока нуклеотидов (в человеческой популяции чаще встречаются девять и десять повторов).

Уровень пролактина. ТТГ. кортизола и инсулина в периферической крови. Уровень гормонов (пролактина, ТТГ, кортизола и инсулина) в сыворотке крови определяли методом усиленной хемилюминесценции с помощью анализатора "ImmuLife" согласно инструкции по эксплуатации ("Diagnostic Product Corporation") (лаборатория иммунологии Института

туберкулеза, зав.лаб. В. В.Романов).

Иммунологические методы. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови проводилось методом проточной цитофлюориметрии с помощью аналитической системы FACS Calibur фирмы Becton Discinson (США) согласно инструкции по эксплуатации. Применялись моноклональные антитела против CD3; CD4; CD8; CD16; CD19; CD20; HLA-DR фирм «МедБиоСпектр» и «Сорбент» (Москва) в соответствии с описаниями, представленными в инструкциях производителя антител.

Клеточные эффекторные функции определяли в тесте гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) по интенсивности продукции фактора торможения миграции и фактора торможения распластывания в ответ на митогенную стимуляцию (ФГА) мононуклеаров (МНК) in vitro (Кожевников B.C., 1998).

Определение активности моноцитов и нейтрофилов по продукции эффекторных молекул. Принцип метода: выделенные клетки инкубируются с опсонизированным зимозаном, который является стимулятором процессов in vitro. В результате такого взаимодействия происходит кислородный взрыв - выделение пероксидов. Вводится ортофенилдиамин (ОФД), происходит его окисление вследствие разложения перекиси водорода. Оценивали по интенсивности окрашивания пробы на анализаторе «Multiskan MS» (Кожевников B.C., 1998).

Определение гранулоцитарного и моноцитарного фагоцитоза проводилось на проточном цитофлюориметре фирмы Becton Discinson (США). Инкубировали выделенные на градиенте плотности фиколл-верографин (1,082 г/см3) мононуклеары и лейковзвесь клеток, полученную после добавления 10% р-р желатина (до 1% концентрации) к гепаринизированной периферической крови, с 10 мкл латекса, нагруженного гамма глобулином (Биопрепарат, Санкт-Петербург), меченным ФИТЦ. Иммуноцитометрию проводили с использованием параметров светорассеяния (FSC и SSC) для выделения областей моноцитов и гранулоцитов, из которых строили гистограммы (Кожевников В. С., 1998).

Определение уровня иммуноглобулинов классов G, А, М. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови измеряли турбодиметрическим методом с использованием наборов

реагентов для микроанализа производства ЗАО НПО «СИНТЕКО» (г. Москва) согласно инструкции по применению.

Пролиферативную активность мононуклеарпых клеток (МНК) периферической крови в спонтанном и митогениндуцированном варианте (Con-А) оценивали радиометрическим методом по включению ЗН-тимидина в нуклеотидные фракции клеток с использованием сцинтилляционного сетчика SL - 30 (Intertechnic, Франция). Результаты представляли в виде среднего счета (имп/мин) из трех идентичных культур. Результаты выражали также в виде индекса влияния, рассчитывая отношение показателей опытных проб к контрольным.

Исследование параметров психо-эмониональной реактивности проводили с помощью клинического интервью и специализированных опросников:

Торонтская шкала алекситилти (TAS-20) (Taylor G. J., 1985; Taylor G. J. et al., 2003); Личностный опросник Г.Айзенка EPi - оценивали параметры экстраверсии/интр'оверсии, психотизма и скрытности/откровенности (Hanin et al., 1991; Райгородский Д.Я.[

Личностный опросник Грея-Уилсона (валидизированная русская версия) (Slobodskaya H.R., 1999). Личностный опросник Грея-Уилсона включает шесть шкал: борьба, бегство! приближение, активное избегание, пассивное избегание и угашение. Согласно теории Дж! Грея сочетание перечисленных поведенческих паттернов отражает индивидуальные особенности и сопряжено с функционированием трех нейропсихологических систем: системы активации поведения (BAS), системы торможения поведения (BIS) и борьбы/бегства (Грей Дж., 1987). Теория Дж.Грея предполагает индивидуальные различия в чувствительности нейромедиаторных систем мозга к стимулам, связанным с удовольствием (с положительным подкреплением, наградой) и стимулам, связанным с наказанием. Имеются данные о том, что система поведенческой активации (BAS) сопряжена с уровнем активности дофаминергических структур мозга (Reuter M et al., 2006; Barrôs-Loscertales A et al., 2010), которые определяют индивидуальные различия в чувствительности и реактивности к стимулам, связанным с получением удовольствия. Нейромедиаторные механизмы, обусловливающие уровень активности системы поведенческого торможения (BIS) менее' изучены.

Опросник Бека - для диагностики депрессивных состояний (Смулевич А.Б., 2001); Опросник свойства-состояния и выражения гнева STAXI (Spielberger С. D., et al., 1999). Опросник предполагает исследование гнева как черты личности (личностный гнев), гнев как проявление эмоционально состояния (ситуативный гнев) и характеристики выражения гнева: «гнев-внутрь» (in), «гнев-вовне» (out) и «контроль гнева»;

Опросник А. Басса и А. Дарки. Показатели агрессивности включают в себя физическую (использование физической силы против другого лица), вербальную (выражение негативных чувств к другим лицам) и косвенную (использование окольных путей и неупорядочных взрывов ярости) агрессии, составляющие в сумме индекс агрессивности. Показатели враждебности (или так называемой «непроявленной», «внутренней» агрессивности) включают в себя подозрительность (склонность к недоверию) и обиду (проявление зависти и ненависти к окружающим), составляющие в сумме индекс враждебности. В данный опросник входит также такой показатель, как аутоагрессия, или чувство вины; Опросник Кроун-Марлоу - для определения уровня социальной желательности (Crowne D Marlowe D„ 1964);

Тест индекса жизненного стиля (Life Style Index) Келлермана-Ппутчека - исследование представленности у пациента механизмов психологических защит (Малкина-Пых И.Г., 2003). В зависимости от уровня психологических защит выделялись примитивные (незрелые) и высшие (зрелые) формы. Первые включают в себя вытеснение (подавление), регрессию, замещение (смещение) и отрицание. Высшие формы психологических защит включают проекцию, компенсацию, реактивное образование (гиперкомпенсацию) и рационализацию (интеллектуализацию).

Исследование познавательных психических процессов. Для тестирования параметров мышления использовался краткий ориентировочный тест - адаптированный тест Вандерлика (Анастази А., 1982). Указанное обследование позволяет определить интегративныи показатель «общих способностей» или «способность к обучению», включающий скорость и точность восприятия, способность к обобщению и анализу материала, переключаемость, гибкость мышления, пространственное воображение.

Для определения параметров кратковременной памяти (непосредственное воспроизведение) и реминесценции памяти (отсроченное воспроизведение - через 15-20 минут) использовался

метод 10 слов (Лурия А.Р., 1973).

Исследование особенностей ппопессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе ШНС) проводилось с использованием экспертной психологической программы группы авторов под руководством профессора Б.Я. Первомайского (программное обеспечение Т.И. Клейн) (МСП «Катарсис. Психологический центр», Луганск, 1992). Указанная программа представляет собой модифицированную версию опросника Стреляу и позволяет определить силу, а также подвижность и инертность возбудительных и тормозных процессов с математическим выражением полученных показателей.

Тестирование функциональной межполушарной асимметрии мозга. Сенсомоторная асимметрия по четырем парным функциям определялась с помощью опросного метода и функциональных проб (Леугин В.П., Николаева Е.И., 1988; Доброхотова Т.А., Брагина Н.И., 2003). При этом в моторной сфере выявлялось функциональное предпочтение руки и ноги, в сенсорной сфере - ведущий глаз в бинокулярном акте зрения и ухо при слухо-пространственном различении в бинауральном восприятии акустических сигналов. Асимметрия зрения, слуха, рук и ног определялась по преобладанию правых или левых значений проб, в каждом случае использовалось не менее 10 проб. В зависимости от степени выраженности право- и леволатеральных признаков выделяли две группы: правши (праволатеральные по четырем парным функциям), амбидекстры (обследуемые, у которых выявлен один и более леволатеральных признака).

Статистическая обработка данных. Для математической обработки полученных данных использовалась статистическая компьютерная программа STATISTICA 6.0 for Windows (StatSoft USA). При сравнении 2 средних величин количественных показателей использовались непараметрические методы (Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса). Для сравнения трех независимых групп применялся непараметрическии метод сравнения (Краскела-Уолисса, медианный тест) согласно условиям применения данных статистических процедур (Реброва О. Ю., 2003). В таблицах данные представлены медианои и интерквартильным интервалом - Me (LQ-UQ). Сравнение групп по качественным признакам проводилась с использованием точного критерия Фишера. Для таблиц 2x2 использовался критерий проверки гипотез МакНемара. При оценке ранговой корреляции применялся непараметрический метод Спирмена. Различия между группами оценивались как значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В последние годы in vitro и на модели экспериментальных животных активно изучается модулирующее влияние стресс-ассоциированных нейромедиаторов, гормонов на опухолевый рост. Показано, что многие типы опухолевых клеток экспрессируют рецепторы к нейромедиаторам и гормонам. На модели экспериментальных животных показано, что норадреналин может потенцировать прогрессию рака ободочной кишки (Joseph J. et al., 2002; Wong H.P. et al., 2007), предстательной железы (Palm D. et al., 2006), РМЖ (Drell T.L. et al., 2003) и яичников (Thaker P.H. et al., 2006). Норадреналин влияет: 1) на неоангиогенез в опухоли (Lutgendorf S.K. et al., 2003; Yang E.V. et al., 2006; Lamy S. et al., 2010), 2) на инвазивные свойства опухолевых клеток (Palm D. et al., 2006; Zhang D. et al., 2011) и повышает их способность к миграции через стимуляцию экспрессии матриксных металлопротеиназ (MMPs: ММР-2, ММР-9) и эпидермального ростового фактора (VEGF)

(Lutgendorf S.K. et al., 2003; Sood A.K., 2006; Guo K. et al., 2009); 3) на чувствительность опухолевых клеток к апоптозу (Sastry K.S. et al., 2007).

У человека модулирующее влияние стресс-реализующих систем и особенностей психоэмоциональной реактивности на клиническое течение онкологических заболеваний, в том числе рака желудка, практически не изучено. Исследование указанных взаимосвязей у человека затруднено по ряду причин. Одна из основных заключается в том, что изучение особенностей психонейроэндокринной регуляции возможно только на момент уже имеющегося злокачественного процесса, когда вследствие развития опухоли изменяется функционирование регуляторных систем организма и закономерно возникает вопрос: в какой степени фиксируемые особенности нейроэндокринного статуса и психоэмоциональной реактивности являются причиной развития опухоли, а в какой - следствием опухолевой прогрессии. Указанная задача может быть отчасти разрешена при исследовании связи того или другого нейроэндокринного показателя с полиморфизмом генов, детерминирующих его функцию.

Таким образом, учитывая то, что уровень симпато-адреналовой активности и функционально связанных с ней систем и процессов, обеспечивающих адаптацию организма к стрессу, могут быть обусловлены индивидуальными особенностями генетической регуляции функционирования стресс-реализующих систем, на начальном этапе исследования решался принципиальный вопрос о связи полиморфизма генов, регулирующих активность стресс-реализующих систем, с особенностями опухолевой прогрессии при РЖ, которая клинически проявляется как инвазия первичной опухоли в стенку желудка, вовлечение регионарных лимфатических узлов в злокачественный процесс, отдаленное метастазирование, и непосредственно влияет на исход заболевания.

Исходя из современных представлений о механизмах реализации адаптационных реакций, уровень стресс-реализующих гормонов (кортизола, пролактина) и параметры симпато-парасимпатического баланса, определяемые с помощью спектрального анализа PC, можно считать информативными показателями, характеризующими симпато-адреналовую активность. Поэтому на следующем этапе исследовали сопряженность уровня кортизола, пролактина и параметров спектрального анализа PC с объективными патогенетически значимыми признаками опухолевого процесса, которые определяют клиническое течение и исход заболевания при РЖ. При этом изучали связь указанных показателей с полиморфизмом генов нейромедиаторов и таким образом определяли их патогенетическую значимость и оценивали возможность их использования в качестве маркеров симпато-адреналовой активности при РЖ.

Медиатором симпатического отдела ВНС является норадреналин. Одним из возможных кандидатов, влияющих на уровень симпатической активности, является фермент дофамин-Р-гидроксилаза (DBH), катализирующий превращение дофамина в норадреналин (Weinshilboum R.M. and Axelrod J., 1971). Ross S.B. et al. (1973) обнаружили более высокий уровень корреляции по уровню DBH-активности в плазме у монозиготных близнецов в сравнении с дизиготными, что свидетельствует о его наследственной обусловленности. Показано, что уровень DBH в плазме крови широко варьирует в популяции, но у каждого отдельного индивидуума остается стабильным и мало подвержен каким-либо влияниям в течение длительного времени (Fahndrich Е. et al., 1982; Paclt I. et al., 2004). Zabetian C.P. и соавторы (2001) рассматривают уровень DBH в плазме как индикатор длительных тенденций в функциональной активности симпатического отдела ВНС. Известны функционально значимые полиморфизмы гена DBH, влияющие на уровень DBH-активности и, соответственно, на уровень синтеза норадреналина (G444A или rs 77905 и 5'-ins/del), изучение ассоциации которых с клинико-патологическими особенностями РЖ и нейро-эндокринными и психо-эмоциональными характеристиками позволит получить данные о патогенетической значимости нейромедиаторов в опухолевой прогрессии и механизмах, опосредующих указанное влияние.

Исследование связи полиморфизма гена дофамии-р-гидроксилазы С444А с клиническим течением РЖ и отдаленными результатами лечения. С444А полиморфизм гена йВН во втором экзоне не сопровождается структурными изменениями белковой молекулы, однако оказывает влияние на процесс мРНК-сплайсинга и, следовательно, на уровень синтеза продукта (КоЬауа5Ы К. е1 а1„ 1989). По результатам исследования СиЬеИв ; р е1 а] (1998), у европейцев с расстройствами настроения и тревожностью 444А-аллель ассоциируется с'низкой ОВН-активностью в цереброспинальной жидкости (соответственно, с низким уровнем норадреналина), 444С-аллель - с высокой (с высоким уровнем

норадреналина). .

При сравнении частоты встречаемости генотипов йС, АО, АА и аллелей о и А у больных РЖ в сравнении со здоровыми (в том числе и при распределении по полу и возрасту) различий не получено. Полученные данные о равенстве частот генотипов и аллелей в группах больных РЖ и здоровых свидетельствуют о том, что указанный полиморфизм не влияет на риск формирования РЖ. Однако известно, что факторы, определяющие этиологию и патогенез заболевания, могут различаться. Поэтому на следующем этапе мы исследовали ассоциацию полиморфизма Ш в444А с патогенетически значимыми характеристиками опухолевого процесса и отдаленными результатами лечения больных РЖ. Анализ связи клинико-патологических характеристик РЖ с полиморфизмом гена ИВН С444А приведен в таблице 2.

Таблица 2

_Полиморфизм гена РВН Р444А и клинико-патологические характеристики РЖ

Глубина инвазии опухоли (Т)

Параметры регионарного метастазирования (Ы)

Параметры отдаленного метастазирования (М)

Стадия РЖ

Гистологическии опухоли_

Тип роста опухоли

Т1

Т2

ТЗ

Т4

МО

м+

1-П

III

Кишечный

Диффузный

Эндофитный

Экзофитный Смешанный

Св генотип

10 (43,5%)

7 (30,4%)

) (26,1%)

0 (0%)

15 (65,2%)

6(26,1%)

2 (8,7%)

22 (95,6%)

1 (4,3%)

18(72%)

4(16%)

3(12%)

10 (40%)

15 (60%)

21 (87,5%)

1 (4,2%)

2 (8,3%)

СА генотип

12 (24,5%)

16(32,6%)

17 (34,7%)

4 (8,2%)

24 (50%)

12(25%)

42 (85,7%)

7(14,3%)

26 (41,3%)**

16(25,4%)

21 (33,3%)*

27 (45%)

33 (55%)

30 (63,8%)А

12 (25,5%)*

5(10,6%)

АА генотип

1 (6,7%)*

6 (40%)

2(13,3%)

5 (33,3%)**

5 (33,3%)

13 (86,7%)

2 (13,3%)

6 (33,3%)*

7 (38,9%)

5 (27,8%) 7(41,2%)

10(58,8%)

9 (64,3%)

2 (14,3%)

3(21,4%)

Локализация опухоли

Кардия и в/3 тела

С/3 тела

Н/3 тела антральный отдел

4(17,4%)

9(18,4%)

21,42857

8 (34,8%)

12 (24,5%)

21,42857

11 (47,8%)

28(57,1%)

57,14286

Примечание: -*р < 0,1 пациентами с вО генотипом:

,05; -**-р < 0,01 - сравнение больных с вА и АА генотипами с ; .л. р = о,06 - сравнение больных СА и СО генотипом.

Оказалось, что у больных РЖ с вариантным АА генотипом значимо реже, чем у больных с вв генотипом, встречается минимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка (Т1) (6,7% против 43,4%, р = 0,015) и наблюдается тенденция к более частой встречаемости максимальной глубины инвазии опухоли (Т4) (13,3% против 0%, р = 0,07). Кроме того, у носителей АА генотипа наблюдается более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в сравнении с больными с Ав и вв генотипами (66,6% против 50%, р = 0,05, и против 34,8%, р = 0,008) и реже встречается I стадия заболевания, чем у больных с вО генотипом (22,2% против 60%, р = 0,01).

При оценке распределения генотипов гена Шй у 47 пациентов с 1-Н стадией заболевания оказалось, что среди не доживших до года АА генотип в позиции 444 встречался значимо чаще, чем среди проживщих более года (р = 0,019) (рис.1). Ассоциации полиморфизма гена ШН с параметрами выживаемости при III стадии РЖ не получено. При IV стадии РЖ больные с вв генотипом прожили значимо большее количество месяцев после установления диагноза в сравнении пациентами с Ав генотипом (34 ± 26,5 против 7,5 ±6,1, р=0,004), в сравнении с пациентами с АА генотипом в группе больных с вв генотипом наблюдается тенденция к более высоким параметрам помесячной выживаемости (34 ± 26 5 против 1,3 ± 0,6, р = 0,09).

Указанные различия свидетельствуют о более неблагоприятном клиническом течении злокачественного процесса у лиц с АА генотипом по полиморфизму гена ШЯ С444А, при этом зависимости от пола и возраста пациентов не выявлено.

живы умерли

□ GG DG А ИАА

Рис.1. Полиморфизм гена DBH G444A и показатели однолетней выживаемости у больных РЖ с I-II стадией заболевания

Примечание: N = 47; - по оси абсцисс - «живы» и «умерли» в течение года после операции--*-р = 0,019. У

В литературе нет данных о связи полиморфных вариантов гена DBH с риском развития злокачественных новообразований и о сопряженности DBH G444A полиморфизма с параметрами злокачественной прогрессии.

Симпатический отдел ВНС обеспечивает функционирование организма при нагрузке. По данным Robertson D. и соавторов (1991) у 4% детей с низким уровнем DBH-активности наблюдается птоз, мышечная слабость, гипогликемия. В более старшем возрасте при низком уровне DBH-активности в плазме регистрируется ортостатическая гипотензия, постуральная тахикардия, гипотермия (Deinum J. et al., 2004; Senard J.M., Rouet P., 2006; Garland E.M. et al., 2007; Chen Y. et al., 2011), то есть дефицит адаптивных симпатических реакций. Соответственно, худшие клинико-патологические характеристики и результаты лечения у больных с АА генотипом гена DBH G444A могут быть обусловлены «симпатическим дефицитом», в частности, недостаточностью периферического сегментарного контура регуляции.

Закономерно возникает вопрос: влияет ли указанный полиморфизм на параметры вегетативной регуляции, и какой характер носит указанная взаимосвязь.

Анализ связи полиморфизма гена DBH G444A с параметрами вегетативного баланса, уровнем стресс-реализующих гормонов и психо-эмоциональной реактивностью. Оказалось, что у здоровых, носителей АА генотипа гена DBH G444A, наблюдаются более низкие показатели систолического и диастолического артериального давления и в покое, и при нагрузке, чем у носителей GG генотипа (р < 0,01). Кроме того, у мужчин с АА генотипом ниже LF/HF-соотношение (р = 0,02), выше относительные показатели мощности парасимпатической составляющей PC (HF%) (р = 0,018) при дыхательной нагрузке; та же тенденция - при ментальной нагрузке (р = 0,08) в сравнении с носителями GG генотипа (табл. 3). Выявленные особенности вегетативной регуляции у здоровых носителей АА генотипа могут быть следствием недостаточности сегментарного контура симпатической регуляции. У больных РЖ с низко функциональным АА генотипом симпатическая недостаточность проявляется компенсаторным включением надсегментарных эрготропных регуляторных механизмов. Так, у пациентов с АА генотипом наблюдается значимо более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС), чем у больных с GG генотипом, (р = 0,007), ниже показатели RRNN (р = 0,01) (показатель, производный от указанного параметра) и выше значения моды (Мо) (р = 0,01) в сравнении с пациентами с GG и AG генотипом.

Кроме того, у больных РЖ носителей вариантного генотипа наблюдается высокии уровень негативизма (р = 0,03) и высокие показатели реактивной гневливости (р = 0,02). Hess С. и др. (2009) приводят данные об том, что у лиц с низкой DBH-активностью в плазме отмечается высокий уровень нейротизма, склонность к импульсивности и агрессивной враждебности. Таким образом, высокий уровень негативизма и реактивной гневливости у больных РЖ с АА генотипом, вероятно, также является следствием симпатической недостаточности и связанной с ней психастении.

Таблица 3

GG генотип AG генотип АА генотип Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

1 2 3

У здоровых мужчин N = 7 N=17 N = 7

Моттлшмя чпрптка -

LF/HF (у.е.) 4,5 (1,5 * 5,6) 2,7 (1,2 -г 4,5) 2,2(1,1 * 3,7) 0,08

HF (%) 4,8 (3,9 -г 5,9) 11,5(4,3* 8,1 (4,1 * 28,3) 0,06

/7к.улточ,1ЮТ ИПРПМЧКП -

и пот (у.е.) 91,8 (79,9*93) 86,4(81*88,4) 79,1 (76*83,9) 0,035

НР пот (у.е.) 8,1 (6,3*20,1) 13,5(11,5*19) 20,8(16*23,2) 0,035

и/НЯ (у.е.) 11,3 (5,2 -г 18) 6,4 (4,2 * 7,6) 3,8 (3,2*5,2) 0,021

№ (%) 6,8 (5 * 10) 10(6,8* 12,7) 14,9 (9 * 18,4) 0,018

У больных РЖ N=25 N=63 N=19

(мс) 866 ±281 856 ± 19 760 ± 33 0,01 0,01

ЧСС 70,9 ±2,41 72,2 ± 1,6 81,6 ±3,4 0,007 0,007

Мо (сек) 0,86 + 0,03 0,85 ±0,01 0,75 ± 0,03 0,01 0,01

Реактивная гневливость (у.е.) 12,7 ± 1,4 10,4 ±0,5 14,16 ± 1,6 0,08 0,019

| Негативизм (у.е.) 40 ±8,1 49,4 ± 5,5 72 ± 13,5 0,03 0,08

получены статистически значимые различия между сравниваемыми группами.

Таким образом, больные раком желудка с вариантным АА генотипом гена дофамин-бета-гидроксилазы - DBH (A444G, rs77905), детерминирующим низкий уровень норадреналина, независимо от пола имеют худшие клинико-патологические характеристики РЖ и более низкие показатели однолетней выживаемости. Показано влияние полиморфизма гена DBH A444G на параметры вегетативной регуляции. Так, у здоровых, носителей вариантного генотипа гена DBH G444A, наблюдается тенденция к гипотонии и сдвиг симпато-парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии (снижение LF/HF-соотношения и повышение HF%). У больных РЖ указанный генотип ассоциируется с повышением ЧСС, что является следствием вегетативного дефицита, из чего следует, что модулирующее влияние DBH G444A полиморфизма на параметры опухолевого роста при РЖ опосредовано особенностями вегетативной регуляции.

Cubells J.F. и коллеги (2000) приводят данные о взаимосвязи и сцепленном наследовании DBH G444A и DBH 5'-ins/del полиморфизмов. Мы исследовали связь 5'-ins/de\ полиморфизма гена DBH с нейроэндокринными параметрами, показателями психоэмоциональной реактивности и клиническими характеристиками злокачественного процесса у больных РЖ.

Изучение ассоциации полиморфизма гена DBH 5'-ins/del с психонейроэндокринными параметрами и клинико-патологическими характеристиками РЖ. 5'-ins/del полиморфизм гена DBH - полиморфизм в 5'фланкирующем регионе, расположенном относительно старта транскрипции в позиции -4784-4803, включает 19 пар оснований. Cubells J.F. и соавторами (2000) исследована взаимосвязь 5'-ins/del полиморфизма с DBH активностью: делеция ассоциируется с низким уровнем, инсерция - с высоким. Те же авторы приводят данные о том, что гаплотип, включающий оба исследуемых полиморфизма DBH G444A и DBH 5'- ins/del, Del-A связан с низким уровнем активности DBH в европеоидной популяции американцев.

Распределение генотипов (ins/ins, ins/del, del/del) DBH 5'-ins/del не зависело от пола пациентов. В то же время выявлены поло-возрастные различия во взаимосвязи показателей нейроэндокринного баланса и параметров опухолевого роста при РЖ, обусловленные полиморфизмом гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH 5'-ins/del.

Полиморфизм гена DBH 5'-ins/del, психоненроэндокринные параметры и клинико-патологические характеристики РЖ у мужчин. Повышение активности симпатического отдела ВНС при стрессе сопровождается активацией ГГНО. В результате продукции гипоталамусом кортикотропин-рилизинг фактора, который стимулирует секрецию АКТГ гипофизом, увеличивается синтез кортизола корковым слоем и катехоламинов (адреналина и норадреналина) мозговым слоем надпочечников. Соответственно, уровень кортизола в крови можно рассматривать в качестве маркера степени выраженности стресс-реакции.

Известны данные о том, что норадреналин и кортизол оказывают синергичные эффекты и, более того, потенцируют эффекты друг друга. Nakane Т. et al. (1990) приводят данные о том, что кортизол способен увеличивать плотность экспрессии ß-адренергических рецепторов на опухолевых клетках рака легкого и потенцирует изопренолол-индуцированную активацию цАМФ, опосредующего эффекты катехоламинов. Данные о более высоком уровне кортизола у больных с распространенными формами злокачественных опухолей широко известны (van der Pompe G. et al., 1996; Mussi С. et al., 2003, 2006; Lissoni P. et al., 2007). До сих пор, остается открытым вопрос: высокий уровень кортизола у таких пациентов является следствием опухолевой прогрессии или имеется изначально и предрасполагает к развитию метастатического рака.

В связи с этим, во-первых, изучали ассоциацию уровня кортизола в крови с клинико-патологическими характеристиками РЖ. Во-вторых, исследовали сопряженность уровня кортизола с параметрами вегетативной регуляции и полиморфизмом гена DBH (A444G и 5'-ins/del). Тем самым, определяли наличие генетической компоненты, предполагая, что в случае, если будет выявлена сопряженность уровня кортизола с полиморфизмом гена DBH,

можно будет констатировать, что высокий уровень кортизола у больных с метастатическим РЖ является не только следствием, но и причиной более злокачественного течения РЖ.

Анализ связи высокого уровня симпато-адреналовой активности с полиморфизмом гена DBH 5'-ins/del и с клинико-патологическнми характеристиками РЖ у мужчин. Больные РЖ распределены в три группы: Группа 1 - с уровнем кортизола в пределах нижнего квартиля нормы (менее 350 nmol/L), Группа 2 - со средними значениями кортизола (от 350 до 540 nmol/L), Группа 3 - уровень кортизола в пределах верхнего квартиля нормы и выше (более 540 nmol/L). Возрастных различий по уровню кортизола в периферической крови у больных РЖ не получено.

Оказалось, что у больных РЖ мужчин с уровнем кортизола выше 540 nmol/L наблюдается большая распространенность опухолевого процесса (чаще наблюдается IV стадия РЖ) в сравнении с пациентами с нормативно низким уровнем кортизола (68,8% против 22,2%, р = 0,025). У мужчин с высоким уровнем кортизола наблюдается более частая встречаемость ins/ins генотипа гена DBH ins/del, который детерминирует (обусловливает) высокий уровень норадреналина (рис. 2).

а) 90 - б)эо'

менее 350

350-540

более 540

□ ins/ins О ins/del a del/del □ insfins □ ins/del в del/del

Рис. 2. Уровень утреннего кортизола у носителей разных генотипов гена DBH 5'-ins/del: а) у мужчин; б) у женщин

Примечание: а) N = 33; -*-р = 0,05 - сравнение с группой «менее 350 nmol/L»; б) N = 24; - *- р=0,034 - сравнение с группой «менее 350 nmol/L».

У больных РЖ мужчин высокий уровень кортизола (в пределах верхнего квартиля нормативных значений и выше) ассоциируется с более низким уровнем ТТГ, симпатотонией на уровне сегментарного контура регуляции CP (снижение HF, HF%, повышение LF/HF-соотношения), торможением поведенческой активности и нарастанием депрессивных тенденций в сравнении с пациентами с более низким уровнем кортизола (табл. 4).

По данным ряда авторов, высокий уровень кортизола и/или нарушение циркадных ритмов синтеза кортизола, диагностируемое до лечения, ассоциируется с плохим прогнозом у больных с распространенными формами злокачественных солидных опухолей (Mussi С. et al., 2003; Mussi С. et al., 2006; Lissoni P. et al„ 2007). Нами впервые получены данные о том, что высокий уровень кортизола и сопряженный с ним высокий уровень симпатической активности в определенной степени генетически обусловлены: связаны с высоко функциональным ins/ins генотипом гена DBH (5'-ins/del полиморфизм), который обусловливает высокий уровень норадреналина.

Исследований взаимосвязи низкого уровня симпатической активности, парасимпатотонии с параметрами опухолевой прогрессии крайне мало. По мнению Schuller Н. М., существуют симпато- и парасимпатоуправляемые опухоли. При этом в эксперименте

на животных показано, что ГАМК оказывает ингибирующее влияние на рост симпато-управляемых опухолей, тогда как стимуляторы цАМФ/протеин киназы А способны подавлять рост парасимпатоуправляемых опухолей. Исходя из этого, можно полагать, что исследование исходного баланса нейромедиаторов (до курса лечения) позволит влиять на рост опухоли (Schuller Н.М., 2008).

Таблица 4

Уровень утреннего кортизола, психонейроэндокринные и иммунологические параметры у ____больных РЖ мужчин_

Менее 350 nmol/L N = 9 От 350 до 540 nmol/L N = 31 Более 540 nmol/L N=13 Р 1-2 Р 1-3 Р 2-3

1 2 3

TTG (uIU/ml) 2,11 (1,354-2,58) 1,55(0,994-1,89) 1,31(0,844-1,67) 0,027

Параметры вегетативного баланса в покое

VLF (%) 59,3 (444-64,9) 50,5 (42,74-63,1) 62 (53,34-73,8) 0,009

HF (%) 13,2(114-18,3) 17,4 (9,9 4-28,2) 9,9 (5,64-18,2) 0,06 0,008

Ментальная нагрузка

АД диаст. 65 (644-70) 72 (704-83,5) 77 (714-82) 0,08 0,034

HF (мс"*) 103 (53,54-213) 68,7 (30,64-180) 30,3 (24,14-88,3) 0,041 0,05

LF/HF (у.е.) 1,57(1,164-2,2) 2,5 (1,254-4,2) 3,11 (1,6244,9) 0,048 0,008

RMSSD (мс) 16,5(10,5 4-19) 12(9 4- 18) 9(8 4-14) 0,026 0,06

ЧСС 78 (73 4- 87) 79 (68 4- 87) 87,5(76 4-91)

Дыхательная нагрузка

HF (мсО 365 (1064-908) 154 (654-399) 67 (344-209) 0,033 0,048

RMSSD (мс) 22(18 4-35) 21 (13 4-24) 14 (9 4- 20) 0,021 0,06

Параметры иммунной системы

CD3 (%) 62 (56 4- 69) 63 (55 4- 68) 59 (52,5 4- 63) 0,07 0,03

CD4+ (%) 40(35 4-44) 37 (32 4- 42) 34 (30 4- 42) 0,059

CD4+/CD8+ 1,8(1,64-2,2) 1,4(1,1 4- 1,9) 1,5(1,2 4-1,9) 0,04

CD8HLADR*(%) 2,1 (1,2 4-2,9) 2,7 (2 4- 3,5) 3,2 (2,5 4-4,8) 0,014

Депрессия (у.е.) 13(8 4-19) 14,5 (8 4- 19,5) 19(144-28) 0,084 0,018

BIS (у.е.) -0,11 (-0,8-Ю,6) -0,17 (-0,640,9) 0,57 (-0,144-1,2) 0,026

Анализ связи «парасимпатотонии», уровня инсулина и алекситимии с полиморфизмом гена йВН 5'-тШе1 и с клинико-патологическими характеристиками РЖ у мужчин. иУНР-соотношение характеризует баланс симпатических и парасимпатических влияний на уровне сегментарного контура регуляции РС: его увеличение отражает сдвиг вегетативного баланса в сторону симпатотонии, снижение - в сторону парасимпатотонии (Михайлов В.М., 2002). В зависимости от параметров ЫТНР-соотношения все пациенты распределены в две группы: Группа 1 - со сдвигом вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (группа «Парасимпатотония») и Группа 2 - со сдвигом вегетативного баланса в сторону симпатотонии (группа «Симпатотония»).

У больных РЖ мужчин со сдвигом вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии реже встречается Ш стадия (соответственно, чаще Ш-1У стадии РЖ), чем у пациентов с симпатотонией (табл. 5). Больные РЖ женщины не различались по клинико-патологическим характеристикам в зависимости от параметров вегетативной регуляции на уровне сегментарного контура ВНС.

Исследование параметров выживаемости в зависимости от значения и/НР-соотношения проведено у больных РЖ с 1-Й стадией, при этом больные с «симпато-»и

«парасимпатотонией» не различались по объему оперативного вмешательства. Оказалось, что в группе мужчин со сдвигом вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии наблюдаются значимо более низкие показатели однолетней выживаемости (р = 0,04) и тенденция к снижению показателей двух- и трехлетней выживаемости (р = 0,06), чем в группе сравнения (рис.3).

Таблица 5

Показатели вегетативного баланса и клинико-патологические характеристики РЖ у _больных разного пола

Мужчины

Парасимпа тотония

Симпатото ния

Женщины

Парасимпа тотония

Симпатото

Возраст

57,8 ± 1,3

56,5 ± 1,6

55,4 ± 1,8

57,8 ± 1,7

Стадия РЖ

Гистологический тип опухоли

1-П

14 (26,4%)

16 (47,0%)*

20 (44,4%)

12 (57,1%)

III

16(30,2%)

10(29,4%)

6 (13,3%)

4(19,0%)

23 (43,4%)

8 (23,5%)

19 (42,2%)

5 (23,8%)

Кишечный

40 (78,4%)

24 (75%)

24(51,1%)

9 (42,9%)

Диффузный

11 (21,6%)

8 (25%)

23 (48,9%)

12(57,1%) 15 (93,7%)

Тип роста

опухоли

Эндофитный

18(52,9%)

17(73,9%)

23 (74,2%)

Экзофитный

12 (35,3%)

5(21,7%)

4(12,9%)

1 (6,2%)

Смешанный

4(11,7%)

1 (4,3%)

4(12,9%)

0 (0%)

Локализация опухоли

Кардия и в/3 тела

11 (33,3%)

6(26,1%)

2 (6,7%)

2(12,5%)

С/3 тела

9 (27,3%)

4(17,4%)

9 (30%)

6 (37,5%)

Н/3 тела антральный отдел_

13 (39,4%)

13 (56,5%)

19 (63,4%)

! (50%)

а)

100

го

70 60 50 40 30 20 10 о

-ЫШт

> 81,1%

-1Ш-

66.7%"

62.5%

1-летняя 2-летняя 3-летаяя 4-летняя

б)

100 90 80 70 50 50 40 30 20 10 О

91.

ТлТО 76.6%

07.6%

1-летняя 2-летняя 3-летняя 4-летняя

- Симпатотния

-Парасимпатотонии

- ПЗЭЭЗ/1МГ£ТОТО«*1Я

Рис.3. Показатели выживаемости больных РЖ в зависимости от параметров ЬР/НР-соотношения: а) у мужчин, б) у женщин

Примечание: а) N=27; однолетняя выживаемость - р = 0,04, двух- и трехлетняя выживаемость - р = 0,06; б) N = 30; различий между группами нет.

У больных РЖ мужчин с «парасимпатотонией» до операции наблюдается тенденция к снижению уровня инсулина в периферической крови (р = 0,06), более высокое содержание лимфоцитов в периферической крови (р = 0,033), преимущественно за счет ИК-клеток (р=0,0009), более высокие показатели алекситимии (р = 0,011), личностной гневливости (р=0,037), косвенной агрессии (р = 0,03) при низком уровне социальной желаемости (р=0,014) (табл. 6).

Таблица б

Показатели вегетативного баланса и параметры иммунной системы, психоэмоциональной __реактивности у больных РЖ__

Парасимпатотония Симпатотония Р

Мужчины

Инсулин (иШ/ш1) 5,2 (3,7 -г 8,4) 7,4(6,1 н- 19,7) 0,06

N = 25 N = 22

Абсолютный лимфоцитоз 1979(16344-2453) 1623(11074-2004) 0,033

С04+ (%) 34 (29 4- 40) 37 (32 -г 42) 0,06

С08+ (кл/мкл) 423 (340-г 581 ) 358 (248 -г 491) 0,09

С016+ (%) 24(16ч-31) 19,5(14н-23) 0,018

СО 16+ (кл/мкл) 512 (373 н-659) 311 (211-г 427) 0,0009

N = 28 N = 24

Личностная гневливость 23 (16,5-г 29) 17,5 (11,5 -г 24,5) 0,037

Соц. желаемость (у.е.) 11 (9 4- 13) 13,5 (12 4- 15) 0,014

Косвенная агрессия (у.е.) 52 (39 -г 78) 39(13 4-52) 0,03

Индекс вины (у.е.) 60 (41,5 н-61) 46,5 (35 4- 53,5) 0,017

Алекситимия (у.е.) 77 (70 -г 84) 71 (61 4-76) 0,011

При дальнейшем анализе оказалось, что сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии, нормативно низкий уровень инсулина в крови и алекситимия патогенетически взаимосвязаны между собой. Кроме того, и нормативно низкий уровень инсулина, и алекситимия, как и «парасимпатотония» у мужчин, сопряжены с худшими параметрами выживаемости.

Многими авторами показано, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста (IGF-I) могут способствовать развитию РЖ, подавляя апоптоз и стимулируя пролиферацию опухолевых клеток (Kaaks R., Lukanova А., 2001; Matsubara J. et al., 2008; Fair A.M., Montgomery K„ 2009). Данных о взаимосвязи низкого уровня инсулина с параметрами опухолевого роста в доступной литературе нами не обнаружено. В то же время, Tseng С.Н. (2011) приводит данные о более высокой смертности больных РЖ мужского пола с сахарным диабетом независимо от типа диабета и использования инсулина. Cao S.G. и др. (2008) наблюдали снижение количества послеоперационных воспалительных осложнений, случаев лихорадки и сокращения сроков пребывания в стационаре у больных, оперированных по поводу РЖ, которым в послеоперационном периоде проводилась интенсивная терапия инсулином в сравнении с обычной терапией. Авторы приводят данные о том, что в указанной группе больных снижался индекс резистентности к инсулину (НОМА-IR), уровень TNF-альфа, IL-6 и С реактивного белка в сыворотке. В аналогичных исследованиях Liu Н.С. (2011) наблюдали повышение уровня белка крови и альбуминовой фракции на фоне снижения НОМА-IR. Авторы предполагают, что назначение инсулина снижает энергетические затраты, снижает уровень послеоперационной резистентности к инсулину и, тем самым, уменьшает глюконеогенез.

Таким образом, полученные нами данные о связи «парасимпатотонии» с нормативно низким уровнем инсулина и худшими результатами выживаемости у больных РЖ не имеют аналогов в литературе, что требует более детального анализа указанной сопряженности,

изучения ее генетической компоненты и подтверждения связи с клиническими характеристиками РЖ. В настоящем исследовании мы провели исследование связи уровня инсулина в крови больных РЖ с клиническим течением злокачественного процесса и психонейроэндокринными параметрами.

Больные РЖ распределены в три группы: Группа 1 - с уровнем инсулина в пределах нижнего квартиля нормы (менее 4,3 иШ/ш1) - 25 человек (27,8%), Группа 2 - со средними значениями инсулина (от 4,3 до 15,3 иШ/ш1) - 43 (47,8%), Группа 3 - уровень инсулина в пределах верхнего квартиля нормы и выше (более 15,3 иШ/ш1) - 22 (24,4%). Возрастных различий по уровню инсулина у больных РЖ разного пола не получено.

Ни у мужчин, ни у женщин различий по клинико-патологическим характеристикам РЖ в зависимости от уровня инсулина (Т, N. М, гистологический тип, стадия РЖ, локализация в желудке, тип роста) не получено. В то же время у больных РЖ мужчин с 1-П стадией с нормативно низким уровнем инсулина наблюдаются худшая двух- и трехлетняя выживаемость в сравнении с пациентами со средним (р = 0,009) и высоким содержанием инсулина (р = 0,04) (рис.4).

а) 6)____,10М1(т

100 ' 90

100%

100 90

--1С0%

а эс%

70 ■ 60 ■ 50 ■ 40 ■ 30 20 10 0

0С.7°<1

ч:

2-летняя

3-летняя

то • 60 • 50 • 40 ■ 30 ■ 20 10 0

2-петняя

З-летнря

-мемеЕ 4,3

-0-4.3 до 15.3

более 15,3

-от4.3 цо 1£.Э

Рис.4. Уровень инсулина в периферической крови и отдаленные результаты лечения у больных РЖ с I-II стадией: а) у мужчин, б) у женщин

Примечание: - по оси абсцисс - содержание инсулина в крови (uIU/ml); а) N=18; -*-р < 0,05; -**-р < 0,01; - ; б) N = 14.

У больных РЖ мужчин с содержанием инсулина в крови «менее 4,3 uIU/ml» наблюдаются более низкие значения систолического артериального давления в сравнении с больными с уровнем инсулина «более 15,3 uIU/ml» (р = 0,036), более низкая масса тела в сравнении с больными группы «от 4,3 до 15,3 uIU/ml» (р = 0,01) (табл. 7). В указанной группе пациентов регистрируется тенденция к снижению относительного количества цитотоксических лимфоцитов до операции (р = 0,056) и более низкий уровень лимфоцитов в периферической крови в раннем послеоперационном периоде (р = 0,04). У пациентов с нормативно низким уровнем инсулина выше уровень алекситимии (р = 0,025), чем у мужчин оппозитной группы.

У больных РЖ мужского пола с нормативным низким уровнем инсулина чаще встречается del/del генотип гена DBH (5'-ins/del полиморфизм), определяющий низкий уровень норадреналина, в сравнении с мужчинами со средним нормативным уровнем (р=0,038) (рис.5).

Таблица 7

Психонейроэндокринные параметры и показатели иммунной системы у больных РЖ мужчин

менее 4,3 ulU/ml N=13 от 4,3 до 15,3 ulU/ml N=24 более 15,3 ulU/ml N=17

Лимфоциты (1-е сутки после операции) 9,5 (5 -M 5) 11,5 (7 15) 15,5 (12,5 -г 23)*

CD8+ (%) 22 (20-г 28) 23 (20-г 28,5) 25 (23 34)#

АД сист 110 (110 H- 110) 116,5 (110 -г 120) 120 (120-М 35)*

Вес (кг) 61 (58 -г 68) 75 (72 -г 80)** 68,5 (58 -г 76)

ИМТ (у.е.) 20,6 (19,7-=-22,7) 25,3 (24,1 -г 27,3)** 23 (20,6 -f 26,6)

Алекситимия (у.е.) 74 (68 -г 84) 73,5 (61Н-85) 67 (65 72)*

- « х -----------«vti^vtf^iiii V|/UUI1V11I1V

с больным с уровнем инсулина «менее 4,3 ulU/ml»; -Л- р < 0,05 - сравнение с группой «от 4 3 до 15,3 ulU/ml».

Менее 4,3 Ог4,3до15.3 Более 15,3 Менее 4,3 Ог4,3до15,3 Более15,3

D ins/ins в ins/del a deMel □ ¡nsins □ ins/del □ del/del

Рис.5. Полиморфизм гена DBH 5'-ins/del и уровень инсулина в периферической крови больных РЖ: а) мужчин, б) женщин

Примечание: - по оси абсцисс - содержание инсулина в крови в ulU/ml а) N = 24; -* - р=0,014; -**-р = 0,01-сравнение с группой «Менее 4,3»; б)N= 18.

Таким образом, в настоящем исследовании получены данные о том, что у больных РЖ мужчин носительство вариантного del/del генотипа гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм), кодирующего белок с низкой DBH активностью, ассоциировано с нормативно низким уровнем инсулина, который, в свою очередь, взаимосвязан со снижением массы тела, тенденцией к более низким цифрам артериального давления. По данным ряда авторов, у пациентов с низким уровнем DBH-активности в плазме наблюдается тенденция к гипотензии, гипотермии и гипогликемии (Robertson D. et al., 1991; Deinum J. et al., 2004; Senard J.M., Rouet P., 2006; Chen Y. et al., 2011). В таком случае, нормативно низкий уровень инсулина может быть следствием гипогликемических тенденций, описанных у пациентов с низкой DBH-активностью. Гипотетическая схема возможных патогенетически обусловленных причинно-следственных взаимосвязей может быть представлена следующим

образом: deUdel генотип - «симпатический» дефицит (относительная парасимпатотония) -низкий уровень глюкозы в крови - низкий уровень инсулина - хуже показатели выживаемости после радикальных операций.

Итак, у больных РЖ мужчин независимо от возраста функционально полноценный (ins/ins) и' вариантный (del/del) генотипы гена DBH (5'-ins/del полиморфизм) предрасполагают к опухолевой прогрессии. Высоко функциональный ins/ins генотип, определяющий высокий уровень норадреналина, обусловливает высокий уровень симпато-адреналовой активности и повышение частоты диссеминации опухоли. Низко функциональный del/del генотип, определяющий низкий уровень норадреналина, сопряжен со сдвигом симпато-парасимпатического баланса в сторону парасимпатотонии, с нормативно низким уровнем инсулина, что предполагает опухолевую прогрессию и ассоциируется с худшими параметрами выживаемости.

Анализ связи полиморфизма гена DBH S'-ins/del с психонейроэндокринными показателями и с клинико-патологическими характеристиками РЖ у женщин. У женщин сопряженность психонейроэндокринных показателей и параметров опухолевой прогрессии, обусловленная полиморфизмом DBH 5'-ins/del, выявлена только в молодой

группе (в возрасте до 50 лет).

При предварительном анализе поло-возрастных различий клинико-патологических характеристик РЖ получены данные о том, что у женщин в возрасте до 50 лет в сравнении с женщинами более старшего возраста преобладает IV стадия заболевания (65,2% против 26,7%, р=0,01) и диффузный гистологический тип опухоли (73,9% против 23%, р=0,001).

Оказалось, что у женщин группы «до 50 лет» наблюдается высокий уровень стресс-реализующих гормонов (кортизол, пролактин), сопряженный с высокой вегетативной реактивностью (увеличение TP, VLF, LF) при нагрузочных пробах в сравнении с женщинами более старшего возраста и группой здоровых женщин.

У больных РЖ женщин до 50 лет достоверно чаще встречается ins/ins генотип гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм) в сравнении с женщинами более старшего возраста (р=0,0003)

и аналогичной группой здоровых женщин (85,7% против 17,9%, р = 0,0005) (рис.6).

б)

а) 90,0

60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

64,3%

>1,4°/

50% 50%

14,3%

До 50 лет 50-69 лет Старше 70 □ Ins/ins Dins/del и del/del

До 50 лет 50-69 лет Старше 70 □ Ins/ins D ins/del □ del/del

Рис.6. Полиморфизм гена DBH S'-ins/del: а) у мужчин и б) у женщин разного возраста Примечание: б) N =51; -* -р=0,05; -*** -р=0,0003 - сравнение с группой женщин «До 50 лет».

Исследование связи DBH 5'-ins/del полиморфизма с клинико-патологическими характеристиками РЖ показало, что у больных РЖ женщин с ins/ins генотипом, определяющим высокий уровень DBH-активности и высокий уровень норадреналина, наблюдается большая распространенность злокачественного процесса (реже встречается MI стадия РЖ, чем у пациенток с ins/del (р = 0,03) и deUdel (р = 0,03) генотипом и чаще IV

стадия), чем у больных РЖ женщин с />шУе/-генотипом (р = 0,012) (рис.7). Кроме того, у женщин с ins/ins генотипом опухоль чаще расположена в более проксимальных отделах (в с/3 тела) в сравнении с женщинами с ins/del (р = 0,025) и del/del (р = 0,04) генотипом (рис.8), что, как известно, ассоциируется с худшим прогнозом в сравнении с более дистальной локализацией опухоли. У мужчин прямой связи клинико-патологических показателей РЖ с полиморфизмом гена DBH 5'-ins/del не обнаружено, тем не менее, получена опосредованная взаимосвязь клинических характеристик злокачественного процесса и уровня кортизола, обусловленного указанным полиморфизмом.

а) во

б) 70 60 50 40 30 20

ins/del □ til □ III ■ IV

Рис.7. Полиморфизм гена DBH 5 '-ins/del и стадия РЖ: а) у мужчин; б) у женщин Примечание: а) N = 56; б) N = 53; - *- р= 0,03; - #- р = 0,012 - сравнение групп ins/del и del/del с группой ins/ins.

ins/ins ins/del defdel

□ Кардия и в/3 тепа и (73 тела в №3 тела и antrum

ins/ins ins/del del/del

□ Кардия и в/3 тела □ С/3 тела □ HV3 тела и antrum

Рис.8. Полиморфизм гена DBH 5'-ins/del и локализация опухоли: а) у мужчин; б) у женщин Примечание: а) N = 47; б) N = 50; - *- р = 0,02; - *- р = 0,04;- **- р = 0,025 - сравнение групп ins/del и del/del с группой ins/ins.

У больных РЖ женщин нами не выявлено сопряженности уровня гормонов в периферической крови, параметров вегетативной регуляции, о которой судили по показателям спектрального анализа PC, с полиморфизмом гена DBH 5'-ins/'del. В то же

время у женщин с ins/ins генотипом выше уровень алекситимии (79,5 (72 ч- 91) против 72(66-=-76), р = 0,04) и реже частота использования отрицания (0,25 (0,1 4- 0,4) против 0,45 (0,3 -г 0,8), р = 0,04) и замещения (0,1 (0 4 0,1) против 0,2 (0,05 4 0,3), р = 0,05) в сравнении с женщинами с ins/del и del/del генотипами.

Описаны психологические механизмы развития алекситимии у пациентов с посттравматическими стрессовыми расстройствами (Кристал Г., 2006; Helling J., 2009). Spitzer С. и др. (2005) пишут о сопряженности высокого уровня алекситимии с параметрами норадренергической активности. Соответственно, генетически обусловленный высокий уровень норадреналина может предрасполагать к более частому развитию алекситимии. Алекситимия выражается в снижении способности различать собственные чувства, и сама по себе является психологической защитой. В связи с этим более высокий уровень алекситимии у женщин с ins/ins генотипом сопряжен со снижением напряжения других психологических защит.

Итак, у больных РЖ женщин выявлены возрастные различия по параметрам, характеризующим особенности нейроэндокринной регуляции. У женщин в возрасте до 50 лет наблюдается высокий уровень стресс-реализующих гормонов (кортизол, пролактин), сопряженный с высокой вегетативной реактивностью (увеличение TP, VLF, LF) при нагрузочных пробах в сравнении с больными более старшего возраста и группой здоровых женщин. Высокая активность ГГНО и высокая вегетативная реактивность в группе «молодых» женщин сопряжена с прогностически неблагоприятными клиническими характеристиками РЖ. У женщин молодой группы (до 50 лет) чаще встречается ins/ins генотип гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм) в сравнении с пациентками более старшего возраста и здоровыми женщинами.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что разные полиморфизмы гена DBH (G444A и 5'-ins/del) обуславливают разные патогенетические механизмы регуляции нейроэндокринных взаимосвязей при РЖ, результатом которых являются различия в клиническом течении РЖ. Известно, что полиморфизмы одного и того же гена функционально различаются. Основой различий по DBH-активности при G444A полиморфизме, который локализуется в экзоне 2, является разная скорость сплайсинга и, следовательно, полиморфизм гена DBH G444A, видимо, сопряжен с различиями и в «фоновой» DBH-активности, которая «регистрируется» с помощью спектрального анализа PC и маркерами которой могут быть параметры LF/HF-соотношения, ЧСС и значения артериального давления. DBH 5'-ins/del полиморфизм расположен в 5'фланкирующем регионе - в зоне инициации транскрипции. Факторы, запускающие транскрипцию гена DBH через этот регион, не описаны. Но очевидно, что указанный полиморфизм влияет не на фоновый уровень DBH-активности, а связан с факторами, регулирующими транскрипцию гена, и согласно полученным нами данным, связан с симпатической реактивностью. В настоящем исследовании показано, что DBH 5'-ins/del полиморфизм связан с параметрами вегетативного баланса (LF/HF-соотношения) и уровнем гормонов в крови: кортизолом, инсулином - у мужчин и со степенью изменения параметров спектрального анализа PC при нагрузке - у женщин.

Одним из методов, позволяющих судить о нейромедиаторном балансе, является определение уровня нейромедиаторов в цереброспинальной жидкости, а также уровня нейромедиаторов и/или их метаболитов в крови. Нами проведено исследование уровня катехоламинов в крови, но, видимо, в связи с малой численностью обследуемой группы, не получено достоверных взаимосвязей с параметрами опухолевой прогрессии и особенностями вегетоэндокринной регуляции у больных РЖ (данные не представлены).

Еще один гормон, уровень которого повышается при стрессе - пролактин (Almeida S.A. et al„ 2000; Dave J.R. et al„ 2000; Antoni M.H. et al., 2006), который синтезируется в передней доле гипофиза и участвует в регуляции метаболических процессов, пролиферации и дифференцировки различных тканей организма (Nagano М. et al., 1995). Клетки многих органов и тканей, в том числе желудочного эпителия, способны продуцировать пролактин и

имеют на своей поверхности рецепторы к нему (Nagano М. et al., 1995). Известно, что высокий уровень пролактина ассоциируется с плохим прогнозом при раке молочной железы (Mandala М. et al., 1999; Lissoni P. et al., 2000; Сергеева Н.И. и др., 2005), раке шейки матки (Gao J. et al., 2001), раке предстательной железы (Lissoni P. et al., 2000).

По данным Berinder К. и др. (2011) гиперпролактинемия ассоциируется с повышенным риском развития рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта у мужчин и у женшин, При этом у больных РЖ с пролактин-позитивными опухолями, при исключении из анализа пациентов с низкодифференцированной аденокарциномой, наблюдается большая глубина инвазии опухоли, более частое лимфогенное метастазирование РЖ (Morita Т. et al.,1986).

В настоящей работе исследовали взаимосвязь содержания пролактина в крови с параметрами опухолевой прогрессии при РЖ в зависимости от пола пациентов. Учитывая тот факт, что уровень пролактина повышается при стрессе, изучали не только взаимосвязь уровня пролактина с вегетоэндокринными параметрами, но с полиморфизмом гена DBH (G444A и 5'-ins/del), предполагая наличие патогенетической сопряженности.

Уровень пролактина в периферической крови, полиморфизм гена DBH (G444A и 5'-ins/del) и клинико-патологические характеристики РЖ. Все больные РЖ распределены в три группы: Группа 1 - пациенты с уровнем пролактина в пределах нижнего квартиля нормативных значений (до 130 mIU/L - у мужчин, и у женщин), Группа 2 - в пределах средних квартилей нормы (от 130 до 230 mIU/L - у мужчин, от 130 до 270 mIU/L - у женщин), Группа 3 - пациенты с уровнем пролактина в пределах верхнего квартиля нормативных значений и выше (выше 230 - у мужчин и более 270 mIU/L - у женщин). Группа женщин с нормативно высоким уровнем пролактина достоверно более молодого возраста, чем более старшие группы пациенток.

У больных РЖ независимо от пола не получено ассоциации уровня пролактина в периферической крови с глубиной инвазии опухоли (Т), параметрами отдаленного метастазирования (М), стадией РЖ и гистологическим типом опухоли. В то же время, у женщин с нормативно высоким уровнем пролактина (более 270 mIU/L) достоверно чаще регистрируется метастатическое поражение лимфатических узлов второго порядка в сравнении с женщинами с нормативно низким уровнем пролактина (р = 0,036) (рис.9).

100%

б) 100

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

S.S,R%

_46,2%_

22%

38,5%

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

50%*

0°/

<130

>270

□ N0 □ N1 п N2 □ N0 0 N10 N2

Рис.9. Уровень пролактина и параметры метастазирования в регионарные лимфатические узлы у больных РЖ (К): а) мужчин, б) женщин

Примечание: - по оси абсцисс - содержание пролактина в крови в тЩ/Ь; б) -*- р = 0,033 -сравнение с группой женщин со средними нормативными значениями; -**- р = 0,016 -сравнение с группой женщин с низким нормативным уровнем пролактина.

Кроме того, у женщин с нормативно высоким уровнем пролактина (более 270 mIU/L) опухоль реже локализуется на малой кривизне желудка, чем в группе со средними значениями (16,7% против 44,4%, р = 0,035) и группе с нормативно низким уровнем пролактина (16,7% против 100%, р = 0,009) и наблюдается тенденция к более частому циркулярному поражению желудка (50% против 0%, р = 0,05). В группе мужчин с высоким уровнем пролактина (выше 230 mIU/L) также регистрируется более частая встречаемость циркулярного поражения желудка в сравнении с группой со средними значениями (66,7% против 0%, р = 0,04) и в сравнении с группой с нормативно низким содержанием пролактина (66,7% против 14,3%, р = 0,09).

При РЖ у женщин с уровнем пролактина более 270 mIU/L выше уровень негативизма, чем у больных Группы 1 и 2 (р = 0,047 и р = 0,007), выше уровень обиды (р = 0,04) и показатели системы активации поведения (BAS) (р = 0,028) в сравнении с пациентками со средними нормативными показателями (табл. 8).

Таблица 8

Психологические характеристики больных РЖ женщин с разным уровнем пролактина в

периферической крови

До 130 mIU/L N=5 От 130 до 270 mIU/L N=15 более 270 mIU/L N=12

Негативизм (у.е.) 20 (20т40) 40 (20-И0) 60 (40-г60)# **

Обида (у.е.) 52 (39-Н55) 39 (39-г52) 65 (52-г65)#

BAS (у.е.) -0,25 (-0,80=0,34) -0,38 (-0,98-^,11) 0,39 (0,05-И ,20)#

Примечание: - **- р < 0,01 - сравнение с группой «до 130 mIU/L»;

- # - р < 0,05 - сравнение с группой «от 130 до 270 mIU/L».

Таким образом, выявлены половые различия во взаимосвязи уровня пролактина с особенностями опухолевой прогрессии.

Известно, что одним из основных факторов, подавляющих продукцию пролактина, является дофамин (Gonzalez-Iglesias А. Е. et al., 2008). Синтез дофамина и норадреналина -последовательные звенья одной метаболической цепи: норадреналин образуется в симпатических нервных окончаниях, мозговом веществе надпочечников, центральной нервной системе из дофамина (Eisenhofer G. et al., 2004). Очевидно, что DBH-полиморфизм, и, соответственно, детерминируемая им степень DBH-активности, определяют не только уровень норадреналина, но и уровень дофамина, то есть, параметры дофамин/норадреналин-соотношения (Bourdélat-Parks B.N. et al., 2005). Так как DBH конвертирует реакцию превращения дофамина в норадреналин, то высокий уровень DBH-активности, с одной стороны, ассоциируется с повышением синтеза норадреналина, с другой - со снижением уровня дофамина, следствием чего может быть повышение уровня пролактина. Тем не менее, в настоящем исследовании не обнаружено сопряженности уровня пролактина в крови с полиморфизмом гена DBH (G444A и 5'-ins/del).

Активность белка обратного транспортёра дофамина является одним из ключевых факторов, напрямую влияющих на уровень дофамина. Обратный транспортёр дофамина осуществляет его захват из синаптической щели и транспортировку через пресинаптическую мембрану в окончание аксона в дофаминергических синапсах, тем самым препятствует соединению дофамина с соответствующим рецептором на постсинаптической мембране и реализации его эффектов. Низкая активность белка-обратного транспортёра дофамина сопровождается увеличением времени экспозиции дофамина в синаптической щели и, следовательно, повышением его эффектов на органы-эффекторы и наоборот.

Степень активности указанного белка определяется полиморфизмом кодирующего его гена - гена белка обратного транспортера дофамина (DAT) (Conne В. et al., 2000; Greenwood T.A., Kelsoe J.R., 2003; Tunbridge E.M. et al., 2011). Исследуемый полиморфизм гена DAT СDAT1 VNTR) расположен в 3' нетранслируемом регионе и обусловлен различным числом повторов сорока нуклеотидов (повторяющихся от 3 до 11 раз). В человеческой популяции

чаще встречаются девять и десять повторов (Wonodi I. et а!., 2009). Рядом авторов показано, что аллель гена DAT, имеющий десять повторов, чаще более функционально активен в сравнении с аллелем, несущим девять повторов (Kelada S.N. et al„ 2005; VanNess S.H. et al., 2005; Brookes K.J. et al., 2007). Предполагается, что влияние полиморфизма DAT1 на параметры экспрессии белкового продукта различаются в разных популяциях (Lim М.Н. et al., 2006; Das М„ Mukhopadhyay К., 2007).

В настоящем исследовании получены данные о том, что у женщин с нормативно высоким уровнем пролактина наблюдается более частая встречаемость 10/10 генотипа гена DAT (VNTR полиморфизм) в сравнении с женщинами оппозитной группы (р = 0,035) (рис.10).

<130

130-230

>230

б)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

100%

83,3%

60%

40%

TJ% 0%

16,7%

<130

130-270

>270

□ 9/9 □ 9/10 □ 10/10

□ 9/9 □ 9/10 О 10/10

Рис.10. Полиморфизм гена DAT1 VNTR и уровень пролактина у больных РЖ: а) мужчин, б) женщин

Примечание: по оси абсцесс - уровень пролактина в mIU/L; а) N = 32; б) N = 18; -* -р = 0,035.

Как уже было указано, высокая активность DAT предполагает сокращение времени экспозиции дофамина в синаптической щели и препятствует проявлению его эффектов на органы-эффекторы, в данном случае - на синтез пролактина лактотрофными клетками гипофиза, следствием чего может быть более высокий уровень пролактина у носителей 10/10 генотипа. Полученные данные о связи уровня пролактина у женщин с полиморфизмом гена DAT (DAT1 VNTR) свидетельствует о его генетической обусловленности. Полученные результаты косвенно свидетельствуют о высокой функциональной активности 10/10 генотипа в сравнении с 9/9 генотипом у больных РЖ.

Кроме того, известны данные о роли дофамина в функционировании органов ЖКТ и его протективных эффектах при язвообразовании (Glavin G.B., Hall A.M., 1995; Mezey Ё. et al., 1998; Kobayashi M. et al., 2004).

На модели экспериментальных животных и in vitro показано, что дофамин способен подавлять рост опухоли желудка, в том числе, через торможение фосфорилирования рецептора-2 VEGF через D2 рецепторы, экспрессируемые клетками опухоли (Chakroborty D. et al., 2004; Ganguly S. et al., 2010).

Тем не менее, учитывая то, что патогенетическая роль дофамина при ЗНО у человека не определена, целесообразно отдельно рассмотреть связь клинических характеристик злокачественного процесса при РЖ с полиморфизмом гена DAT (DAT1 VNTR).

Анализ связи полиморфизма гена обратного транспортёра дофамина DAT1 VNTR с клинико-патологическими характеристиками РЖ. При исследовании взаимосвязи указанного полиморфизма с клинико-патологическими характеристиками РЖ и

параметрами выживаемости получена сопряженность полиморфизма гена ДА 77 УЫТЯ с гистологическим типом опухоли. У больных РЖ женщин с 10/10 генотипом достоверно чаще встречается диффузный гистологический тип РЖ (рис.11).

а)

100 90

70 60 50 40 30 20 10 4—

1,1%

□ Кишечный тип В Диффузный тип

р Кишечный тип S Диффузный тип

Рис.11. Полиморфизм гена ДА 77 \TMTR и гистологический тип РЖ: а) у мужчин; б) у женщин

Примечание: а) N = 55; б) N = 49; -* р = 0,036 - сравнение группы 10/10 с группой 9/10.

Кроме того, у женщин с 10/10 генотипом опухоль чаще локализуется в проксимальных отделах желудка, чем у женщин с 9/9 генотипом (р = 0,035) (рис. 12).

□ Кардия ив/3 тела □ с/3 тела в н/3 тела и в ых.отдел о Кардия ив/3 тела Q с/3 тепа в н/3 тела и в ых.отдеп

Рис. 12. Полиморфизм DAT] VNTR и локализация опухоли у больных РЖ: а) мужчин; б) женщин

Примечание: а) N = 44; б) N = 38; -*- р = 0,035 - сравнение больных с генотипами 10/10 и 9/9.

У мужчин связи клинико-патологических характеристик РЖ с полиморфизмом гена DAT (DAT! VNTR) не выявлено. В исследовании Wagner А.К. и соавторов (2007) выявлены половые различиях в уровне дофамина в цереброспинальной жидкости у пациентов после травмы головного мозга в зависимости от полиморфизма гена DAT (DAT] VNTR). В

имеющихся единичных исследованиях, касающихся изучения полиморфизма гена DAT у больных с ЗНО, данные о половых различиях не приводятся. Так, Peng X. и др. (2010) не обнаружили значимых различий по параметрам полиморфизма DAT] VNTR у больных ЗНО в сравнении со здоровыми. Исследования, касающиеся связи указанного полиморфизма с особенностями опухолевой прогрессии, в доступной литературе отсутствуют.

Таким образом, получены данные о том, что повышение уровня пролактина у женщин сопряжено с более обширным поражением желудка, более частым лимфогенным метастазированием. При РЖ нормативно высокий уровень пролактина у женщин ассоциируется с функционально активным 10/10 генотипом гена DAT (VNTR полиморфизм). В то же время, получены данные о том, что у женщин с 10/10 генотипом гена DAT (DAT1 VNTR) чаще встречается диффузный гистологический тип опухоли и более проксимальная ее локализация. Полученные различия свидетельствуют о наличии разных патогенетических путей нейроэндокринной модуляции при РЖ, в которых задействован один полиморфизм.

Известно, что индивидуальные особенности функционирования гомеостатических систем, в том числе норадренергическая и дофаминергическая реактивность, в норме и при развитии патологии связаны с параметрами ФМА (Абрамов В. В., Абрамова Т. Я., 1996; Абрамова Т. Я. и соавт., 2008; Стенина А. С. и соавт., 2010; Kim D. et al., 2004) логично рассмотреть связь ФМА с клинико-патологическими параметрами РЖ: опухолевой прогрессией, гистологическим типом, психонейроэндокринными параметрами и показателями иммунной системы.

В литературе данных о связи параметров ФМА с клиническим течением злокачественного процесса крайне мало. Абрамовым В. В. и соавторами получены данные о более быстром росте меланомы у мышей - левшей в сравнении с правшами (Abramov V.V. et al., 2010). В ряде исследований показано, что рак молочной железы и яичников чаще сопровождаются метастазированием в правые лимфатические узлы (Ekbom A. et al., 1994; Inskip P.D. et al., 2003). Исследований особенностей сопряженности параметров опухолевой прогрессии с латерализацией полушарий головного мозга при РЖ в литературе нет.

Параметры функциональной асимметрии мозга и клинико-патол отческие характеристики РЖ. Больные РЖ распределены в две группы: правши (левополушарное доминирование по четырем сенсо-моторным функциям) и амбидекстры (пациенты с наличием одного и более коллатеральных - правополушарных - признака). Среди больных РЖ мужчины - правшей 65 (40,9%), амбидекстров - 94 (59,1%).У женщин - правшей 60 (53,1%), амбидекстров - 53 (46,9%).

Анализ взаимосвязи параметров ФМА и клинико-патологических характеристик РЖ показал, что у больных РЖ женщин-правшей чаще встречается диффузный гистологический тип РЖ (р = 0,017). Оказалось, что у женщин правшей опухоль чаще локализуется в дистальных отделах желудка (н/3 тела и антральный отдел) (р = 0,043), у амбидекстров - в проксимальных (кардиальный отдел и в/3 желудка) (р = 0,035). У мужчин амбидекстров опухоль чаще локализуется в с/3 тела желудка (табл. 9).

Оказалось, что у женщин-правшей в сравнении с амбидекстрами наблюдаются более низкий уровень ТТГ (р = 0,041), более низкий абсолютный лимфоцитоз (р = 0,016) и содержание абсолютного количества CD3+-, CD8+- и С016+-лимфоцитов, более низкие параметры Con А-индуцированной пролиферативной активности МНК (р = 0,03) (табл. 10).

Таким образом, у больных РЖ женщин-правшей в сравнении с амбидекстрами чаще встречается диффузный гистологический тип РЖ, опухоль чаще локализуется в дистальных отделах желудка (н/3 тела и антральный отдел) (р = 0,043). У женщин левополушарное доминирование по сенсо-моторным функциям (правшество) ассоциируется с более низким уровнем ТТГ и снижением количественных и функциональных параметров Т-клеточного звена иммунной системы.

Таблица 9

Характеристика больных РЖ в зависимости от параметров функциональной _асимметрии мозга

Мужчины

Правши

Амбидекстры

Женщины

Правши

Амбидекст|

Глубина инвазии опухоли (Т)

Параметры регионарного метастазирования (К)

Параметры отдаленного метастазирования (М)

Стадия РЖ

Т1

¡(17%)

14(20,9%)

! (18,2%)

9 (23,1

Т2

19 (40,4%)

28(41,8%)

19 (43,2%)

14 (35,9%)

ТЗ

19 (40,4%)

20 (29,8%)

14(31,8%)

Т4

1 (2,1%)

5 (7,4%)

3 (6,8%)

15 (38,5%) 1 (2,6%)

20 (42,6%)

30 (44,8%)

19 (43,2%)

20 (52,6%)

13 (27,6%)

13(19,4%)

11 (25%)

¡(21,1%)

14 (29,8%)

24 (35,8

14(31,8%)

10(26,3%)

МО

40 (85,1%)

60 (89,6%)

37 (84,1%)

37 (94,9%)

М+

7(14,9%)

7 (10,4%)

7(15,9%)

2 (5,1%)

Шстадия

27 (42,2%)

39(41,5%)

25 (42,4%)

23 (44,2%)

III стадия

14(21,9%)

24 (25,5%)

12 (20,3%)

15 (28,8%)

IV стадия

23 (35,9%)

31 (32,9%)

22 (37,3%)

14 (26,9%)

Гистологический тип опухоли_

Кишечный

50 (78,1%)

71 (78,9%)

28 (47,5%)

35 (66%)*

Диффузный

14(21,9%)

19(21,1%)

31 (52,5%)

18 (34%)*

Эндофитный

35 (72,9%)

46 (68,6%)

32 (72,7%)

28 (75,7%)

Тип роста опухоли

Экзофитный

13(27,1%)

16(23,9%)

7(15,9%)

3 (8,1%)

Смешанный

0 (0%)

5 (7,5%)

5(11,3

6(16,2%)

Локализация опухоли

Кардия и в/3 тела

18(39,1%)

19 (28,4%)

2 (5,4%)

! (21,6%)*

С/3 тела

4 (8,7%)

21 (31,3%)**

10(27%)

Н/3 тела выходной отдел

24 (52,2%)

27 (40,3%)

25 (67,6%)

13 (35,1%) 16(43,2%;

Примечание: -*- р < 0,05 столбцов 1 и 3.

-**- р < 0,001 - сравнение данных столбцов 2 и 4 с данными

Таблица 10

Психонейроэндокринные показатели и параметры иммунной системы у больных РЖ женщин в зависимости от параметров функциональной асимметрии мозга Правши Амбидекстры р

ТТГ (иШ/ш!)

N = 25

1,43 (1,03 -г 1,78)

N=18

2 (1,29 -г 3,75)

0,041

АД сист.

110 (105 -г 120)

119 (110 -г 125)

N=19

N = 20

Лимфоцитоз (кл/мкл)

1327 (953-г 1738)

2130 (1182 -г 2372)

0,016

СРЗ* (кл/ мкл)

800 (559 4 1056)

1157 (674 4- 1473)

0,037

СР8+ (кл/ мкл)

291 (247 4 399)

509 (331 4-635)

0,006

СР16*(кл/ мкл)

308 (183-г 381)

400(271 4-511)

0,036

Соп А-индуцированная

пролиферативная активность (имп/мин)

18223 (12263 -г 39841)

33438 (18810 -г 57921)

0,03

Известны экспериментальные данные о влиянии латерализации мозга на показатели иммунной системы (Neveu P.J. et al., 1991; Fu Q.L. et al., 2003; Gontova I.A. et al., 2004; Quaranta A. . et al., 2004; Quaranta A. et al., 2008) и y человека (Kang D.H. et al., 1991; Dane S. et al., 2001; Dane S., 2009). Показано, что предпочтение правой лапы у мышей ассоциируется с более низким уровнем митоген-индуцированной Т-клеточной пролиферации в сравнении с левшами (Neveu P.J. et al., 1991). По данным Quaranta А. и соавторов (2004, 2008) у предпочитающих правую лапу собак наблюдается более низкий относительный и абсолютный лимфоцитоз и более низкий уровень экспрессии генов IL-2 и IL-6, чем у «леволапых». Указанные различия могут быть обусловлены влиянием латерализации мозга на развитие стресс-реакции. Так, у «праволапых» мышей в ответ на бактериально-индуцированный стресс наблюдается более высокий уровень кортизола и более высокий уровень IL-1 в плазме, чем у леволапых (Kim D. et al., 2004; Neveu P.J., Moya S., 1997). По данным литературы y человека взаимосвязь параметров иммунной системы с ФМА не столь однозначна (Kang D.H. et al., 1991; Dane S. et al., 2001; Dane S., 2009).

У больных раком желудка женщин показана ассоциация правшества с более низким уровнем ТТГ и депрессией Т-клеточного звена иммунной системы. ТТГ является центральным компонентом ГГНО оси и регулирует гормональную активность ЩЖ и, соответственно, метаболические процессы в организме. Уровень ТТГ, в свою очередь, регулируется рилизинг-гормоном и, в большей степени, уровнем гормонов ЩЖ (ТЗ и Т4) в периферической крови, по принципу обратной связи. Гормоны ЩЖ в пределах нормального физиологического диапазона играют значимую роль в регуляции параметров иммунной системы, в частности, регулируют численность популяции лимфоцитов и обеспечивают коммуникацию между клетками иммунной системы в ходе иммунного ответа на антиген (Dorshkind К., Horseman N., 2001; Wang Н.С., Klein J.R., 2001; Ribeiro-Carvalho M.M. et al., 2007; Hodkinson C.F. et al., 2009). Таким образом, снижение уровня ТТГ и Т-клеточная иммуносупрессия могут быть взаимосвязанными процессами.

Нами ранее получены данные о том, что среди больных аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) значимо чаще встречаются амбидекстры, чем в здоровой популяции (Катерлина И.Р. и др., 2010). У пациентов с АИТ наблюдается более низкий уровень ТТГ и увеличение объема щитовидной железы. Хотя у здоровых получены различия по объему ЩЖ в зависимости от параметров ФМА, но не получено различий по уровню ТТГ.

Iishi H. и коллеги (1993) приводят данные о более ранних сроках развития РЖ у экспериментальных животных при одновременном с канцерогеном назначении L-тироксина (Т4). При этом назначение L-тироксина не влияло на гистологический тип РЖ. Влияние уровня ТТГ, уровня гормонов ЩЖ на опухолевую прогрессию у человека не изучено.

Далее приведен анализ взаимосвязи уровня ТТГ в периферической крови с параметрами злокачественного роста при РЖ.

Уровень ТТГ в периферической крови и клинико-патологические характеристики РЖ. Больные РЖ распределены в три группы: Группа 1 - с уровнем ТТГ в пределах нижнего квартиля нормы (менее 0,9 uIU/ml), Группа 2 - со средними значениями кортизола (от 0,9 до 2 uIU/ml), Группа 3 - уровень ТТГ в пределах верхнего квартиля нормы и выше (более 2 uIU/ml). Женщины указанных групп не различались по клинико-патологическим характеристикам РЖ. В тоже время у мужчин с уровнем ТТГ ниже 0,9 uIU/ml чаще наблюдается диффузный гистологический тип РЖ (р = 0,01) и более проксимальная локализация опухоли в сравнении с мужчинами с более высоким уровнем ТТГ (рис.13 и 14).

а)

Менее 0,9 От 0,9 до 2 Более 2

□ Кишечный тип в Диффузный тип

Менее 0,9 От 0,9 до 2 Более 2 □ Кишечный тип и Диффузный тип

Рис.13. Уровень ТТГ в периферической крови и гистологический тип РЖ: а) у мужчин; б) у женщин

Примечание: по оси абсцисс - содержание ТТГ в крови в иШ/т1; а) N =58; -*- р=0,011 - в сравнении с группой «Менее 0,9»; б) N = 43.

а)

Менее 0,9 От 0,9 до 2

Менее 0,9 От 0,9 до 2 Более 2 □ Кардия и в/3 тела в СЗ тела в W3 тела и antrum □ Кардия ив/3 тела в С/3 тела в W3 тела и antrum

Рис. 14. Уровень ТТГ в периферической крови и локализация опухоли: а) у мужчин; б) у женщин

Примечание: по оси абсцисс - содержание ТТГ в крови в uIU/ml; а) N = 35; -*- р = 0,046; **- р= 0,026 - сравнение с группой «Менее 0,9»; б) N = 32.

У мужчин с уровнем ТТГ в пределах нижнего квартиля нормы в сравнении с мужчинами с уровнем ТТГ в пределах верхнего квартиля нормы и выше выявлен более высокий уровень кортизола (р = 0,018), при дыхательной пробе на уровне сегментарного контура регуляции PC наблюдается сдвиг вегетативного баланса в направлении симпатотонии (повышение LF/HF, LF пот и снижение HF, HF%, HF пот), повышенное содержание активированных CD4+- и С08+-лимфоцитов (р = 0,049 и р = 0,05), тенденция к снижению содержания CD 16+-лимфоцитов и повышению уровня HLA DR-экспрессии на моноцитах, низкие параметры системы торможения поведенческой активности (BIS) (р=0,041) и низкий контроль за проявлениями гнева (р = 0,046) (табл. 11).

У женщин группы «Менее 0,9 uIU/ml» наблюдается более низкое содержание общего количества лимфоцитов (р = 0,03) и субпопуляций CD4+- и С08+-лимфоцитов (р = 0,03) и более высокое содержание С08+-лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR-антиген (р =0,033) в сравнении с женщинами группы «Более 2,0 uIU/ml». У женщин группы «Менее 0,9 uIU/ml» также отмечены более низкие параметры системы торможения поведенческой активности (BIS) в сравнении с группой женщин со средними и высокими нормативными значениями (р= 0,007 и р = 0,003).

Таблица 11

Психонейроэндокринные параметры и показатели иммунной системы у больных РЖ в

зависимости от уровня ТТГ в периферической крови

Менее 0,9 uIU/ml От 0,9 до 2 uIU/ml Более 2 uIU/ml

Мужчины

N=15 N = 28 N=13

Кортизол (nmol/L) 491 (433 -г 642) 456 (386 4- 539) 384 (326 4- 530)*

Моноциты (%) 4(3-9) 3(2 4-5) 3 (2 4- 3)*

CD 16+ (кл/мкл) 283 (126-н 343) 435 (3274-557)# 373 (211 4-513)

Уровень HLA DR экспрессии (мон.) (у.е.) 0,52 (0,48 -г 0,55) 0,46 (0,43 4- 0,53)# 0,49 (0,45 4- 0,54)

CD4- HLA DR+ (%) 2,73 (2,28 -г 2,99) 1,96(1,54 4-2,76)* 2,2(1,62 4-2,67)

CD8+ HLA DR- (%) 3,16(2,37 4-4,32) 2,4(1,64 4-3,2)* 2,99 (2,62 4- 3,72)

Параметры BHC при дыхательной нагрузке

HF (мс2) 77 (23 193) 253 (78 4- 655)* 263 (53 4- 590)

HF (%) 6,2 (3,8 -г 13,8) 15,9 (6,0 4- 37,4)* 12(4,84 4-44,1)

LF пот (у.е.) 85,8 (64,9 4- 88,9) 48,7 (28,3 4-72,1)* 55,7 (20,9 4- 84,9)

HF пот (у.е.) 14,2 (11,1 -г 35,1) 51,3 (27,9 4-71,7)* 44,2(15,1 4-79,1)

LF/HF (у.е.) 6,3(1,6 4-9,0) 2,4(0,4 4-4,1)* 2,2 (0,4 4- 4,8 )

N=15 N = 31 N=13

BIS -0,11 (-1,29 4-0,47) 0,41 (-0,38 4- 1,08)* -0,22 (-0,49 4- 1,08)

Контроль гнева 12 (11 -г 15) 16(14 4-23)* 16,5 (10 4-25)

Женщины

N = 7 N = 21 N=13

Лимфоцитоз (кл/мкл) 603 (500 - 707) 1462 (953 4- 1791)* 1254(1006 4-2167)*

CD3+ (кл/мкл) 374 (2554494,9) 877 (671 4- 1056) 745 (559 4- 1341)*

CD3+ (кл/мкл) 190(120 4-261,59) 564(421,2 4-712)* 551 (412 4-931)*

CD8+ HLA DR+ (%) 8,07 (7,91 4-8,24) 2,8 (2,23 4- 3,44)* 2,72(1,78 4-4,4)*

BIS 0,05 (-0,68 4-0,47) 1,06 (0,61 4- 1,39)** 1,18 (0,24 4- 1,54)**

Примечание: -*-р < 0,05, **- р < 0,01 и # - различия на уровне тенденции - сравнение с больным с уровнем ТТГ «менее 0,9 иШ/т1».

Таким образом, у мужчин с нормативно низким уровнем ТТГ, сопряженным с повышением симпато-адреналовой активности, наблюдается более частая встречаемость диффузного гистологического типа РЖ в сравнении с пациентами с более высоким уровнем ТТГ. У женщин не получено прямой взаимосвязи уровня ТТГ в крови с гистологическим типом РЖ. Тем не менее, у пациенток-правшей наблюдается снижение содержания ТТГ в крови в сравнении с амбидекстрами, что сопряжено с более частой встречаемостью диффузного гистологического типа РЖ. Низкий уровень ТТГ у больных РЖ женщин, как и правшество, ассоциируется с супрессией Т-клеточного звена иммунной системы. Полученные данные позволяют предположить, что уровень функциональной активности ЩЖ связан с процессами дифференцировки клеток РЖ.

Получены данные о том, что у больных РЖ мужчин и женщин нормативно низкий уровень ТТГ сопряжен с низкими параметрами системы поведенческого торможения (BIS) в сравнении с пациентами с более высоким уровнем ТТГ, то есть, с меньшей чувствительностью к аверсивным («отрицательным») стимулам. Таким образом, результаты о связи левополушарного доминирования с нормативно низким уровнем ТТГ и более низкими значниями BIS у больных РЖ женщин согласуются с известными данными о том, что положительные эмоциональные переживания связаны с левым полушарием, отрицательные - с правым (Ochsner KN et al., 2004; Kim SH, Hamann S„ 2007; Barrös-Loscertales A et al„ 2010). В литературе нет сведений о связи поведенческих стратегий с опухолевой прогрессией. Отсутствуют данные о сопряженности поведенческой активности (в рамках рассматриваемой теории Дж. Грея) с параметрами эндокринной системы.

В настоящей работе проведено исследование модулирующего влияния широкого спектра параметров психо-эмоциональной реактивности: поведенческих стратегий (систем поведенческой активации и поведенческого торможения (BAS/BIS), параметров агрессии, степени напряжения психологических защит, уровня депрессии на опухолевую прогрессию у больных РЖ. Наиболее значимая взаимосвязь выявлена при изучении ассоциации уровня алекситимии с клинико-патологическими характеристиками РЖ.

Алекситимия является общепризнанным фактором риска развития психосоматических заболеваний. Одним из механизмов соматизации при алекситимии принято считать невозможность вербализовать свои чувства, так и неспособность к эмоциональной экспрессии. Принято различать первичную алекситимию, которая обусловлена физиологическими особенностями (функциональные нарушения на уровне мозолистого тела, нарушение связи между структурами лимбической системы и корой) и вторичную, которая не имеет явной физиологической основы, является в большей степени психическим процессом, выполняя функции психологической защиты. До сих пор причины алекситимии, особенно инициирующие и сопровождающие ее физиологические механизмы, не ясны.

Частота встречаемости алекситимии среди здоровых составляет около 10-15% (Honkalampi К. et al., 2000). По данным Todarello О. и соавторов (1995, 1997) уровень алекситимии у больных ЗНО значимо выше, чем у здоровых лиц. В то же время имеются данные о том, что у больных раком кожи, РЖ, раком легкого уровень алекситимии значительно превышает нормативные значения, тогда как при раке молочной железы -соответствует норме (Касимова JI.H., Илюхина Т.В., 2007).

В настоящей работе исследована связь алекситимии с клинико-патологическими характеристиками РЖ.

Алекситимия и клинико-патологические характеристики РЖ. У больных РЖ поло-возрастных различий по частоте встречаемости алекситимии не обнаружено. У 14% обследованных больных РЖ не обнаружено алекситимии (менее 62 у.е.), у 32% выявлены алекситимические черты (от 62 до 74 баллов) и у 54% пациентов диагностирована алекситимия (более 74 баллов).

Больные РЖ распределены в две группы: Группа 1 - низкий уровень алекситимии (74 и менее баллов) и Группа 2 - высокий уровень алекситимии - алекситимики (более 74 баллов). У больных РЖ мужчин алекситимиков наблюдается более частое отдаленное метастазирование (р = 0,05) и чаще встречается IV (р = 0,025) и реже I-II стадия РЖ (р=0,009) в сравнении с пациентами оппозитной группы (рис.15 и 16).

а)

б)

юо -

90 ■ 80 70 -60 50 -40 30 20 10 -0 -

74 у.е. и менее 74 у.е. и более

□ МО □ М+

100 -90 -80 ■ 70 60 ■ 50 40 30 20 10 -О -

14,3%

74 у.е. и менее 74 у.е. и более

□ МО □ Mf

Рис.15. Алекситимия и отдаленное метастизирование у больных РЖ: а) мужчин; б) женщин Примечание: а) N = 55; -*-р< 0,05; б) N = 45.

а)

74 у.е. и менее 74 у.е. и более

□ HI □ III □ IV

Рис. 16. Алекситимия и стадия РЖ: а) мужчин; б) женщин Примечание: а) N = 55; -**-р < 0,01; б) N = 45.

Кроме того, у мужчин - алекситимиков с I-I1 стадией РЖ достоверно хуже показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости в сравнении с мужчинами без алекситимии (рис.17). Больные РЖ женщины не различались по клиническим характеристикам опухолевого процесса и отдаленным результатам лечения в зависимости от наличия алекситимических черт.

а)

100 90 80 70 60 60 40 30 20 10 0

1-летняя 2-летняя 3-летняя

—•—74 у.е. и менее —■— Более 74 у.е. —»—74 у.е. и менее —■— Более 74 у.е.

Рис.17. Алекситимия и параметры выживаемости больных РЖ 1-П стадии: а) мужчин, б) женщин

Примечание: а) N = 21; б) N = 17; -*** р < 0,0001.

Оказалось, что у больных РЖ мужчин-алекситимиков в сравнении с пациентами без алекситимии наблюдается более низкий уровень инсулина (р = 0,033), сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (более низкое и/НР-соотношение) (р = 0,02), более высокие значения НР (р = 0,05), высокая подвижность процессов возбуждения (р = 0,017) на фоне низкой подвижности торможения (р = 0,001) и высокой его инертности (р = 0,003) и более низкие параметры второй сигнальной системы (р = 0,017), ниже параметры отсроченной кратковременной памяти (р = 0,004) (табл. 12).

Таблица 12

74 и менее баллов Более 74 баллов Р

N=14 N=12

Инсулин (до операции) (иШ/ш1) 9,2 (6 -г 23,8) 4,2 (3,54-6,8) 0,033

N = 22 N = 27

Уровень сахара (до операции) 5,4 (4,4 6) 5,1 (4,55 4-5,4)

Уровень сахара (первые сутки после операции) 6,6 (5,3 -=- 8,7) 5,1 (4,5 4-7,1) 0,01

N = 23 N = 24

НР(%) 33 (20,5 4- 88,5) 50,4 (32, 14- 131,5) 0,05

1Л7НР (у.е.) 2,63(1,4 4-3,93) 1,60 (0,9 64- 2,86) 0,02

Подвижность возбуждения (у.е.) 67 (57 4- 77) 77 (73 4- 85) 0,017

Подвижность торможения (у.е.) 64 (60 4- 68) 52 (36 4- 60) 0,001

Инертность торможения (у.е.) 57 (43 4- 60) 70 (60 4- 80) 0,003

Параметры второй сигнальной системы (у.е.) 70 (60 4- 74) 61 (55 4-68) 0,017

Кратковременная память (у.е.) 5 (3 4- 6) 3(2 4-4) 0,004

Больные РЖ женщины в зависимости от параметров алекситимии не различались по уровню инсулина и сахара крови. В то же время у больных РЖ женщин с алекситимией наблюдаются более высокие показатели, отражающие активность парасимпатического отдела ВНС (более низкое и/НР-соотнощение (р = 0,02), Мо (мода) (р=0,027) и тенденция к повышению НР-компоненты (р = 0,055)), более высокая инертность процессов торможения

(р = 0,008) и более низкие параметры кратковременной памяти (р = 0,014), кроме того, более низкий уровень раздражительности (р = 0,04) и более редкое использование отрицания (р=0,04), замещения (р = 0,04) и проекции (р = 0,004) (табл. 13).

Таблица 13

Психонейроэндокринные параметры у больных РЖ женщин с разным уровнем алекситимии

74 и менее баллов Более 74 баллов Р

N=18 N = 25

Параметры В НС в покое

НИ (мс") 40,4(39,1 - 140) 101 (57,4-г 186) 0,055

и/НР (у.е.) 2,1 (2,0-г 3,2) 1,5 (0,852 - 1,91) 0,02

Мо (сек) 0,83 (0,79 -г 0,99) 0,84 (0,79 - 0,95) 0,027

N = 23 N = 24

Инертность торможения (у.е.) 47 (40 -г 50) 67 (47 - 73) 0,008

Кратковременная память (у.е.) 7(6-8) 6(4-7) 0,014

Раздражительность (у.е.) 45 (36 - 63) 18(18-36) 0,04

Замещение (у.е.) 0,2 (0,1-0,3) 0,07(0-0,14) 0,04

Отрицание (у.е.) 0,55 (0,36 - 0,64) 0,22(0,13-0,36) 0,041

Проекция (у.е.) 0,75 (0,67 -г 0,75) 0,54 (0,46 - 0,59) 0,004

Таким образом, у больных РЖ мужчин алекситимия сопряжена с диссеминацией опухоли и худшими параметрами одно-, двух- и трехлетней выживаемости в сравнении с мужчинами без алекситимии. При РЖ у мужчин алекситимия ассоциируется со снижением уровня инсулина, сдвигом вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии, преобладанием процессов возбуждения в ЦНС над процессами торможения, инертностью высших психических процессов (абстрактно-логического мышления, кратковременной памяти).

Как показано выше, при РЖ у мужчин на фоне более частой встречаемости del/del генотипа гена DBH 5'ins/del наблюдается нормативно низкий уровень инсулина, относительная парасимпатотония и алекситимия, которые, согласно полученным результатам, являются сопряженными (взаимосвязанными) параметрами.

Больные РЖ женщины не различались по клинико-патологическим характеристикам процесса и отдаленным результатам лечения в зависимости от наличия алекситимических черт. В то же время, алекситимия у женщин, с одной стороны, сопряжена со сдвигом вегетативного баланса в направлении парасимпатотонии, инертностью процессов торможения в ЦНС, низкими параметрами кратковременной памяти, с другой - более низким напряжением бессознательных защитных механизмов психики (более редким использованием отрицания, замещения, проекции). Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных РЖ женщин алекситимия обусловлена и нейрофизиологическими особенностями (парасимпатотонией, особенностями баланса процессов возбуждения и торможения в ЦНС), и в то же время, имеет характеристики вторичного психического процесса, выступая в качестве психологической защиты.

Полученные данные свидетельствуют о значимости алекситимии как одного из патогенетически значимых механизмов модуляции течения злокачественного процесса при РЖ у мужчин. Тендерные различия сопряженности алекситимии с клиническими характеристиками РЖ и обусловливающие их причины описаны в настоящем исследовании впервые.

Таким образом, в настоящем исследовании проведено патогенетическое обоснование влияния нервной, эндокринной систем, особенностей психо-эмоциональной реактивности на клиническое течение и исход злокачественного процесса у больных РЖ.

Выявлены половые и возрастные различия в нейроэндокринной регуляции клинического течения рака желудка.

Описана генетическая компонента указанных различий на основе изучения связи опухолевой прогрессии и гистологического типа опухоли с полиморфизмом генов, регулирующих уровень нейромедиаторов (норадреналина и дофамина) и оценки влияния указанных полиморфизмов на регуляторные механизмы и эффекторные элементы изучаемых систем. Получены данные о норадренергической регуляции опухолевой прогрессии, сопряженности дофаминергической регуляции и параметров ФМА с гистологическим типом РЖ.

Показана роль алекситимии в опухолевой прогрессии у больных раком желудка и описаны ее генетические и физиологические корреляты.

Учитывая то, что опухоль является важным системообразующим компартментом в организме больного ЗНО, особенности функционирования нейромедиаторных систем мозга, и как следствие, ГГНО активность и ВНС влияют на опухолевую прогрессию и гистологический тип РЖ (рис.18). Выявлено, что уровень ГГНО активности, симпато-парасимпатического баланса, психо-эмоциональной реактивности и функционально связанных с ними систем и процессов, обеспечивающих адаптационные резервы организма, обусловлены индивидуальными особенностями генетической регуляции функционирования нейромедиаторных систем. При этом нами показано, что указанные особенности обусловлены полом и возрастом больных.

Полиморфизм гена DBH Полиморфизм гена DAT

I i

Уровень норадреналина Уровень дофамина

I 1

ПОЛ ГГНО (кортизол, пролактин, ТГГ) ВОЗРАСТ

ВНС (симпато-парасимпатический баланс) Психо-эмоциональная реактивность

I-1 ФМА

_JL _^

Опухолевая /^^Гистологический прогрессия J тип

Рис.18. Схема психонейроэндокринной модуляции, обусловливающей индивидуальные различия клинического течения заболевания у больных РЖ

Генетически обусловленный различный уровень функционирования нейромедиаторных систем мозга определяет различия в функционировании регуляторных систем организма, способных как опосредованно, через опухолевое микроокружение, так и непосредственно, через соответствующие рецепторы, влиять на пролиферацию, дифференцировку, инвазивные свойства опухолевых клеток и, следовательно, опухолевую прогрессию, по сути определяющую клиническое течение заболевания. В работе получены новые данные о том, что генетически обусловленные индивидуальные различия в функционировании регуляторных систем организма могут предрасполагать как к дефициту адаптационных резервов (гомозигы по низко активным аллелям гена ОВН), так и к чрезмерно высокой активности стресс-реализующих систем (гомозиготы по высоко активным аллелям), что в обоих случаях сопряжено с неблагоприятным течением

заболевания (рис.19). Получены данные о том, что эффекты низко активных генотипов гена иВН проявляются сдвигом вегетативного баланса в направлении парасимпатотонии, нормативно низким уровнем инсулина, алекситимией. Эффекты высоко активных генотипов - высокой активностью ГГНО, симпатотонией, высоким уровнем пролактина.

В литературе описаны механизмы, посредством которых реализуются эффекты высокого уровня симпато-адреналовой активности на опухолевую прогрессию. Механизмы, потенцирующие опухолевую прогрессию и худшие показатели выживаемости при низком уровне симпатической активности, требуют дальнейшего исследования (рис.19).

Клииико-тологические тктеристики РЖ

Механизмы

(данные итературы)

ИНВАЗИВНОСТЬ ОПУХОЛИ t (Т t) МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ | (N | М t)

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ f (N f М Т)

VEGF f

Нарушение репарации ДНК STAT3 j

MMPs f

Клетки опухоли Микроокружение опухоли

¡г Микроокружение

Клетки опухоли

опухоли

Уровень психонейро идокринной регуляции

Симпатический отдел ВНС | Инсулин | Алекситимия

НОРАДРЕНАЛИН I

Симпатический отдел ВНС f Кортизол | Пролактин |

НОРАДРЕНАЛИН f

GG, GA генотип (DBH G444A) ins/del генотип (DBH 5- 'ins/del)

АА генотип (DBH G444A)

del/del генотип (DBH 5- 'ins/del) ins/ins генотип (DBH 5- 'ins/del)

44-59% больных РЖ

олекулярио-четический уровень

23-33% больных РЖ

18-23% больных РЖ

Рис.19. Психонейроэндокринная модуляция опухолевой профессии у больных раком желудка, обусловленная полиморфизмом гена дофамин-Р-гидроксилазы (DBH G444A и DBH 5-'ins/del), регулирующим уровень норадреналина

Итак, особенности нейроэндокринной регуляции и психо-эмоциональной реактивности у больных РЖ, обусловленные полиморфизмом генов, детерминирующих активность

ключевых стреее-реализующих нейромедиаторов, патогенетически связаны с характером клинического течения и исходом злокачественного процесса.

Полученные данные являются патогенетической основой для разработки дополнительных критериев прогноза. В работе определены показатели (генотипы генов DBH и DAT), психонейроэндокринные параметры (показатели симпато-парасимпатического баланса, уровень стресс-ассоциированных гормонов, параметры ФМА, алекситимия), которые могут быть потенциальными критериями индивидуального прогноза РЖ у человека. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью подтверждения их клинической значимости.

Представленные результаты указывают на необходимость разработки избирательной медикаментозной коррекции нейровегетативных состояний, способствующих агрессивному клиническому течению рака желудка. Более того, в литературе обсуждается вопрос о влиянии уровня нейромедиаторов на эффективность противоопухолевой терапии (Schuller Н.М., 2008; Li Z.J., Cho С.Н., 2011). В частности, препараты, ингибирующие передачу ростовых сигналов через рецептор эпидермального фактора роста и подавляющие ангиогенез, существенно снижают эффективность в присутствии высокого уровня норадреналина, который стимулирует те же мишени.

Диагностика уровня стресс-реализующих систем с последующей медикаментозной коррекцией нейровегетативного баланса для повышения эффективности противоопухолевой терапии может рассматриваться в качестве перспективного направления дальнейших исследований.

ВЫВОДЫ:

1. Особенности нейроэндокринной регуляции и психо-эмоциональной реактивности, в том числе, обусловленные возрастом и полом, патогенетически связаны с характером клинического течения и исходом злокачественного процесса у больных раком желудка. При этом активность нейроэндокринной системы и психо-эмоциональная реактивность у больных раком желудка связаны с полиморфизмом гена дофамин-р-гидроксилазы DBH (DBH G444A rs77905, DBH 5'-ins/del) и полиморфизмом гена обратного транспортёра дофамина DAT (DATГ).

2. Агрессивное клиническое течение злокачественного процесса связано с высоким уровнем активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а также, со сдвигом симпато-парасимпатического баланса в сторону парасимпатотонии, который сопряжен и с худшими параметрами выживаемости после радикального лечения больных РЖ.

3. У больных РЖ с вариантным АА генотипом гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH A444G (rs 77905) независимо от пола чаще наблюдаются более глубокая опухолевая инвазия стенки желудка, более частое метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и более низкие показатели однолетней выживаемости после радикального лечения, чем у больных с GG генотипом.

4. Влияние вариантного генотипа гена DBH G444A на опухолевый рост опосредовано особенностями вегетативной регуляции. Так, у больных раком желудка указанный генотип ассоциируется с повышением частоты сердечных сокращений, что является следствием вегетативного дефицита, и проявлением психастении. У здоровых носителей АА генотипа гена DBH G444A наблюдается тенденция к гипотонии и сдвиг симпато-парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии в сравнении с носителями функционально полноценного генотипа.

5. Выявлены поло-возрастные различия во взаимосвязи показателей нейроэндокринного баланса и параметров опухолевого роста при раке желудка, обусловленные полиморфизмом гена дофамин-бета-гидроксилазы DBH 5'ins/del.

6. У больных РЖ мужчин с нормативно высоким уровнем утреннего кортизола наблюдается более агрессивное течение злокачественного процесса. Высокий уровень кортизола у мужчин ассоциирован с функционально активным ins/ins генотипом гена DBH (5'ins/del полиморфизм), определяющим высокий уровень норадреналина, и сопряжен со снижением уровня тиреотропного гормона и сдвигом симпато-парасимпатического баланса в сторону симпатотонии.

7. У мужчин со сдвигом симпато-парасимпатического баланса в сторону парасимпатотонии чаще встречается метастатический рак желудка и худшие параметры выживаемости при I-II стадии в сравнении с мужчинами с высоким уровнем симпатической активности. Сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии при раке желудка у мужчин сопряжен с алекситимией и со снижением уровня инсулина, что ассоциируется с низко функциональным del/del генотипом гена DBH (5'ins/del полиморфизм).

8. У пациенток в возрасте до 50 лет наблюдается высокий уровень стресс-реализующих гормонов, сопряженный с высокой вегетативной реактивностью при нагрузочных пробах в сравнении с больными женщинами более старшего возраста и группой здоровых женщин. Высокая активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и высокая вегетативная реактивность у «молодых» женщин сопряжены с прогностически неблагоприятными клиническими характеристиками рака желудка. У женщин молодой группы (до 50 лет) чаще встречается ins/ins генотип гена DBH (5'ins/del полиморфизм) в сравнении с пациентками более старшего возраста и здоровыми женщинами.

9. У женщин при раке желудка показана ассоциация повышения уровня пролактина с функционально высокоактивным 10/10 генотипом гена обратного захвата дофамина (полиморфизм DAT1 VNTR), свидетельствующая о его генетической детерминации.

10. У больных раком желудка женщин с высоким уровнем пролактина (в пределах верхнего квартиля нормативных значений и выше) в сравнении с пациентками с более низким уровнем пролактина чаще регистрируется метастатическое поражение лимфатических узлов второго порядка и циркулярное опухолевое поражение желудка. Нормативно высокий уровень пролактина ассоциируется с более высокими показателями системы активации поведения (BAS), высоким уровнем негативизма, обиды.

11. У женщин с 10/10 генотипом гена обратного захвата дофамина (DAT1 VNTR полиморфизм) чаще встречается диффузный гистологический тип рака желудка и более проксимальная локализация опухоли.

12. У больных раком желудка наблюдается ассоциация параметров функциональной межполушарной асимметрии с гистологическим типом опухоли, гормональной активностью и морфо-функциональными показателями иммунной системы. У женщин-правшей в сравнении с амбидекстрами чаще встречается диффузный гистологический тип рака желудка, снижение уровня тиреотропного гормона и супрессия Т-клеточного звена иммунной системы. У мужчин нормативно низкий уровень тиреотропного гормона также ассоциирован с диффузным гистологическим типом рака желудка.

13. У больных раком желудка мужчин с алекситимией на фоне высокой инертности процессов торможения в ЦНС и сдвига вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии, обусловленного более частой встречаемостью del/del генотипом гена DBH (5'ins/del полиморфизм), наблюдается более частое отдаленное метастазирование и низкие показатели выживаемости в сравнении с пациентами оппозитной группы.

14. Алекситимия у больных раком желудка женщин ассоциируется со сдвигом вегетативного баланса в направлении парасимпатотонии, с инертностью процессов торможения в ЦНС, нарушениями кратковременной памяти и более низким напряжением бессознательных защитных механизмов психики: отрицания, замещения и проекции.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вардосанидзе К.В., Соловьева И.Г., Егоров Д.Н., Васильев C.B., Черенкова М.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при раке желудка// Тез. докл. десятой научно-практической конференции МКБ №1 «Актуальные вопросы современной медицины».- г.Новосибирск.- 2000,- С.53-55.

2. Коненков В.И., Егоров Д.Н., Короткова И.Ю., Абрамов В.В., Соловьева И.Г. Иммуногенетические особенности больных раком желудка с разной активностью отделов ВНС//Доклады АН.- 2000.- Т.373.- №4.

3. Основы нейроиммунологии / Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Гонтова И.А., Козлов В.А., Маркова Е.В., Повещенко А.Ф., Ребенке Н.М., Соловьева И.Г., Сорокин O.B. - М.: Академия наук о Земле. 2004.-100с.

4. Основы нейроиммунологии / Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Гонтова И.А., Козлов В.А., Маркова Е.В., Повещенко А.Ф., Ребенке Н.М., Соловьева И.Г., Сорокин О.В. - Новосибирск, 2004.-263с.

5. Соловьева И.Г., Егоров Д.Н., Черенкова М.М., Вардосанидзе К.В., Черных Е.Р., Абрамов В.В. Экспрессия HLA-DR на моноцитах и результаты лечения больных раком желудка//Медицинская иммунологня.-2004.- Т.6.- №6.- С. 523-528.

6. Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Соловьева И.Г., Черенкова М.М., Абрамов В.В. Отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка у больных с разной активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы//Вестник НГУ.-Т.З.-вып.4.-2005.- С.20-23.

7. Короткова И.Ю., Егоров Д.Н., Соловьева И.Г., Черенкова М.М., Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Коненков В.И. Иммуногенетический прогноз отдалённых результатов оперативного лечения больных раком желудка // Вопросы онкологии.- 2005.- Т. 51, №6.- С.672-679.

8. Бергельсон Е.Ю., Козлов В.А., Соловьева И.Г., Леонова М.И., Непомнящих В.М., Кожевников B.C., Меледина И.В., Старостина Н.М. Исследование взаимозависимости показателей дивергентного мышления и функциональных показателей иммунной системы при различных иммунопатологических состояниях// Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике/Под ред. В.А.Козлова.- Новосибирск, 2006,- С.141-145.

9. Егоров Д.Н., Соловьева И.Г., Черенкова М.М., Сидоров C.B., Кожевников B.C., Абрамов В.В. Влияние вегетативной регуляции на отдаленные результаты радикального хирургического лечения рака желудкаУ/Сибирский онкологический журнал.- 2006.-№4(20).- С.20-26.

10. Соловьева И.Г., Абрамов В.В., Труфакин C.B., Коненков В.И., Останин A.A., Козлов

B.А. Сопряженность уровня цитокинов в сыворотке с нейрофизиологическими показателями у здоровых людей/ЛДитокины/ Под.ред. акад. В.А. Козлова, 2006, 130с.

И. Соловьева И.Г., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Кожевников B.C., Абрамов В.В., Козлов В.В. Параметры иммунитета у больных раком желудка//Вопросы онкологии.-2006.-Т.52.-№3.- С.305-308.

12. Соловьева И.Г., Зарубенков O.A., Егоров Д.Н., Черенкова М.М., Стенина A.C., Кожевников B.C., Труфакин C.B., Абрамов В.В. Функциональная асимметрия головного мозга и отдаленные результаты лечения больных раком желудка//Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике/Под ред. В.А.Козлова.- Новосибирск, 2006.- С.221-226.

13. Абрамова Т.Я., Соловьева И.Г., Мнледина И.В., Кожевников В.В., Труфакин

C.B., Непомнящих В.М., Сизиков А.Э., Старостина Н.М., Абрамов В.В. Патогенетическая разнородность иммунопатологических заболеваний на основе выделения вариантов взаимосвязанных клинических, иммунологических и неврологических особенностей //Бюллетень СО РАМН.-2007.-№2 (124).- С.47-53.

14. Бухтояров О.В., Соловьева И.Г., Кожевников B.C. Психоиммунологические корреляции у больных раком желудка на фоне гипносуггестивной терапии// Аллергология и иммунология. - 2007.- Т. 8, №1. - С. 83.

15. Бухтояров О.В., Кожевников B.C., Самарин Д.М., Соловьева И.Г., Пронкина Н.В., Шишкова И. В., Козлов В.А. Гипносуггестивная коррекция иммунного статуса больных злокачественными новообразованиями// Вопросы онкологии. -2007. - Т. 53, № 6. - С. 699-703.

16. Соловьева И.Г., Смольникова М.В., Губина М.А., Дортман В.В., Кожевников B.C., Меняева Е.В., Коненков В.И., Абрамов В.В. Ассоциация аллелей гена IL10(G-1087A) с уровнем пролактина и инсулина в периферической крови у здоровых европеоидов// Материалы научной конференции «Дни иммунологии в Сибири».-Омский научный вестник.-2007. - №3 (61), приложение 2.

17. Соловьева И.Г., Губина М.В., Стенина A.C., Соболева Д.Е., Лещинская В.В., Ромащенко А.Г., Абрамов В.В. Полиморфизм гена дофамин-Р-гидроксилазы и психонейроиммунологические параметры у здоровых европеоидов// Материалы второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии»,- Томск, 2008,- С. 215-217.

18. Соловьева И.Г., Стенина A.C., Егоров Д.Н., Вардосанидзе В.К., Кожевников B.C., Абрамова Т.Я., Труфакин С.В., Абрамов В.В. Гуморальное звено иммунной системы, нейрофизиологические параметры и особенности клинического течения рака желудка// Материалы научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008»,- Сибирский медицинский журнал.- 2008,- Том 23.-№3,- С.115-116.

19. Соловьева И. Г., Губина М. А., Стенина А. С., Абрамова Т. Я., Соболева Д. Е., Кожевников В. С., Ромащенко А. Г., Короленко Ц. П., Абрамов В. В. Молекулярно-генетические аспекты психонейроиммунных взаимоотношений у здоровых европеоидов//Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-2009.-№2 (53).- С.10-13.

20. Соловьева И.Г., Короленко Ц.П., Губина М.А., Абрамов В.В. Психоэмоциональные особенности и полиморфизм гена дофамин-ß-гидроксилазы 444 G/A у больных раком желудка// Сибирский вестник психиатрии и нарколопш.-2009.-№2 (53).- С.78-80.

21. Соловьева И.Г., Щербакова Л.В., Кожевников B.C., Абрамов В.В., Козлов В.А. Возможности использования факторного анализа для исследования ассоциаций параметров иммунной системы с клиническими характеристиками рака желудка//Медицинская иммунология.- 2010.-№1-2.- С.59-64.

22. Соловьева И.Г., Сарычева Ю.В., Ласовская Т.Ю., Лещинская В.В. «Алекситимия и рак желудка: тендерные различия»// Сибирский вестник психиатрии и наркологии,- 2010.-№1.- С.40-41.

23. Стенина A.C., Соловьева И.Г., Кожевников B.C. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., Козлов В.А. Персистенция Helicobacter pylori и иммунной статус у больных раком желудка с различной функциональной межполушарной асимметрией головного мозга// Вестник Уральской медицинской академической науки.-№3(31).-2010.- С.128-132.

24. Стенина A.C., Абрамова Т.Я., Соловьева И.Г., Кожевников B.C. Абрамов В.В. Вегетативный баланс и параметры иммунной системы у больных раком желудка с различным характером функциональной межполушарной асимметрии головного мозга// Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрией и пластичности мозга. Экспериментальные и теоретические аспекты нейропластичности».- М.: Научный мир.-2010.- С.251-256.

25. Катерлина И.Р., Изранов В.А., Соловьева И.Г., Рымар О.Д., Насонова Н.В., Абрамов В.В. Межполушарная асимметрия головного мозга и морфологическая асимметрия щитовидной железы // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология клиническая медицина. - 2010. - Т.8. - Вып. 1. -С. 129-132.

26. Соловьева И.Г., Губина М.А., Ромащенко А.Г., Черенкова М.М., Понебратец О.Ю., Широков Р.В., Абрамова Т.Я., Сидоров C.B., Чердынцева Н.В., Козлов В .А. Полиморфизм гена дофамин-р-гидроксилазы, параметры вегетативной регуляции и клинико-патологические характеристики злокачественного процесса у больных раком желудка// Сибирский онкологический журнал.- 2011. -№5.- С. 46-51.

27. Стенина A.C., Абрамова Т.Я., Соловьева И.Г., Кожевников B.C., Абрамов В.В. Иммунный статус и вегетативный баланс у больных раком желудка с различной функциональной межполушарной асимметрией головного мозга//Российский аллергологический журнал.- 2011.- N4,- вып.1,- С.361-362.

28. Соловьева И.Г., Губина М.А., Ромащенко А.Г., Черенкова М.М., Широков Р.В., Стенина A.C., Кожевников B.C., Абрамова Т.Я., Козлов В.А. Полиморфизм гена дофамин-р-гидроксилазы 444 G/A: параметры иммунной системы и клинические характеристики рака желудка// «Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» Материалы 8-й отчетной конференции НИИ КИ СО РАМН,- Новосибирск.- 2011.- С.49-50.

29. Стенина A.C., Абрамова Т.Я., Соловьева И.Г., Кожевников B.C.,

Абрамов В.В.

Параметры иммунной системы и вегетативный баланс у больных раком желудка с различной функциональной межполушарной асимметрией головного мозга при персистенции Helicobacter ру1оп//«Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике» Материалы 8-й отчетной конференции НИИ КИ СО РАМН,- Новосибирск.- 2011.- С. 110-112.

30. Стенина A.C., Соловьева И.Г.,

Егоров Д.Н.

, Кожевников B.C.,

Абрамов В.В.

Абрамова Т.Я. Влияние латерализации функций головного мозга на иммунныи ответ у больных раком желудка// Сибирский онкологический журнал,- 2011.-приложение № 1 «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», Материалы VI региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В.Васильева.- С.108-109.

31. Абрамова Т.Я., Смык A.B., Соловьева И.Г., Дёмина Д.В., Леонова М.И., Труфакин C.B., ¡Абрамов В. В J Психофизиологические и иммунологические характеристики больных бронхиальной астмой и здоровых мужчин с различной функциональной асимметрией мозга // Медицинская иммунология.- 2012.- № 1 -2.- С. 75-81.

32. Соловьева И.Г., Губина М.А., Ромащенко А.Г., Шорохов Р.В., Труфакин C.B., Козлов В.А., Чердынцева Н.В. Нейроэндокринная модуляция при раке желудка и полиморфизм гена дофамин-Р-гидроксилазы (G444A, 5'-ins/del): поло-возрастные различия// Материалы VII Сибирского съезда физиологов с международным участием,- Красноярск,- 2012.- С.496-497.

33. Соловьева И.Г., Стенина A.C., Княжева М.А., Соколов А.Б., Абрамова Т.Я., Чердынцева Н.В., Козлов В.А., Абрамов В.В. Функциональная асимметрия мозга и иммунная система: влияние на клинко-патологические характеристики рака желудка//Российский иммунологический журнал.- 2012.- том 6 (14).- №3 (1).- С. 139 -140.

34. Konenkov V.l., Egorov D.N., Korotkova I.Yu., Abramov V.V., Solovjeva I.G. Immunogenetic characteristics of patients with stomach cancer and predominant activity of either sympathetic or parasympathetic autonomic nervous system// Dokl. BioKSci., 2000, V373, №1-6.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую признательность и благодарность д.м.н. Т. Я. Абрамовой, д.м.н., профессору С. В. Сидорову, д.б.н. А. Г. Ромащенко, к.б.н. М. А. Губиной, академику РАМН В. А. Козлову, члену-корреспонденту РАМН Е. Р. Черных, д.м.н., профессору А. А. Останину, д.м.н., профессору С. В. Сенникову, д.м.н., профессору Ц. П. Короленко, д.б.н., профессору А. И. Аутеншлюсу, д.б.н. А. В. Шурлыгиной, д.м.н. В. С. Кожевникову, д.м.н. С. В. Труфакину, д.м.н., профессору А. Ф. Повещенко, к.м.н. О. А. Зарубенкову, к.м.н. М. М. Черенковой, к.м.н. О. В. Сорокину, к.м.н. В. А. Лещинской, к.м.н., доценту Т. Ю. Ласовской, к.м.н. Ю. В. Сарычевой, Р. В. Шорохову, А. С. Стениной за помощь, оказанную при проведении исследований и обсуждении результатов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВНС - вегетативная нервная система

ГАМК -гамма-аминомаслянная кислота

ГГНО - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗНО — злокачественные новообразования

ИМТ - индекс массы тела

МНК - мононуклеарные клетки

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ПАМ — показатель активности моноцитов

ПАН - показатель активности нейтрофилов

РЖ - рак желудка

PC - ритм сердца

ТТГ - тиреотропный гормон

ФИТЦ - флуоресцеина-изотиоцианат

ФМА - функциональная межполушарная асимметрия мозга

цАМФ циклический аденозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

ЦНС - центральная нервная система

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

ЩЖ - щитовидная железа

BAS (behaviour activation system) - система активации поведения BIS (behaviour inhibition system) - система торможения поведения CD - кластер дифференцировки Con-A (concanavalin-A) - конканавалин А DAT (dopamine transporter) - обратный транспортёр дофамина DBH (dopamine beta-hydroxylase) - дофамин-бета-гидроксилаза EGFR (epidermal growth factor receptor) - эпидермальный фактор роста HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) - индекс инсулинорезистентности

IGF (insulin growth factor) — подобный инсулину фактор роста IL (interleukin) - интерлейкин

MMPs (matrix metalloproteinases) - матрикскые металлопротеиназы

NK (natural killer) - натуральные киллеры

TAS - Торонтская шкала алекситимии

TNF (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли

VEGF (vessel endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Подписано в печать 01.10.2012 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать Riso. Гарнитура Times New Roman Уч.-изд. л. 4.67. Усл. п. л. 3.02. Тираж 100 экз. Заказ 89.

630102, г. Новосибирск, ул. Нижегородская, 6, СибАГС

Оглавление диссертации Соловьева, Ирина Геннадьевна :: 2012 :: Томск

Список сокращений.

Введение.

Часть I. Обзор литературы.

Глава 1. Стресс как фактор этиопатогенеза опухолевого роста.

Глава 2. Регуляторные системы организма (нервная, эндокринная, иммунная) при опухолевом росте.

2.1. Вегетативная нервная система в патогенезе опухолевого роста.

2.2. Эндокринная система и опухолевый рост.

2.3. Иммунная система и опухолевая прогрессия.

Глава 3. Молекулярно-генетические аспекты нейроэндокринной регуляции и опухолевый рост.

3.1. Норадренергическая система и полиморфизм гена дофамин-(3-гидроксилазы.

3.2. Дофаминергическая система и полиморфизм гена обратного транспортера дофамина.

Глава 4. Функциональная асимметрия мозга, стресс и параметры опухолевой прогрессии.

Глава 5. Особенности психо-эмоциональной реактивности у больных злокачественными новообразованиями.

Часть II. Материал и методы исследования.

Часть III. Результаты исследования и их обсуждение.

Глава 1. Половые и возрастные различия в особенностях клинического течения и показателях выживаемости у больных раком желудка.

Глава 2. Изучение взаимосвязи параметров функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси с клинико-патологическими характеристиками рака желудка и отдаленными результатами лечения.

2.1. Исследование связи полиморфизма гена дофамин-(3-гидроксилазы G444A с психонейроэндокринными показателями, показателями иммунной системы и параметрами опухолевой прогрессии у больных раком желудка.

2.1.1. Ассоциация полиморфизма гена дофамин-(3-гидроксилазы G444A с клиническим течением рака желудка и отдаленными результатами лечения.

2.1.2. Анализ взаимосвязи полиморфизма гена дофамин-|3-гидроксилазы G444A с показателями вегетативного баланса, уровнем стресс-реализующих гормонов и параметрами психо-эмоциональной реактивности.

2.2. Изучение ассоциации полиморфизма гена дофамин-р-гидроксилазы

5'-ins/del с клинико-патологическими характеристиками рака желудка и психонейроэндокринноиммунными параметрами.

2.2.1. Полиморфизм гена дофамин-(3-гидроксилазы 5'-ins/del, психонейроэндокринные параметры, показатели иммунной системы и клинико-патологические характеристики рака желудка у мужчин

2.2.2. Анализ связи «парасимпатотонии», уровня инсулина и алекситимии с полиморфизмом гена дофамин-|3-гидроксилазы 5'-ins/del и клинико-патологическими характеристиками рака желудка у мужчин.

2.2.3. Анализ связи полиморфизма гена DBH 5'-ins/del с психонейроэндокринными показателями и с клинико-патологическими характеристиками рака желудка у женщин.

Глава 3. Исследование сопряженности полиморфизма гена обратного транспортера дофамина (DAT1 VNTR) с параметрами нейроэндокринной регуляции, клиническим течением рака желудка и отдаленными результатами лечения.

Глава 4. Оценка влияния функциональной асимметрии мозга на особенности нейроэндокринной регуляции и клинико-патологические характеристики рака желудка.

Глава 5. Изучение взаимосвязи алекситимии с психонейроэндокринными показателями и параметрами опухолевой прогрессии у больных раком желудка.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Соловьева, Ирина Геннадьевна, автореферат

Актуальность проблемы: Рак желудка (РЖ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности в мире. Россия относится к странам с высокой заболеваемостью РЖ - 30-40 случаев на 100000 населения, около 45 тыс. заболевших в год (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2007; Чиссов В.И., Старинский В.В., 2011, 2012). Современными тенденциями в клинической картине РЖ является частая встречаемость агрессивных форм: низкодифференцированных опухолей с инфильтративной формой роста, проксимальных локализаций рака и раннего лимфогенного метастазирования (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2002; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007; Имянитов Е.Н., 2009; Черноусов А.Ф. и соавт., 2002; Orengo М.А. et al., 2006; Zhao C.Y. et al., 2008; Schmassmann A. et al., 2009).

С клинико-эпидемиологической точки зрения для РЖ характерно:

- наличие половых различий в частоте заболеваемости. Заболеваемость РЖ у мужчин выше, чем у женщин (1,4:1 - 2:1) (Medina-Franco Н. et al., 2000; Kim D.Y. et al., 2005). Рядом исследователей показано, что эстрогены подавляют канцерогенез в эпителиальных клетках желудка, соответственно, различия в соотношении заболевших РЖ мужчин и женщин объясняют влиянием эстрогенового фона на опухолевый рост (Campbell-Thompson М., 1999; Lindblad М. et al., 2004), однако вопрос о влиянии половой принадлежности на клиническое течение заболевания остается открытым.

В качестве основных прогностических факторов РЖ рассматривают локализацию, глубину инвазии, гистологический тип опухоли, параметры метастазирования (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е.; 2002; Черноусов А.Ф. и др., 2002; Adachi Y. et al., 2000; Dicken B.J. et al., 2004; Yokota T. et al., 2004; Kim D.Y. et al., 2005; Kim M.A. et al., 2005; Wang X.N. et al., 2007). Указанные прогностические факторы преимущественно отражают свойства самой опухоли и не объясняют выше обозначенные особенности РЖ. В качестве факторов прогноза не рассматриваются поло-возрастные различия и связанные с ними особенности нейроэндокринной регуляции, которые определяют функциональное состояние организма, уровень его адаптационных возможностей, что также может модулировать параметры опухолевой прогрессии и оказывать влияние на исход заболевания.

В литературе активно обсуждается вопрос о роли стресса в развитии и прогрессировании рака (Reiche Е.М. et al., 2004; Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K., 2005; Saul A.N. et al., 2005; Antoni M.H. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al„ 2009). Еще Г.Селье описана триада симптомов, сопровождающих стресс-реакцию: инволюция тимуса, гиперплазия коры надпочечников и эрозии слизистой желудка, что свидетельствует о высокой чувствительности желудочного эпителия к стрессорам разной природы и к действию стресс-реализующих нейромедиаторов (Perdrizet G. А., 1997; Classen H. G., 2007).

Тесно сопряженные между собой и функционально скоординированные в условиях физиологической нормы регуляторные системы организма: нервная, эндокринная, иммунная, психоэмоциональные реакции, обеспечивают поддержание гомеостаза, в том числе, при стрессе и формировании патологических процессов. Очевидно, что индивидуальные различия в уровне функционирования регуляторных систем и особенности психоэмоциональной реактивности детерминируют разные возможности адаптации и устойчивости к патогенным факторам. В состоянии здоровья индивидуальные различия в функционировании регуляторных систем не столь выражены, как при стрессе и/или развитии заболевания. Формирование злокачественного новообразования (ЗНО) само по себе является стрессом и сопровождается напряжением механизмов регуляции. Вследствие чего, с одной стороны, индивидуальные особенности нейроэндокринной регуляции, психоэмоциональной реактивности становятся более выраженными и с большей вероятностью могут быть диагностированы, с другой стороны, очевидно, что они могут модулировать клиническое течение и исход заболевания.

Вегетативная нервная система (ВНС) - часть нервной системы, регулирующая постоянство внутренней среды организма (гомеостаз). Катехоламиновые нейротрансмиттеры (адреналин и норадреналин) являются медиаторами, опосредующими влияние на органы и ткани симпатического отдела автономной нервной системы. Эти же нейротрансмиттеры продуцируются надпочечниками в ответ на психологический и физический стресс, обеспечивая адаптацию организма к внешним воздействиям. Эффекты норадреналина и адреналина реализуются через бета-адренорецепторы. В последние годы получены данные о молекулярных механизмах вовлечения бета-адренорецепторов, которые принадлежат к семейству G-белок рецепторов, в регуляцию злокачественного роста (Cakir Y. et al., 2002; Plummer H. К. et al., 2004). Их активация инициирует многочисленные сигнальные каскады, включающие cAMP/PKA/CREB, трансактивирующие онкоген - рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), а также другие пути злокачественной трансформации и прогрессирования, через активацию пролиферации, неоангиогенеза, ингибицию апоптоза (Maudsley S. et al., 2000; Miller W. E. et al., 2000; Laag E. et al., 2006; Schuller H. M., 2009). В экспериментах in vitro и на животных получены данные о промоторном действии катехоламинов на формирование и прогрессию опухолей, в том числе на диссеминацию, как ключевое свойство, приводящее к гибели организма-опухоленосителя (Wu W. et al., 1999; Lutgendorf S.K. et al., 2003; Sood A.K. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al., 2009; Guo K. et al., 2009; Al-Wadei H.A. et al., 2010; Glasner A. et al., 2010), при этом важным является ауто- и паракринное влияние нейротрансмиттеров, секретирующихся клетками опухоли или ее микроокружением (Shuller Н.М., 2010).

Имеются данные о том, что у здоровых индивидов степень патологических изменений органов и тканей определяется не только интенсивностью и продолжительностью стрессового воздействия, но в существенной степени индивидуальными характеристиками нейроэндокринной регуляции, модифицирующими течение стресс-реакции, которые генетически обусловлены и имеют поло-возрастные особенности (Kudielka В.М. et al., 2004; Kajantie Е, Phillips D.I., 2006; Kvetnansky R. et al., 2009). У больных ЗНО связь индивидуальных различий функционирования стресс-реализующих систем, определяющих уровень адаптационных возможностей организма, и опухолевой прогрессии не изучена.

Пролактин - гормон, уровень которого связан с активностью ГГНО (Almeida S.A. et al., 2000; Dave J.R. et al., 2000; Antoni M.H. et al., 2006). Известно, что пролактин участвует в регуляции метаболических процессов, пролиферации и дифференцировки различных тканей организма (Nagano М. et al., 1995). Клетки желудочного эпителия способны продуцировать пролактин и имеют на своей поверхности рецепторы к нему (Nagano М. et al., 1995). Гиперпролактинемия является неблагоприятным прогностическим фактором при раке молочной и предстательной железы (Mandala М. et al., 1999; Lissoni P. et al., 2000; Сергеева Н.И. и соавт., 2005). Данных о роли пролактина в патогенезе РЖ практически нет.

Показано, что инсулин и подобный инсулину фактор роста (IGF-I) способствуют развитию РЖ, подавляя апоптоз и стимулируя пролиферацию клеток (Kaaks R., Lukanova А., 2001; Matsubara J. et al., 2008; Fair A.M., Montgomery К., 2009). Особенности регуляции уровня инсулина, который также участвует в поддержании гомеостаза и определяет индивидуальные характеристики развития стресс-реакции, могут вносить вклад в патогенез РЖ.

Многими авторами описана роль психологического стресса в развитии ЗНО (Reiche Е.М. et al., 2004; Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K., 2005; Saul A.N. et al., 2005; Antoni M.H. et al., 2006; Armaiz-Pena G.N. et al., 2009). Характер формирования ответа на психологическое напряжение в значительной степени детерминируются отношением индивида к стрессу и особенностями психо-эмоциональной реактивности. Алекситимия, характеризующаяся снижением способности распознавать и вербализировать собственные эмоции, является фактором, снижающим эффективность переработки психотравмирующей информации, что повышает риск соматических нарушений. Есть сведения о связи алекситимии с уровнем нейротрансмиттеров норадреналина и дофамина (Hermes S. et al., 2011; Walter N.T. et al., 2011), и о высоком уровне алекситимии у больных раком легкого, раком шейки матки, РЖ (Касимова JI.H., Илюхина Т.В., 2007; Todarello О. et al., 1995; Todarello О. et al., 1997). В последние десятилетия получены данные о взаимосвязи индивидуальных особенностей развития стресс-реакции и адаптационных возможностей организма с функциональной асимметрией мозга (ФМА) (Kim D. et al., 2004). Показано, что доминантность полушарий определяет характер вегетативной реактивности и параметры функционирования иммунной системы при различных иммунопатологических состояниях (Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996; Абрамова Т.Я. и соавт., 2008; Стенина A.C. и соавт., 2010; Абрамова Т.Я. и соавт., 2012). В литературе есть лишь единичные сведения о связи ФМА с клиническим течением ЗНО (Завьялова М.В., 2009). Получение данных о сопряженности особенностей ФМА и психоэмоциональной реактивности, в частности, уровня алекситимии, с опухолевой прогрессией и данных о механизмах нейроэндокринной регуляции, опосредующих указанную сопряженность, может прояснить вопрос о балансе психокоррегирующих и фармакологических воздействий с целью улучшения результатов лечения РЖ.

Дофамин-(3-гидроксилаза (ОВН) - фермент, катализирующий конверсию дофамина в норадреналин в адренергических нейронах, ее уровень в крови рассматривается в качестве индикатора норадренергической и адренергической активности (Раек I., Коис1е1оуа ]., 2004; Корескоуа М. & а!.,

2006). Семейные и близнецовые исследования показали, что большая часть межиндивидуальных различий DBH-активности в плазме крови и цереброспинальной жидкости генетически обусловлена (Kim С.Н et al., 2002). Показана ассоциация полиморфизма гена DBH и активности фермента в плазме с различными психическими и неврологическими расстройствами (Zhang Н.В. et al., 2005; Kopeckova М. et al., 2006).

Известно, что норадреналин образуется в норадренергических нейронах из дофамина. Соответственно, DBH полиморфизм и детерминируемая им степень DBH-активности определяют не только уровень норадреналина, но и уровень дофамина, то есть параметры дофамин/норадреналин-соотношения: высокий уровень DBH-активности, с одной стороны, ассоциируется с повышением синтеза норадреналина, с другой - со снижением уровня дофамина, и наоборот. Тот факт, что около 45% синтезируемого в организме дофамина образуется вне нейронально в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и регулирует его функции, а также экспериментальные сведения об ингибирующем влиянии гиперактивности дофаминергической системы на развитие злокачественного процесса, свидетельствуют об актуальности изучения его роли в патогенезе РЖ (Haskel Y., Hanani М., 1994; Glavin G.B., Hall A.M., 1995; Eisenhofer G. et al., 1997; Basil S. et al., 2001; Chakroborty D. et al., 2004; Thaker P.H., Sood A.K., 2008).

Итак, поскольку индивидуальные вариации в функционировании ВНС и ГГНО обеспечиваются нормальной генетической изменчивостью, выявление ассоциаций полиморфизмов генов ключевых нейромедиаторов -норадреналина (DBH) и дофамина (DAT1) - с особенностями клинического течения и исходом заболевания указывает на участие кодируемых указанными генами медиаторов в патогенезе РЖ. Исследование влияния полиморфизмов на уровень гормонов, показателей иммунной системы, параметров психоэмоциональной реактивности у больных с разным характером клинического течения заболевания позволяет судить о механизмах, посредством которых нейромедиаторные системы мозга могут вносить вклад в регуляцию опухолевой прогрессии.

Таким образом, актуальность исследования психонейроэндокринных аспектов патогенеза РЖ определяется отсутствием четко сформулированных патогенетически-обоснованных представлений о модулирующем влиянии особенностей нейроэндокринной регуляции и психоэмоциональной реактивности, обусловленных, в том числе, полом и возрастом больных, на клиническое течение и исход заболевания.

Цель исследования: изучить роль нервной, эндокринной и иммунной систем, особенностей психоэмоциональной реактивности в патогенезе рака желудка.

Задачи исследования:

2. Оценить ассоциацию полиморфизма гена дофамин-(3-гидроксилазы (DBH G444A rs77905, DBH 5 '-ins/del) у больных раком желудка с различными клинико-патологическими характеристиками злокачественного процесса.

3. Изучить особенности нейроэндокринной регуляции и психоэмоциональной реактивности у больных раком желудка и здоровых лиц с различными генотипами гена дофамин-[3-гидроксилазы (DBH G444A rs77905, DBH 5 "-ins/del полиморфизмы).

7. Исследовать уровень алекситимии у больных с различными клинико-патологическими характеристиками рака желудка. Выявить связь между алекситимией, особенностями нейроэндокринной регуляции и полиморфизмом генов дофамин-р-гидроксилазы (DBH 5 -ins/del, DBH G444A) и обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR).

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование влияния состояния нервной, эндокринной и иммунной систем, особенностей психоэмоциональной реактивности на клиническое течение и исход злокачественного процесса у больных раком желудка. Изучена патогенетическая значимость полиморфизма гена дофамин-(3-гидроксилазы СDBH G444A, rs77905, DBH 5 '-ins/del) и гена обратного транспортёра дофамина {DAT 1 VNTR) в прогрессии рака желудка.

Показано, что высокий уровень симпато-адреналовой активности "(повышение уровня утреннего кортизола, пролактина, снижение тиреотропного гормона и повышение LF/HF), как и сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (снижение LF/HF) ассоциируются с прогностически неблагоприятными характеристиками опухолевого процесса.

Получены данные об ассоциации клинического течения рака желудка с полиморфизмом гена дофамин-|3-гидроксилазы G444A (DBH G444A, rs77905), регулирующим уровень норадреналина. При этом функционально низко активный АА генотип гена DBH (G444A полиморфизм) сопряжен с худшими клинико-патологическими характеристиками и более низкими показателями выживаемости в сравнении с больными с GG генотипом.

Показано влияние полиморфизма гена DBH (G444A) на вегетативную регуляцию: у здоровых носителей вариантного генотипа АА наблюдается гипотония и сдвиг симпато-парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии (снижение LF/HF и повышение HF(%)), у больных раком желудка указанный генотип ассоциируется с повышением частоты сердечных сокращений, что является следствием вегетативного дефицита.

Выявлены половые и возрастные различия в нейроэндокринной регуляции клинического течения рака желудка.

У мужчин независимо от возраста как высокая активность стресс-реализующих систем, так и дефицит адаптационных резервов, обусловленный низкой симпатической активностью, сопряжены с неблагоприятным течением заболевания. Высокий уровень утреннего кортизола и симпатотония (повышение LF/HF), обусловленные функционально активным ins/ins генотипом гена DBH (5'-ins/del полиморфизм), ассоциируются с диссеминацией опухоли. Сдвиг вегетативного баланса в сторону парасимпатотонии (снижение LF/HF), нормативно низкий уровень инсулина, обусловленные низко активным del/del генотипом гена DBH (5'-ins/del полиморфизм), сопряжены с агрессивным клиническим течением рака желудка и худшей выживаемостью после радикального лечения.

У больных раком желудка женщин в возрасте до 50 лет наблюдается более высокая активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и высокая вегетативная реактивность в сравнении с женщинами более старшего возраста и группой здоровых женщин, что на фоне более частой встречаемости ins/ins генотипа гена DBH (5 '-ins/del полиморфизм) сопряжено с прогностически неблагоприятными клиническими характеристиками рака желудка.

Получены данные о влиянии полиморфизма гена обратного транспортёра дофамина (DAT1 VNTR), регулирующего уровень дофамина, на содержание пролактина в крови у женщин и показано, что высокий уровень пролактина, обусловленный функционально активным 10/10 генотипом гена DAT, определяет более частое лимфогенное метастазирование.

Получены данные, свидетельствующие о значимости алекситимии как одного из патогенетически значимых механизмов модуляции течения злокачественного процесса при раке желудка у мужчин. Алекситимия у мужчин сопряжена со сдвигом симпато-парасимпатического баланса в направлении парасимпатотонии (снижение и/Ш7), более высокой частотой отдаленного метастазирования и худшими показателями выживаемости. Тендерные различия сопряженности алекситимии с клиническими характеристиками РЖ и обусловливающие их причины описаны впервые.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности нейроэндокринной регуляции и психоэмоциональной реактивности, в том числе обусловленные возрастом и полом, патогенетически связаны с характером клинического течения и исходом злокачественного процесса у больных раком желудка.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008); научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008» (Томск, 2008); на VI региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н. В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск,2010); на VIII международной конференции «Актуальные вопросы нейроиммунологии» (Москва, 2010); на Восьмой отчетной конференции НИИ КИ СО РАМН (Новосибирск, 2011); на VII Сибирском съезде физиологов с международным участием (Красноярск, 2012).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 19 - в центральных журналах, рекомендованных «Перечнем.» ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, включающих обзор литературы, главы «Материал и методы исследования», пяти глав, включающих изложение собственных результатов и их обсуждение, выводов, списка цитируемой литературы, содержащего 401 источников, из них 51 российских и 350 - иностранных. Работа иллюстрирована 75 таблицами и 38 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка"

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С клинико-эпидемиологической точки зрения для РЖ характерно наличие половых различий в частоте заболеваемости (Wang JY et al., 1996; Medina-Franco H et al., 2000; Kim DY et al., 2005). Особенностями РЖ является наличие разных гистологических типов РЖ, развитие которых, по мнению ряда авторов, осуществляется по разным этиопатогенетическим механизмам (Соггеа Р., 1992; Shibata A et al., 2001; Tahara Е., 2004). Указанные особенности необходимо учитывать при изучении патогенеза РЖ. В связи с чем, на начальном этапе работы проведено исследование поло-возрастных различий в клинико-патологических характеристиках РЖ и показателях выживаемости с учетом гистологического типа РЖ.

Глава 1. Половые и возрастные различия в особенностях клинического течения и показателях выживаемости у больных раком желудка

Обследовано 307 больных РЖ, среди них - 180 мужчин (58,6%) и 127 женщины (41,4%), т.е. соотношение мужчины/женщины - 1,42:1.

По данным многих исследований, заболеваемость РЖ у мужчин выше, чем у женщин (1,4:1-2:1) (Wang JY et al., 1996; Medina-Franco H et al., 2000; Kim DY et al., 2005). Тем не менее, рядом исследователей показано, что эстрогены подавляют канцерогенез в эпителиальных клетках желудка (Furukawa Н, 1982; Campbell-Thompson М, 1999), соответственно, различия в соотношении заболевших РЖ мужчин и женщин объясняют влиянием эстрогенового фона на опухолевый рост (Lindblad М и др., 2004). Тем не менее, причины указанного обстоятельства до конца не ясны, механизмы влияние половых различий на параметры злокачественного роста при РЖ мало изучены.

В настоящем исследовании группы мужчин и женщин больных РЖ значимо не различались по возрасту (табл. 3).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Соловьева, Ирина Геннадьевна

1. Абрамов В.В., Абрамова Т.Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1996.-99с.

2. Абрамов В.В., Егоров Д.Н., Вардосанидзе В.К., Козлов В.В. Нервная и иммунная система в канцерогенезе. Новосибирск: СО РАМН, 1998.-102с.

3. Абрамова Т.Я., Смык A.B., Соловьева И.Г., Дёмина Д.В., Леонова М.И.,

4. Труфакин C.B., Абрамов В.В.| Психофизиологические ииммунологические характеристики больных бронхиальной астмой и здоровых мужчин с различной функциональной асимметрией мозга // Медицинская иммунология.- 2012.- № 1 2.- С.75-81.

5. Анастази А. Психологическое тестирование. М.: 1982. - 1 и 2 том. стр

6. Балицкий К.П., Векслер И.Г., Винницкий В.Б., Сыромятников A.B., Шмалько Ю.П. Нервная система и противоопухолевая защита. Киев. Наукова думка, 1983. - 256 с.

7. Головизин M.B. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии// Иммунология.- 2001.- №6.- С.4-10.

8. Грей Дж. Нейропсихология эмоций и структура личности//Журнал высшей нервной деятельности. 1987. - т.37. - вып.6.- С.1011-1023.

9. Грекова Т.И., Провоторов В.М., Кравченко А.Я., Будневский A.B. Алекситимия в структуре личности больных ишемической болезнью сердца// Клиническая медицина.- 1997.- №11.- С.32-34.

10. П.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2005 г.// Вестник РОНЦ. М., 2007. Т. 18.- № 2,- Приложение 1. - С. 90-120.

11. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. Рак желудка: ЯРК, 1999; РОНЦ РАМН, 2002.- 720с.

12. Доброхотова Т.А., Брагина H.H. О языке описания функциональной асимметрии мозга // Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии. 2 Всероссийская научная конференция. -Москва. 2003. - С. 110-116.

13. Егоров Д.Н. Клинико-иммунологические особенности рака желудка у больных с разной активностью отделов вегетативной нервной системы // дисс. канд. мед. наук.- Новосибирск,- 1997.- 146с.

14. Егоров Д.Н., Соловьева И.Г., Черенкова М.М. и др. Влияние вегетативной регуляции на отдаленные результаты радикального хирургического лечения рака желудка//Сибирский онкологический журнал,- 2006,- №4(20).- С.20-26.

15. Завьялова М.В. Взаимодействие морфологического фенотипа опухоли, лимфогенного и гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы// дисс.на соиск. степени доктора мед.наук. Томск. - 2009.- 43с.

16. Иванова Г. П., Горобец JI. Н., Калинин В. В. Феномен алекситимии у больных аутоиммунным тиреоидитом//Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2009. - №2 (53).- С. 59-62.

17. Касимова Л.Н., Илюхина Т.В. Результаты психопатологического и психологического исследования онкологических больных// Психические расстройства в общей медицине под ред. А.Б. Самулевича.- CONSILIUM MEDICUM.- 2007,- Том 02.-N 3.

18. Кожевников В. С. Современная методология иммунодиагностики. Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии // Барнаул. 1998. - С. 23-30.

19. Коростелева И.С., Ротенберг B.C. Проблема алекситимии в контексте поведенческих концепций психосоматических расстройств// интернет-журнал "Ломоносов".- 2000.

20. Кристал Г. Интеграция и самоисцеление. Аффект, травма и алекситимия.-М.: Институт общегуманитарных исследований, 2006 -800с.

21. Леутин В.П., Николаева Е.И. Психофизиологические механизмы адаптации и функциональная асимметрия мозга. Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1988. - 190 с.

22. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. М.: изд-во МГУ, 1973. - 455 с.

23. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика: новейший справочник. М.: Изд-во Эксмо; СПб.: Сова, 2003. 928 с.

24. Малкина-Пых И.Г. психосоматика: Справочник практического психолога.-М.: Изд-во Эксмо, 2004.- 992с.

25. Мамедов A.M. Многофакторный анализ и комплексная коррекция нейро-эндокринного, волемического и осмотического статуса больных раком пищевода и желудка//автореферат дисс.на соиск. степени доктора мед.наук. М. - 1989 .- 30с.

26. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца: опыт практического применения метода. Иваново: ивановская гос.мед.академия, 2002.-290с.

27. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. и др. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС// Кардиология.- 2004.- №1.- С.48-54.

28. Окулов В.Б., Войтенков Б.О. Роль макрофагов в опухолевом росте// Вопросы онкологии. 1990. - Т.36. - №10. - С.1170-1178.

29. Окулов В.Б. Влияние макрофагов на регенерацию и репарацию тканей. Онкологические аспекты// Иммунотерапия рака. Европейская школа по онкологии. Москва. - 1999. - С. 12-21.

30. Пинчук В.Г., Бережная Н.М. Биологические особенности опухолевых клеток: роль в характере взаимодействия с лимфоцитами и ответе наразличные иммуномодуляторы// 1 съезд онкологов стран СНГ. 3-6 декабря.-Москва.- 1996.- С. 182.

31. Райгородский Д.Я. Практическая психодиагностика. Методики и тесты. Учебное пособие. Самара: Издательский дом «БАХРАХ-М», 2000. -672с.

32. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. М., МедиаСфера, 2003. - 312с.

33. Саймонтон К., Саймонтон С. Восхождение к здоровью. Новый взгляд на тяжелые болезни. СПб., 1996.

34. Сандомирский М.Е. Психосоматика и телесная психотерапия: Практическое руководство М.: Независимая фирма «Класс», 2007.-592с.

35. Сергеева Н.И., Дзеранова Л.К., Меских Е.В., Рожкова Н.И., Андреева Е.Н. Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы // Акушерство и гинекология. 2005. - N 3. - С. 13-17.

36. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. Руководство для врачей. // Москва, 2001.

37. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Бескова Д.А., Шафигуллин М.Р. Нозогенные реакции у больных раком желудка //Психические расстройства в общей медицине. -2007-Том 02-N 3 С. 4-10.

38. Соловьева И.Г. Клинико-иммунологические особенности раннего послеоперационного периода у больных раком желудка с разным уровнем симпатической активности//Дисс. канд. мед. наук. -Новосибирск, 2002.-185с.

39. Тарутинов В.И. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и симпато-адреналовая системы при раке пищеварительной системы// Автореф. дис. . д-ра мед. наук Киев, 1987. - 37с.

40. Чердынцева Н.В., Колишо Е.В., Кондакова И.В. Сравнительная оценка способности опухолеассоциированных и перитонеальных макрофагов мышей продуцировать активные формы кислорода //Иммунология.-1998.-№2.- С.39-42.

41. Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., Годжелло Э.А. ранний рак и предопухолевые заболевания желудка.-М.: Изд AT, 2002.- 256 с.

42. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность), М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. 2012. - 260 с.

43. Шафигуллин М.Р. Нозогенные реакции у больных злокачественными новообразованиями желудка (клиника, психосоматические соотношения, терапия) //Автореферат дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.- Москва, 2008. 27с.

44. Юшков П.В. Функциональная морфология аденогипофиза при предраке и раке желудка// Архив патологии.-1998.-Т60.-.№3.-С.67-70.

45. Aapro М., Cull A. Depression in breast cancer patients: The need for treatment. Ann Oncol. 1999.- Vol.10.- P.627-36.

46. Abramson L., McClelland D.C., Brown D., Kelner SJr. Alexithymic characteristics and metabolic control in diabetic and healthy adults// J. Nerv. Ment. Dis. 1991.- Vol.179: 8.- P. 490-494.

47. Adachi Y., Yasuda K., Inomata M., Sato K., Shiraishi N., Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differentiated type//Cancer. -2000,- Vol. 89(7).- P. 1418-24.

48. Akechi T., Okuyama T., Onishi J., Morita T., Furukawa T. Psychotherapy for depression among incurable cancer patients//Cochrane Database Syst Rev. -2008,-Vol. 16(2).-P.5537.

49. Aksnes L.H., Hall K.S., Jebsen N. Young survivors of malignant bone tumours in the extremities: a comparative study of quality of life, fatigue and mental distress// Support Care Cancer. 2007.

50. Almeida S.A., Petenusci S.O., Franci J.A., Rosa e Silva A.A., Carvalho T.L. Chronic immobilization-induced stress increases plasma testosterone and delays testicular maturation in pubertal rats// Andrologia.- 2000.- Vol.32.- P. 711.

51. Al-Wadei H.A., Unger B., Brody J., Schuller H.M. Stimulation of lung adenocarcinoma by social stress.: Ninth Annual AACR International Conference Frontiers in Cancer Prevention Research. Philadelphia, 2010.

52. Anisman H., Merali Z. Cytokines, stress and depressive illness: brain-immune interactions // Ann Med. 2003. - Vol. 35(1). - P. 2-11.

53. Antoni M.H., Lutgendorf S.K., Cole S.W., Dhabhar F.S., Sephton S.E., McDonald P.G., Stefanek M., Sood A.K. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms//Nat. Rev. Cancer// 2006,- Vol. 6(3).- P. 240-8.

54. Asamoah A., Wilson A. F., Elston R. C., Dalferes E., Berenson G. S. Segregation and linkage analyses of dopamine-beta-hydroxylase activity in a six-generation pedigree// Am. J. Med. Genet.- 1987.- Vol. 27. P.613-621.

55. Bach M., Bach D. Predictive value of alexithymia: a prospective study in somatizing patients//Psychother Psychosom. 1995.- Vol. 64(1).- P. 43-8.

56. Badino GR, Novelli A, Girardi C, Di Carlo F. Evidence for functional (3-adrenoceptor subtypes in CG-5 breast cancer cell// Pharm Res.- 1996.-Vol.33. -P.255-260.

57. Basu S, Dasgupta PS Dopamine, a neurotransmitter, influences the immune systemIIJ Neuroimmunol 2000 Jan 24; 102(2): 113-24.

58. Ben-Eliyahu S., Shakhar G., Page G.G., Stefanski V., Shakhar K. Suppression of NK cell activity and of resistance to metastasis by stress: a role for adrenal catecholamines and beta-adrenoceptors// Neuroimmunomodulation.- 2000.-Vol.8(3).- P.154-64.

59. Ben-Eliyahu S., Yirmiya R., Liebeskind J.C., Taylor A.N., Gale R.P. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats. Evidence for mediation by the immune system// Brain Behav. Immunity. 1991. - Vol.5. -P. 193-205.

60. Ben-Jonathan N. Dopamine: a prolactin-inhibiting hormone// Endocr. Rev.-1985,- Vol.6.-P. 564-589.

61. Ben-Jonathan N., Liby K., McFarland M., Zinger M. Prolactin as an autocrine/paracrine growth factor in human cancer//Trends Endocrinol. Metab.-2002.- Vol.13(6). P. 245-50.

62. Ben-Jonathan N., Hnasko R. Dopamine as a Prolactin (PRL) Inhibitor// Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22. - P.724-763.

63. Berard R.M. Depression and anxiety in oncology: the psychiatrist's perspective//J.Clin.Psychiatry. 2001. -Vol. 62 (8).-P. 58-61.

64. Berinder K., Akre O., Granath F., Hulting A.L. Cancer risk in hyperprolactinemia patients: a population-based cohort study//Eur. J. Endocrinol. -2011.- Vol. 165(2). P. 209-15.

65. Bernabé D.G., Tamae A.C., Biasoli E.R., Oliveira S.H. Stress hormones increase cell proliferation and regulates interleukin-6 secretion in human oral squamous cell carcinoma cells//Brain Behav. Immun. 2011. - Vol. 25(3). - P. 574-83.

66. Biaggioni I., Robertson D. Endogenous restoration of noradrenaline by precursor therapy in dopamine-beta-hydroxylase deficiency//Lancet.- 1987.-Vol. 21 (2).-P. 1170-2.

67. Blanchin S., Estienne V., Durand-Gorde J-M., Carayon P., Ruf J. Complement activation by direct C4 binding to thyroperoxidase in Hashimoto's thyroiditis// Endocrinology.- 2003,- Vol.144. P.5422-5429.

68. Borekci B., Dane S., Gundogdu C., Kadanali S. Asymmetries in pelvic lymph nodes and their metastatic involvement by gynecologic cancer cells//J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007. - Vol.33(6). - P.829-33.

69. Brake W.G., Sullivan R.M., Gratton A. Perinatal Distress Leads to Lateralized Medial Prefrontal Cortical Dopamine Hypofunction in Adult Rats//The Journal of Neuroscience. 2000. - Vol.20(14). - P.5538-5543.

70. Bronte V., Mocellin S. Suppressive influences in the immune response to cancer//J. Immunother.- 2009.- Vol. 32(1).- P.l-11.

71. Brookes K.J., Neale B.M., Sugden K., Khan N., Asherson P., D'Souza U.M. Relationship between VNTR polymorphisms of the human dopamine transporter gene and expression in post-mortem midbrain tissue// Am. J. Med. Genet, b Neuropsychiatr. Genet. 2007.

72. Brown K.W., Lovy A.R., Rosberger Z. Psychological distress and cancer survival:a follow-up 10 years after diagnosis//Psychosom. Med. 2003.-Vol.65 - P.636-643.

73. Cakir Y., Plummer H.K., Tithof P.K., Schuller H.M. Beta-adrenergic and arachidonic acid-mediated growth regulation of human breast cancer cell lines// Int. J. Oncol. 2002. - Vol. 21. - P. 153-157.

74. Canbay E., Normal M., Kilic E., Goffin V., Zachary I. Prolactin stimulates the JAK2 and focal adhesion kinase pathways in human breast carcinoma T47-D cells // Biochem. J. 1997. - Vol. 324. - P.231-236.

75. Cao S.G., Zhou Y.B., Zhang C.K., Chen D., Yu Y.Y., Lu L.F. Effect of intensive insulin therapy on the clinical results of postoperative patients with gastric cancer//Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2008.- Vol.46(12). - P. 918-20.

76. Cerqueira J.J., Almeida O.F., Sousa N. The stressed prefrontal cortex. Left? Right!// Brain Behav Immun.- 2008.- Vol.22(5). P. 630-8.

77. Chakroborty D., Sarkar C., Mitra R.B., Banerjee S., Dasgupta P.S., Basu S. Depleted dopamine in gastric cancer tissues: dopamine treatment retards growth of gastric cancer by inhibiting angiogenesis//Clin. Cancer Res. 2004. -Vol.10. -P.4349^1356.

78. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology of the stress response//Annu Rev. Physiol.- 2005. Vol.67. - P.259-84.

79. Chauhan A., Sequeria A., Manderson C., Maddocks M., Wasley D., Wilcock A. Exploring autonomic nervous system dysfunction in patients with cancer cachexia: A pilot study//Auton. Neurosci. 2012. - Vol. 166(1-2). - P. 93-5.

80. Chesney J., Metz C., Bacher M. An essential role for macrophage migration inhibitory factor (MIF) in angiogenesis and the growth of a murine lymphoma// Mol. Med. 1999. - P.5181-191.

81. Classen H.G. In memory of Hans Selye (1907-1982), the father of the stress concept//Arzneimittelforschung.- 2007. Vol. 57(1). - P.l-3.

82. Conne B., Stutz A., Vassalli J.D. The 3' untranslated region of messenger RNA: A molecular vhotspot' for pathology? //Nat Med.- 2000.- Vol.6. P.637-641.

83. Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D., Cox N.J., Olkon D.M., Kieffer J.E., Leventhal B.L. Association of attention-deficit disorder and the dopamine transporter gene// Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol.56. - P.993-998.

84. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process-First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention// Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P.6735-6740.

85. Courtney J.G., Longnecker M.P., Theoreil T., Gerhardsson de Verdier M. Stressful life events and the risk of colorectal cancer//Epidemiology. 1993. -Vol.4. - P.407-414.

86. Coussens L.M. and Werb Z. Inflammation and cancer// Nature. 2002. -Vol.420.-P.860-867.

87. Coussens L.M. and Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different!// J. Exp. Med. 2001.- Vol.193. -P.123-126.

88. Crowne D., Marlowe D. The approval motive: Studies in evaluative dependence. // New York: Wiley, 1964.

89. Cubells J.F., van Kämmen D.P., Kelley M.E., Anderson G.M., O'Connor D.T., Price L.H., Malison R., Rao P.A., Kobayashi K., Nagatsu T., Gelernter J.

90. Dopamine beta-hydroxylase: two polymorphisms in linkage disequilibrium at the structural gene DBH associate with biochemical phenotypic variation// Hum Genet. 1998. - Vol.102. - P.533-540.

91. Cubells J. F., Kranzler H. R., McCance-Katz E. A haplotype at the DBH locus, associated with low plasma dopamine 3-hydroxylase activity, also associates with cocaine-induced paranoia//Mol. Psychiatry.-2000.- -V.5.- P.56-63.

92. Czarnecka D., Posnik-Urbanska A., Kawecka-Jaszcz K., Kolasinska-Kloch W., Wojciechowska W., Fedak D. Indices of autonomic nervous system activity in women with mild hypertension in the perimenopausal period//Kardiol. Pol.- 2009.- Vol.67(3). -P.243-51.

93. Dane S., Erdem T., Gumiïçtekin K. Cell-mediated immune hypersensitivity is stronger in the left side of the body than the right in healthy young subjects//Percept. Mot. Skills. -2001,- Vol.93(2). P.329-32.

94. Dane S., Kara§en M., Sahin O., Oztop E. Lateralization of squamous cell carcinomas in the head-neck region//Percept. Mot. Skills.- 2005.- Vol. 100(1). -P.258-62.

95. Dane S., Yildirim S., Koc M., Aktan M., Gundogdu C. Asymmetries in breast cancer lateralization and both axillary lymph node number and metastatic involvement//Lymphology.- 2008.- Vol.41(2). P.75-9.

96. Dane S. Peripheral asymmetry of cell-mediated immunity// Int. J. Neurosci.-2009.-Vol. 119(5).-P.611-5.

97. Das M., Mukhopadhyay K. DAT1 3'-UTR 9R allele: preferential transmission in Indian children with attention deficit hyperactivity disorder//Am. J. Med. Genet, b Neuropsychiatr. Genet.- 2007. Vol. 144(6).-P.826-9.

98. Dave J.R. Chronic sustained stress increases levels of anterior pituitary prolactin mRNA// Pharmacol. Biochem. Behav.- 2000.- Vol.67.- P.423^131.

99. Demaria J.E., Nagy G.M., Lerant A.A., Fekete M.I., Levenson C.W., Freeman M.E. Dopamine transporters participate in the physiological regulation of prolactin//Endocrinology.- 2000.- Vol.141(1).- P.366-74.

100. DeMaria J.E., Zelena D., Vecsernyes M., Nagy G.M., Freeman M.E. The effect of neurointermediate lobe denervation on hypothalamic neuroendocrine dopaminergic neurons// Brain Res.- 1998.- Vol.806. P.89-94.

101. DeNardo D.G., Johansson M., Coussens L.M. Inflaming gastrointestinal oncogenic programming//Cancer Cell. 2008.- Vol. 14(1). P.7-9.

102. Dewaraja R., Tanigawa T., Araki S., Nakata A., Kawamura N., Ago Y., Sasaki Y. Decreased cytotoxic lymphocyte counts in alexithymia//Psychother Psychosom.- 1997.- Vol.66(2).- P.83-6.

103. Dicken B. J., Graham K., Hamilton S. M., Andrews S., Lai R., Listgarten J., Jhangri G. S., Saunders D., Damaraju S., Cass C. Lymphovascular Invasion Is Associated With Poor Survival in Gastric Cancer// Ann Surg.- 2006.- Vol. 243(1).- P.64-73.

104. Dicken B.J., Saunders L.D., Jhangri G.S., de Gara C., Cass C., Andrews S., Hamilton S.M. Gastric cancer: establishing predictors of biologic behavior with use of population-based data//Ann. Surg. Oncol.- 2004,- Vol.11(6).- P.629-35.

105. Dirks J.F., Robinson S.K., Dirks D.L. Alexithymia and psychosomain-tenance of bronchial asthma// Psychother Psychosom.- 1981.- Vol.36(l). P. 63-71.

106. Doom L.J., Carneiro F., Sobrinho-Simoes M. Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify high-risk individuals for gastric carcinoma// J. Natl. Cancer Inst.- 2002,- Vol.94.- P. 1680-1687.

107. Dorshkind K., Horseman N. Anterior pituitary hormones, stress, and immune system homeostasis// BioEssays. -2001.- Vol.23.- P.288-294.

108. Drell T.L., Joseph J., Lang K., Niggemann B., Zaenker K.S., Entschladen F. Effects of neurotransmitters on the chemokinesis and Chemotaxis of MDA-MB-468 human breast carcinoma cells// Breast Cancer Res. Treat.- 2003.- Vol.80.-P.63-70.

109. Duijts S.F., Zeegers M.P., Borne B.V. The association between stressful life events and breast cancer risk: a meta-analysis// Int. J. Cancer. -2003.-Vol. 107.-P. 1023-1029.

110. Eisenhofer G., Kopin I. J, Goldstein D. S. Catecholamine Metabolism: A Contemporary View with Implications for Physiology and Medicine // Pharmacol. Rev.- 2004.- Vol.56.- P.331-349.

111. Eisenhofer G., Anernan A., Friberg P., Hooper D., Fändriks L., Lonroth H., Hunyady B., Mezey E. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol.82.- P.3864-3871.

112. Ekbom A., Adami H.O., Trichopoulos D., Lambe M., Hsieh C.C., Ponten J. Epidemiologic correlates of breast cancer laterality (Sweden)// Cancer Causes Control.- 1994.- Vol.5(6).- P.510-6.

113. El Hage F., Abouzahr-Rifai S., Meslin F., Mami-Chouaib F., Chouaib S. Immune response and cancer//Bull. Cancer.- 2008.-Vol. 95(1).- P.57-67.

114. Entschladen F., Drell T.L., Lang K., Joseph J., Zaenker K.S. Tumour-cell migration, invasion, and metastasis: navigation by neurotransmitters// Lancet Oncol.- 2004,- Vol.5.- P.254-258.

115. Ernst P.B, Gold B.D. The disease spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer// Annu. Rev. Microbiol.- 2000.- Vol.54.- P.615-640.

116. Fähndrich E., Müller-Oerlinghausen B., Coper H. Longitudinal assessment of MAO-, COMT-, and DBH- activity in patients with bipolar depression//Int. Pharmacopsychiatry.- 1982,- Vol.l7(l).- P.8-17.

117. Fair A.M., Montgomery K. Energy balance, physical activity, and cancer risk/Methods Mol. Biol.- 2009.- Vol.472.- P.57-88.

118. Fazal S., Saif M.W. Supportive and palliative care of pancreatic cancer// JOP. -2007,- Vol.8 (2).- P.240-53.

119. Finkel Y., Eklof A.C., Granquist L., Soares-da-Silva P., Bertorello A.M. Endogenous dopamine modulates jejunal sodium absorption during high-salt diet in young but not in adult rats// Gastroenterology.- 1994.- Vol.107.- P.675-679.

120. Flemstrom G., Safsten B., Jedstedt G. Stimulation of mucosal alkaline secretion in rat duodenum by dopamine and dopaminergic compounds// Gastroenterology.- 1993,- Vol.104.- P.825-833.

121. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G 2000 Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 80:1523-1631

122. Freyberger H., Ktnsebeck H.W., Lempa W. Psychotherapeutic interventions in alexithymic patienst. With special regard to ulcerative colitis and Crohn patients// Psychother Psychosom.- 1985.- Vol.44(2).- P.72-81.

123. Frick E., Tyroller M., Panzer M. Anxiety, depression and quality of life of cancer patients undergoing radiation therapy: a cross-sectional study in a community hospital outpatient centre//Eur. J. Cancer Care.- 2007.- Vol. 16(2).-P. 130-6.

124. Fu Q.L., Shen Y.Q., Gao M.X., Dong J., Neveu P.J., Li K.S. Brain interleukin asymmetries and paw preference in mice// Neuroscience.- 2003.-Vol. 116(3).-P.639-47.

125. Fujimoto S., Takahashi M., Ohkubo H., Mutou T., Kure M., Masaoka H., Kobayashi K. Comparative clinicopathologic features of early gastric cancer in young and older patients// Surgery.- 1994.- Vol.115.- P.516-520.

126. Fujita K., Ito T., Maruta K., Teradaira R., Beppu H., Nakagami Y., Kato Y., Nagatsu T., Kato T. Serum dopamine-beta-hydroxylase in schizophrenic patients//J. Neurochem. 1978,- Vol.30.- P.1569-1572.

127. Fukunishi I., Sei H., Morita Y., Rahe R.H. Sympathetic activity in alexithymics with mother's low care//J. Psychosom. Res.- 1999.- Vol.46(6).-P.579-89.

128. Fukunishi I. Alexithymic characteristics of bulimia nervosa in diabetes mellitus with end-stage renal disease// Psychol. Rep.- 1997.- Vol.81 (2).-P. 627- 633.

129. Furukawa H., Iwanaga T., Koyama H., Taniguchi H. Effect of sex hormones on carcinogenesis in the stomachs of rats// Cancer Res.-1982.- vol.42.- P.5181-2.

130. Gamma F., Faraone S.V., Glatt S.J., Yeh Y.C., Tsuang M.T. Meta-analysis shows schizophrenia is not associated with the 40-base-pair repeatpolymorphism of the dopamine transporter gene// Schizophr. Res.-2005.-Vol.73.- P.55-58.

131. Gao J., Li Q., Liu H. Xian yike daxue xuebaoJ // J. Xian Med. Univ. 2001. -Vol. 22(5). - P.454-455.

132. Garland E.M., Black B.K., Harris P.A., Robertson D. Dopamine-beta-hydroxylase in postural tachycardia syndrome//Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. -2007,- Vol.293(l).- P.684-90.

133. Ghezzi F., Cromi A., Uccella S., Giudici S., Franchi M., Bolis P. Left-right asymmetry in pelvic lymph nodes distribution: is there a right-side prevalence//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2006.- Vol. 127(2).- P.236-9.

134. Gidron Y., Fabre B., Grosman H., Nolazco C., Mesch V., Mazza O., Berg G. Life events, Cortisol and levels of prostate specific antigen: a story of synergism//Psychoneuroendocrinology.- 2011.- Vol.36(6).-P.874-80.

135. Giese-Davis J., Wilhelm F.H., Conrad A. Depression and stress reactivity in metastatic breast cancer//Psychosom.Med.-2006.-Vol.68 (5).-P.675-683.

136. Glaser R., Kiecolt-Glaser J.K. Stress-induced immune dysfunction: Implications for health// Nature Rev. Immunol.- 2005.-Vol.5.- P.243-51.

137. Glavin G.B., Hall A.M. Central and peripheral dopamine D1/DA1 receptor modulation of gastric secretion and experimental gastric mucosal injury// Gen Pharmacol.- 1995.- Vol.26.- P. 1277-1279.

138. Glavin G.B., Szabo S. Dopamine in gastrointestinal disease// Dig. Dis. Sci. -1990,- Vol.35.-P.1153-1161.

139. Gontova I.A., Abramov V.V., Kozlov V.A. The role of asymmetry of nervous and immune systems in the formation of cellular immunity of (CBaxC57Bl/6) F1 mice//Neuroimmunomodulation. 2004.- Vol.11(6).- P.385-91.

140. Grassi L. Bereavement in families with relatives dying of cancer//Curr. Opin. Support Palliat Care. -2007.- Vol. 1(1).- P.43-9.

141. Greenberg R.P., Dattore P.J. Do alexithymic traits predict illness?// J. Nerv. Ment. Dis.- 1983.- Vol.171(5).- P.276-279.

142. Greenwood T.A., Kelsoe J.R. Promoter and intronic variants affect the transcriptional regulation of the human dopamine transporter gene// Genomics. -2003,- Vol.82.- P.511-520.

143. Guilbaud O., Corcos M., Hjalmarsson L., Loas G., Jeammet P. Is there a psychoneuroimmunological pathway between alexithymia and immunity? Immune and physiological correlates of alexithymia//Biomed. Pharmacother.-2003,- Vol.57(7).- P.292-5.

144. Guo K., Ma Q., Wang L., Hu H., Li J., Zhang D., Zhang M. Norepinephrine-induced invasion by pancreatic cancer cells is inhibited by propranolol// Oncol. Rep. -2009,- Vol.22(4).- P.825-30.

145. Haskel Y., Hanani M. Inhibition of gastrointestinal motility by MPTP via adrenergic and dopaminergic mechanisms// Dig Dis Sci. -1994.- Vol.39.-P.2364-2367.

146. Helling J. Non-declarative representational and regulatory systems in alexithymia//J. Trauma Dissociation.- 2009.- Vol. 10(4).- P.469-87.

147. Henry J.P., Haviland M.G., Cummings M.A., Anderson D.L., Nelson J.C., MacMurray J.P., McGhee W.H., Hubbard R.W. Shared neuroendocrine patterns of post-traumatic stress disorder and alexithymia//Psychosom. Med.-1992,- Vol.54(4).- P.407-15.

148. Hermes S., Hennig J., Stingl M., Leichsenring F., Leweke F. No association between catechol-O-methyltransferase vall58met polymorphism and alexithymia//Z. Psychosom. Med. Psychother. -2011.- Vol.57(l).- P.51-61.

149. Hernandez D.E., Mason G.A., Walker C.H., Valenzuela J.E. Dopamine receptors in human gastrointestinal mucosa// Life Sci. 1987.- Vol.41.-P.2717-2723.

150. Hinz A., Krauss O., Stolzenburg J.U., Schwalenberg T., Michalski D., Schwarz R. Anxiety and depression in patients with prostate cancer and other urogenital cancer: A longitudinal study//Urol. Oncol.- 2008.- Vol.25.

151. Hirano T., Hizuta A., Tanaka N. Enhancement experimental metastasis by Y-IF in murine adenocarcinoma// Acta med. Okajama.- 1996.- V.50(l).- P. 11-16.

152. Honkalampi K., Hintikka J., Tanskanen A., Lehtonen J., Viinamaki H. Depression is strongly associated with alexithymia in the general population// J. Psychosom. Res.- 2000.- Vol.48(l).- P.99-104.

153. Huang X.R., Chun Hui C.W., Chen Y.X. Macrophage migration inhibitory factor is an important mediator in the pathogenesis of gastric inflammation in rats// Gastroenterology.- 2001.- Vol.121.- P.619-630.

154. Hudson J.D., Shoaibi M.A., Maestro R. A proinflammatory cytokine inhibits p53 tumor suppressor activity//J. Exp. Med.- 1999.- Vol.190.- P.1375-1382.

155. Iishi H., Tatsuta M., Baba M., Yamamoto R., Taniguchi H. Enhancement by thyroxine of gastric carcinogenesis induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in Wistar rats//Br. J. Cancer.-1993,- Vol.68(3).-P.515-8.

156. Infrasca R. Alexithymia, neurovegetative arousal and neuroticism. An experimental study//Psychother Psychosom. -1997.- Vol.66(5).- Vol.276-80.

157. Inskip P.D., Tarone R.E., Brenner A.V., Fine H.A., Black P.M., Shapiro W.R., Selker R.G., Linet M.S. Handedness and risk of brain tumors in adults//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2003.- Vol. 12(3).- P.223-5.

158. Ishigami S., Natsugoe S., Nakajo A., Tokuda K., Uenosono Y., Arigami T., Matsumoto M., Okumura H., Hokita S., Aikou T. Prognostic value of CCR7 expression in gastric cancer//Hepatogastroenterology.- 2007.- Vol.54(76).-P.1025-8.

159. Jacobsen L.K., Staley J.K., Zoghbi S.S., Seibyl J.P., Kosten T.R., Innis R.B., Gelernter J. Prediction of dopamine transporter binding availability by genotype: a preliminary report// Am. J. Psychiatry. -2000.- Vol.157.- P. 17001703.

160. Jansson C., Johansson A.L, Jeding K., Dickman P.W., Nyren O., Lagergren J. Psychosocial working conditions and the risk of esophageal and gastric cardia cancers// Eur J. Epidemiol.- 2004.- Vol.19.- P.631-641.

161. Jehn C.F., Kuehnhardt D., Bartholomae A., Pfeiffer S., Krebs M., Regierer A.C., Schmid P., Possinger K., Flath B.C. Biomarkers of depression in cancer patients//Cancer. -2006.-Vol.l07(ll).- P.2723-9.

162. Jones R.D. Depression and anxiety in oncology: the oncologist's perspective/J.Clin.Psychiatry.-2001.-Vol.62(8).-P.52-55.

163. Joseph J., Niggemann B., Zaenker K.S., Entschladen F. The neurotransmitter y-aminobutyric acid is an inhibitory regulator for the migration of SW 480 colon carcinoma cells// Cancer Res. -2002.- Vol.62.- P.6467-6469.

164. Kaaks R., Lukanova A. Energy balance and cancer: the role of insulin and insulin-like growth factor-I//Proc. Nutr. Soc.- 2001.- Vol.60(l).- P.91-106.

165. Kajantie E., Phillips D.I. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress// Psychoneuroendocrinology.- 2006.- Vol.31(2).- P. 151-78.

166. Kajantie E., Phillips D.I. The effects of sex and hormonal status on the physiological response to acute psychosocial stress// Psychoneuroendocrinology. -2006.- Vol.31(2).- P.151-78.

167. Kandemir E.G., Yonem A., Narin Y. Gastric carcinoma and thyroid status // J. Int. Med. Res. 2005. - Vol. 33(2). - P.222-227.

168. Kang D.H., Davidson R.J., Coe C.L., Wheeler R.E., Tomarken A.J., Ershler W.B. Frontal brain asymmetry and immune function//Behav. Neurosci. -1991.-Vol. 105(6).-P.860-9.

169. Katoh M. Dysregulation of stem cell signaling network due to germline mutation, SNP, Helicobacter pylori infection, epigenetic change and genetic alteration in gastric cancer//Cancer Biol. Ther. -2007.- Vol.6(6).- P.832-9.

170. Kaufmann H. The discovery of the pressor effect of DOPS and its blunting by decarboxylase inhibitors//!. Neural. Transm. Suppl. -2006.- Vol.70.- P.477-84.

171. Kenis G., Maes M. Effects of antidepressants on the production of cytokines. // Int. J. Neuropsychopharmaco1.- 2002.- Vol. 5(4).- P.401-412.

172. Kerrihard T., Breitbart W., Dent R., Strout D. Anxiety in patients with cancer and human immunodeficiency virus// Semin. Clin. Neuropsychiatry.- 1999.-Vol.4.-P. 114-32.

173. Khosravifarsani M., Monfared A.S., Elahimanesh F., Borzoueisileh S., Hajian-Tilaki K., Seyfizadeh N., Amiri M. Is there association between handedness and radiosensitivity in breast cancer women?// Med. Oncol.- 2012.-Vol. 5,- P. 243.

174. Kiecolt-Glaser J.K., McGuire L., Robles T.F., Glaser R. Psychoneuroimmunology and psychosomatic medicine: back to the future // Psychosom. Med. -2002. -Vol.64(l). P. 15-28.

175. Kim C.H., Zabetian C.P., Cubells J.F., Cho S., Biaggioni I., Cohen B.M., Robertson D., Kim K.S. Mutations in the dopamine beta-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency// Am. J. Med. Genet.- 2002.-Vol. 108(2).- P. 140-7.

176. Kim D., Seegal R.F., Lawrence D.A. Splenic norepinephrine and serum corticosterone level fluctuations associated with bacteria-induced stress//Neuroimmunomodulation. -2004,- Vol.11(5).- P.323-31.

177. Kim D.Y., Joo J.K., Ryu S.Y., Park Y.K., Kim Y.J., Kim S.K. Clinicopathologic characteristics of gastric carcinoma in elderly patients: a comparison with young patients// World J Gastroenterol.- 2005.- Vol.11(1).-P.22-6.

178. Kim M.A., Lee H.S., Yang H.K., Kim W.H. Clinicopathologic and protein expression differences between cardia carcinoma and noncardia carcinoma of the stomach//Cancer. -2005.- Vol. 103(7).- P. 1439-46.

179. Kim S.H., Hamann S. Neural correlates of positive and negative emotion regulation// Journal of Cognitive Neuroscience.-2007.- Vol.19.- P.776-98.

180. Knyazev G.G., Slabodskaya H.R., Sorokin O. Personality, psychopathology and brain oscillations// Personality and Individual Differences. -2003-V.35(6).-P.1331-1349.

181. Kobayashi K., Kurosawa Y., Fujita K., Nagatsu T. Human dopamine beta-hydroxylase gene: two mRNA types having different 3'-terminal regions are produced through alternative polyadenylation// Nucleic. Acids. Res.- 1989.-Vol.17.- P.1089-1102.

182. Komatsu T., Fujiwara Y., Hashimoto A., Harato M., Ito H. Analysis of heart rate variability//Masui. 2009.- Vol.58(7).- P.820-31.

183. Kopeckova M., Paclt I., Goetz P. Polymorphisms and low plasma activity of dopamine-beta-hydroxylase in ADHD children//Neuro Endocrinol. Lett. -2006.- Vol.27(6).- P.748-54.

184. Kvetnansky R., Sabban E.L., Palkovits M. Catecholaminergic Systems in Stress: Structural and Molecular Genetic Approaches// Physiol. Rev.- 2009,-Vol. 89( )2.- P.535-606.

185. Kvetnansky R., Sabban E.L., Palkovits M. Catecholaminergic systems in stress: structural and molecular genetic approaches// Physiol. Rev.- 2009.-Vol.89(2).- P.535-606.

186. Laag E„ Majidi M., Cekanova C., Masi T., Takahashi T., Schuller H.M. Nnk activates erkl/2 and creb/atf-1 via beta- 1-ar and egfr signaling in human lung adenocarcinoma and small airway epithelial cells// Int. J. Cancer.-2006.-Vol.l 19.- P.1547- 1552.

187. Lamy S., Lachambre M.P., Lord-Dufour S., Beliveau R. Propranolol suppresses angiogenesis in vitro: inhibition of proliferation, migration, and differentiation of endothelial cells//Vascul. Pharmacol.- 2010.- Vol.53(5-6).-P.200-8.

188. Lang K., Bastian P. Neurotransmitter effects on tumor cells and leukocytes//Prog. Exp. Tumor Res. 2007.- Vol.39.- P.99-121.

189. Lang K., Entschladen F., Weidt C., Zaenker K.S. Tumor immune escape mechanisms: impact of the neuroendocrine system//Cancer Immunol. Immunother.- 2006.- Vol.55(7).- P.749-60.

190. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma// Acta Pathol. Microbiol. Scand.- 1965,-Vol.64.- P.31-49.

191. Lee M.K., Son B.H., Hwang S.Y. Factors affecting health-related quality of life in women with recurrent breast cancer in Korea// Qual. Life Res.- 2007.-Vol.16 (4).- P.559-69.

192. Li Z.J., Cho C.H. Neurotransmitters, more than meets the eye— neurotransmitters and their perspectives in cancer development and therapy//Eur. J. Pharmacol. -2011,- Vol.667(l-3).- P. 17-22.

193. Lieberman A.N., Freedman L.S., Goldstein M. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in patients with Huntington's chorea and Parkinson's disease//Lancet.- 1972.- Vol.1.- P. 153-154.

194. Lillberg K., Verkasalo P.K., Kaprio J., Teppo L., Helenius H., Koskenvuo M. Stressful life events and risk of breast cancer in 10,808 women: a cohort study// Am. J. Epidemiol.- 2003.- Vol.157.- P.415-423.

195. Lillberg K., Verkasalo P.K., Kaprio J., Teppo L., Helenius H., Koskenvuo M. Stress of daily activities and risk of breast cancer: a prospective cohort study in Finland// Int. J. Cancer.- 2001.- Vol.91.- P.888-893.

196. Lim M.H., Kim H.W., Paik K.C., Cho S.C., Yoon D.Y., Lee H.J. Association of the DAT1 polymorphism with attention deficit hyperactivity disorder

197. ADHD): a family-based approach// Am. J. Med. Genet, b Neuropsychiatr Genet. 2006.- Vol. 141(3).- P.309-11.

198. Lindblad M., Ye W., Rubio C., Lagergren J. Estrogen and risk of gastric cancer: a protective effect in a nationwide cohort study of patients with prostate cancer in Sweden//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-2004.- Vol. 13(12).-P.2203-7.

199. Lissoni P., Brivio F., Fumagalli L., Messina G., Secreto G., Romelli B., Fumagalli G., Rovelli F., Colciago M., Brera G. Immune and endocrine mechanisms of advanced cancer-related hypercortisolemia//In Vivo. -2007.-Vol.21(4).- P.647-50.

200. Liu H.C., Zhou Y.B., Chen D., Niu Z.J., Yu Y. Effect of intensive insulin therapy on resting energy expenditure in postoperative patients underwent radical distal gastrectomy//Zhonghua Wai Ke Za Zhi.- 2011.- Vol.49(9).-P.789-94.

201. Llovera Marta, Touraine Philippe, Kelly Paul A., Goffin Vincent Involvement of prolactin in breast cancer: Redefining the molecular targets // Exp. Gerontol. 2000. - Vol. 35(1). - P.41-51.

202. Lue H., Kleemann R., Calandra T. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): mechanisms of action and role in disease// Microbes Infect.- 2002.-Vol.4.- P.449-460.

203. Lumley M.A., Sielky K. Alexithymia, gender, and hemispheric functioning// Compr. Psychiatry 2000.-Vol.41. - P.352-9.

204. Lumley M.A., Neely L.C., Burger A.J. The assessment of alexithymia in medical settings: implications for understanding and treating health problems//J. Pers. Assess. -2007,- Vol.89(3)- P.230-46.

205. Lutgendorf S.K., Logan H., Kirchneret L. Effects of relaxation and stress on the capsaicin- induced local inflammatory response// Psychosomatic. Medicine. 2000. - Vol.62. -P.524-534.

206. Lutgendorf S.K., Johnsen E.L., Cooper B., Anderson B., Sorosky J.I., Buller R.E., Sood A.K. Vascular endothelial growth factor and social support in patients with ovarian carcinoma// Cancer.- 2002.- Vol.95.- P.808-815.

207. Macarthur M., Hold G.L., El Omar E.M. Inflammation and cancer II. Role of chronic inflammation and cytokine gene polymorphisms in the pathogenesis of gastrointestinal malignancy// Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol.-2004,- Vol.286.- P.515-520.

208. Maes M., Lin A. H., Delmeire L. Elevated serum interleukin-6 (IL-6) and IL-6 receptor concentrations in posttraumatic stress disorder following accidental man-made traumatic events // Biol. Psychiatry.- 1999. -Vol. 45. -P. 833-839.

209. Maes M., Masson S., Lyoumi S. Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression // Cytokine. -1995.- Vol.9. P.853-858.

210. Man in't Veld A.J., Boomsma F., Moleman P., Schalekamp M. A. Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency: a novel orthostatic syndrome// Lancet.-1987,- Vol.1.- P.183-188.

211. Marino M.D., Bourdelat-Parks B.N., Cameron Liles L., Weinshenker D. Genetic reduction of noradrenergic function alters social memory and reduces aggression in mice// Behav. Brain. Res.- 2005.- Vol. 161(2).- P. 197-203.

212. Mashino K., Sadanaga N., Yamaguchi H., Tanaka F., Ohta M., Shibuta K., Inoue H., Mori M. Expression of chemokine receptor CCR7 is associated with lymph node metastasis of gastric carcinoma//Cancer Res.- 2002.- Vol.62(10).-P.2937-41.

213. Massie M.J. Prevalence of depression in patients with cancer// J. Natl. Cancer Inst. Monogr.- 2004.-P.57-71.

214. Masur K., Niggemann B., Zanker K.S., Entschladen F. Norepinephrine-induced migration of SW 480 colon carcinoma cells is inhibited by beta-blockers// Cancer Res.- 2001,- Vol.61.- P.2866-2869.

215. Matera L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells//Life Sci. -1996,- Vol.59(8).- P.599-614.

216. Mathias C.J. L-dihydroxyphenylserine (Droxidopa) in the treatment of orthostatic hypotension: the European experience//Clin. Auton. Res.- 2008.-Vol.l.- P.25-9.

217. Matuzas W., Meltzer H.Y., Uhlenhuth E.H., Glass R.M., Tong C. Plasma dopamine-beta-hydroxylase in depressed patients// Biol. Psychiatry.-1982.-Vol.17.- P.1415-1424.

218. Maus Marcela V., Reilly Sean C., Clevenger Charles V. Prolactin as a chemoattractant for human breast carcinoma // Endocrinology 1999. - Vol. 140(11). - P.5447-5450.

219. McEwen B.S. Protection and damage from acute and chronic stress: allostasis and allostatic overload and relevance to the pathophysiology of psychiatric disorders// Ann. N.Y. Acad. Sci.- 2004.- Vol.1032.- P. 1-7,.

220. Medina-Franco H., Heslin M.J., Cortes-Gonzalez R. Clinicopathological characteristics of gastric carcinoma in young and elderly patients: A comparative study// Ann. Surg. Oncol.- 2000.- Vol.7.- P.515-519.

221. Méndez I., Cariño C., Díaz L. Prolactin in the immunological system: synthesis and biological effects//Rev. Invest. Clin.- 2005.- Vol.57(3).- P.447-56.

222. Mezey E., Eisenhofer G., Hansson S., Hunyady B., Hoffman B.J. Dopamine produced by the stomach may act as a paracrine/autocrine hormone in the rat// Neuroendocrinology.- 1998.- Vol.67.- P.336-348.

223. Mezosi E., Szabo J., Nagy E.V., Borbely A., Varga E., Paragh G. Nongenomic effect of thyroid hormone on free-radical production in human polymorphonuclear leukocytes// Journal of Endocrinology.- 2005.-Vol. 185.-P. 121—129.

224. Miller F.R., Heppner G.H. Cellular interactions in metastasis// Cancer Metastasis Rev. -1990.- Vol.9(l).- P.21-34.

225. Mitchell R.A., Liao H., Chesney J. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) sustains macrophage proinflammatory function by inhibiting p53: regulatory role in the innate immune response// Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2002.- Vol.99.- P.345-350.

226. Morita T. Prolactin in gastric carcinomas: immunohistochemical demonstration with clinicopathologic correlation//Nippon. Geka Gakkai Zasshi.- 1986,- Vol.87(4).- P.387-94.

227. Murphy P. M. Chemokines and the molecular basis of cancer metastasis// N. Engl. J. Med.- 2001,- Vol.345.- P.833-835.

228. Mussi C., Angelini C., Crippa S., Caprotti R., Fumagalli L., Motta V., Uggeri F. Alteration of hypothalamus-pituitary-adrenal glands axis in colorectal cancer patients//Hepatogastroenterology.- 2003.- Vol.50.- P.2.

229. Mussi C., Crippa S., Bonardi C., Fontana A., Caprotti R., Uggeri F. Endocrine and immunological alterations during cancer processes//Int. Surg.-2006.- Vol.91(2).- P.68-71.

230. Nagano M., Chastre E., Choquet А., Вага J., Gespach C., Kelly P.A. Expression of prolactin and growth hormone receptor genes and their isoforms in the gastrointestinal tract//Am. J. Physiol.- 1995.- Vol.268(3).- P.431-42.

231. Nagatsu T., Wakui Y., Kato T., Fujita K., Kondo T., Yokochi F., Narabayashi H. Dopamine-beta-hydroxylase activity in cerebrospinal fluid of Parkinsonian patients// Biomed. Res. -1982.- Vol.3.- P.95-98.

232. Nakane T. Effects of IL-1 and Cortisol on ^-adrenergic receptors, cell proliferation, and differentiation in cultured human A549 lung tumor cells// J. Immunol.- 1990.- Vol.145.- P.260-266.

233. Neveu P.J., Betancur C., Barneoud P., Vitiello S., Le Moal M. Functional brain asymmetry and lymphocyte proliferation in female mice: effects of right and left cortical ablation//Brain Res.- 1991. Vol.550(l).- P. 125-8.

234. Neveu P.J., Moya S. In the mouse, the corticoid stress response depends on lateralization//Brain Res.-1997,- Vol.749(2).- P.344-6.

235. Nikolova P., Negrev N., Stoyanov Z., Nikolova R. Functional brain asymmetry, handedness and age characteristics of climacterium in women//Int J. Neurosci. -1996,- Vol.86(1-2).- P.143-9.

236. Nobili S., Bruno L., Landini I., Napoli C„ Bechi P., Tonelli F., Rubio C.A., Mini E., Nesi G. Genomic and genetic alterations influence the progression of gastric cancer//World J. Gastroenterol.- 2011.- Vol.l7(3).- P.290-9.

237. Nordby G., Ekeberg O., Knardahl S., Os I. A double-blind study of psychosocial factors in 40-year-old women with essential hypertension// Psychother Psychosom.- 1995.- Vol.63(3-4).- P. 142-150.

238. Numata Y., Ogata Y., Oike Y. A psychobehavioral factor, alex-ithymia, is related to coronary spasm// Jpn Circ. J.- 1998.- Vol.62(6).- P.409- 413.

239. Ochsner K.N., Ray R.D., Cooper J.C., Robertson E.R., Chopra S., Gabrieli J.D., Gross J.J. For better or for worse: neural systems supporting the cognitive down- and up-regulation of negative emotion//Neuroimage.- 2004.- Vol.23(2).-P.483-99.

240. O'Connor D.B., Ashley L. Are alexithymia and emotional characteristics of disclosure associated with blood pressure reactivity and psychological distress following written emotional disclosure?// Br. J. Health Psychol.-2008.-Vol.l3(3).- P.495-512.

241. Ogawa H., Nishihira J., Sato Y. An antibody for macrophage migration inhibitory factor suppresses tumour growth and inhibits tumour□ associated angiogenesis// Cytokine.- 2000.- Vol.12.- P.309-314.

242. Ogihara T., Nugent C. A., Shen S.-W., Goldfein, S. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in parents and children// J. Lab. Clin. Med.- 1975.-Vol.85.- P.566-573.

243. Oguma K., Oshima H., Aoki M., Uchio R., Naka K., Nakamura S., Hirao A., Saya H., Taketo M.M., Oshima M. Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells//EMBO J. 2008.- Vol.27(12).- P. 1671-81.

244. Oh D.Y., Choi K.S., Shin H.R., Bang Y.J. Public awareness of gastric cancer risk factors and disease screening in a high risk region: a population-based study//Cancer Res. Treat. -2009,- Vol.41(2).- P.59-66.

245. Ohta M., Kitadai Y„ Tanaka S., Yoshihara M., Yasui W., Mukaida N., Haruma K., Chayama K. Monocyte chemoattractant protein-1 expression correlates with macrophage infiltration and tumor vascularity in human

246. Orbak Z. Does handedness and altitude affect age at menarche?// J. Trop.

247. Oxenstierna G., Edman G., Iselius L., Oreland L., Ross S.B., Sedvall G. Concentrations of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of twins and unrelated individuals—a genetic study// J. Psychiatr. Res.- 1986.- Vol.20.-P. 19-29.

248. Paclt I., Koudelova J. Changes of dopamine-beta-hydroxylase activity during ontogenesis in healthy subjects and in an experimental model (rats)// Physiol Res.- 2004.- Vol.53(6).- P.661-7.

249. Pasquini M., Biondi M. Depression in cancer patients: a critical review// Clin. Pract. Epidemol. Ment. Health.- 2007.- Vol.3.- P.2.

250. Pedrosa Gil F., Bidlingmaier M., Ridout N., Scheidt C.E., Caton S., Schoechlin C., Nickel M. The relationship between alexithymia and salivary Cortisol levels in somatoform disorders//Nord. J. Psychiatry. -2008.- Vol.62(5).-P.366-73.

251. Peng X., Wupuer H., Maitiyusup D., Kurban P., Dai W., Mamat T. Relationship between genetic polymorphisms of DAT1 VNTR and cancer with abnormal Hilit//Wei Sheng Yan Jiu.- 2010.- Vol.39(2).- P. 197-200.

252. Perdrizet G.A. Hans Selye and beyond: responses to stress//Cell Stress Chaperones. -1997.- Vol.2(4).- P.214-9.

253. Pinto R.A., Arredondo S.M., Bono M.R., Gaggero A.A., Diaz P.V. T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol//Pediatrics.- 2006.-Vol.117(5).- P.878-86.

254. Pirl W.F. Evidence report on the occurrence, assessment, and treatment of depression in cancer patients// J. Natl. Cancer Inst. Monogr.- 2004.- P.32-9.

255. Plummer H.K., Yu Q., Cakir Y., Schuller H.M. Expression of inwardly rectifying potassium channels (girks) and betaadrenergic regulation of breast cancer cell lines// BMC Cancer.- 2004,- Vol.4.- P.93.

256. Powe D.G., Voss M.J., Zänker K.S., Habashy H.O., Green A.R., Ellis I.O., Entschladen F. Beta-blocker drug therapy reduces secondary cancer formation in breast cancer and improves cancer specific survival//Oncotarget.- 2010.-Vol.l(7).- P.628-38.

257. Quaranta A., Siniscalchi M., Frate A., Vallortigara G. Paw preference in dogs: relations between lateralised behaviour and immunity//Behav. Brain Res.- 2004.- Vol. 153(2).- P.521-5.

258. Reiche E.M., Nunes S.O., Morimoto H.K. Stress, depression, the immune system, and cancer// Lancet Oncol.- 2004.- Vol.5.- P.617-625.

259. Reuter M., Schmitz A., Corr P., Hennig J. Molecular genetics support Gray's personality theory: the interaction of COMT and DRD2 polymorphisms predicts the behavioural approach system//Int J Neuropsychopharmacol. -2006.- Vol.9(2).- P. 155-66.

260. Robertson D., Haile V., Perry S. E., Robertson R. M., Phillips J. A., Biaggioni I. Dopamine beta-hydroxylase deficiency: a genetic disorder of cardiovascular regulation// Hypertension.- 1991.- Vol.18.- P. 1-8.

261. Ross S.B., Wetterberg L., Myrhed M. Genetic control of plasma dopamine-beta-hydroxylase// Life Sci.- 1973.- Vol.12.- P.529-532.

262. Samani A.A., Yakar S., LeRoith D., Brodt P. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights// Endocr. Rev.-2007,- Vol.28.- P.20-47.

263. Saul A.N., Oberyszyn T.M., Daugherty C., Kusewitt D., Jones S., Jewell S., Malarkey W.B., Lehman A., Lemeshow S., Dhabhar F.S. Chronic stress and susceptibility to skin cancer//J. Natl. Cancer Inst.-2005.- Vol.97(23).- P. 1760-7.

264. Schanberg S. M., Stone R. A., Kirshner N., Gunnells J. C., Robinson R.R. Plasma dopamine beta-hydroxylase: a possible aid in the study and evaluation of hypertension// Science 1974. - Vol.183.- P.523-525.

265. Schmassmann A., Oldendorf M.G., Gebbers J.O. Changing incidence of gastric and oesophageal cancer subtypes in central Switzerland between 1982 and 2007//Eur. J. Epidemiol.- 2009.- Vol.24(10). P.603-9.

266. Schuller H.M. Beta-adrenergic signaling, a novel target for cancer therapy?// Oncotarget.- 2010.- V.l(7).- P.466 -469.

267. Schuller H.M., Al-Wadei H.A. Neurotransmitter receptors as central regulators of pancreatic cancer//Future Oncol. -2010.- Vol.6(2).- P.221-8.

268. Schuller H.M. Neurotransmission and cancer: implications for prevention and therapy// Anticancer Drugs.- 2008.- Vol. 19(7).- P.655-71.

269. Schuller H.M. Neurotransmitter receptor-mediated signaling pathways as modulators of carcinogenesis//Prog. Exp. Tumor Res.- 2007.- Vol.39.- P.45-63.

270. Schuller H.M. Is cancer triggered by altered signaling of nicotinic acetylcholine receptors?// Nat. Rev. Cancer.- 2009.- Vol.9.- P. 195-205.

271. Scotton C. J., Wilson J. L., Milliken D., Stamp G., Balkwill F. R. Epithelial cancer cell migration: a role for chemokine receptors?// Cancer Res.- 2001.-Vol.61.- P.4961-4965.

272. Senard J.M., Rouet P. Dopamine beta-hydroxylase deficiency//Orphanet J. Rare Dis.- 2006,- Vol.30.- P. 1-7.

273. Shi M., Liu D., Duan H., Han C., Wei B., Qian L., Chen C., Guo L., Hu M., Yu M., Song L., Shen B., Guo N. Catecholamine up-regulates MMP-7 expression by activating AP-1 and STAT3 in gastric cancer//Mol. Cancer. -2010.- Vol.9.- P.269.

274. Shibata A., Longacre T.A., Puligandla B., Parsonnet J., Habel L.A. Histological classification of gastric adenocarcinoma for epidemiological research: concordance between pathologists//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2001. -Vol. 10(1).- P.75-8.

275. Shin V.Y., Wu W.K., Chu K.M., Koo M.W., Wong H.P., Lam E.K., Tai E.K., Cho C.H. Functional role of beta-adrenergic receptors in the mitogenic action of nicotine on gastric cancer cells//Toxicol Sci.- 2007.- Vol.96(1).- P.21-9.

276. Shin V.Y., Wu W.K., Chu K.M., Koo M.W., Wong H.P., Lam E.K., Tai E.K., Cho C.H. Functional role of beta-adrenergic receptors in the mitogenic action of nicotine on gastric cancer cells// Toxicol Sci. -2007.- Vol.96(l).- P.21-9.

277. Shun C.T., Lin J.T., Huang S.P. Expression of macrophage migration inhibitory factor is associated with enhanced angiogenesis and advanced stage in gastric carcinomas// World J. Gastroenterol.- 2005.- Vol.11.- P.3767-3771.

278. Singh J.P., Larson M.G., O'Donnell C.J., Levy D. Genetic factors contribute to the variance in frequency domain measures of heart rate variability//Auton Neurosci.- 2001,- Vol.90(l-2).- P. 122-6.

279. Slobodskaya H.R., Safronova M.V. Russian schoolchildren reactions to reward and punishnment: a cross-cultural study of the gray-Wilson personality questionnaire// Human development at the Turn of the century.- 1999.-P.275.

280. Sood A.K., Bhatty R., Kamat A.A., Landen C.N., Han L., Thaker P.H., Li Y., Gershenson D.M., Lutgendorf S., Cole S.W. Stress hormone-mediated invasion of ovarian cancer cells// Clin. Cancer Res.- 2006.- Vol.12.- P.369-375.

281. Spalletta G., Pasini A., Costa A. Alexithymic Features in Stroke: Effects of Laterality and Gender//Psychosomatic Medicine 2001. - V. 63. - P. 944-950.

282. Spitzer C., Brandl S., Rose H.J., Nauck M., Freyberger H.J. Gender-specific association of alexithymia and norepinephrine/cortisol ratios. A preliminary report//J. Psychosom. Res.- 2005.- Vol.59(2).- P.73-6.

283. Stark D.P., House A. Anxiety in cancer patients// Br. J. Cancer.- 2000.-Vol.83.- P.1261-7.

284. Stattin P., Rinaldi S., Stenman U.-H., Riboli E., Hallmans G., Bergh A., Kaaks R. Plasma prolactin and prostate cancer risk: A prospective study // Int. J. Cancer 2001. - Vol. 92(3). - P.463-465.

285. Stone L.A., Nielson K.A. Intact physiological response to arousal with impaired emotional recognition in alexithymia//Psychother Psychosom.- 2001.-Vol.70(2).- P.92-102.

286. Sullivan E.M., Gratton A. Lateralized effects of medial prefrontal cortex lesions on neuroendocrine and autonomic stress responses in rats// J. Neurosci.-1999.- Vol.19.- P.2834-2840.

287. Sullivan R.M., Szechtman H. Asymmetrical influence of mesocortical dopamine depletion on stress ulcer development and subcortical dopamine systems in rats: implications for psychopathology//Neuroscience.-1995.-Vol.65(3).- P.757-66.

288. Sullivan R.M. Hemispheric asymmetry in stress processing in rat prefrontal cortex and the role of mesocortical dopamine//Stress. -2004,- Vol.7(2).- P. 13143.

289. Sun B., Nishihira J., Suzuki M. Induction of macrophage migration inhibitory factor by lysophosphatidic acid: relevance to tumor growth and angiogenesis// Int. J. Mol. Med.- 2003.- Vol.12.- P.633-641.

290. Tahara E. Genetic pathways of two types of gastric cancer//IARC Sci. Publ.-2004.- Vol.157.-P.327-49.

291. Takahashi N., Nishihira J., Sato Y. Involvement of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in the mechanism of tumor cell growth// Mol. Med.-1998,- Vol.4.- P.707-714.

292. Taylor G.J., Bagby R.M., Parker J.D. The 20-Item Toronto Alexithymia Scale. IV. Reliability and factorial validity in different languages and cultures// J. Psychosom. Res.- 2003.- Vol.55(3).- P.277-83.

293. Taylor G.J., Ryan D., Bagby R.-M. Toward the development of a new selfreport alexithymia scale // Psychotherapy psychosomatics.- 1985.- Vol.44.-P. 191-199.

294. Temoshok L. Personality coping style emotion and cancer: towards an integrative model// Cancer Surveys.- 1987.- Vol.6.-P.545-567.

295. Thaker P.H., Sood A.K. Neuroendocrine influences on cancer biology//Semin. Cancer Biol.- 2008.- Vol. 18(3).- P. 164-70.

296. Todarello O., Taylor G.J., Parker J.D., Fanelli M. Alexithymia in essential hypertensive and psychiatric outpatients: a comparative study// J. Psychosom. Res.- 1995.- Vol.39(8).- P.987-994.

297. Tseng C.H. Diabetes conveys a higher risk of gastric cancer mortality despite an age-standardised decreasing trend in the general population in Taiwan//Gut.-2011.- Vol.60(6).- P.774-9.

298. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress//J. Psychosom. Res.- 2002.- Vol.53(4).-P.865-71.

299. Vandewalle B., Revillion F., Lefebvre J. Functional (3-adrenergic receptors in breast cancer cells// J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 1990,- Vol.116.- P.303-306.

300. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in DAT1 regulates in vitro dopamine transporter density// BMC Genet. -2005,- Vol.6.- P.55.

301. Veld A. J., Boomsma F., Moleman P., Schalekamp M. A. D. H. Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency: a novel orthostatic syndrome// Lancet.-1987,- Vol.329.- P.183-188.

302. Walder D.J., Trotman H.D., Cubells J.F., Brasfield J., Tang Y.L., Walker E.F. Catechol-O-methyltransferase modulation of Cortisol secretion in psychiatrically at-risk and healthy adolescents// Psychiatr. Genet.-2010.-Vol.20(4).-P. 166-70.

303. Walter N.T., Montag C., Markett S.A., Reuter M. Interaction effect of functional variants of the BDNF and DRD2/ANKK1 gene is associated with alexithymia in healthy human subjects// J. Pychosom. Med.- 2011.- Vol.73(l).-P.23-8.

304. Wang H.C., Klein J.R. Immune function of thyroid stimulating hormone and receptor//Crit. Rev. Immunol.- 2001.- Vol.21(4).- P.323-37.

305. Wang J.Y., Hsieh J.S., Huang C.J., Huang Y.S., Huang T.J. Clinicopathologic study of advanced gastric cancer without serosal invasion in young and old patients//J. Surg. Oncol.- 1996,- Vol.63.- P.36-40

306. Weinshilboum R., Axelrod J. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity// Circ. Res. -1971.- Vol.28.- P.307-315.

307. Weinshilboum R.M. Serum dopamine ^-hydroxylase// Pharmacol. Rev.-1978.- Vol.30.- P. 133-166.

308. Weinshilboum R.M., Raymond F.A., Elveback L.R., Weidman W.H. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity: sibling-sibling correlation// Science.-1973,- Vol.181.-P.943-945.

309. Weinshilboum R.M., Schorott H.G., Raymond F.A., Weidman W.H., Elveback L.R. Inheritance of very low serum dopamine-beta-hydroxylase activity// Am. J. Hum. Genet.- 1975,- Vol.27.- P.573-585.

310. White E.S., Flaherty K.R., Carskadon S. Macrophage migration inhibitory factor and CXC chemokine expression in nonD small cell lung cancer: role in angiogenesis and prognosis// Clin. Cancer Res.- 2003.- Vol.9.- P.853-860.

311. Whitfield J.R., Soucek L. Tumor microenvironment: becoming sick of Myc//Cell. Mol. Life Sci.- 2012.- Vol.69(6).- P.931-4.

312. Willems J.L., Buylaert W.A., Lefebvre R.A., Bogaert MG. Neuronal dopamine receptors on autonomic ganglia and sympathetic nerves and dopamine receptors in the gastrointestinal system// Pharmacol. Rev.- 1985.-Vol.37.- P.165-216.

313. Wu W., Yamaura T., Murakami K., Ogasawara M., Hayashi K., Murata J., Saiki I. Involvement of TNF-alpha in enhancement of invasion and metastasis of colon 26-L5 carcinoma cells in mice by social isolation stress// Oncol. Res.-1999.-Vol.11.- P.461-469.

314. Yoruk O., Karasen M., Timur H., Erdem T., Dane S., Tan U. Lateralizations of head-neck cancers are not associated with peripheral asymmetry of cellmediated immunity//Int. J. Neurosci.- 2009.- Vol.119(6).- P.815-20.

315. Young W.S., Lightman S.L. Chronic stress elevates enkephalin expression in the rat paraventricular and supraoptic nuclei// Brain Res. Mol. Brain Res.-1992.- Vol.13.-P. 111-117.

316. Zabora J., Brintzenhogeszoc K., Curbow B., Hooker C., Piantadosi S. The prevalence of psychosocial distress by cancer site// Psychoncology.- 2001.-Vol.10.- P. 19-28.

317. Zhang D., Ma Q.Y., Hu H.T., Zhang M. (32-adrenergic antagonists suppress pancreatic cancer cell invasion by inhibiting CREB, NFkB and AP-l//Cancer Biol. Ther.- 2010,- Vol. 10(1).- P. 19-29.

318. Zhang H.B., Wang Y.F., Li J., Wang B., Yang L. Association between dopamine beta hydroxylase gene and attention deficit hyperactivity disorder complicated with disruptive behavior disorder// Zhonghua Er Ke Za Zhi.-2005.-Vol.43(l).- P.26-30.

319. Zhavoronkova L.A. Dextrals and sinistrals (right-handers and left-handers): specificity of interhemispheric brain asymmetry and EEG coherence parameters// Zh Vyssh Nerv Deiat Im I P Pavlova. -2007.- Vol.57(6).- P.645-62.

320. Zhou F.L., Zhang W.G., Wei Y.C. Impact of Comorbid anxiety and depression on quality of live and cellular immunity changes in patients with digestive tract cancers//World J.Gastroenterol.-2005.-Vol.ll(15).-P.2313-2318.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка

Автореферат диссертации по медицине на тему Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка

Оглавление диссертации Соловьева, Ирина Геннадьевна :: 2012 :: Томск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Соловьева, Ирина Геннадьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Психонейроэндокринные аспекты патогенеза рака желудка"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Соловьева, Ирина Геннадьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций