Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Показатели субклинического воспаления у больных артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена

На правах рукописи ¿е

Зверева Татьяна Николаевна

ПОКАЗАТЕЛИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И НАРУШЕНИЯМИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 НОЯ 2011

Барнаул - 2011

4858742

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития Российской Федерации» и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН», г. Кемерово Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ьарбараш Ольга Леонидовпа

Официальные оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор Молчанов Александр Васильевич

кандидат медицинских наук Вейцман Инна Александровна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития Российской Федерации»

Защита состоится «16» ноября 2011 г. В 10:00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.002.01 при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития Российской Федерации» по адресу: 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126) Автореферат разослан « » ФТ. 011 г.

Ученый секретарь диссертационного ^

совета Буевич Е. И.

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное сердечнососудистое заболевание среди населения трудоспособного возраста. Данная патология, согласно определению экспертов Всероссийского научного общества но изучению артериальной гипертензии, является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Оганов Р.Г., 2009). У пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО) артериальная гипертензия встречается примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Частота АГ среди больных сахарным диабетом (СД) колеблется от 20 до 60% (Дедов И.И., 2009). Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на судьбу больных с НУО, значительно повышая риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, которые являются главными причинами их преждевременной смерти (Чазова Е.И., 2010). По данным Фремингемского исследования, АГ в 5 раз увеличивает смертность среди больных СД (Parikh N.I., 2009). В настоящее время дискутируется мнение о том, что в генезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, АГ важное место занимает активация субклинического воспаления (Sesso H.D., 2009).

Исследования последних лет свидетельствуют также о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии

инсулинорезистентности и ассоциированных с ней состояний таких, как СД, центральное ожирение, АГ, атеросклероз (Calderón А., 2010). У пациентов с СД за годы до первых клинических проявлений имеют место проявления субклинического воспаления низкой степени выраженности. В популяционных исследованиях продемонстрирована значимая связь между воспалительными маркерами, показателями липидного и углеводного обмена, ожирением и атеросклерозом (Gavin J.R., 2009). Предполагается наличие общих молекулярных механизмов воспалительных и сигнальных ипсулиновых путей, что приводит к инсулинорезистентности (ИР) и эндотелиалыюй дисфункции, сердечно-сосудистым осложнениям и дает основание предположить об общих причинах СД и атеросклероза (Дедов И.И., 2009). Учитывая роль субклинического воспаления и активации иммунной системы в формировании как НУО, так и АГ, в настоящее время представляет интерес изучение совокупности данных патологий и определение значимости роли субклинического воспаления в формировании синдрома АГ при СД 2 типа; а так же возможности коррекции

выявленных метаболических изменений ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Данный факт является важным с позиции того, что у больных СД с АГ эффективная медикаментозная терапия в значительной мере предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности (Мычка В.Б., 2010).

Цель исследования: оценить роль факторов субклинического воспаления в формировании синдрома артериальной гипертензии у больных с нарушениями углеводного обмена и возможность коррекции выявленных нарушений ингибитором АПФ периндоприлом.

Задачи исследования

1. Оценить особенности повышения артериального давления (АД) и поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с СД 2 типа.

2. Определить особенности провоспалительного статуса у больных с изолированной артериальной гипертензией, а также в сочетании сахарным диабетом 2 типа.

3. Проанализировать взаимосвязь между основными клшшко-функциопальными характеристиками (степень повышения АД и тяжесть органных поражений) пациентов двух групп с показателями субклинического воспаления.

4. У пациентов с изолированной артериальной гипертензией и в сочетании с сахарным диабетом 2 типа оценить взаимосвязь между показателями, характеризующими ипсулинорезистентность и маркерами воспаления.

4. Определить возможность коррекции показателей субклшшческого воспаления у больных с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 тана ингибитором АПФ - периндоприлом.

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ особенностей синдрома АГ и органных поражений у пациентов с изолированной АГ и в сочетании с СД 2 типа. Показано, что пациенты с АГ в сочетании с СД имеют более высокие значения показателей суточного мониторирования артериального давления (СМАД) - среднесуточного ДАД и среднего ночного САД, большую частоту выявления патологических суточных индексов АД -«поп-сНррег» и «ш^-реакег» и более выраженные проявления органных нарушений (гипертрофии миокарда левого желудочка, дисфункции эндотелия) по сравнению с

пациентами с изолированной АГ, сопоставимых по полу и возрасту. Наличие АГ ассоциируется с активаций процессов субклинического воспаления. Пациенты с АГ, в сочетании с СД отличаются от пациентов с изолированной АГ достоверно более высокими концентрациями маркеров воспаления интерлейкина 6 (IL-6), фактора некроза опухолей а (TNF-a) и С-реактивного белка (CRP) и низкими значениями противовоспалительного цитокина - IL-10 в сыворотке крови. Кроме того установлено, что феномен инсулинорезистентности тесно связан с активностью воспалеиия. Так, у пациентов с АГ независимо от наличия СД существует тесная связь между маркерами инсулинорезистентности (индексом Нота, концентрацией ипсулипа в плазме крови) и активностью субклинического воспаления. Данная связь более выражена у пациентов с СД. Доказано, что антигипертензивная терапия, основанная на использовании иАПФ периндоприла, помимо высокой гипотензивной и органопротективной эффективности имеет плейотропные эффекты, проявляющиеся в снижении уровня провоспалительных маркеров и увеличении содержания противовоспалительного интерлейкина - 10.

Практическая значимость работы

Определение показателей субклинического воспаления: IL-la, IL-б, IL-10, TNFa и CRP в клинической практике позволит повысить объективность оценки тяжести течения АГ, в том числе у пациентов с СД и в ряде случаев оценить эффективность медикаментозной коррекции АГ.

Противовоспалительные эффекты ингибитора АПФ периндоприла указывают па целесообразность более раннего назначения антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска развития осложнений, что может тормозить прогрессирование заболевания и органных поражений при АГ.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие у пациентов с АГ сахарного диабета 2 типа проявляется не только неблагоприятными показателями СМАД и более выраженными органными поражениями, но и достоверно более высоким уровнем активности субклинического воспаления. Основные характеристики пациентов с АГ (показатели СМАД, гипертрофия левого желудочка и дисфункция эндотелия) взаимосвязаны с активностью неспецифического воспаления. Инсулшшрезистентность, лежащая в основе формирования как самого синдрома АГ, так и инсулинорезистентности, тесно коррелирует с активностью воспаления.

2. Антигипертензивная терапия, основанная на использовании ингибитора АПФ периндоприла, более эффективна по сравнению с применением свободных комбинаций

препаратов в отношении гипотензивного и оргаиопротективных эффектов, а также имеет плейотропное действие - снижение активности субклинического воспаления.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику кардиологических отделений, амбулаторную практику МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО Минздравсоцразвития России.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьяшш день» в ММА им. И. М. Сеченова (г. Москва, 2010 г.), на VIII научно-практической городской конференции «Актуальные вопросы муниципального здравоохранения» (г. Кемерово, 2010 г), на III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г. Ленинск -Кузнецкий, 2010 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), Заключения, содержит выводы, практические рекомендации и указатель литературы, включающий 279 ссылок на 98 отечественных и 181 зарубежных источников. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 18 ' рисунками.'

Публикации

По теме диссертации опубликовала 21 научная работа, из них 2 статьи в журнале, рекомендуемом ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой'степени кандидата наук.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведаны лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на базе Кемеровской государственной медицинской академии и НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом КемГМА. Перед проведением исследования все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование было включено 98 человек (16 мужчин, 82 женщины). Основную группу составили 52 (7 мужчин) больных АГ, ассоциированной с СД 2 типа в возрасте от 42 до 64 лет, средний возраст 51,1 (47,6-54,2) года, и 46 (9 мужчин) больных АГ без нарушений углеводного обмена, средний возраст которых - 49,3 (46,7-52,4) года (р=0,384).

Критериями включения являлись: I (39,8 %) или II (60,2 %) стадии АГ, которые устанавливалась согласно рекомендациям ВНОК 2008 года, и СД 2 типа, установленный на основании критериев ВОЗ 1999 года; неудовлетворительный контроль артериального давления; возраст от 40 до 65 лет. Критерии исключения: III стадия АГ, ИБС, атеросклероз периферических артерий, застойной сердечной недостаточностью, злокачественными нарушениями ритма сердца, воспалительные заболевания в активной стадии, тяжелая сопутствующая патология (нарушения функции ночек, онкологические заболевания, диффузные заболевания соединительной ткани, заболевания центральной нервной системы, эпизоды нарушения мозгового кровообращения), симптоматический характер АГ, отказ от начала или продолжения исследования.

По признаку наличия СД 2-го типа пациенты были разделены на две группы: без СД 2 типа (п=46) и с СД 2 типа (п=52) (рис.1). Все пациенты подвергались общеклиническому осмотру, определялись показатели углеводного и липидного обмена и маркеры субклинического воспаления в плазме крови, проводилась инструментальная диагностика. В дальнейшем, группа пациентов с НУО была методом случайной выборки разделена на две сопоставимые по основным клинико-анамнестическим характеристикам подгруппы. Больным подгруппы В была назначена терапия периндоприлом в дозе от 5 до 10 мг/сут (средняя доза 8,46 мг/сут). В случае если пациенты до участия в исследовании принимали какой-либо и-АПФ, его заменяли на периндоприл, если же пациент принимал нериндоприл ранее, его автоматически относили к подгруппе В. В группе А пациенты получали антигипертензивную терапию,

назначенную до исследования, в случае необходимости проводилась коррекция терапии препаратами других классов (не и-АПФ). Если же пациенты получали другие и-АПФ до начала участия в исследовании, они продолжали их принимать в прежних дозах. В основном пациенты получали эналаприл (п=5) в дозе 10-20 мг/сут., а также лизиноприл (п=1) 10 мг/сут и квинаприл (п=1) 10 мг/сут. Во всех подгруппах в течение '/а года проводилась коррекция антигипертензивной терапии до достижения целевых значений АД: менее 130/80 мм.рт.ст. для пациентов с ГБ, ассоциированной с СД 2 типа, в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2008г. На этапе коррекции дозы антигипертензивной терапии визиты пациентов производились ежемесячно. Допускалось использование антигипертензивных препаратов других (не иАПФ) классов, получаемых до включения в исследование, как в подгруппе А, так и в подгруппе Б, в качестве дополнения к терапии иАПФ. В качестве дополнения в подгруппах использовались антагонист кальция (амлодипин) и тиазидоподобные диуретики (индапамид). Целевые значения АД при монотерапии иАПФ в подгруппе А были достигнуты у 8 (36,4%) пациентов, в подгруппе В - у 15 (60%). Через 1 год после проведения первичного осмотра и назначения антигипертензивной терапии у всех пациентов проводилась повторная оценка степени снижения компенсации АД, провоспалителыюго статуса и состояния органов-мишеней.

АГ

Без СД

п=46

/

лабораторные показатели (липидограмма, показателк "леводногр обмена, маркеры

общеклинические показател

инструментальные исследования

(СМАД, ЭХО-КГ, ЭЗВД)

воспаления)

периндоприл

И

анализ эффективности лечения через —1 1год

произвольная терапия

Рисунок 1 - Дизайн исследования

оценка общеклинических, лабораторных и инструмеятальных показателей

При анализе антигипертензивной терапии, проводимой до начала исследования, установлено, что 66,6% пациентов не получали медикаментозной терапии; 9,6% получали иАПФ; 5,8% - блокаторы рецепторов к аигиотеизину II; 5,8% -антагонисты кальция; 3,8 - тиазидоподобные диуретики; 8,4% - получали комбинированную терапию.

Гликемическая терапия была представлена препаратами сульфанилмочевины у 32,7% больных, бигуанидами у 40,4% и их комбинациями у 26,9%.

Всем пациентам проводилось измерение артериального давления по методу Короткова; суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось автоматической амбулаторной системой суточного мониторирования BPLab МнСДП -2 ООО " Петр Телегин", г. Нижний Новгород. Эхокардиография проводилась в режиме двухмерного сканирования на аппарате «Aloka SSD-2000»; массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), рассчитывали по формуле предложенной R.Devereux и N.Reichek. Определение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) проводилось по формуле: ИММЛЖ=ММЛЖ/8 (S- площадь поверхности тела (г/м2)). Ультразвуковую цветную допплерографию плечевой артерии проводили по стандартной методике, предложенной Celermajer, Sorenesen, на аппарате "Sonos 2500" (Hewlett Packard) ультразвуковым сосудистым датчиком 7 МГц у тром (до 10 часов), натощак.

Всем пациентам проводился стандартный биохимический анализ крови для определения концентрации глюкозы в венозной крови. Концентрацию интерлейкнов (IL-la, IL-6, IL-8, ILIO), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-a), высокочувствительного С-реактивиого белка (hsCRP), инсулина и С-пептида определяли твердофазным методом иммуноферментного анализа с помощью стандартных реактивов фирмы «BIOSOURCE» на аппарате ПИКОН (Москва). Концентрацию гликированного гемоглобина в венозной крови определяли методом катионообменной хроматографии низкого давления «DiaSTAT». Микроальбуминурию (МАУ) определяли методом турбидиметрии на биохимическом автоанализаторе «HITACHI-912». Для оценки исулинорезистентности использовалась формула Ноша: индекс Ноша=инсулин натощак х глюкоза натощак/22,5. Значение индекса Ноша более 2,7 свидетельствовало о наличии иссулинорезистенотности.

Для анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики, рассчитанные на распределение, отличное от нормального. Для описания центральных тенденций и дисперсий рассчитывали медианы и интерквартильный размах (Me, 25-й и 75-й процентили). При анализе различий количественных признаков был использован непараметрический критерий Манна-Уитпи. Анализ различия частот в независимых группах проводился при помощи критерия Вилкоксона. Вероятность того, что статистические выборки достоверно отличались друг от друга, выявляли при р<0,05. Оценка взаимосвязи признаков проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая обработка результатов проводилась с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica, версия 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнительном анализе показателей офисного АД и ЧСС в группах больных изолированной АГ и в сочетании с НУО достоверных различий выявлено не было. Однако, при сравнении показателей СМАД в группе пациентов с АГ, ассоциированной с НУО, выявлены достоверно более высокие значения среднесуточного ДАД - 96,7 (90,398,8) мм рт.ст, средних - дневного ДАД -100,3 (97,8-102,6) мм рт.ст и ночного ДАД -88,6 (81,0-96,3) мм рт.ст;. В группе пациентов с изолированной АГ показатель среднесуточного ДАД составлял 93,4 (87,4-97,8) мм.рт.сг, р=0,010; среднего дневного ДАД - 98,2 (94,8-101,1) мм.рт.ст, р=0,005; ночного ДАД - 85,4 (81,7-94,1) мм рт.ст. р=0,015. В группе больных с сочетанием АГ и СД выявлено большее количество пациентов с патологическими ритмами АД: нон-диппер 67,1% и найт-пикер - 18,2%, в сравнении с группой пациентов с изолированной АГ - 52,6%, р-0,028 и 5,3% р=0,001, соответственно.

При сравнении степени поражения органов-мишеней выявлено достоверное повышение ММЛЖ и' ИММЛЖ в группе пациентов с СД, показатели дисфункции эндотелия и МАУ также демонстрировали большее нарушение функции эндотелия в группе пациентов с наличием СД (табл.1).

Таблица 1. Сравнительные характеристики поражения органов-

мишеней у пациентов с изолированной артериальной гипертензией и в сочетании , с

нарушениями углеводного обмена

Показатели АГ п=46 АГ + СД п=52 Р

ФВ (%) 64,3 (61,7-68,0) 65,1 (62,2-68,3) 0,2125

ММЛЖ(г) 364,2 (352,7-371,2) 371,1 (360,8-374,6) 0,0001

ИММЛЖ (г/м2) 169,2 (152,8-192,5) 184,3 (168,7-201,7) 0,0001

Е/А 0,72 (0,54-0,88) 0,66 (0,47-0,79) 0,1132

Диаметр плечевой артерии (см) 0,46 (0,39-0,51) 0,48 (0,41-0,53) 0,194

ЭЗВД (%) 3,48 (2,52-4,36) 1,15(0,47-2,43) 0,0001

Чувствительность артерии к напряжению сдвига (коэффициент К) 0,20 (0,07-0,28) 0,06(0,00-0,11) 0,0001

ЭНЗВД (%) 6,73(4,81-8,12) 7,41 (3,54-8,75) 0,281

МАУ (мг/л) 162,73(78,35-229,74) 249,61(132,17-289,47) 0,0001

Таким образом, пациенты с АГ в сочетании с СД имеют более высокие значения показателей СМАД (среднесуточное ДАД и ночное САД), большую частоту выявления патологических суточных индексов АД - «non-dipper» и «night-peaker» и более выраженные проявления органных нарушений (гипертрофии миокарда левого желудочка, дисфункции эндотелия) по сравнению с пациентами с изолированной АГ, сопоставимых по полу и возрасту.

При изучении воспалительного статуса в группе больных с АГ в ассоциации с СД 2 типа выявлены достоверно более высокие по сравнению с больными с изолировааной ГБ значения концентрации провоспалительных цитокинов IL-6 7,4 (4,5-9,2) пг/мл против 4,1 (1,1-5,4) пг/мл; р=0,0001, TNFa 7,6 (4,9-9,7) пг/мл против 5,7 (4,0-7,2) пг/мл; р=0,0001 и CRP 1,8 (0,9-2,7) - 0,8 (0,2-1,4) мг/да; р=0,009; а также более низкие значения концентрации противовоспалительного IL-10 2,1 (1,3-3,4) пг/мл против 2,5 (1,9-3,7) пг/мл; р=0,002.

При анализе корреляционных связей между показателями СМАД и изучаемыми маркерами субклинического воспаления в группе пациентов с изолированной АГ были выявлены положительные корреляционные связи между показателями САД, с одной стороны, и CRP (r=0,34; р=0,017), IL-6 (г=0,51; р=0,049) и TNF (г=0,43; р=0,036), с

другой, а также отрицательная корреляционная связь между

минимальным САД ночью и противовоспалительным IL-10 (г=-0,37; р=0,021).

В группе пациентов с АГ в ассоциации с СД связи, выявленные в группе изолированной АГ, показали большую прочность: САД и CRP (r=0,42; р=0,004), IL-6 (г=0,46; р=0,041) и TNF (г=0,51; р=0,004), показатели ДАД коррелировали с CRP (г=0,28; р=0,051) и IL-6 (г--0,48; р=0,019). ? ;

При проведении анализа корреляций между показателя функции эндотелия, с одной стороны, и маркерами субклинического воспаления, с другой, в группе пациентов с изолированной АГ выявлены: отрицательная корреляционная связь между ЭЗВД и CRP (г=-0,27; р=0,031) и положительная - между МАУ и IL-6 (i=0,34; р=0,009). В группе пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2 типа, были выявлены новые корреляционные связи: между ЭЗВД, с одной стороны, и IL-6 (г=-0,29; р=0,043), МАУ и CRP (г=0,34; р=0,039). Вышеописанные связи оказались более прочными; так, между ЭЗВД и CRP оказались (г=-0,35; р=0,017), между МАУ и IL-6 (г=0,48; р=0,027).

При проведении анализа корреляции между основными показателями ЭХО-кардиографии и углеводного обмена у пациентов с изолированной артериальной гипертензией выявлены прямые положительные корреляционные связи между концентрацией С-пептида, с одной стороны, и ММЛЖ (г=0,31; р=0,044) и ИММЛЖ (г=0,18; р=0,006), с другой. Показатель ИММЛЖ также положительно коррелировал с уровнем гликированного гемоглобина (г=0,22; р=0,036), что позволяет говорить о взаимосвязи инсулинорезистентности и нарушений диастолической функции ЛЖ.

Степень повышения АД и тяжесть органных поражений при АГ коррелировали с активностью воспаления. Выявлена прямая корреляционная связь между показателями суточного мониторирования АД и маркерами провоспалительной активности (CRP и IL-6), а также показателями ЭЗВД и IL-6, ИММЛЖ, с одной стороны, и IL-6, CRP, с другой.

При анализе коэффициентов корреляции между характеристиками углеводного обмена и воспалительного статуса у пациентов с изолированной АГ выявлены прямые корреляционные связи между концентрацией IL-6, с одной стороны, и постпрандиальной гликемией (г=0,27; р=0,016) и индексом Ноша (г=0,32; р=0,026), с

другой. Концентрация TNF в сыворотке крови положительно коррелировала со значениями HbAlc (г=0,32; р=0,034) и индексом Нота (г=0,2б; р=0,034); концентрация CRP - с постпрандиалыюй гликемией (г=0,02; р=0,027), уровнем инсулина (г=0,09; р=0,031), HbAlc (г=0,28; р=0,003) и индексом Нота (г=0,54; р=0,001).

В группе пациентов с АГ, ассоциированной с СД 2 типа, вышеописанные связи были более прочными, и кроме того, выявлены новые: между концентрацией IL-lce, с одной стороны, и уровнем тощаковой гликемии и индексом Нота, с другой; уровень противовоспалительного IL-10 показал отрицательную корреляционную связь с индексом Нота (табл. 2).

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между характеристиками углеводного обмена и провоспалительного статуса у пациентов с АГ в сочетании с НУО.

IL-la IL-6 IL-10 TNF-а CRP

Глюкоза тощаковая i=0,24 р=0,012 - - -

Глюкоза постпрандиальная - г=0,78 р=0,001 - - г=0,18 р=0,004

HbAlc - г=0,62 р=0,017 - г=0,57 р=0,021 -

Инсулин - - - г=0,22 р=0,001 г=0,31 р=0,001

Индекс Нота г=0,43 р=0,001 г=0,48 р=0,001 г=-0,28 р=0,001 1=0,52 р=0,001 г=0,61 р=0,030

.Примечание: в таблице представлены только статистически достоверные показатели

Таким образом, у пациентов с АГ независимо от наличия СД существует тесная связь между маркерами инсулинорезистентности (индексом Нота, инсулином) и активностью субклинического воспаления. Данная связь более выражена у пациентов с СД 2 типа.

Снижение АД является мощным фактором уменьшения риска сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа и эффективно с точки зрения защиты органов-мишеней. С позиции современных рекомендаций по лечению пациентов с АГ показатели АД являются самыми управляемыми переменными при оценке общего риска сердечно-сосудистых осложнений АГ. Оценена эффективность

различных подходов к медикаментозной терапии, основанных на применении нАПФ, их влияние на показатели АД, поражения органов мишеней и маркеры неспецифического воспаления у пациентов с АГ, ассоциированной с СД.

Через 1 год после начала антигипертензивной терапии всем пациентам проводилось повторное обследование, аналогичное проведенному до начала терапии.

В течение года наблюдения было отмечено более быстрое достижение целевых значений АД у пациентов получавших периндоприл. Через 3 месяца наблюдения 73,1% больных в подгруппе получавших периндоприл достигли целевых значений АД (по данным офисного контроля АД). В тоже время в подгруппе произвольной терапии этот показатель составил 57,7%. Наряду со снижением АД, в подгруппе больных получавших периндоприл, отмечена более низкая ЧСС - 78,2 (67-85) ударов в минуту, в сравнении с больными получавшими другие препараты - 81,4 (73-91) р=0,013.

При проведении СМАД на этапе годичного наблюдения установлено, что снижение АД до целевых показателей произошло как у больных принимавших периндоприл, так и у получавших произвольную терапию. Однако, в группе пациентов, принимавших периндоприл, снижение ночного АД (как САД, так и ДАД) было достоверно большим (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей СМАД (мм.рт.ст.) в группах больных с различной антигипертензивпой терапией

Показатели Произвольная терапия Периндоприл Р

Исходно Через 1 год Исходно Через 1 год4

Среднее САД сутки 154,3 (148,5162,2) 124,7 (119,2-127,6) 157,3 (150,8163,4) 121,5 (116,4-124,7) Р1"' =0,119 Р3_4= 0,097

Среднее ДАД с™ 96,1 (91,5-98,3) 78,4 (72,4-83,1) 93,1 (89,6-97,4) 73,8 (68,3-77,1) Р1"^ 0,115 Р3*4< 0,032*

Среднее САД день 164,6 (153,6169,8) 128,9 (120,4-134,3) 162,6 (155,7167,1) 125,5 (117,6-132,5) Р1"^ 0,380 Р34= 0,093

Среднее ДАД 98,7 (95,6-101,7) 81,5 (75,6-86,4) 100,6 (98,7-103,1) 78,1 (72,6-83,3) Р'"'=0,113 Рм = 0,057

Среднее САД вочь 142,2 (137,7148,5) 125,3 (119,3-128,7) 140,2 (135,6144,4) 117,6 (110,7-121,0) РЬ2 = 0,192 Р3_4< 0,017*

Среднее ДАД ночь 88,5 (81,6-94,2) 74,9 (69,7-81,6) 85,6 (79,7-92,1) 68,5 (62,0-74,4) Р12= 0,061 Рм< 0,008*

Средний СИ САД 8,4 (7,8-9,1) 8,7 (8,1-9,5) 8,8 (8,0-9,4) 11,7 (10,2-12,4) Р'"'= 0,147 Р3-4< 0,001*

Средний СИ ПАП 5,7 (3,8-6,6) 6,5 (3,9-7,2) 6.2 (4,0-6,9) 10,7 (9,3-11,6) Р1"2 =0,385 Р^с 0,001*

В этих группах достоверно различался показатель частоты эпизодов повышения АД, зафиксированных пациентами самостоятельно в домашних условиях и потребовавших приема дополнительной терапии. В подгруппе произвольной терапии 65,4% пациентов на этапе 3-го месяца и 42,3% - на этапе 6 месяцев отмечали эпизоды повышения АД, потребовавшие приема дополнительной терапии. В тоже время в подгруппе больных получавших периндоприл, на этапе 3-го месяца этот показатель составил 26,9%, а на полугодовом этапе только 11,5% больных сообщили, что эпизодически принимают дополнительную терапию по поводу повышения АД. Через 6 месяцев от начала терапии в подгруппе больных получавших периндоприл, отмечалась большая комплаентность к приему антигипертензивное терапии - 84,6% пациентов при расспросе подтверждали, что. точно следуют рекомендованным временным рамкам приема антигипертензивных препаратов. В тоже время в подгруппе произвольной терапии таких больных было только 69,2%, остальные пациенты признавали, что периодически принимают препараты позже необходимого времени, а иногда и совсем забывают их принять.

При оценке других показателей поражения органов-мишепей, в группе А не отмечено увеличения числа пациентов с выявленной МАУ, тогда как в группе периндоприла количество пациентов с МАУ уменьшилось на 19,2%, р=0,001; процентный показатель ЭЗВД достоверно увеличился с 1,11(0,44-1,97)% до 2,35(1,08-3,12)%, р=0,001, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. В тоже время в группе произвольной терагши наблюдалась лишь тенденция к увеличению этого показателя: с 1,16(0,48-1,89)% до 1,56(1,20-2,07)%, р=0,074.

Исследование провоспалигелыюго статуса пациентов с АГ ассоциированной с СД 2 типа, до начала лечения и после регулярного годового приема препаратов и достижения целевых значений АД выявило в подгруппе больных получавших периндоприл, достоверное снижение уровня факторов воспаления - IЬ-6 [4,06 (2,845,61) 1,96 (0,79-2,66) пг/мл; р=0,001] и СИР [0,83 (0,48-1,27) 0,35 (0,19-0,90) мг/дл; р=0,001]. Концентрация 1Ь-1а и 1Ь-8 в сыворотке крови также уменьшалась, но не достоверно. Наряду с уменьшением концентрации провоспалигельных цитокшюв, на фоне годичного приема периндоприла достоверно увеличилась концентрация в плазме крови противовоспалительного 1Ь-10 [2,18 (1,35-2,89) -» 2,78 (2,06-3,24) пг/мл; р=0,006] (рис. 2).

Исходно

Через 1 год

ШIL-1 (пг/мл) □ IL-6 (пг/мл) SIL-8 (пг/мл) E3IL-10 (пг/мл) G3TNF (пг/мл) В CRP (мл/дл)

Рисунок 2 - Динамика показателей воспалительного статуса пациентов с АГ ассоциированной с СД 2 типа, на фоне годичного приема периндоприла

В подгруппе пациентов, получавших произвольную терапию было отмечено достоверное снижение только уровень 1L-6 [4,11 (3,71-4,88) -» 2,42 (1,93-3,17) пг/мл; р=0,001]. Тенденция к снижению концентрации в сыворотке крови была отмечена при оценке динамики IL-8 и CRP. Следует отметить, что в этой подгруппе не выявлено повышения уровня противовоспалительного IL-10 (рис. 3).

SIL-1 (пг/мл)

□ IL-6 (пг/мл) 0IL-8 (пг/мл) SIL-10 (пг/мл)

□ TNF (пг/мл) Ш CRP (мл/дл)

Исходно

Через 1 год

Рисунок 3 - Динамика показателей воспалительного статуса пациентов с АГ ассоциированной с СД 2 типа, на фоне годичного приема произвольной терапии

Результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что присоединение к АГ нарушений углеводного обмена, в частности, СД сопровождается ухудшением показателей суточной динамики АД, более выраженными органными поражениями.

Одной из причин такой закономерности являются достоверно более высокие значения маркеров воспаления, которые, возможно, ответственны за развитие органных поражений. Выраженность ипсулинорезистентности, лежащей в основе формирования эндотелиальной дисфункции у пациентов как с СД, так и с АГ является, по-видимому одним из итогов активации воспалительной реакции у этих пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с АГ в сочетании с СД 2 типа имеют более высокие показатели суточного мониторирования артериального давления (среднесуточное ДАД и ночное САД), большую частоту выявления патологических суточных индексов АД - «поп-dipper» и «night-peaker» и более выраженные проявления органных нарушений (гипертрофии миокарда левого желудочка, дисфункции эндотелия) по сравнению с": пациентами с изолированной АГ, сопоставимыми по полу и возрасту.

2. Пациенты с АГ в сочетании с СД 2 типа отличаются от пациентов с изолированной АГ достоверно белее высокими концентрациями маркеров воспаления ' IL-6, TNF-a и CRP и низкими значениями противовоспалительного цитокина IL-10 в сыворотке крови. .,.■<■•

3. Степень повышения артериального давления и тяжесть органных поражений при АГ коррелируют с активностью воспаления. Имеет место прямая корреляционная связь между показателями суточного мониторирования артериального давления и маркерами провоспалительпой активности (CRP и IL-6); менаду показателями эн доте ли »зависимой вазодилатации и концентрацией в крови IL-6, а также между индексом массы миокарда левого желудочка и концентрацией IL-6, CRP.

4. У пациентов с АГ независимо от наличия СД 2 типа существует тесная корреляционная связь между маркерами ипсулинорезистентности (индекс Нота, концентрация инсулина в крови) и активностью субклинического воспаления. Данная связь более выражена у пациентов с СД 2 типа.

5. У пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа антигипергензивная терапия, основанная на использовании ингибитора АПФ - периндоприла, имеет преимущества, по сравнению с применением произвольных комбинаций антигипертензивных средств в отношении гипотензивного и органопротективного эффектов.

6. Антиптертензивная терапия, основанная на применении периндоприла, имеет плейотропные эффекты, проявляющиеся в снижении активности субклинического воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей субклинического воспаления: 11,-1 а, 1Ь-6,1Ь-10, ТОТа и СИР в клинической практике, позволит повысить объективность оценки тяжести течения АГ в сочетании с СД и использовать эти параметры в качестве критериев эффективности медикаментозной коррекции АГ.

2. У пациентов с АГ дажё при отсутствии СД 2 типа целесообразно оценивать показатели инсулинорезистентности. Наличие инсулинорезистентности следует рассматривать как дополнительный критерий тяжести заболевания.

3. Противовоспалительные эффекты ингибитора АПФ периндоприла указывают на целесообразность более раннего назначения антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска развития осложнений, что может тормозить прогрессирование заболевания и органных поражений при АГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Работы в журналах, рекомендованных ВАК

1. Зверева, Т. Н. Роль факторов воспаления в органных поражениях у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом / Т. Н. Зверева, Ю. А. Беленькова, О. Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2011. - № 3. - С. 18-23.

2. Роль субклинического воспаления в формировании ранних признаков поражения сердца при гипертонической болезни / С. А. Смакотина, Т. Н. Зверева, Е. Д. Баздырев, О. Л. Барбараш // Клип, медицина. - 2011. - № 4. - С. 23-26.

Материалы конференций

1. Взаимосвязь суточного ритма артериального давления с нарушением функции эндотелия и липидного спектра крови при артериальной гипертензии ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, Ю. А. Беленькова,

В. В. Кашталап, Т. Б. Печерина И Татьянин день : тез. итог. науч.

конф. молодых исследователей с междунар. участием. - М., 2010. - С. 61-62.

2. Влияние гипергликемии па шггенсивность сосудистого воспаления у пациентов с инфарктом миокарда / Ю. А. Беленькова, В. В. Кашталап, Т. Н. Зверева и др. // V Национальный конгресс терапевтов. - М., 2010. - С. 272-273.

3. Зверева, Т. Н. Взаимосвязь индекса массы тела и гипертрофии миокарда левого желудочка при гипертонической болезни / Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Неотложная кардиология-2010 : тез. III Всерос. конф, - М., 2010. - С. 24.

4. Зверева, Т. Н. Взаимосвязь суточного ритма артериального давления с нарушениями функции эндотелия и липидного спектра крови при гипертонической болезни ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, И. А. Кудрявцева, О. Л. Барбараш // Вестник Кузбасского научного центра. Вып. № 12: Актуальные вопросы муниципального здравоохранения. -Кемерово, 2010.-С. 135-136.

5. Зверева, Т. Н. Влияние субклинического воспаления на суточный ритм артериального давления у больных эссенциалыгой артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2010. -Т. 11, №6.-С. 257.

6. Зверева, Т. Н. Гипертрофия миокарда левого желудочка и индекс массы тела у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом / Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 3. - С. 39.

7. Зверева, Т. Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка - ранний маркер поражения сердца при ГБ / Т. Н. Зверева, С. А. Смакотина, О. Л. Барбараш // Сиб. мед. журн. - 2009. - Т. 24, № 1 (вып. 1).-С. 131.

8. Зверева, Т. Н. Динамика показателей воспалительного статуса больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на фоне годичного приема периндоприла / Т. Н. Зверева, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш IIV Национальный конгресс терапевтов. - М., 2010. - С. 279.

9. Зверева, Т. Н. Дисфункция эндотелия и гиперхолестеринемия при гипертонической болезни ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, Ю. А. Беленькова, Е. С. Киприна // Проблемы медицины и биологии :

материалы межрегион, пауч.-практ. копф. молодых ученых и студентов,

посвящ. 55-летию КемГМА. - Кемерово, 2010. - С. 96.

Ю.Зверева, Т. Н. Зависимость суточных ритмов артериального давления, функции эндотелия и липидного профиля у пациентов с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Кардиология Узбекистана. - 2010. - № 2-3. - С. 192-193.

П.Зверева, Т. Н. Качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с артериальной гипертензией / Т. Н. Зверева // Медицина в Кузбассе. - 2009. - Спецвып. № 3. - С. 64-65.

12. Зверева, Т. Н. Контроль уровня гликемии и риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Естественные науки и современность: проблемы и перспективы исследований. -М., 2010. - С. 44-51.

13. Зверева, Т. Н. Ранние признаки поражения сердца при гипертонической болезни. Роль субклинического воспаления / Т. Н. Зверева, С. А. Смакотина, О. Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2009. - № 4. - С. 32-36.

14. Зверева, Т. Н. Риск сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа / Т. Н.Зверева, О. Л. Барбараш II Сборник научных статей, посвященный пятидесятилетию кафедр факультетской терапии, профболезней, клинической иммунологии и эндокринологии Кемеровской государственной медицинской академии. -Кемерово, 2010. - С. 30-36.

15. Зверева, Т. Н. Связь субклинического воспаления с нарушениями углеводного обмена у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, В. В. Кашталап, О. Л. Барбараш // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. II междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 141-142.

16. Зверева, Т. Н. Суточные ритмы артериального давления, функция эндотелия и липидный спектр крови у пациентов с гипертонической болезнью, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, В. В. Кашталап, О.Л. Барбараш // Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов : сб. тез. № 2 Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - СПб, 2010. - С. 75.

17. Зверева, Т. Н. Суточные ритмы

артериального давления, функция

эндотелия и липидный профиль у пациентов с артериальной пшертегоией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Кардйоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6 (прил. 1). - С. 123-

18. Смакотина, С. А. Некоторые аспекты формирования диастолической дисфункции - как маркера поражения сердца при гипертонической болезни / С. А. Смакотина, Т. Н. Зверева, О. Л. Барбараш // Сборник научных статей, посвященный пятидесятилетию кафедр факультетской терапии, профболезпей, клинической иммунологии и эндокринологии Кемеровской государственной медицинской академии. - Кемерово, 2010. - С. 135-141.

19. Функция эндотелия и нарушения липидного обмена при гипертонической болезни ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т. Н. Зверева, С. А. Смакотина, В. В. Кашталап и др. // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. междунар. конгр. - Тюмень, 2010. - С. 119.

124.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия ЛПВП - липопротеины высокой плотности

АД - артериальное давление НЬА % - гликированный гемоглобин ДАД-диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 1Ь - иптерлейкин ИМТ - индекс массы тела ЛЖ- левый желудочек

СИ - суточный индекс CRP - С- реактивный белок ТГ - триглицериды

СД - сахарный диабет

НУО - нарушения углеводного обмена

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

ЛПНП - липопротеины низкой плотности ФВ - фракция выброса

ЮТ-а - фактор некроза опухоли-а

Подписано в печать 10.10.2011. Тираж 100 экз. Формат 21-30'/г. Условных печатпых листов 1,3. Печать трафаретная.

Отпечатано в «Оперативная полиграфия» Кемерово, ул. Кирова, 45

Актуальность темы. Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее широко распространенное сердечно-сосудистое заболевание среди населения трудоспособного возраста. Данная патология, согласно определению-экспертов Всероссийского научного общества по изучению артериальной гипертензии, является величайшей в истории человечества неинфекционной пандемией, определяющей.структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и. смертности [6, 94]. В экономически развитых странах- повышение артериального давления (АД) встречается примерно у 20" - 40 % взрослого-населения [61].

Сахарный диабет 2 типа (СД) во всем мире достиг эпидемических уровней. В настоящее время около 200 млн. человек страдают СД. Согласно предположениям ученых, к 2025 году эта цифра составит не менее 300 млн. Кроме того, еще примерно 300 млн. человек имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТР). Эти данные ставят СД" в- ряд социально значимых заболеваний [16,17].

У больных сахарным диабетом артериальная гипертензия встречается примерно* в- 2 раза .чаще, чем в общей популяции. Частота артериальной гипертензии среди больных сахарным диабетом колеблется от 20' до 60% в зависимости от использованных критериев повышенного артериального давления-и типа сахарного диабета [51, 148]. Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на судьбу больных сахарным диабетом, значительно- повышая риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, которые являются главными причинами их преждевременной смерти. Так, по- данным Фремингемского исследования, артериальная гипертензия в 5 раз увеличивает смертность среди больных сахарным диабетом [5, 17]!

В настоящее время дискутируется мнение о том, что в генезе ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ важное место занимает активация субклинического воспаления, проявляющаяся увеличением в крови СРБ, цитокинов, молекул межклеточной адгезии [92, 95, 102]. Кроме того, исследования последних лет свидетельствуют о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии СД 2 типа и ассоциированных с ним состояний, таких как инсулинорезистентность (ИР), центральное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз. Существуют доказательство того, что у пациентов с СД за годы, до первых клинических проявлений имеют место проявления субклинического воспаления низкой степени выраженности. В популяционных исследованиях продемонстрирована значимая, связь между воспалительными маркерами, показателями липидного и углеводного обмена, ожирением и атеросклерозом [37, 104, 106]. Предполагается наличие общих молекулярных механизмов между воспалительными и сигнальными инсулиновыми путями, что приводит к ИР и эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистым осложнениям и дает основание предположить об общих причинах СД и атеросклероза.

Основным действующим звеном формирования воспаления являются цитокины, группа фармакологически активных низкомолекулярных белков, которые являются продуцентами и эффекторами воспаления и иммунной системы. Они могут вызывать окислительный стресс и эндотелиальную дисфункцию, способствуя ускорению атеросклеротического процесса.

Учитывая роль субклинического воспаления и активации иммунной системы как в формировании СД 2 типа, так и АГ, в настоящее время представляет интерес изучение совокупности данных патологий и определение значимости роли субклинического воспаления в формировании синдрома АГ при СД 2 типа. А так же, возможности коррекции выявленных метаболических изменений иАПФ. Данный факт является важным с позиции того, что у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией эффективная медикаментозная терапия в значительной мере предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности.

Цель исследования: Оценить роль факторов субклинического воспаления в формировании синдрома артериальной гипертензии у больных с нарушениями углеводного обмена и возможность коррекции выявленных нарушений ингибитором АПФ периндоприлом. Задачи исследования:

1. Оценить особенности повышения артериального давления (АД) и поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с СД 2 типа.

2. Определить особенности- провоспалительного статуса у больных с изолированной артериальной гипертензией, а также в сочетании сахарным диабетом 2 типа.

3. Проанализировать взаимосвязь между основными клинико-функциональными характеристиками (степень повышения АД и тяжесть органных поражений) пациентов двух групп с показателями субклинического воспаления.

4. У пациентов с изолированной- артериальной- гипертензией и в сочетании с сахарным диабетом 2 типа- оценить взаимосвязь, между показателями, характеризующими инсулинорезистентность и маркерами воспаления.

5. Определить возможность коррекции показателей субклинического воспаления у больных с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа ингибитором АПФ - периндоприлом.

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ особенностей синдрома АГ и органных поражений у пациентов с изолированной АГ и в сочетании с СД 2 типа. Показано, что пациенты с AF в сочетании с СД имеют более высокие значения показателей- суточного мониторирования артериального давления (СМАД) - среднесуточного ДАД и среднего ночного САД, большую частоту выявления патологических суточных индексов АД - «поп-dipper» и «night-peaker» и более выраженные проявления органных нарушений (гипертрофии миокарда левого желудочка, дисфункции эндотелия) по сравнению с пациентами с изолированной АГ, сопоставимых по полу и возрасту. Наличие

АГ ассоциируется с активаций процессов субклинического воспаления. Пациенты с АГ в сочетании с СД отличаются от пациентов с изолированной АГ достоверно более высокими концентрациями маркеров воспаления интерлейкина 6 (1Ь-6), фактора некроза опухолей а (ТКР-а) и С-реактивного белка (СКР) и низкими значениями противовоспалительного цитокина — 1Ь-10 в сыворотке крови. Кроме того установлено, что феномен инсулинорезистентности тесно связан с активностью воспаления. Так, у пациентов с АГ независимо от наличия СД существует тесная связь между маркерами инсулинорезистентности (индексом Ноша, концентрацией инсулина в плазме крови) и активностью субклинического воспаления. Данная связь более выражена у пациентов с СД. Доказано, что-антигипертензивная терапия, основанная на использовании иАПФ периндоприла, помимо высокой гипотензивной и органопротективной эффективности имеет плейотропные эффекты, проявляющиеся в снижении уровня провоспалительных маркеров и увеличении содержания противовоспалительного интерлейкина - 10.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие у пациентов с АГ сахарного диабета 2 типа проявляется не только неблагоприятными показателями СМАД и более выраженными органными поражениями, но и достоверно более высоким уровнем активности субклинического воспаления. Основные характеристики пациентов с АГ (показатели СМАД, гипертрофия левого желудочка и дисфункция эндотелия) взаимосвязаны с активностью неспецифического воспаления. Инсулинорезистентность, лежащая в основе формирования как самого синдрома АГ, так и инсулинорезистентности, тесно коррелирует с активностью воспаления. 2". Антигипертензивная терапия, основанная на использовании ингибитора АПФ периндоприла, более эффективна по сравнению с применением свободных комбинаций препаратов в отношении гипотензивного и органопротективных эффектов, а также имеет и плейотропное действие - снижение активности субклинического воспаления.

Практическая значимость:

Определение показателей субклинического воспаления: IL-la, IL-6, IL-10, TNFa и CRP в клинической практике позволит повысить объективность оценки тяжести течения АГ, в том числе у пациентов с СД и в ряде случаев оценить эффективность медикаментозной коррекции АГ.

Противовоспалительные эффекты ингибитора АПФ периндоприла указывают на целесообразность более раннего назначения антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска развития осложнений, что может тормозить прогрессирование заболевания и органных поражений при АГ.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях: итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» в ММА им. И. М. Сеченова (г. Москва, 2010 г.), на VIII научно- практической городской конференции «Актуальные вопросы муниципального здравоохранения» (г. Кемерово, 2010 г), на III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г. Ленинск -Кузнецкий, 2010 г.).

Публикации:

По результатам исследования опубликована 21 работа, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 24 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 279 наименований (98 отечественных и 181 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с АГ, в сочетании с СД 2 типа, имеют более высокие, показатели суточного мониторирования; артериального давления (среднесуточное ДАД и ночное САД), большую частоту выявления, патологических суточных индексов АД- -. «поп-dipper» и «night-peaker» и более выраженные проявления органных нарушений (гипертрофии миокарда левого желудочка, дисфункции эндотелия) по> сравнению с пациентами« с изолированной АГ,.сопоставимыми по полу и возрасту.

2. Пациенты с АГ в сочетании с СД 2 типа отличаются от пациентов с изолированной АГ достоверно белее, высокими концентрациями'маркеров; воспаления IL-6, TNF-a и CRP и низкими, . значениями противовоспалительного цитокина IL-10 в сыворотке крови.

3. Степень повышения! артериального давления и- тяжесть органных поражений при АГ коррелируют с активностью воспаления. Имеет место прямая корреляционная связь между показателями суточного мониторирования артериального давления и маркерами- провоспалительной активности (CRP и IL-6); между показателями эндотелийзависимой вазодилатации и концентрацией в крови IL-6, а также между индексом массы миокарда левого желудочка и концентрацией IL-6, CRP.

4. У пациентов с АГ, независимо от наличия СД 2 типа, существует тесная; корреляционная- связь, между маркерами инсулинорезистентности (индекс Ноша, концентрация, инсулина в крови) и активностью субклинического воспаления. Данная, связь более выражена у пациентов с СД 2типа. ' . ; ; •■'• • ■

5. У пациентов с АГ в сочетании с СД 2 типа антигипертензивная терапия, основанная на использовании ингибитора^ АПФ - периндоприла, имеет преимущества, по сравнению с применением произвольных комбинаций антигипертензивных средств в отношении гипотензивного и органопротективного эффектов.

6. Антигипертензивная терапия, основанная на применении периндоприла, имеет плейотропные эффекты, проявляющиеся в снижении активности субклинического воспаления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей субклинического воспаления: 1Ь-1а, 1Ь-6, 1Ь-10, ЮТа и СЯР в клинической практике, позволит повысить объективность оценки тяжести течения АГ в сочетании с СД и использовать эти параметры в качестве критериев эффективности медикаментозной коррекции АГ.

2. У пациентов с АГ, даже при отсутствии СД 2 типа, целесообразно оценивать показатели инсулинорезистентности. Наличие инсулинорезистентности следует рассматривать как дополнительный критерий тяжести заболевания.

3. Противовоспалительные эффекты ингибитора АПФ периндоприла указывают на целесообразность более раннего назначения антигипертензивной терапии у пациентов низкого и умеренного риска развития осложнений, что может тормозить прогрессирование заболевания и органных поражений при АГ.