Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Показатели функции легких и клинико-иммунологические характеристики основных фенотипов свистящего дыхания у детей от 3 до 5 лет.

На правах рукописи

ВАЛЬМЕР ДАРЬЯ НИКОЛАЕВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОСНОВНЫХ ФЕНОТИПОВ СВИСТЯЩЕГО ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ ОТ 3 ДО 5 ЛЕТ

14.01.08- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О МАЙ 2013

Волгоград - 2013

005060466

Работа выполнена на кафедре детских болезней педиатрического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Малюжинская

Наталья Владимировна, заведующий кафедрой детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Башкина Ольга Александровна, заведующий кафедрой факультетской педиатрии ГБОУ ВПО АГМА Минздрава России

доктор медицинских наук Белан Элеонора Борисовна, заведующий кафедрой

иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « июня 2013г. в « ц » часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « /с » _2013 г.

Официальные оппоненты:

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.С. Селихова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Бронхообструктивный синдром (БОС) является одним из наиболее распространенных состояний в педиатрической практике. Популяционные исследования показали, что примерно каждый третий ребенок имеет хотя бы один эпизод свистящих хрипов в возрасте до 3 лет, а к 6 годам этот показатель достигает почти 50% (Martinez F.D., Wright A.L., Taussig L.M., .1995; Bisgaard H., Szefler S., 2007).

He являясь самостоятельной нозологической формой, БОС может быть следствием различных заболеваний, но наиболее сложной задачей является дифференциальная диагностика двух состояний: свистящих хрипов, возникающих на фоне вирусных инфекций, и бронхиальной астмы (БА), часто обозначаемых в англоязычной литературе термином wheezing-синдром. (Зайцева О.В., 2010; GINA, 2011).

Учитывая неоднородность wheezing-синдрома, многие учёные предпринимают попытки выделить различные его фенотипы. Так в GINA описано 3 типа свистящих хрипов у детей до 5 лет в зависимости от времени начала и продолжительности симптомов, в PRACTALL предложено выделять 4 фенотипа. Однако по мнению экспертов ERS (Европейского респираторного сообщества) наиболее удобной для клинической практики и оценки эффективности различных терапевтических схем является классификация в зависимости от триггерного фактора. Выделяют:

• эпизодические хрипы. Появляются только на фоне респираторных инфекций.

• мультифакторные хрипы. Причиной их возникновения, кроме инфекционных заболеваний являются и другие тригерры: аллергены, табачный дым, смех, плач, холодный воздух. Многие ученые считают, что при этом фенотипе наблюдается хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей, но доказательств этого пока недостаточно (Brand P.L., Baraldi Е„ Bisgaard H., 2008).

Необходимость выделения различных фенотипов свистящего дыхания во многом обусловлена сложностью постановки диагноза БА в этом возрасте. Определяя у ребенка фенотипы wheezing-синдрома, врачи пытаются предсказать вероятность развития у него БА.

Трудность ранней диагностики БА у дошкольников во многом связана с отсутствием возможности оценки функций внешнего дыхания с помощью методов, используемых у взрослых пациентов. Однако в настоящее время появился новый метод измерения сопротивления дыхательных путей путем кратковременного прерывания потока воздуха (RINT), который может применяться у детей дошкольного возраста и по своей специфичности и надежности не уступает стандартной классической спирометрии. Таким образом, использование этого метода при обследовании детей с wheezing-синдромом даёт возможность провести раннюю диагностику БА, установить при каком фенотипе wheezing-синдрома выше риск её возникновения.

Ещё одним важным и нерешённым до настоящего времени остается вопрос о необходимости и длительности применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у детей с wheezing-синдромом.

ИГКС согласно рекомендациям GINA очень часто назначаются пациентам дошкольного возраста в качестве пробной терапии для дифференциальной диагностики БА. Выраженное клиническое улучшение на фоне терапии бронхолитиками короткого действия и ИГКС и ухудшение после её прекращения говорят в пользу диагноза (GINA, 2011). Однако если при мультифакторных хрипах систематический обзор рандомизированных двойных слепых плацбо-контролируемых исследований показал значительный положительный эффект ИГКС (Bisgaard Н., Gillies J., Groenewald М., 1999; Kaditis A.G., Winnie G., Syrogiannopoulos G.A., 2007), то при эпизодических хрипах их эффективность остается спорной (Kaditis A.G., Winnie G., Syrogiannopoulos G. A.,2007; McKean M, Ducharme F., 2000).

Цель исследования: Улучшить диагностику БА у детей от 3 до 5 лет с wheezing-синдромом на основании оценки клинико-иммунологических показателей, показателей функции внешнего дыхания и уровня метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов, оценить эффективность и целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом при различных фенотипах синдрома свистящих хрипов.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности персистирующих симптомов у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

2. Оценить иммунологические показатели у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

3. Изучить характер и спектр сенсибилизации у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

4. Изучить функцию внешнего дыхания и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов методом определения сопротивления дыхательных путей путем кратковременного прерывания потока воздуха у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing-синдрома.

5. Оценить сравнительную эффективность и целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом у детей от 3 до 5 лет с различными фенотипами wheezing- синдрома.

Новизна исследования.

1. Впервые изучены клинические особенности персистирующих симптомов у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing-синдрома.

2. Впервые изучены иммунологические показатели и особенности спектра сенсибилизации у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing-синдрома.

3. Впервые изучены показатели функции внешнего дыхания и уровень метахолин-индуцированной гиперреактивности бронхов у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing-синдрома.

4. Впервые изучена сравнительная эффективность пробной терапии флутиказона пропионатом у детей от 3 до 5 лет при различных фенотипах wheezing- синдрома.

5. Впервые оценена целесообразность назначения пробной терапии флутиказона пропионатом детям от 3 до 5 лет с проявлениями wheezing-синдрома.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Полученные в результате исследования научные факты могут служить теоретической основой для разработки предложений по совершенствованию протоколов ведения пациентов с wheezing-синдромом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для фенотипа мультифакторных свистящих хрипов характерны следующие дифференциально-диагностические особенности: более выраженные ночные симптомы, персистирующий характер течения заболевания, дебют обструктивного синдрома в возрасте старше 3 лет, более высокий уровень общего IgE, ИЛ-5, ИЛ-4, индекса ИЛ-4/y-IFN, более высокий показатель сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности.

2. Для фенотипа эпизодических свистящих хрипов характерны дифференциально-диагностические особенности: более выраженные дневные симптомы, интермиттирующий характер течения заболевания, дебют обструктивного синдрома в возрасте младше 3 лет, более низкий, чем при мультифакторных хрипах, уровень общего IgE, ИЛ-5, ИЛ-4, индекса ИЛ-4/y-IFN, более низкий показатель сопротивления дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности.

3. При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов чаще, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов, наблюдается отягощение наследственного анамнеза по БА, АР и АтД и собственного аллергологического анамнеза по АР, АтД, аллергическому коньюктивиту, лекарственной аллергии, крапивнице и ангионевротическому отёку, а также сенсибилизация к клещу домашней пыли, шерсти домашних животных и перу подушки.

4. Терапия флутиказона пропионатом в режиме низких доз у детей дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов является высокоэффективной: приводит к уменьшению частоты и тяжести симптомов заболевания, снижению потребности в бронхолитиках, числа госпитализаций, потребовавших назначения системных кортикостероидов, уменьшению сопротивления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности и изменению иммунологических показателей (ИЛ-5 и ИЛ-4, y-IFN, индекса ИЛ-4/y-IFN). При эпизодических свистящих хрипах данная терапия не приводит к снижению наиболее значимых маркеров превентивной фармакологической интервенции.

Апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на 71-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, апрель, 2013), заседаниях Волгоградского общества аллергологов и иммунологов в 20112012 г.г.

Объём и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, включающего 210 источников, из них 50 отечественных и 160 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 15, рисунков - 20.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Диссертационная работа была выполнена в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ кафедры детских болезней педиатрического факультета (зав. кафедрой, д.м.н. Н.В. Малюжинская). Клинико-инструментальная часть исследования проводилась на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД».

Исследование проводилось в соответствии с принципами GCP (Good Clinical Practice). Было обследовано 260 пациентов в возрасте от 3 до 5 лет с персистирующими симптомами синдрома свистящих хрипов (wheezing-синдрома). Все пациенты соответствовали критериям включения/невключения/исключения.

Критерии включения пациентов в исследование:

1. Возраст от 3 до 5 лет.

2. 3 и более эпизодов бронхообструкции в течение года в анамнезе, зафиксированных врачом в амбулаторной карте или истории болезни (возможные диагнозы: ОРВИ с обструктивным синдромом, обструктивный бронхит, аллергический бронхит, бронхиолит).

Критерии невключения/ исключения пациентов в исследование:

1. Возраст до 3 лет или старше 5 лет.

2. Верифицированный диагноз БА на момент включения в исследование.

3. Применение ИГКС, назальных кортикостероидов, длительных курсов Hi-гистаминоблокаторов (более 2 недель) менее чем за 3 месяца до начала исследования.

4. Верифицированный диагноз муковисцидоза у пациента.

5. Наличие первичного ИДС (синдром Вискотта-Олдрича, Ди Джоржи и др.).

6. Наличие врожденных пороков сердца и бронхолёгочной системы, аномалий носа, значимо нарушающих носовое дыхание.

7. Наличие у пациента опухоли трахеи, бронхов, тимомегалии, опухоли средостения, верифицированного диагноза туберкулёза лёгких.

8. Верифицированный диагноз инородного тела дыхательных путей у пациента.

9. Наличие у пациента тяжёлых неврологических заболеваний (миопатии, детский церебральный паралич, нейроинфекции, эпилепсия, истерия).

10. Аллергические реакции на сальбутамол, флутиказона пропионат.

11. Дети из социально-неблагополучных семей.

12. Дети из детских домов, домов ребенка.

13. Дети с психическими нарушениями, находящиеся в специализированных лечебных учреждениях.

14. Одновременное участие в другом клиническом исследовании.

15. Отказ от участия в исследовании на любом его этапе.

16. При возникновении обострения (сезонного или на фоне ОРИ) -отсутствие положительной динамики симптомов в течение 3 дней после назначения дополнительных препаратов, разрешённых протоколом исследования (пероральные или внутивенные кортикостероиды, препараты Парацетамола и Ибупрофена и Амброксола в возрастных дозах).

17. Необходимость назначения курсов Н]-гистаминоблокаторов длительностью более 2 недель и/или назальных кортикостероидов при обострении сопутствующих заболеваний.

Исследование проводилось в 2 этапа.

Дизайн 1 этапа: поперечное (одномоментное) исследование. Все

пациенты, включённые в исследование, были разделены на 2 группы. В первую группу вошли дети с эпизодическими хрипами, у которых единственным триггером бронхообструкций были инфекционные заболевания дыхательных путей. Во вторую - с мультифакторными хрипами, причиной возникновения которых кроме инфекционных заболеваний являлись и другие триггеры: аллергены, табачный дым, смех, плач, холодный воздух.

На каждого пациента заполнялась индивидуальная регистрационная карта, в которую вносились данные о поле, возрасте на момент включения в исследование и возрасте манифестации симптомов, об отягощенном наследственном анамнезе: наличие БА, аллергического ринита (АЛ) атопического дерматита (АтД), аллергического конъюнктивита, крапивницы/ангионевротического отека, лекарственной аллергии у родителей, у сибсов или у других близких родственников пациента; о личном атопическом анамнезе: наличие АР, аллергического коньюктивита, АтД, крапивницы/ангионевротического отека, лекарственной аллергии.

Пациентам, включённым в исследование, было проведено обследование согласно протоколу: оценка клинических симптомов (в баллах); определение потребности в бронхолитиках (среднее количество доз в день); регистрация числа бессимптомных дней и числа госпитализаций, потребовавших назначения системных кортикостероидов; определение

показателей сопротивления дыхательных путей (по RINTexp); проведение пробы с сальбутамолом (Вентолин®, GSK, Польша) (показатель ARINTcxp); определение гиперреактивности бронхов (проба с метахолином); аллергологическое обследование (уровень общего и специфических IgE), определение иммуннологических показателей (интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-5(ИЛ-5), у- интерферона (y-IFN), соотношения ИЛ-4/y-IFN); ИФА диагностика хламидийной и микоплазменной инфекции.

Для измерения сопротивления дыхательных путей использовался спирограф SuperSpiro с модулем MicroRINT («MicroMedical», Великобритания). Условия проведения процедуры, методика оценки и интерпретации результатов соответствовали стандартам и протоколам измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха у детей (ATS/ERS, 2007).

Дизайн 2 этапа исследования: проспективное сравнительное одноцентровое открытое клиническое исследование. В зависимости от фенотипа и результата пробы с бронхолитиком было выделено 2 группы:

• 1 группа - дети с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов и отрицательной пробой с бронхолитиком - 30 человек.

• 2 группа - дети с фенотипом эпизодических свистящих хрипов и отрицательной пробой с бронхолитиком - 35 человек.

В случае если на первом этапе исследования у ребенка была выявлена хламидийная или микоплазменная инфекция, то он включался во второй этап не ранее, чем через 4 недели после проведенного лечения.

«Вводный период» исследования, в течение которого детям проводилось исходное обследование продолжался 3 месяца. Затем, согласно рекомендациям GINA о пробной терапии ИГКС детям с бронхообструктивным синдромом, всем пациентам был назначен флутиказона пропионат (Фликсотид®, GSK, Польша) в дозе 100 мкг 2 раза в сутки на 3 месяца, ингаляционно через спейсер, с последующей отменой. Также дети применяли бронхолитики короткого действия - сальбутамол (Вентолин®, GSK, Польша) по потребности.

Обследование детей проводилось исходно, через 3 месяца от начала лечения и через 3 месяца после отмены.

Критериями клинической эффективности терапии являлись: улучшение состояния ребенка (на основании изменения балльной оценки клинических симптомов), увеличение числа дней без симптомов, снижение потребности в бронхолитиках, уменьшение числа госпитализаций, потребовавших назначения системных кортикостероидов, улучшение показателей сопротивления дыхательных путей, снижение бронхиальной гиперреактивности, изменение иммунологических показателей (снижение уровня общего IgE, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-4/y-IFN, повышение y-IFN).

Статистическая обработка полученных данных. Статистическая обработка данных была произведена на персональном компьютере Intel Core Î7-2600 CPU с использованием пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010» и «Statistica 6.0» (Stat Soft, USA). Результаты

исследований обработаны методами математической статистики (Реброва О.Ю., 2002). Проведен описательный анализ для всех детей, включённых в исследование. Сравнение относительных частот в группах осуществлялось с помощью проверки нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в 2 популяциях. Для вычисления значений, заданных через некоторые равные промежутки (РСзо) использовалось среднее геометрическое (в). Характер распределения значений количественных признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае если распределение признака принималось приближенно нормальным, то производился расчёт среднего арифметического (М), среднеквадратического отклонения (б) и стандартной ошибки среднего (ш). Для анализа использовался параметрический ^критерий Стьюдента. При характере распределения результатов, отличном от нормального, в качестве оценки использовались медиана (Ме) и интерквартильный размах [25-й и 75-й процентили]. Для анализа двух зависимых групп использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Манна-Уитни.

Наличие корреляционных связей между количественными и качественными данными устанавливалось с помощью критерия Спирмана.

За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты поперечного исследования клинико-иммунологических особенностей и показателей функции лёгких у детей дошкольного возраста с \vheezing-cuHdp0M0M.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 260 пациентов в возрасте от 3 до 5 лет - 173 мальчика (66,54%) и 87 девочек (33,46%), средний возраст 3,73±0,84 лет. У 71,54% детей (п=186) единственным триггером, провоцирующим обструкции, были инфекционные заболевания дыхательных путей. Они составили группу пациентов с эпизодическими свистящими хрипами. У 28,46% исследуемых (п=74) обструкции возникали также при воздействии аллергенов, табачного дыма, смеха, плача, холодного воздуха (мультифакторные хрипы).

Наследственный аллергологический анамнез был отягощен у 30,38% детей (п=79). У детей с мультифакторными хрипами отягощение наблюдалось статистически значительно чаще - у 60,81% (п=45) от общего числа пациентов в этой группе (п=74), чем у исследуемых с эпизодическими хрипами 17,74% (п=33) от общего числа детей в этой группе (п=186) (р<0,001). Аллергическими заболеваниями страдали 35% обследуемых (п=91). Среди пациентов с мультифакторными хрипами собственный аллергологический анамнез был отягощен у 83,78% детей (п=62), с эпизодическими - только у 13,97% (п=26) (р<0,001). Частота встречаемости отягощения наследственного и собственного анамнеза по различным аллергическим заболеваниям в зависимости от фенотипа свистящих хрипов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Отягощение аллергоанамнеза.

Заболевание Фенотип мультифакторных свистящих хрипов (п=74) Фенотип эпизодических свистящих хрипов(п=186)

Наследственный 60,81% (п=45) Собственный 83,78% (п=62) Наследственный 17,74% (п=33) Собственный 13,97% (п=26)

Бронхиальная астма 29,73% (п=22) - 10,75%** (п=20) -

Аллергический ринит 27,02% (п=20) 62,16% (п=46) 6,99%*** (п=13) 8,06%*** (п=15)

Атопический дерматит 6,75% (п=5) 54,05% (п=40) 1,08%* (п=2) 9,14%*** (п=17)

Крапивница/ ангионевротиче ский отек 2,7% (п=2) 8,1% (п=б) 1,08% (п=2) 1,08%** (п=2)

Лекарственная аллергия 1,35% (п=1) 4,05% (п=3) 0,54% (п=1) 0,54%* (п=1)

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * -р<0,05; ** -р<0,01; *** - р<0,001.

Интересным представляется тот факт, что при эпизодических свистящих хрипах манифестация БОС происходила обычно в возрасте до 3 лет (средний возраст появления симптомов - 2,49(0,55)), а при мультифакторных позже 3 лет - 3,68(0,72) (р<0,01).

Повышенный уровень общего ^Е был выявлен у 36,54% детей (п=95). Между группами имелись статистически достоверные различия: медиана общего 1§Е у детей с мультифакторными хрипами составляла 124,5 [69,25; 214,25] МЕ/мл, с эпизодическими - 46 [28;59] МЕ/мл (р<0,001). В группе пациентов с мультифакторными хрипами уровень общего ^Е выше возрастной нормы был выявлен у 78,37% (п=58) исследуемых, а у 16,21% (п=12) находился у верхней границы. У детей с эпизодическими хрипами повышенный уровень общего 1§Е наблюдался только в 19,89% (п=37) случаев.

При изучении характера сенсибилизации выяснилось, что при мультифакторных свистящих хрипах в 4,3 раза чаще встречается сенсибилизация к бытовым аллергенам, чем при эпизодических (р<0,001). Статистически достоверные различия в спектре сенсибилизации между фенотипами были установлены по следующим аллергенам: клещ домашней пыли (р<0,001), шерсть кошки (р<0,01), шерсть собаки (р<0,05), перо подушки (р<0,05) (рис. 1А, 1Б).

в J

Е ~

1 г

90,00% S0.00% 70.00% 60.00% 50.004 b 40,00% 30.00% -

:o.oo% ю.00% 0.00% і

Змушифакторные ■ эпизодические

мульїифакторньїе ■ эпизодические

кгсещ шерсть домашней кошмі пыли

я?

перо подушні

Рис. 1. Различия в характере (А) и спектре сенсибилизации (Б) у детей с различными фенотипами синдрома свистящих хрипов.

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * -р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001.

В ходе исследования были выявлены также клинические особенности шИеег^-синдрома в зависимости от фенотипа. Между группами имелись статистически достоверные различия. У детей с эпизодическими свистящими хрипами были выше средний балл дневных симптомов (р<0,001) и потребность в бронхолитиках (р<0,001), у них наблюдалось большее число бессимптомных дней (р<0,001) (таблица 2).

Таблица 2.

Выраженность клинических симптомов и потребность в бронхолитиках

1 группа (с мультифакторными свистящими хрипами), n=74, М±т 2 группа (с эпизодическими свистящими хрипами), n=186, М±т

Дневные симптомы 1,18±0,025 3,06±0,09***

Ночные симптомы 1,49 ±0,051 0,86±0,05*

Бессимптомные дни 18,26±0,33 22,67±0,22***

Потребность в бронхолитиках 0,47±0,014 0,61 ±0,015***

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

В нашем исследовании удалось выявить также некоторые иммунологические особенности, характерные для каждого фенотипа. Лабораторные показатели были изучены у 30 детей с мультифакторными хрипами и отрицательной пробой с бронхолитиком и 35 детей - с эпизодическими и отрицательной пробой с бронхолитиком. Исходно у всех пациентов с мультифакторными хрипами уровень ИЛ-4, ИЛ-5, а также

показатель медиаторных нарушений ИЛ-4/у-1РЫ были достоверно выше по сравнению с пациентами с эпизодическими хрипами (р<0,001). Содержание у-ПЧЧ характеризовалось значительным разнообразием, между исследуемыми группами не было отмечено статистически достоверных различий, однако этот показатель в целом был ниже, чем у здоровых детей (таблица 3).

Таблица 3.

Иммунологические показатели при основных фенотипах свистящего дыхания. ___

Показатель Здоровые дети (контрольная группа) Me[Ql;Q3] 1 группа (с мультифакторными свистящими хрипами), п=30, Ме[<31;(23] 2 группа (с эпизодическими свистящими хрипами), п=35,ме[д!;д3]

ИЛ-4 71[39;81] 191,5[138;242,5] 85[64;160]***

ИЛ-5 35[24;60] 87[68,5;106] 49[24,5;64]***

T-INF 53[36;64] 34,5[25;50] 41[31,5;65]

ИЛ-4/y-INF 1,35[0,65;2,26] 4,96[2,62;8,3] 1,7[1,07;2,8]***

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * -р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001

При изучении бронхиальной гиперреактивности было установлено, что показатель гиперреактивности бронхов (РСзо) у детей с мультифакторными хрипами достоверно ниже, то есть гиперреактивность в этой группе выше (таблица 4).

Таблица 4.

Показатель гиперреактивности бронхов (РСЗО, среднегеометрическое, в) у детей с основными фенотипами свистящих хрипов._

Показатель 1 группа (с мультифакторными свистящими хрипами), п= 65; M(s) 2 группа (с эпизодическими свистящими хрипами), п=73; М(б)

РСзо, мг/мл 0,84 3,08***

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: *** -р<0,001

В целом, у обследуемых с мультифакторными хрипами достоверно чаще наблюдалась выраженная гиперреактивность бронхов (р<0,001), реже -слабовыраженная (р<0,001) (рисунок 2А, 2Б).

А Б

Рис. 2. Выраженность гиперреактивности дыхательных путей у детей с мультифакторными (А) и эпизодическими свистящими хрипами (Б).

Интересным представляется тот факт, что между концентрацией метахолина, вызвавшей бронхообструктцию, и наличием у ребенка антител к Mycoplasma pneumoniae и /или Chlamydia Pneumoniae обнаружена умеренная корреляционная связь в обеих группах (мультифакторные хрипы - г= - 0,43 , эпизодические - г= - 0,41, р<0,05 ).

Исходно имелись различия в распределении показателя RINTexp по центильным коридорам в зависимости от фенотипа (рисунок 3).

КОРИДОР 40,00%

■здультафак торные

Рис. 3. Распределение показателя КПЧТехр. по центильным коридорам в зависимости от фенотипа свистящих хрипов.

Статистически достоверные различия между группами были выявлены при проведении пробы с бронхолитиком (рисунок 3).

60.00« 50.00« 40,00« 30.00$ 20,00* 10.00« 0.00«

9,67«"*

.......ми

мультифакторнь*

эпизодические

Рис. 4. Положительная бронхолитическая проба с сальбутамолом у детей с различными фенотипами свистящих хрипов.

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * -р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001

Так, у детей с мультифакторными хрипами положительная проба была зафиксирована в 48,3% случаев (п=42), а при фенотипе эпизодических свистящих хрипов - только в 9,67% (п=18), то есть почти в 5 раз чаще (р<0,001).

Средние показатели сопротивления дыхательных путей (ИЮТехр), а также результаты бронхолитической пробы представлены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели Ш1ЧТехр и А Ш1ЧТехр при основных фенотипах свистящего дыхания._

Показатель 1 группа (с мультифакторными свистящими хрипами), п=74 M(s) 2 группа (с эпизодическими свистящими хрипами), п=186 M(s)

RINTexp 0,9461(0,2769) 0,9100(0,1986)

ARINTexp 0,211(0,03504) 0,1890 (0,0222)***

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: *** -р<0,001.

Таким образом, на основании клиники, а также результатов исследования функции легких (в особенности пробы с бронхолитиком -сальбутамолом) в 1 группе БА была диагностирована у 48,3% (п=42) детей. Среди них сенсибилизация была выявлена у 85,7% (п=36). Учитывая этот факт, а также то, что симптомы у этих пациентов возникали не только на фоне ОРИ, можно сделать вывод о фенотипе БА - аллерген-индуцированная. У 6 детей в соответствие с рекомендациями РЯАСТАІХ была выставлена неуточненная БА. Хотя, вероятно, она тоже является аллерген-индуцированной, просто причинный аллерген не был выявлен в ходе исследования.

В группе детей с эпизодическими свистящими хрипами диагноз БА был выставлен 9,67% (п=18) детей. Так как триггером в этой группе являлись только ОРВИ, то фенотип БА у этих пациентов - вирус-индуцируемая.

При определении степеней тяжести БА в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Профилактика и лечение» было установлено, что лёгкая БА наблюдалась у 77% детей (п=46), среднетяжёлая - у 18,3% (п=11), тяжёлая - у 5% (п=3)

Процентное соотношение различных фенотипов и степеней тяжести БА, диагностированной после проведения пробы с бронхолитиком у детей с \vheezing — синдромом представлено на рисунках 4А и 4Б._______

■с

I

шШ

„„.Г"* ІРІЙ:

ЯШ

я Легкая БА ■ Среднетяжелая БА ' к Тяжелая БА

І

л«

ВИ БА Неуточненная

А Б

Рис. 4. Процентное соотношение различных фенотипов (А) и степеней тяжести (Б) БА, диагностированной у детей с wheezing - синдромом (АИ -аллерген-индуцированная БА, ВИ - вирус-индуцируемая БА).

Таким образом, в результате 1 этапа исследования было установлено, что при мультифакторных свистящих хрипах чаще отягощен собственный и наследственный аллергологический анамнез, характер и спектр сенсибилизации во многом схожи с характером и спектром, наблюдаемыми при БА. Кроме того, выраженная гиперреактивность дыхательных путей, повышение уровней ИЛ-4, ИЛ-5, показателя ИЛ-4/y-INF, снижение уровня у-INF, высокий процент выявляемости БА у пациентов с данным фенотипом в определённой степени подтверждает гипотезу Brand P.L. о том, что при мультифакторных хрипах наблюдается хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей (Brand P.L., Baraldi Е., Bisgaard Н., et. all., 2008). Вероятно, мультифакторные хрипы - это манифестация БА.

Результаты проспективного сравнительного одно центрового открытого клинического исследование.

На втором этапе исследования из всех детей с синдромом свистящих хрипов было выбрано 65 пациентов 3-5 лет (43 мальчика (66,15%) и 22 девочки (33,84%), средний возраст 3,75(0,87)), у которых на первом этапе исследования проба с бронхолитиком была отрицательна. В зависимости от первоначального фенотипа они составили следующие группы:

• 1 группа - дети с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов и отрицательной пробой с бронхолитиком - 30 человек.

• 2 группа - дети с фенотипом эпизодических свистящих хрипов и отрицательной пробой с бронхолитиком - 35 человек.

За время исследования из него выбыло: из первой группы - 3 человека (1 случай тяжелой ОРИ, потребовавшей назначения антибиотиков; у двоих детей, была зафиксирована положительная проба с бронхолитиком и выставлен диагноз БА, поэтому отмена ИГКС не была произведена), из второй -1 человек (тяжёлая ОРИ).

Исходно имелись достоверные различия в выраженности симптомов между группами. Так средний балл дневных симптомов был достоверно выше у детей с эпизодическими свистящими хрипами - 3,18±0,241 по сравнению с 1,15±0,03 при мультифакторных (р<0,001). Средний балл ночных симптомы, наоборот, был выше у детей с мультифакторными хрипами - 1,43±0,01 и 0,78±0,1 при эпизодических (р<0,001).

Исходно больше дней без симптомов наблюдалось у детей из второй группы - 23,6±0,5, в отличие от пациентов из первой группы - 19,04±0,64 (р<0,001). Большая потребность в бронхолитиках короткого действия была выявлена у детей с эпизодическими свистящими хрипами: среднемесячная доза равнялась - 0,59±0,04, при мультифакторных - 0,45±0,03 (р<0,01). За время «вводного периода» исследования госпитализация с назначением системных глюкокортикостероидов потребовалась только 1 ребенку из 1 группы и 5 из 2 группы.

При назначении флутиказона пропионата в режиме низких доз при синдроме свистящих хрипов была выявлена различная эффективность в исследуемых группах. Так у детей с фенотипом мультифакторных хрипов пробная терапия оказалась высокоэффективной и приводила к выраженному

уменьшению симптомов, снижению потребности в бронхолитиках и увеличению числа бессимптомных дней через 3 месяца лечения. После отмены наблюдалась обратная динамика (рисунок 5А и 5Б).____

■ на фоне терапии □ через 3 месяца после отмены

£

с е о

1 Р о« ~<ҐТ

0 1

1 і г 1 о І* о е* 1

§ •ч п о 2 ^ О

]т —Т~1

ДС

НС

Дб« ГШ

симптомов

А Б

Рис. 5. Динамика симптомов на фоне ИГКС (А) и после отмены пробной терапии (Б) у детей с мультифакторными свистящими хрипами (ДС — дневные симптомы, НС - ночные симптомы, Д без симптомов — число дней без симптомов, ПБ - потребность в бронхолитиках).

Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001.

В тоже время, несмотря на общую положительную динамику показателей на фоне терапии, у 6 детей симптомы сохранились, а у одного ребенка стали даже более выражены, чем в начале исследования. Это было связано, вероятно, с тем, что 4 пациента перенесли ОРИ, а еще у 1 сохранение клиники и даже ухудшение показателей совпало с началом периода поллинации растений, к которым у него была выявлена сенсибилизация. У 2 пациентов, вероятно, низкие дозы ИГКС оказались недостаточными для полного контроля над симптомами болезни. Госпитализация и назначение системных кортикостероидов не потребовалось никому из участников исследования.

Надо отметить, что после отмены терапии госпитализация и назначение системных кортикостероидов потребовалось 2 детям. Ещё один ребенок выбыл из исследования, т.к. на фоне ОРИ потребовалось назначение дополнительных препаратов.

Совершенно другие результаты были получены во второй группе. На фоне пробной терапии произошло некоторое снижение среднего балла дневных (на 4,3%), ночных (на 2,57%), потребности в бронхолитиках (на 15,26%), увеличилось число бессимптомных дней (на 5,93%) и обратная их динамика после отмены препарата, однако, данные изменения оказались статистически не достоверными р>0,05. Госпитализация и назначение системных кортикостероидов потребовалась 5 детям во время «вводного периода» исследования, 4-ём - на фоне приема ИГКС и 3-ём - после её отмены.

Динамика лабораторных показателей на фоне пробной терапии представлена в таблице 6.

Таблица 6

Изменение лабораторных показателей при основных фенотипах

свистящего дыхания.

Показатель 1 (с мульті СВИСТЯЩИМ!- Ме группа {факторными хрипами), п=30 Ю1;03] 2 группа (с эпизодическими свистящими хрипами), п=35 МеГОідої

Исходно На фоне терапии Исходно На фоне терапии

общий 1§Е, МЕ/мл 93,5 [56,25; 205,75] 75 [50,75; 105,75] т 45 [34;53,5]*** 40 [23;49,5]

ИЛ-4, пг/мл 191,5 [138;242,5] 60 [45,75;63,75] ш 85 [64;160]*" 88 [59; 150,5]

ИЛ-5, пг/мл 87 [68,5; 106] 54 [35,25;71,5] ш 49 [24,5;62,5]"* 45 [28;62]

у-ШБ, пг/мл 34,5 [25;50] 53 [45,5;71,75] ш 41 [31,5;65] 45 [33;64,5]

ИЛ-4/у-1№ 4,96 [2,62;8,3] 1,07 [0,78; 1,391 Ш 1,7 Г0,7;2,8]*** 1,49 [1,04;2,44]

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; по отношению к исходным показателям: # - р<0,05, ##- р<0,01; ###- р<0,001.

Гиперреактивность дыхательных путей исходно была значительно более выражена у детей с мультифакторными свистящими хрипами: РС30 при проведении пробы с метахолином в первой группе - 1,35 мг/мл, что значительно ниже, чем во второй - 5,82 мг/мл (р<0,001).

В ходе исследования было зафиксировано достоверное уменьшение выраженности гиперреактивности у детей с мультифакторными хрипами на фоне терапии - РС3о при проведении пробы с метахолином возросла на 145,92% (р<0,001). После отмены препарата была отмечена обратная динамика показателя: снижение на 44,28% (р<0,01). Исходно выраженная гиперреактивность была выявлена у 53,33% детей (п=16), умеренная - у 40% (п=12), слабовыраженная — у 6,66% (п=2). На фоне применения флутиказона пропионата отмечалась несколько другая картина: выраженная - в 13,33% случаев (п=4), умеренная - в 70% (п=21), слабовыраженная - 16,66% (п=5). Через 3 месяца после отмены препарата: выраженная гиперреактивность была зафиксирована у 51,85% детей (п=14), умеренная - у 33,33% (п=9), слабовыраженная - у 14,81% (п=4) (рисунок 6 А).

У детей с эпизодическими свистящими хрипами при изучении влияния тераии на гипперреактивность были выявлены следующие изменения: бронхопровоцирующая концентрация метахолина увеличилась на 43,2% на фоне терапии, а после отмены уменьшилась на 15,03%, однако эти изменения оказались статистически недостоверны (р>0,05). Исходно выраженная

гиперреактивность наблюдалась у 11,42% пациентов (п=4), умеренная - у 45,71% (п=16), слабовыраженная - у 42,85% (п=15). На фоне пробной терапии флутиказона пропионатом и после её отмены данное соотношение практически не изменилось (рисунок 6 Б).______

Г слабовыраженнпя умер «мая / выраженная

У еллоовыр; умеренная выраженная

А Б

Рис. 6. Выраженность гиперреактивности дыхательных путей у детей с фенотипом мульитифакторных (А) и эпизодических (Б) свистящих хрипов исходно, на фоне пробной терапии и после её отмены.

Исходно не было выявлено достоверных различий между группами по следующим показателям: МЭТехр, ДМЫТехр.

На фоне пробной терапии флутиказона пропионатом у детей с мультифакторными свистящими хрипами было зафиксировано достоверное снижение показателя ШТчГГехр на 12,05% (р<0,05), что свидетельствует об уменьшении сопротивления дыхательных путей, улучшении функции лёгких. Через 3 месяца после отмены терапии показатели достигли первоначальных значений.

Неоднозначные результаты были получены при изучении динамики ЛШЫТехр в этой группе. В целом было зафиксировано снижение показателя на фоне флутиказона пропионата на 2,83%, однако оно оказалось статистически недостоверным (р>0,05). В тоже время необходимо отметить, что несмотря на применение ИГКС у 2 детей была зафиксирована положительная проба с бронхолитиком и выставлен диагноз БА, поэтому они не принимали дальнейшего участия в исследовании, им была назначена базисная терапии в соответствии с рекомендациями вМА (вПЧА, 2011). У остальных же пациентов наблюдалось снижение показателя АШЫТехр. Если при статистическом анализе не учитывать данные исключенных из исследования детей, то Д1И1чПГехр на фоне флутиказона пропионата достоверно ниже на 5,09%, чем исходно (р<0,05).

После отмены пробной терапии ИГКС показатель ДЫЫТехр увеличился на 18,6% (р<0,001). При этом положительная проба с бронхолитиком была зафиксирована у 59,25% (п=16)детей. Таким образом, из 30 детей, имевших в начале исследования отрицательную пробу с бронхолитиком, к его окончанию диагноз Б А был выставлен 60% (п=18). После отмены терапии была отмечена обратная динамика показателя.

У детей с эпизодическими свистящими хрипами на фоне пробной терапии ИГКС показатель ШШехр - 0,917(0,2327) кПа'Л"'-с снизился на

1,85%, а после её отмены вновь вернулся к исходным показателям, однако эти изменения оказались статистически не значимыми (р>0,05). После его отмены наблюдалось некоторое увеличение показателя на 5,84% (р>0,05). Положительная проба с бронхолитиком была зафиксирована у 4 детей, им был выставлен диагноз вирус-индуцируемой БА. Таким образом, и в первой, и во второй группе при динамическом наблюдении удалось диагностировать БА (рисунок 7)._

г

й а «№» -1 І ї і а е-40"4 і

IIЧ^

'§ й о»., -к:_____

<> мульлтп

Рис. 7. Сравнительная характеристика частоты выявления БА при динамическом наблюдении детей с мультифакторными и эпизодическими свистящими хрипами.

Примечание: достоверность различий при сравнении между группами: *** -р<0,001.

Выводы.

1.При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов выраженность дневных симптомов, потребность в бронхолитиках и число бессимптомных дней достоверно ниже (р<0,05), а частота и степень тяжести ночных симптомов выше, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов(р<0,05). При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов чаще, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов, встречается отягощение наследственного аллергологического анамнеза (в 62,16% и 17,74% соответственно) и собственного аллергологического анамнеза (в 83,78% и 15,59% соответственно), при этом АтД встречается в 54,05% и 9,14%, АР - в 62,16% и в 8,06% соответственно.

2.При сравнении иммунологических показателей фенотипов синдрома свистящих хрипов выявлен более высокий уровень ^Е, ИЛ-4, ИЛ-5, а также показателя ИЛ-4/у-1РЫ при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов (р<0,05).

3.При фенотипе мультифакторных свистящих хрипов спектр сенсибилизации у каждого отдельного ребенка шире, чем при фенотипе эпизодических свистящих хрипов за счет сенсибилизации к бытовым аллергенам (клещу домашней пыли, шерсти кошки, шерсти собаки и перу подушки).

4.При оценке функций внешнего дыхания методом определения сопротивления дыхательных путей путем кратковременного прерывания потока воздуха имеются различия в распределении индекса Ы1ЧТехр в

зависимости от фенотипа синдрома свистящих хрипов: в 75-97,5 прецентельных коридорах - 74,34% при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов и 43,56% при фенотипе эпизодических свистящих хрипов (р<0,001); в 25-75 прецентельных коридорах - 25,66% при фенотипе мультифакторных свистящих хрипов и 56,44% при фенотипе эпизодических свистящих хрипов (р<0,001).

5.Бронхиальная гиперреактивность более выражена у детей дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов (РС30 при фенотипе мультифакторных хрипов - 0,84 мг/мл, при фенотипе эпизодических хрипов - 3,08 (р<0,001). Вне зависимости от фенотипа свистящих хрипов установлена умеренная отрицательная корреляционная связь между концентрацией метахолина, вызвавшей бронхообструктцию, и наличием у ребенка антител к Mycoplasma pneumoniae и /или Chlamydia Pneumoniae (мультифакторные хрипы — г= - 0,43, эпизодические - г= - 0,41, р<0,05).

6.Назначение флутиказона пропионата в режиме низких доз детям дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов приводит к достоверному уменьшению частоты и тяжести симптомов бронхообструкции, снижению потребности в бронхолитиках, частоты госпитализаций, потребовавших назначение системных кортикостероидов, уровня сопротивления дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности и иммунологических показателей (ИЛ-5, ИЛ-4, индекса ИЛ-4/у-1БМ).У детей с фенотипом эпизодических свистящих хрипов терапия флутиказона пропионатом в режиме низких доз не оказывает существенного влияния на изучаемые параметры.

Практические рекомендации.

1.При определении фенотипов wheezing - синдрома рекомендовать использование кроме основного критерия - триггерных факторов, дополнительные: клинические особенности БОС (частота дневных и ночных симптомов, потребность в бронхолитиках и системных кортикостероидах), уровень бронхиальной гиперреактивности, иммунологические показатели.

2.Рекомендовать применение методики измерения сопротивления дыхательных путей методом кратковременного прерывания потока воздуха, включая пробу с бронхолитиком (сальбутамолом), как альтернативный метод верификации диагноза БА у детей раннего и дошкольного возраста, пробной терапии флутиказона пропионатом.

3.Рекомендовать назначение флутиказона пропионата в низких дозах для устранения клинических проявлений бронхиальной обструкции, снижения гиперреактивности бронхов и восстановления функции легких длительностью не менее чем на 3 месяца детям дошкольного возраста с фенотипом мультифакторных свистящих хрипов.

4.Детям дошкольного возраста с wheezing-синдромом рекомендовать исследование функции лёгких в динамике с обязательным определением показателей RINTexp и ARINTexp не реже 1 раза в 3 месяца для ранней верификации БА и назначения базисной терапии. При обследовании детей

дошкольного возраста с синдромом свистящих хрипов перед проведением бронхолитических и бронходилятационных проб необходимо исключать хламидийную и микоплазменную инфекцию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Петров, В.И. Клиническая эффективность терапии флутиказона пропионатом у детей дошкольного возраста с фенотипом multiple-trigger wheeze и ее влияние на показатели функции внешнего дыхания / В.И. Петров, Н.В. Малюжинская, Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, И.Л. Шемякина, И.В., Е.М. Никифорова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №1. - С. 20-23.

2. Петров, В.И. Сравнительная эффективность различных вариантов терапии step down у детей 3-6 лет с бронхиальной астмой, получающих терапию ингаляционными глюкокортикостероидами / В.И. Петров, Н.В. Малюжинская, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, Д.Н. Вальмер, И.Л. Шемякина, И.В. Петрова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2013. - №1. - С. 17-20.

3. Малюжинская, Н.В. Клинические особенности, значение показателей функции внешнего дыхания и эффективность пробной терапии флутиказона пропионатом у детей дошкольного возраста с фенотипом эпизодических свистящих хрипов [Электронный ресурс] / Н.В. Малюжинская, Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова, И.Л. Шемякина, И.В. Петрова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 2. - Режим доступа: www.science-education.ru/108-8818/ html.

Статьи в научных сборниках и журналах

1. Вальмер, Д.Н. Фармакоэпидемиология бронхиальной астмы у детей раннего возраста / Д.Н. Вальмер, Е.М. Дружинина, Н.В. Малюжинская // Материалы 68-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2010. - С.198.

2. Блинкова, Е.Ю. Динамика клинических симптомов БА у детей дошкольного возраста при терапии монтелукастом по принципу step down / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы 70-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2012. - С. 357.

3. Блинкова, Е.Ю. Динамика клинических симптомов БА у детей дошкольного возраста при терапии кромогликатом натрия по принципу step down / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы 70-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - Волгоград, 2012. - С. 357.

4. Блинкова, Е.Ю. Сравнительная эффективность step down терапии бронхиальной астмы у детей дошкольного возраста / Е.Ю. Блинкова, Д.Н.

Вальмер // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 70-летию профессора A.A. Чумакова «Актуальные вопросы медицинской науки». - Ярославль, 2012. -С. 132.

5. Вальмер, Д.Н. Особенности характера и спектра сенсибилизации детей дошкольного возраста с различными фенотипами wheezing-синдрома [Электронный ресурс] / Д.Н. Вальмер, Е.Ю. Блинкова, О.В. Полякова // Материалы XVII Съезда педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2013,- С. 100 - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

6. Блинкова, Е.Ю. Динамика показателей RINTexp и ARINTexp у детей 36 лет с контролируемым течением бронхиальной астмы на фоне различных вариантов step down терапии [Электронный ресурс] / Е.Ю. Блинкова, Д.Н. Вальмер, О.В. Полякова // Материалы XVII Съезда педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2013 - С. 68 - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM).

Список использованных сокращений

БА бронхиальная астма

БГР бронхиальная гиперреактивность

БОС бронхообструктивный синдром

ИГКС ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ интерлейкин

ОРИ острая респираторная инфекция

иммуноглобулин Е

шит метод измерения сопротивление дыхательных путей

МЫТехр показатель сопротивления дыхательных путей

выдохе

ДШОТехр изменение показатели после проведения пробы

бронхолитиком

РСзо бронхопровоцирующая концентрация метахолина

уИФН у-интерферон

ВАЛЬМЕР ДАРЬЯ НИКОЛАЕВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОСНОВНЫХ ФЕНОТИПОВ СВИСТЯЩЕГО ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ ОТ 3 ДО 5 ЛЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 14.05.2013. формат 60x84/16.Печать офс.Бум.офс. Гарнитура Times. Усл.-печ.л. 1,0. Тираж 100 экз.Заказ 285/4.

Отпечатано с готового оригинал- макета заказчика в типографии издательства «Перемена» 400066, Волгоград, пр.им. Ленина,27