Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние терапии фозиноприлом на мембранно-клеточные параметры эритроцитов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией

На правах рукописи

ОО^иоол. — —

ПОПОВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФОЗИНОПРИЛОМ НА МЕМБРАННО-КЛЕТОЧНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2007

003068162

Работа выполнена в филиале ГУ НИИК Томского научного центра СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», г.Тюмень

Научные руководители: Заслуженный деятель науки

Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Доктор медицинских наук Вершинина Александра Маркеловна

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Голевцова Зарета Шамиловна

Доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Челябинская ГМА Росздрава

Защита состоится « _2007 г. в часов на заседании Диссер-

тационного совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при ГОУ ВПО ТюмГМА (625023 РФ, г.Тюмень, ул.Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии Автореферат разослан «

2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

О.И.Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В России проблема сочетания артериальной гипертонии (АГ) с метаболическим синдромом имеет огромное значение. По данным эпидемиологических исследований (Оганов Р.Г. и др., 2004) в России у 40% взрослого населения имеется повышенное АД. По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, в зависимости от возраста, пола и социально-экономического статуса у 55 % пациентов с мягкой и умеренной АГ имеются основные компоненты метаболического синдрома. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз (Мычка В.Б. и др., 2001). Наличие АГ при ГХС увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, а при сочетании еще и с другими факторами риска - в 5-6 раз (Кухарчук В.В. и др., 2003). Выбор адекватной антигипертензивной терапии имеет стратегическое значение в снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией, которые относятся к группе высокого риска (O'Brien Е. et al., 2003). Известно (Mule G., Gerasola G., 2006), что гипертрофия левого желудочка наряду с утолщением стенок сонных артерий, микроапьбуминурией и дисфункцией эндотелия является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, антигипер-тензивный препарат должен оказывать пролонгированное действие, способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка, а также иметь нейтральный или положительный метаболический эффект. В качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаются нарушения мембранно-клеточного гомеостаза (Насонов E.J1., Карпов Ю.А., 1996). В связи с этим представляет интерес анализ функционального состояния клеточных мембран с позиции мембранной концепции происхождения гипертонии Ю.В. Постнова. Насколько сходны и чем отличаются изменения в клеточных мембранах при АГ в сочетании с ожирением и ГХС, в настоящее время сказать трудно. Однако очевидно, что как при изолированной АГ, так и при АГ ассоциированной с метаболическими нарушениями имеются изменения клеточного гомеостаза кальция, что может быть обусловлено изменениями структуры и функции клеточных мембран (Кобалава Ж.Д. и соавт., 1999, Постнов Ю.В., 2001). Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов. Ингибиторы АПФ благодаря своему уникальному нейрогумораль-ному механизму действия и метаболической нейтральности считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением (Ford E.S. et al., 2002). С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя класса иАПФ - фозино-прила (моноприл - фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл -предшественник активного диацида фозиноприлата. Экскретируется фозино-

прил через билиарную систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь выведения предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек. (Стрюк Р.И. и др., 1999).

Больные АГ в сочетании с ожирением и ГХС относятся к лицам с неблагоприятным профилем факторов риска. Таким пациентам для более адекватного достижения целевого АД показано проведение в динамике СМАД (O'Brien Е. et al., 2003). Углубленное изучение динамики мембранно-клеточных показателей, данных СМАД их сопоставление с регрессом поражения органов-мишеней (в частности гипертрофии ЛЖ) является перспективным направлением, которое может повлиять на исход и тактику лечения у лиц с АГ высокого риска.

Цель работы: изучить влияние иАПФ фозиноприла на мембранно-клеточные параметры эритроцитов, показатели ЭХО-КГ у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели липопероксидации (ПОЛ) и АОЗ в эритроцитах у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией и оценить взаимосвязь выявленных параметров дестабилизации клеточных мембран с факторами риска и показателями СМАД, ЭХО-КГ.

2. Исследовать деформабильность эритроцитов у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестериемий и оценить ее взаимосвязь с факторами риска, клиническими и биохимическими показателями, данными СМАД, ЭХО-КГ.

3. Исследовать состояние «органов-мишеней» и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, мембранно-клеточными параметрами эритроцитов у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

4. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных, по исследуемым параметрам, клинических и биохимических нарушений иАПФ - фозиноприлом в сравнении с селективным бета-блокатором -метопрололом тартратом с учетом суточного профиля АД по данным СМАД.

Научная новизна Проведенное комплексное исследование позволяет впервые оценить особенности мембранно-клеточных параметров эритроцитов и структурно-функциональных параметров миокарда (по данным ЭХО-КГ) у лиц с АГ в сочетании с ожирением и ГХС в зависимости от суточного профиля АД, что имеет большое значение для уточнения патогенеза АГ у данной категории больных и выработки оптимальной тактики их ведения. Параллельно оценен клинический эффект нового представителя иАПФ фозиноприла, в сравнении с селективным бета-адреноблокатором метопрололом, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС с учетом суточного профиля АД по данным СМАД.

Практическая значимость работы

Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах фозиноприла и обосновал использование его для лечения больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией как высокоэффективного гипотензивного препарата, благоприятно влияющего на показатели суточного профиля АГ - фозиноприл снижает повышенную вариа-

бельность АД, улучшает характеристики СИ АД и обеспечивает контроль АД в ранние утренние часы. Учитывая выявленное нами мембранно-стабилизирующее действие фозиноприла, рекомендовано использование препарата у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания. Наличие у фозиноприла органопротективного эффекта оправдывает необходимость назначения препарата на более ранних стадиях АГ у больных АГ с ожирением и гиперхолестеринемией, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений. Результаты сравнительного изучения мембранностабилизирующего и органопротективного действия фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper), позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для выявления нарушений СИ АД и рекомендовать фозиноприл таким пациентам с целью профилактики поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений.

Основные положения, выноснмые на защиту

1. У больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией с увеличением ИМТ наблюдается нарастание патологических изменений мембран эритроцитов, оцениваемых по наличию липидных нарушений, активности ПОЛ и АОЗ.

2. У пациентов АГ с абдоминальным ожирением и ГХС выявляются взаимосвязи между показателями СМАД, ЭХО-КГ и мембранно-клеточными параметрами эритроцитов, что свидетельствует о важной роли структурно-функционального состояния клеточных мембран в формировании и прогрессировании АГ.

3. Состояние «органов-мишеней» (миокарда ЛЖ) у больных АГ с ожирением и гиперхолестеринемией тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, метаболическими нарушениями, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов.

4. Фозиноприл обладает выраженным клиническим, мембрано-стабилизируюшим и органо-протективным эффектами у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционных курсах кардиологии Тюменской медицинской академии.

Апробация работы

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде устных и стендовых докладов на ежегодных научно-практических конференций Тюменского кардиологического центра 2005, 2006 гг. По результатам работы опубликована статья в журнале «Терапевтический архив», 2005г. В виде тезисов результаты работы представлялись на следующих научно-практических конференциях: «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2002); «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии»

(Ханты-Мансийск, 2003); «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003); «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003); «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2005); Актуальные вопросы кардиологии (Тюмень, 2006); на конгрессе кардиологов стран СНГ: «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов: «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003); «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 120 отечественных и 172 зарубежных источников.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 4 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено у 119 пациентов (мужчин - 40 (33,6 %) и женщин - 79 (66,4 %)) на базе Тюменского кардиологического центра - филиале Томского НИИ Кардиологии СО РАМН в рамках всероссийской программы -ФАГОТ. Изучение основных параметров оценивалось в динамике: в условиях "чистого" фона и через 16 недель терапии фозиноприлом и метопрололом в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ. Критерии включения: пациенты АГ 1-П степени по ВОЗ-МОГ, 1999г., (казуальное ДАД 90-109 мм рт. ст.) имеющие сопутствующее ожирение (ИМ1>30) и ГХС (холестерин>5,5 ммоль/л), мужского и женского пола в возрасте от 40 до 59 лет. Критерии исключения: вторичная гипертония, ишемическая болезнь сердца выше II фк, инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе (менее 3-х месяцев назад), системные заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания, возникновение побочных эффектов требующих отмены препарата, отказ больного от длительного наблюдения.

Среди всех обследуемых средний возраст составил 49,8+0,63 лет, стаж АГ - 7,69±0,56 лет, ИМТ - 33,78+0,4 кг/м2, уровень холестерина крови -6,49+0,72 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,36±0,04 ммоль/л. Исходно у 75 пациентов исследовался уровень ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, среди всех обследуемых эти значения составили: 2,13+0,14, 0,97+0,06 и 4,26+0,09 ммоль/л. Получено достоверное преобладание исходного уровня ТГ и ХС ЛПОНП у мужчин (р<0,001), по уровню ХС ЛПНП пациенты в зависимости от пола достоверно не отличались. При рандомизации, пациенты были разделены на две группы - основную и группу сравнения, по основным клинико-демографическим показателям достоверных отличий между группами не было (см. табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов в основной группе ___и группе сравнения__

Параметры Основная группа Фозиноприл Группа сравнения Метоиролол Р

Количество п-90 п-29

Возраст (годы) 50,1±0,72 49,0± 1,26 >0,05

Стаж АГ (годы) 7,18±0,60 9,28+1,31 >0,05

Муж./жен. 31/59 9/29 >0,05

Масса тела (кг) 92,24±1,17 90,17±2,92 >0,05

Рост (см) 165,63±0,9 162,55±1,70 >0,05

Индекс талия/бедро 104,62±0,96 103,96+2,75 >0,05

ИМТ (кг/м2) 114,73±1,1 115,52±2,60 >0,05

Холестерин (ммоль/л) 0,92±0,01 0,90±0,01 >0,05

ХС ЛПВП (ммоль/л) 33,65±0,38 34,20+1,16 >0,05

Глюкоза (ммоль/л) 6,56±0,08 б,28±0,14 >0,05

р - достоверность различий между группами.

В основной группе 90 человек (75,6%) получали фозиноприл в начальной дозе 10 мг в сутки однократно, в группе сравнения 29 человек (24,4%) - мето-пролола тартрат в начальной дозе 25 мг в сутки. При не достижении пациентами целевого офисного АД, предусматривалось увеличение суточной дозы фозиноприла и метопролола или их комбинация с ГХТЗ в начальной дозе 12,5 мг в сутки. Ход исследования отражен на (рис. 1).

Специальные методы исследования.

1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось на аппарате АВРМ 02-04 фирмы "Meditech" (Венгрия). За целевое АД принимались значения среднесуточного САД<130 и ДАД<80 мм рт.ст.

2. Изучение центральной гемодинамики проводилось на эхокардиографе ALOKA Echo- CAMERA SSD - 650. Масса миокарда ЛЖ вычислялась по формуле R. Devereux и N. Reicheck, определялся тип ремоделирования ЛЖ. Проводился расчет ударного объема и минутного объема сердца, а также сердечного индекса, общего периферического сосудистого сопротивления.

3. Способность эритроцитов к деформации оценивали с помощью метода эктацитометрии. В основе этого метода лежит явление дифракции лучей гелий-неонового лазера (^=632,8 нм) на тонком слое клеток, суспензированных в растворе вязкой жидкости [Bessis, Mochandas, 1975; Groner et. al, 1980; Bessis et. al, 1981].

4. Специальные биохимические методы исследования.

1). Определение в плазме крови уровня холестерина, ХС ЛПВП, ТГ производилось ферментативным методом на аппарате Eos - bravo HOSPITEX DIAGNOSTICS (Италия) с помощью стандартных реактивов "HUMAN". Уровень ХС ЛПОНП определялся по формуле: ХС ЛПОНП (ммоль/л) = ТГ/2,2, подсчет ХС ЛПНП производился по формуле (Friedewald).

2). Определение содержания продуктов ПОЛ в эритроцитах: диеновых конъюгатов (ДК) (Стальной И.Д., Гаврилова В.Б., 1988); малонового диальде-гида (МДА) (Стальной И.Д., Гаришвили Е.Г., 1977); основания Шиффа (ШО) (по методу В1(11аск в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

3). Исследование показателей антиоксидантной защиты в эритроцитах: определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (по методу Чумакова В.Н. и Осинской Л.Ф. в модификации Верболович В.П. с сотр., 1987); каталазы (Кат.) (по методу М.А. Королюк и сотр., 1988).

• Физикальное

• обследование

• Офисное АД

• ЧСС

• Побочные

• эффекты

К

Ход исследования

Исходно

4 неделя терапии

8 неделя терапии

12 неделя терапии

ч

16 неделя терапии

Рисунок 1

Метопролол

п =29

•«wash out» 2 недели •Клинический минимум

•ЭКГ, ЭХО КГ, СМАД

•ДК, МДА, ШО •СОД, каталаза •Эктацитометрия •ОХС, ХС ЛПВП

Дизайн исследования

V

•ЭКГ, ЭХО КГ, СМАД

•ДК, МДА, ШО •СОД, каталаза •Эктацитометрия •ОХС, ХС ЛПВП

У

Методы статистической обработки.

Полученные результаты подвергали статистической обработке. При анализе данных использовали пакеты прикладных программ "SPSS 11.5" (SPSS Inc., USA). Для проверки нормальности распределения клинических показателей пользовались критерием Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде М ± SE (среднее ± стандартная ошибка) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Сиирмена, миогофакторный пошаговый регрессион-

вый анализ. Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного t-кри.ерия Стьюдента и ^ с пара метрического критерия Впл-коксона для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р < ©.05, где минимальная достоверность различий составила 95 %.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Результаты 16 недель лечения. Процент комбинирован ной терапии.

Из исследования по разным причинам досрочно выбыло пять пациентов (4.2%) в основной группе, в группе сравнения выбыл один пациент (3,44%) из-за неудовлетворительной переносимости лечения. В основной группе закончили лечение К5 пациентов (94,44%), из них у 30 (33,33%), понадобилась комбинированная терапия, т.е. монотерашно фозиноприлом получал и 55 больных (64,71%). Доза фозинопрпла. на котором больные завершили исследование, зависела от степени АГ (рис. 2),

В группе сравнения закончили исследований 2Н пациентов (96.55%). после 16 недель лечения комбинированную терапию получали 15 пациентов (53,57%), у 13 больных (46,43%) не потребовалось комбинации гипотензивных препарате 1С

%

Фозиноприл 10 мг

Фозиьоприл 10 мг+ГХТЗ

Фозиноприл Фозиноприл 20 мг 20 мг + ГХТЗ

АГI степени

О АГ II степени

Рисунок 2

Копичестео больных в основной группе, завершивших исследование в зависимости от вида терапии и исходной степени АГ

Динамика показателей СМАД н основной групп® и группе сравнения за время исследования.

По исходным параметрам СМАД пациенты достоверно не различались. Результаты основных параметров СМАД за Сутки, день и ночь за время исследования представлены в табл.2. Фозинонрпл в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ, снижал САД и ДАД за сутки, день и ночь (p¿0,001), причем Степень снижения как дневного, так и ночного САД и ДАД была равноценной по степени достоверности. Это указывает на пролонгированное гипотензивное действие фозиноприла при приеме один раз в день (Anderson R.J, et at.. 199I; Ford N.E. et al., J 993; Oren S. et al., ¡991). Также равноценно по степени досто-

верности (р<0,001), наблюдалось снижение АДср и ПАД за сутки, день и ночь. Метопролол тартрат±ГХТЗ достоверно снижал САД и ДАД за сутки, день и ночь через 16 недель терапии.

В группе сравнения с меньшей долей достоверности снижалось САД(Н) и ДАД(Н), АДср(Н) (р<0,01), а ПАД(Н) вообще достоверно не изменилось (р>0,05). По мнению Кобалава Ж.Д. и др., (2002), утрата двухфазных колебаний ПАД может рассматриваться как ранний маркер цереброваскулярной патологии.

Таблица 2

Динамика основных параметров суточного мониторирования АД на фоне монотератш и комбинированной терапии фозиноприлом

СМАД мм рт.ст. Фоз+ГХТЗ Р д% (-) Мет±ГХТЗ Д% (-) Р

п-70 п-65 п-26 п-25

САД (24) 142,7 ±1,70 131,4 ±1,58 <0,001 7,92 139,1* ±2,17 130,6' ±2,09 6,16 <0,001

ДАД (24) 84,96 ±1,07 78,90 ±1,08 <0,001 7,13 84,19* ±1,81 78,09* ±1,64 7,25 <0,001

ПАД (24) 57,61 ±1,24 52,52 ±1,02 <0,001 8,84 54,87* ±1,68 52,41* ±1,6 4,48 <0,05

АДср (24) 104,1 ±1,18 96,51 ±1,17 <0,001 7,32 102,5* ±1,77 95,7* ±1,64 6,63 <0,001

САД (Д) 147,2 ±1,63 136,3 ±1,75 <0,001 7,4 143,8* ±2,49 134,8* ±1,99 6,28 <0,001

ДАД (Д) 89,15 ±1,12 83,47 ±1,19 <0,001 6,37 87,81* ±1,99 82,01* ±1,52 6,61 <0,001

ПАД (Д) 57,84 ±1,19 53,09 ±1,07 <0,001 8,21 55,79* ±1,81 52,68' ±1,69 5,57 <0,01

АДср (Д) 108,6 ±1,18 101,3 ±1,28 <0,001 6,68 106,5* ±1,98 99,65* ±1,48 6,4 <0,001

САД (Н) 131,8 ±1,99 119,7 ±1,63 <0,001 9,19 128,7' ±2,43 120,9*~ ±2,76 6,09 <0,01

ДАД (Н) 75,07 ±1,22 68,72 ±1,03 <0,001 8,46 76,47*~ ±1,83 69,29' ±2,16 9,39 <0,01

ПАД (Н) 56,66 ±1,33 51,17 ±1,06 <0,001 9,69 52,71' ±1,86 51,51' ±1,6 2,28 >0,05

АДср (Н) 94,35 ±1,41 85,68 ±1,13 <0,001 9,19 93,83* ±1,86 86,76' ±2,26 7,53 <0,01

- различия в сравниваемых группах до и после 16 недель терапии не достоверны

(р>0,05).

До начала лечения пациенты в сравниваемых группах достоверно не различались по показателям «нагрузки давлением». В основной группе на фоне 16 недель монотерапии фозиноприлом или в комбинации с ГХТЗ отмечено

достоверное снижение ИВ САД, ИВ ДАД и ИП САД, ИП ДАД за сутки, день и ночь (р<0,001) (табл. 3). Хотя снижение САД(Н) и ДАД(Н) при лечении метопро-лолом±ГХТЗ носило достоверный характер (р<0,01), значение ИВ САД(Н), как более чувствительного параметра СМАД, достоверно не изменилось (р>0,05). Монотерапия фозиноприлом, по окончании исследования, приводила к достоверному снижению ИВ САД, ИВ ДАД и ИП САД, ИП ДАД за время периоды суток (р<0,01). В группе сравнения, монотерапия метопрололом (п-10) не сопровождалась достоверным снижением ИВ ДАД(Д), ИВ ДАД(Н) (р>0,05), значения ИВ САД(Н) и ИП САД(Н), ИП ДАД(Н) также достоверно не изменились.

Таблица 3

Динамика показателей «нагрузки давлением» на фоне монотерапии

фозиноприлом и комбинированной терапии

Данные Фоз±ГХТЗ Д% Р Мет±ГХТЗ 1 Д% 1 Р

СМАД Д/тер п-70 П/тер п-65 (-) Д/тер п-26 П/тер п-25 (")

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ИВСАД 62,46 44,49 28,8 <0,001 55,17' 38,8' 29,8 <0,01

(24) ±3,07 ±4,41 ±4,73 ±4,95

ИВДАД 41,79 26,8 35,9 <0,001 38,02* 22,79* 40,1 <0,001

(24) ±3,07 ±2,72 ±5,05 +4,3

ИПСАД 307,8 156,6 49,1 <0,001 242,6" 136,3* 43,8 <0,001

(24) ±31,92 ±17,88 ±33,47 ±24,32

ИПДАД 109,2 55,61 49,2 <0,001 107,4* 50,15' 53,3 <0,001

(24) ±14,71 ±8,0 ±32,52 +12,15

ИВСАД 59,25 39,78 32,7 <0,001 52,98* 33,54* 36,7 <0,001

(Д) ±3,15 ±3,52 ±5,36 ±4,94

ИВДАД 44,72 30,93 30,8 <0,001 40,46* 25,17* 37,8 <0,001

(Д) +3,33 +3,09 ±5,73 ±4,36

ИПСАД 277,0 152,1 45,1 <0,001 229,2* 113,3' 50,6 <0,001

(Д) +30,22 ±18,69 ±39,83 ±22,27

ИПДАД 123,2 70,17 43,3 <0,001 116,2* 53,81* 54,3 <0,001

(Д) ±15,86 ±10,29 ±24,61 ±11,46

ИВСАД 69,07 47,18 31,7 <0,001 61,54* 48,56* 21,1 >0,05

(Н) ±3,74 ±4,01 ±5,57 ±6,56

ИВДАД 34,82 16,97 51,3 <0,001 34,91* 18,74* 46,3 <0,01

(Н) -3,65 ±2,64 ±5,75 ±5,37

ИПСАД 361,7 166,6 95,4 <0,001 286,4" 190,5' 33,5 <0,05

(Н) +38,67 ±21,63 ±44,33 +38,18

ИПДАД 79,05 27,69 64,9 <0,001 91,49" 48,09' 47,4 <0,01

(Н) ±14,61 ±5,01 ±22,38 ±17,91

- различия в основной группе и группе сравнения до и после 16 недель лечения не достоверны (р>0,05), где ИП САД, ИП ДАД (мм рт.ст.*час) и ИВ САД, ИВ ДАД (%).

В сравниваемых группах средние значения вариабельное™ САД и ДАД за день и ночь исходно были ниже нормы, поэтому не получено достоверных изменений вариабельности АД по группам. В основной группе у больных с исходно высокой вариабельностью АД днем (п-29) и ночью (п-20) па фоне терапии фози-нопрштам+ГХТЗ получено достоверное снижение вариабельности САД днем с 17,86±0,51 до 14,49+0,65 и САД ночью с 17,31± 0,59 до 11,97± 0,73 мм рт.ст. (р^0,001). Вариабельность ДАД в дневное время на фоне лечения не изменилась, а вариабельность ДАД ночью имела тенденцию к снижению с 10,86+0,68 до 9,48±0,73 мм рт.ст. (р=0,07). В группе сравнения метопрсшол±ГХТЗ достоверно снижал исходно повышенную вариабельность САД и ДАД днем, вариабельность САД и ДАД в ночное время достоверно не изменилась.

При статистическом анализе, не получено достоверных отличий в сравниваемых группах в количестве больных с тем или иным типом суточного профиля САД и ДАД до и после 16 недель лечения. На фоне 16 недель терапии фозиноприлом±ГХТЗ отмечено достоверное (р<0,001) увеличение количества лиц с нормальным суточным профилем САД, суточный профиль ДАД достоверно не изменился. В группе сравнения не отмечено достоверного изменения количества больных с тем или иным суточным профилем САД и ДАД. При более детальном анализе пациентов с исходно наиболее неблагоприятным профилем АД (суточный индекс САД и ДАД <10%), отмечено достоверное повышение суточного индекса САД и ДАД (р<0,001) на фоне лечения фозино-Йрилом±ГХТЗ. В то же время, фозиноприл не изменял исходно нормальный суточный профиль САД и ДАД. Не получено достоверного влияния метонро-лола на увеличение суточного индекса САД и ДАД. Изменение суточного профиля САД и ДАД в сравниваемых группах отражено на рис. 3 и рис, 4.

7% з%

50%

40%

до лечения

8% «%

38%

Фозиноприл р< 0,05

Метопролол р > 0,05

46% до лечения

Рисунок 3

поп-сНррег в оусг^фрег ЫдМ-реакег

6% 5%

28%

61%

16 недель лечения 12%

44%

36%

16 недель лечения

| Изменение суточного ритма САД На фоне монотерапии фотнноприлом и комбинированной терапии

23%

1%

33%

до лечения

43%

31% до лечения

38%

Фозиноприл р > 0,05

Метопролол р> 0,05

■ Фррег

поп-сИррег н с^ег-сПррег гндИ-реакег

17%

16 недель лечения

28%

40%

28%

16 недель лечения

Рисунок 4

Изменение суточного ритма ДАД на фоне монотерапин фошноприлом и комбинированной терапии

Характеристика показателей мембранно-клеточного метаболизма на примере эритроцита

Сравнительная характеристика процессов ПОЛ и ДОЗ в мембранах эритроцитов в зависимости от степени ожирения представлена н табл.4.

Таблица 4

Сравнительная характеристика окислительного метаболизма в мембранах эритроцитов в зависимости от степени ожирения

Показатель I ст. ожирения 1! ст. ожирения (п 23) Р 111 ст. ожирения (п 8) Р

Активность катал азы, мМ/мнн/мл 5,32+0,09 5,48+0,16 >0,05 5,10+0,36 >0,05

Активность СОД, % торможения 45,61+3,76 23,91+3,33 0,019 62,29±20,95 >0,05

ДК, мМ/мл 68,96±2,23 73,24+3,97 >0,05 72.0717,81 >0,05

МДА, мМ/мл 61,77±3,62 52,70+4,81 >0,05 54,16110,18 >0,05

ШО, усл.сд. 40.7311,05 35,8611,59 0,018 41,8613,93 >0,05

МДА/ШО 1,38+0,10 1.53+0.16 >0,05 1,29+0,12 >0,05

Р - достоверность различий между группами.

Как следует из данных, представленных в табл. 4, у больных АГ со 11 степенью ожирения а мембранах эритроцитов регистрируется достоверное снижение конечных продуктов ПОЛ (1110) в липидном бислое по сравнению с

пациентами АГ имеющими I степень ожирения. При анализе ферментативного звена АОЗ у больных АГ со II степенью ожирения выявлено достоверное снижение активности СОД, без статистически значимого изменения активности каталазы. Между пациентами АГ со II и III степенью ожирения статистически значимых различий не выявлено, вероятно, в связи с малым количеством больных имеющих III степень ожирения.

Таблица 5

Сравнительная характеристика показателей окислительного метаболизма в мембранах эритроцитов (продуктов ПОЛ) в группах пациентов получавших терапию фозиноприлом и метопрололом

Фозиноприл±ГХТЗ (п = 71) Метопролол±ГХТЗ (п = 24)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

ДК, мМ/мл 69,11+2,2 67,47+1,8 0,078 73,21±3,5 71,64±3,1 >0,05

МДА, мМ/мл 61,6913,6 53,49±2,9 0,003 52,78+4,4 52,10±4,2 >0,05

ШО, усл. единицы 40,27±0,9 41,08±1,2 >0,05 38,17+2,1 42,43+2,1 >0,05

МДА/ШО 1,37±0,07 1,36±0,1 0,06 1,54±0,20 1,24±0,10 >0,05

Активность кат., мМ/мин/мл 5,34±0,08 5,5±0,1 >0,05 5,35+0,17 5,31+0,20 >0,05

Активность СОД, % торможения 43,35±3,7 57,92±3,8 0,088 41,86+10,5 52,14+10,68 >0,05

р - достоверность различий между группами.

Содержание продуктов ПОЛ (ДК, МДА, ШО), а так же величина соотношения МДА/ШО в мембранах эритроцитов представлены в таблице 5. Приведенные данные свидетельствуют, что при терапии фозиноприлом отмечается достоверное снижение промежуточных продуктов ПОЛ, оцениваемых по уровню МДА (р 0,003), на фоне тенденции с снижению начальных продуктов ПОЛ (ДК, р 0,078). Выявлена также тенденция к снижению индекса МДА/ШО (р 0,06), что свидетельствует об адекватной нейтрализации липоперекисей через шиффообразование на фоне приема фозиноприла. Терапия метопрололом не влияла на процессы липопероксидации, также не выявлено достоверного влияния обоих препаратов на активность АОЗ в мембранах эритроцитов.

Для выявления взаимосвязей процессов ПОЛ и АОЗ в эритроцитах у больных АГ на фоне ожирения и гиперхолестеринемии мы провели корреляционный анализ, в анализ были включены исходные значения офисного АД, параметров СМАД, результаты эхокардиографического исследования среди всех лиц участвующих в исследовании. Учитывая относительно большое количество обследуемых, в анализ включалась корреляционная связь любой степени. Установлены прямая взаимосвязь активности СОД с ШО (г=0,347, р=0,007). МДА достоверно коррелировал с ПАД (24) (г=-0,314, р=0,006), ПАД (Д) (г=-0,316, р=0,006) и ПАД (Н) (г—0,334, р=0,004).

ДК отрицательно коррелировали с КДР (г=-0,329, р=0,001) и КСР (г=-0,354, р<0,001); наиболее сильная линейная взаимосвязь ДК установлена с КСР (-В,112=0,137, р<0,001).

Для более детального анализа мембранно-клеточных изменений на фоне терапии фозиноприлом и метопрололом, мы провели сравнительное исследование показателей ПОЛ и АОЗ в зависимости от нарушенного суточного ритма АД на фоне дополнительного влияния ожирения и гиперхолестеринемии. Результаты представлены в табл. 6-7.

Таблица 6

Сравнительная характеристика окислительного метаболизма в мембранах

эритроцитов у больных с нарушенным суточным ритмом САД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper) на фоне приема фозиноприла и метопролола

Фозиноприл±ГХТЗ (п = 35) Метопролол±ГХТЗ (п = 13)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

ДК, мМ/мл 70,42±3,4 65,94+2,5 0,024 79,08±3,2 69,92±4,1 >0,05

МДА, мМ/мл 61,84±6,4 54,25±5,0 0,015 57,83±5,7 59,44±4,8 >0,05

ШО, усл.ед 37,43±1,1 41,16±2,3 0,083 34,92±2,5 39,42±1,7 >0,05

МДА/ШО 1,47±0,13 1,39±0,19 0,016 1,79±0,26 1,44+0,09 >0,05

Активность кат., мМ/мин/мл 5,34±0,13 5,48+0,14 >0,05 5,47±0,24 5,41 ±0,29 >0,05

Активность СОД, % тори. 47,04±5,7 62,78±7,4 >0,05 31,80±1,7 41,47±2,1 >0,05

р - достоверность различий между группами.

При анализе процессов ПОЛ и АОЗ в эритроцитах (см. табл. 6) мы выявили, что терапия фозиноприлом в подгруппе лиц с нарушенным суточным ритмом САД привела к статистически достоверному снижению уровня ДК (р = 0,024), МДА (р = 0,015) и индекса МДА/ШО (р = 0,016), с тенденцией к увеличению уровня ШО (р = 0,083), без изменения активности системы АОЗ. Повышение уровня ШО, по-видимому, отражает состояние процессов нейтрализации перекисных альдегидов и кетонов. В группе сравнения статистически достоверных изменений активности окислительного метаболизма не выявлено.

Таблица 7

Сравнительная характеристика окислительного метаболизма в мембранах эритроцитов у больных с нарушенным суточным ритмом ДАД (тип поп-

dipper, night-peaker, over-dipper) на фоне приема фозиноприла и метопролола

Фозиноприл±ГХТЗ (п = 38) Метопролол±ГХТЗ (п= 12)

До лечения После лечения Р До лечения После лечения Р

ДК, мМ/мл 69,82±3,7 68,53±2,5 >0,05 75,80±4,3 67,33±4,1 >0,05

МДА, мМ/мл 53,06±5,0 48,62+3,9 0,008 55,03+6,2 56,80±5,3 >0,05

ШО, усл.ед. 38,71±1,2 40,66±2,4 >0,05 38,3612,7 42,00±1,8 >0,05

МДА/ШО 1,32+0,11 1,24+0,12 0,022 1,57±0,31 1,27±0,09 >0,05

Активность кат., мМ/мин/мл 5,36±0,13 5,34±0,12 >0,05 5,28+0,26 5,23±0,33 >0,05

Активность СОД, %торм. 46,83±6,5 59,75±6,2 >0,05 41,66±5,0 52,18+3,1 >0,05

р - достоверность различий между группами.

Как видно из табл. 7, в подгруппе лиц с нарушенным суточным ритмом ДАД на фоне приема фозиноприла в эритроцитах отмечается достоверное снижение вторичных продуктов ПОЛ: МДА (р = 0,008) в липидном бислое и уменьшение коэффициента МДА/ШО (р = 0,022), без достоверного изменения активности системы АОЗ. В подгруппах больных с адекватным суточным ритмом САД и ДАД (тип dipper), отмечено увеличение активности СОД (с 32,68±8,29 до 72,25±6,19 % торм., р = 0,028) на фоне терапии фозиноприлом, без статистически достоверного изменения активности процессов ПОЛ. До лечения подгруппы с нарушенным и адекватным суточным ритмом были сопоставимы по содержанию продуктов ПОЛ и активности системы АОЗ.

Исследование деформируемости эритроцитов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией. На фоне лечения наблюдалось уменьшение индекса деформируемости эритроцитов при всех усилиях сдвига. Для более подробного изучения влияния терапии на деформируемость эритроцитов мы разделили пациентов на группы в зависимости от степени АГ и дозы получаемых препаратов.

Таблица 8

Сравнительная характеристика показателей деформабильности эритроцитов в группах пациентов получавших терапию фозиноприлом в дозе 10 мг при А Г1-1 I ст.

Усилие Фозипоприл 10 мг АГ I ст (n =15) Фозипоприл 10 мг АГ II ст (n =22)

сдвига Id до ле- Id после P Id до ле- Id после Р

чения лечения чения лечения

5,2 Ii/m2 0,1 ±0,01 0,07±0,01 0,013 0,09±0,01 0,07+0,01 0,097

8,7 H/m2 0,17±0,01 0.13±0.01 0,014 0,16±0,01 0,12±0.01 0,004

12,2 H/m2 0,20±0,01 0.17±0,01 0,018 0,18+0,01 0,15+0,01 0,001

17,5 H/m2 0,23+0,01 0,21 ±0,01 0,023 0,21 ±0,01 0,17+0,01 0,001

21 H/m; 0,25±0,01 0,22±0,01 0,054 0,23+0,01 0,19+0,01 0,001

24,5 H/m2 0,27+0,01 0,23±0,01 0,032 0,25±0,01 0,20±0,01 0,002

33,2 H/m2 0,28+0,01 0,25±0,01 0,009 0,27+0,01 0,22±0,01 0,001

36,7 H/m2 0,28±0,01 0,25±0,01 0,016 0,28+0,01 0,22±0,01 0,001

45,5 H/m2 0,30±0,01 0,26±0,01 0,009 0,28±0,01 0,24±0,01 0,002

49 H/m2 0,31 ±0,01 0,27+0,01 0,007 0,30±0,01 0,26±0.01 0,003

р - достоверность различии между группами.

Таблица 9

Сравнительная характеристика показателей деформабшьности эритроцитов в группах пациентов получавших терапию фозиноприлом __в дозе 20 мг, а также в сочетании с ГХТ при АГ II ст._

Усилие сдвига Фозиноприл 20 мг АГ II ст (n =16) Фозиноприл 20 мг + ГХТ АГ 11 ст (п =24)

Ы до лечения И после лечения Р 1с1 до лечения № после лечения Р

5,2 H/m2 0,09+0,01 0,08+0,01 >0,05 0,1010,01 0,0710,01 0,002

8,7 H/m2 0,15+0,01 0,14±0,01 >0,05 0,16+0,01 0,1410,01 0,009

12,2 H/m" 0,18±0,01 0,17±0,01 >0,05 0,2010,01 0,1610,01 0,003

17,5 H/m2 0,21 ±0,01 0,20+0,01 0,035 0,23±0,01 0,2010,01 0,017

21 H/m2 0,23±0,01 0,22+0,01 >0,05 0,24±0,01 0,2210,01 >0,05

24,5 H/m2 0,25±0,01 0,25±0,01 >0,05 0,26±0,01 0,2410,01 >0,05

33,2 H/m2 0,27±0,01 0,27±0,01 >0,05 0,2710,01 0,2610,01 >0,05

36,7 H/m2 0,28±0,01 0,2610,02 >0,05 0,2910,01 0,2710,01 >0,05

45,5 H/m2 0,30±0,01 0,2910,01 >0,05 0,30+0,01 0,2810,01 >0,05

49 H/m2 0,31+0,01 0,3010,01 >0,05 0,30+0,01 0,2910,01 >0,05

р - достоверность различий между группами.

Как видно из представленных данных ухудшение деформабильности эритроцитов наблюдалось в группах пациентов с АГ 1-11 ст получавших по 10 мг фозиноприла и не наблюдалось ухудшения деформабильности в группах пациентов с АГ II ст, но получавших фозиноприл в дозе 20 мг и фозиноприл 20 мг в сочетании с ГХТ, что, очевидно, связано с более адекватной компенсацией АД.

Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии

Все пациенты за время исследования соблюдали обычную гипохолесте-риновую диету № 10, никаких специальных, обучающих диетических методик протоколом не предусматривалось. Также целью исследования не являлась коррекция массы тела обследуемых. В табл. 10 отражено изменение уровня холестерина и ХС ЛПВП в сравниваемых группах за время исследования.

Таблица 10

Изменение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности у больных на фоне монотерапии и комбинированной терапии за время исследования

Параметры (Ммоль/л) Фозиноприл 1ГХТЗ (п=82) Р Метопролол 1 ГХТЗ (п=27) Р

До лечения После лечения До лечения После лечения

охс 6,5610,08 6,1610,12 0,002 6,2810,14 5,9310,18 0,017

ХС ЛПВП 1,3810,05 1,2810,04 0,059 1,2810,05 1,1910,06 0,038

р - критерий достоверности.

На фоне 16 недель лечения фозинопрнлом±ГХТЗ наблюдалось достоверное снижение уровня ОХС крови (р=0,002). Монотерапия фозиноприлом также приводила к достоверному (р-0,027) снижению ОХС крови. В группе сравнения, под влиянием терапии метопрололом±ГХТЗ отмечено снижение концентрации ОХС крови (р=0,017) и на монотерапии ОХС крови снижался достоверно (р=0,019). В основной группе не получено каких-либо значимых изменений уровня ТГ, ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП как среди больных, пролеченных фозиноприлом±ГХТЗ, так и среди находившихся строго на монотерапии (п-38). В группе сравнения выявлены разнонаправленные изменения среди рассматриваемых показателей - уровень ХС ЛПНП достоверно снижался (р=0,007), а при монотерапии ИА имел тенденцию к увеличению (р=0,071). Учитывая малую выборку пациентов (п-19 и 7), разнонаправленные изменения концентрации ИА и ХС ЛПНП в динамике, можно сделать вывод о неспецифическом характере этих данных.

Изменение показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы за время исследования

В основной группе, у больных после 16 недель терапии фозинопри-лом±ГХТЗ, отмечено достоверное уменьшение ТМЖП (р=0,037), ММЛЖ (р=0,009) и ОПСС (р=0,002). Имеется тенденция к уменьшению размеров ЛИ (р=0,061). Не отмечено влияния на МОС, сердечного индекса и ФВ. Прежде чем приступить к рассмотрению характера изменений параметров сердечнососудистой системы в группе сравнения, следует отметить, что исходно больные в группе сравнения в среднем имели достоверно более низкую ММЛЖ (р=0,015), ТМЖП и ИММЛЖ были меньше не достоверно. Частично, именно этим можно объяснить отсутствие достоверных изменений вышеописанных параметров сердечно-сосудистой системы в группе сравнения (р>0,05). Значение ОПСС на фоне 16 недель терапии метопрололом±ГХТЗ достоверно уменьшилось (р=0,002). Мы провели сравнительный анализ показателей ЭХО-КГ в зависимости от степени снижения АД в ночное время - в группах с адекватным и нарушенным суточным ритмом САД и ДАД. В результате проведенного анализа было установлено, что в группе больных АГ с адекватным СИ САД и ДАД достоверных различий между показателями ЭХО-КГ до и после лечения фозиноприлом±ГХТЗ выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к уменьшению ММЛЖ, ОПСС и ТЗСЛЖ. Наибольшие позитивные изменения показателей ЭХО-КГ при лечении фозиноприлом отмечаются у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД. Так в подгруппе пациентов с нарушенным СИ САД (п=42) отмечено достоверное уменьшение размеров ЛП (р=0,045) и ММЛЖ (р=0,018); ТМЖП (р=0,09) и ОПСС (р=0,055) имели тенденцию к снижению. В подгруппе пациентов с нарушенным СИ ДАД (п=40) достоверно уменьшились ММЛЖ (р=0,018), ТМЖП (р=0,041) и ОПСС (р=0,039); ИММЛЖ имел тенденцию к снижению (р=0,094). В то время как при лечении метопро-лолом отмечалось лишь снижение ОПСС в подгруппе пациентов с нормальным СИ САД (р=0,038) и подгруппе пациентов с нарушенным СИ ДАД (р=0,023).

При проведении корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи показателей ЭХО-КГ с отдельными показателями мембранно-клеточного обмена и метаболическими факторами риска. В частности ТМЖП положительно с индексом ОТ/ОБ (г=0,354, р<0,001). КДР отрицательно с ДК (г=-0,329, р=0,001). ММЛЖ положительно с ОТ (г=0,341, р<0,001), индексом ОТ/ОБ (г=0,267, р=0,006), ИМТ (г=0,228, р=0,013), отрицательно с ДК (г=-0,260, р=0,008). ИММЛЖ положительно с индексом МДА/ШО (г=0,221, р=0,047) и отрицательно с ДК (г=-0,221, р=0,024). Для уточнения факторов, в наибольшей степени влияющих на ММЛЖ мы провели линейный пошаговый регрессионный анализ. Наиболее сильным предиктором были выявлены ДК (-В, R2=0,110, р=0,003). Для ИММЛЖ наиболее сильным предиктором также оказались ДК (-В, R2=0,125, р=0,002).

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией выявлено отрицательное влияние степени ожирения на процессы липопероксидации в виде уменьшения активности СОД клеточных мембран эритроцитов и снижения шиффообразования.

2. Выявленные взаимосвязи между процессами липопероксидации (МДА, ДК, индексом МДА/ШО) и показателями СМАД (ПАД, В САД (24), В ДАД (24)), ЭХО-КГ (КДР, КСР, ТЗСЛЖ) у больных АГ с абдоминальным ожирением и гиперхолестеринемией свидетельствуют о важной роли структурно-функционального состояния клеточных мембран в формировании и прогресси-ровании АГ.

3. У больных АГ с признаками ремоделирования левого желудочка после 16 недель терапии фозиноприлом наибольшая степень снижения массы миокарда левого желудочка и уменьшения толщины межжелудочковой перегородки наблюдалась у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper).

4. Наиболее выраженное торможение процессов пероксидного окисления липидов в мембранах эритроцитов (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО) на фоне терапии фозиноприлом наблюдалось у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая негативное влияние ожирения на процессы пероксидного окисления липидов, выявленный антиоксидантный эффект фозиноприла (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО, активности СОД) определяет возможность использования препарата для патогенетической коррекции АД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

2. Выявленные кардиопротективный (снижение массы миокарда левого желудочка, уменьшение толщины межжелудочковой перегородки) и антиоксидантный (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО) эффекты фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип

non-dipper, night-peaker, over-dipper) дают основание рекомендовать препарат у данной категории больных с целью ранней профилактики поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений.

3. Учитывая выраженный кардиопротективный и антиоксидантный эффекты фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper) рекомендовать обязательное проведение СМАД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией для своевременного выявления нарушений суточного ритма АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И. Влияние терапии моноприлом на показатели суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2002. - С. 28.

2. Попова С.Н., Вершинина A.M., Вебер Э.Е., Гапон Л.И., Сайфиев P.P. Исследование эффективности ингибитора АПФ моноприла в терапии осложненной артериальной гипертонии // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии».-Тюмень, 2002.-С. 141.

3. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И. Оценка эффективности лечения моноприлом пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с гиперлипидемией и ожирением // Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии». - Ханты-Мансийск, 2003. - С. 7.

4. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И., Сайфиев P.P. Эффективность моноприла в лечении осложненной артериальной гипертонии // Тезисы докладов научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний». - Москва, 2003. -С. 37.

5. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И. Влияние моноприла на суточный профиль артериального давления и ремоделирование миокарда // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». - Санкт-Петербург, 2003. - С. 63.

6. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И. Оценка эффективности лечения моноприлом пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом // Тезисы докладов X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». — Тюмень, 2003. -С .21.

7. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И., Сайфиев P.P. Эффективность фозиноприла в лечении осложненной артериальной гипертонии // Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». - Санкт-Петербург, 2003.-С. 44.

8. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Вебер Э.Е., Попова С.Н., Плюснин A.B. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией // Терапевтический архив. - Том 77, № 4. - 2005. - с.55-58.

9. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Вебер Э.Е., Попова С.Н., Мякишева С.А., Плюснин A.B. Исследование сравнительной эффективности фозиноприла и ме-топролола при артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением и гиперхолестеринемией // Сборник тезисов XII научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2005. - С . 17.

10. Попова С.Н., Вершинина A.M., Гапон Л.И., Вебер Э.Е., Мякишева С.А. Сравнительная эффективность фозиноприла и метопролола в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Москва, 2006. - С. 293.

11. Вершинина A.M., Гапон Л.И., Попова С.Н., Вебер Э.Е., Мякишева С.А., Плюснин A.B., Бусарова Е.С. Эффективность ингибитора АПФ фозиноприла при артериальной гипертонии в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией // Сборник тезисов XIII научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2006. - С . 25.

12. Мякишева С.А., Вершинина A.M., Гапон Л.И., Вебер Э.Е., Попова С.Н. Бусарова Е.С. Влияние фозиноприла на суточный профиль артериального давления, состояние липидного спектра у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией: данные проспективного наблюдения // Сборник тезисов XIII научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2006. - С . 96.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление

АДср (24),(Д),(Н) - среднее артериальное давление за сутки, день и ночь.

АОЗ - антиоксидантная защита

АПФ - ангиотензиннреврашающий фермент

ВДАД(24),(Д),(Н) - вариабельность диастолического артериального давления за сутки, день и ночь.

ВСАД(24),(Д),(Н) - вариабельность систолического артериального давления за сутки, день и ночь. ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ГХС - гиперхолестеринемия ГХТЗ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАД(24),(Д),(Н) - среднее значение диастолического артериального давления за сутки, день и ночь ДК - диеновые конъюгаты

иАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ ДАД (24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки диастоли-ческим давлением за сутки, день, ночь.

ИВ САД (24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки систолическим давлением за сутки, день, ночь. ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела

ИП ДАД (24),(Д),(Н) - индекс площади диастолического артериального давления за сутки, день, ночь.

ИП САД(24),(Д),(Н) - индекс площади систолического артериального давления сутки, день, ночь. Кат. - каталаза

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

МДА - малоновый диальдегит

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОПСС - общее периферичекое сосудистое сопротивление

ОХС - общий холестерин

ПАД(24),(Д),(Н) - пульсовое артериальное давление за сутки, день и ночь ПОЛ - пероксидное окисление липидов САД - систолическое артериальное давление

САД(24),(Д),(Н) - среднее значение систолического артериального давления за сутки, день и ночь СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СОД - супероксиддисмутаза ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП — толщина межжелудочоковой перегородки ФВ - фракция выброса

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧССср (24),(Д),(Н) - средняя частота сердечных сокращений за сутки, день и ночь

ШО - шиффовые основания ЭКГ - электрокардиография Эхо-КГ - эхокардиография

Попова Светлана Николаевна

ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ФОЗИНОПРИЛОМ НА МЕМБРАННО-КЛЕТОЧИЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.06 - кардиология

Подписано в печать 5.03.2007. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,00. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 198.

Типография «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86