Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффективность ингибитора АПФ фозиноприла в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией (ГХС)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность ингибитора АПФ фозиноприла в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией (ГХС)
Направахрукописи
ВЕБЕР ЭДУАРД ЕВГЕНЬЕВИЧ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА АПФ ФОЗИНОПРИЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ
14.00.06—кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Тюмень - 2004 г.
Работа выполнена в филиале ГУ НИИ КАРДИОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА СОРАМН «Тюменский кардиологический центр»
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки Российской федерации Доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна
Научный консультант:
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Вершинина Александра Маркеловна
Доктор медицинских наук профессор Кляшев Сергей Михайлович
Доктор медицинских наук профессор Нечаева Галина Ивановна
Ведущая организация:
Пермская государственная медицинская академия
Защита состоится «
2004 года в
часов на заседании
Диссертационного совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии (625023 РФ, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).
»
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «_»_2004 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета
О.И. Фролова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины - вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50 % выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз (Мычка В.Б. и др., 2001). Наличие АГ при ГХС увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, а при сочетании еще и с другими факторами риска - в 5-6 раз (Кухарчук ВВ. и др., 2003). Ингибиторы АПФ благодаря своему уникальному нейрогуморальному механизму действия и метаболической нейтральности считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением (Ford E.S.~ et al., 2002). С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя нового класса ИАПФ - фозиноприла (моноприл - фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл предшественник активного диацида фозиноприлата. Его молекула отличается от молекул других ИАПФ тем, что содержит остаток фосфорной кислоты. Период полуэлиминации в плазме крови составляет 12-14 часов. Экскретируется фозиноприл через билиарную систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь выведения предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек. (Стрюк Р.И. и др., 1999).
Больные АГ в сочетании с ожирением и ГХС относятся к лицам с неблагоприятным профилем факторов риска. Таким пациентам для более адекватного достижения целевого АД показано проведение в динамике СМАД (О Brien E. et al., 2003). Углубленное изучение динамики показателей СМАД и офисного АД и их сопоставление с регрессом поражения органов-мишеней (в частности гипертрофии ЛЖ) является перспективным направлением, которое может повлиять на исход и тактику лечения у лиц с АГ высокого риска.
Цель работы: исследовать динамику офисного АД, показателей СМАД на фоне терапии фозиноприлом у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС. Оценить возможность достижения целевого АД по данным офисного АД и СМАД и сопоставить эти показатели между собой. Изучить влияние терапии фозиноприлом на исходно повышенный уровень холестерина крови.
Задачи исследования:
1- Изучить влияние терапии фозиноприлом на офисное АД и показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели дневного и ночного АД, вариабельность АД, индекс времени, индекс площади, суточный индекс АД, величину и скорость утреннего подъема АД).
2- Оценить возможность достижения целевого АД по данным офисного АД и СМАД на фоне монотерапии и комбинированной терапии фозиноприлом, а также сопоставить регресс гипертрофии ЛЖ с динамикой офисного АД и показателями
СМАД. _
1 рос НАЦИОНАЛЬНА-»!
I БНБЛИОТСЖА 1
!
3- Изучить возможность коррекции липидных нарушений на фоне терапии фозиноприлом, а также оценить эффективность лечения в зависимости от возраста, пола, степени АГ, ожирения и выраженности ГХС.
4- Исследовать состояние органов-мишеней (ангиопатия сетчатки, гипертрофия ЛЖ) в зависимости от степени АГ, ожирения и выраженности ГХС.
Научная новизна. Проведенное комплексное исследование позволило оценить особенности суточного профиля АД, структурно-функциональные параметры миокарда (по данным Эхо-КГ) у лиц с АГ в сочетании с ожирением и ГХС, что имеет большое значение для уточнения патогенеза АГ у данной категории больных и выработки оптимальной тактики их ведения. Впервые параллельно оценен клинический эффект и антиатерогенные свойства нового представителя ИАПФ фозиноприла, в сравнении с селективным бета-адреноблокатором метопрололом, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС.
Практическая значимость работы.
Показано- положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда ЛЖ, липидный обмен ИАПФ фозиноприла в лечении больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС. Результаты сравнительного изучения достижения целевого АД по данным офисных измерений и СМАД, позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для контроля за качеством лечения у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Выявленный мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла позволит использовать препарат в лечении больных АГ, склонных к ортостатической гипотонии и при атеросклеротическом поражении сосудов сердца и головного мозга.
Основные положения, выносимые на защиту
1) Фозиноприл за 16 недель лечения, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, достоверно снижает офисное, среднесуточное АД, показатели "нагрузки давлением" за день и ночь, исходно повышенную вариабельность и величину подъема АД, благоприятно влияет на суточный профиль АД.
2) По окончании исследования, у 26 (47,27%) из 55 больных, пролеченных фозиноприлом, достижение офисного целевого АД не сопровождалось нормализацией параметров СМАД - это позволяет рекомендовать более широкое использование СМАД, для контроля за лечением, у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
3) За время исследования получено достоверное снижение холестерина крови на фоне лечения фозиноприлом.
4) У больных AT ГП степени в сочетании с ожирением и ГХС тяжесть поражения органов-мишеней определяется совокупным влиянием выраженности АГ, ожирения и величиной ГХС.
г
Внедрение в практику
Результаты работы используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционных курсах кардиологии Тюменской медицинской академии.
Апробация работы.
Тезисы по теме кандидатской диссертации доложены на следующих научно-практических конференциях: научно-практическая конференция с международным участием:'«Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2002); межрегиональная научно-практическая конференция: «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии» (Ханты-Мансийск, 2003); научно - практическая конференция: «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний» (Москва, 2003); конгресс кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, 2003); Российский национальный конгресс кардиологов: «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003); X (юбилейная) научно-практическая конференция с международным участием: «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 104 отечественных и 167 зарубежных источников.
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 9 рисунков.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено у 96 пациентов (мужчин — 28 (29,2%) и женщин — 68 (70,8%)) на базе Тюменского кардиологического центра - филиале Томского НИИ Кардиологии СО РАМН в рамках всероссийской программы - ФАГОТ. Изучение основных параметров оценивалось в динамике: в условиях "чистого" фона и через 16 недель терапии фозиноприлом и метопрололом в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ. Критерии включения: пациенты АТ 1-11 степени по ВОЗ-МОГ, 1999г., (казуальное ДАД 90-109 мм рт. ст.) имеющие сопутствующее ожирение (ИМТ>30) и ГХС (холестерин >5,5 ммоль/л), мужского и женского пола в возрасте от 40 до 59 лет. Критерии исключения: вторичная гипертония, ишемическая болезнь сердца выше II фк, инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе (менее 3-х месяцев назад), системные заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания, возникновение побочных эффектов требующих отмены препарата, отказ больного от длительного наблюдения.
Среди всех обследуемых средний возраст составил 49,9+0,71 лет, стаж А1 -8,38+0,63 лет, ИМТ - 34,07±0,46 кг/м2, уровень холестерина крови - 6,44+0,72 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,32+0,39 ммоль/л. Исходно у 58 пациентов исследовался уровень ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, среди всех обследуемых эти значения составили: 2,0810,17, 0,94Ю,08, 4,25+0,08 ммоль/л. Получено достоверное преобладание исходного уровня ТГ и ХС ЛПОНП у мужчин (р<0,001), по уровню ХС ЛПНП пациенты в зависимости от пола достоверно не отличались (р>0,05). При рандомизации, пациенты были разделены на две группы - основную и группу сравнения, по основным клинико-демографическим показателям достоверных отличий между группами не было (см. табл. 1).
Таблица 1
Кпинико-демографическая характеристика пациентов в основной группе и
группе сравнения.
Параметры Основная группа Фозиноприл Группа сравнения Метопролол Р
Количество п-70 п-26
Возраст (годы) 50,4±0,83 48,8±1,32 >0,05
Стаж АГ (годы) 7,75+0,68 10,07+1,37 >0,05
МужУжен. 21/49 7/19 >0,05
Масса тела (кг) 92,0411,27 90,5±3,23 >0,05
Рост (см) 164,8б±1,0 162,35±1,88 >0,05
Индекс талия/бедро 0,91 ±9,3 7 0,90±1,41 >0,05
ИМТ (кг/мг) 33,93±0,42 34,45±1,28 >0,05
Холестерин (ммоль/л) 6,46±0,73 6,37±0,14 >0,05
ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,35±0,44 1,26±0ДЗ >0,05
Глюкоза (ммоль/л) 4,99±0,13 4,85+0,17 >0,05
р - достоверность различив между группами.
В основной группе 70 человек (72,9%) получали фозиноприл в начальной дозе 10 мг в сутки однократно, в группе сравнения 26 человек (27,1%) - метопролол в начальной дозе 25 мг в сутки. При не достижении пациентами целевого офисного АД, предусматривалось увеличение суточной дозы фозиноприла и метопролола или их комбинация с ГХТЗ в начальной дозе 12,5 мг в сутки. Ход исследования отражен на (рис. 1).
Специальные методы исследования.
1. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось на аппарате АВРМ 02-04 фирмы "Meditech" (Венгрия). За целевое АД принимались значения среднесуточного САД<130 и ДАД<80 мм рт.ст.
2. Изучение центральной гемодинамики проводилось на эхокардиографе ALOKA Echo- CAMERA SSD - 650. Масса миокарда ЛЖ вычислялась по формуле R. Devereux и N. Reicheck, определялся тип ремоделирования ЛЖ. Проводился расчет ударного объема и минутного объема сердца, а также сердечного индекса, общего периферического сосудистого сопротивления.
3. Определение в плазме крови уровня холестерина, ХС ЛПВП, ТГ производилось ферментативным методом на аппарате Eos - bravo HOSPITEX
DIAGNOSTICS (Италия) с помощью стандартных реактивов "HUMAN". Уровень ХС ЛПОНП определялся по формуле: ХС ЛПОНП (ммоль/л) = ТГ/2,2, подсчет ХС ЛПНП производился по формуле (Friedewald).
Методы статистической обработки.
Полученные результаты подвергали статистической обработке. При анализе данных использовали пакеты прикладных программ "SPSS I0.0" (SPSS Inc., USA). Для проверки нормальности распределения клинических показателей пользовались критерием Колмогорова-Смирнова, и в зависимости от распределения, применялись параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Достоверность различий исследуемых показателей между двумя независимыми группами оценивалась с помощью критерия Стьюдента (при нормальном распределении) или Манна-Уитни (при альтернативном распределении). Сравнение категориальных переменных велось критерием %2 Пирсона. Проводился корреляционный анализ, линейный регрессионный анализ, параметрический многофакторный дисперсионный анализ. Достоверными считались различия показателей при уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ
Результаты 16 недель лечения. Процент комбинированной терапии. Побочные эффекты.
Из исследования по разным причинам досрочно выбыло четыре пациента (5,71%) в основной группе, в группе сравнения выбыл один пациент (3,85%) из-за неудовлетворительной переносимости лечения. В основной группе закончили лечение 66 пациентов (94,29%), из них у 28 (42,42%), понадобилась комбинированная терапия, т.е. монотерапию фозиноприлом получали 38 больных (57,58%). Доза фозиноприла, на которой больные завершили исследование зависела от степени АГ.(рис. 2).
В группе сравнения закончили исследование 25 пациентов (96,15%), после 16 недель лечения комбинированную терапию получали 15 пациентов (60%), у 10 больных (40%) не потребовалось комбинации гипотензивных препаратов.
Динамика офисного АД и показателей СМАД в основной группе и группе сравнения за время исследования.
При оценке эффективности проводимой терапии, в первую очередь учитывалась динамика офисного САД и ДАД. Пациенты в основной группе и группе сравнения исходно достоверно не различались по значениям офисного САД и ДАД (р>0,05). Фозиноприл в виде монотерапии или в сочетании с ГХТЗ приводил к достоверному снижению офисного САД со 154,21±1,64 до 128,71+1,29 мм рт.ст. и ДАД с 98,57±1,01 до 80,79±1,0 мм рт.ст. к 16-й неделе лечения (р<0,001). При лечении метопрололом±ГХТЗ офисное САД и ДАД снижалось более резко к 4-й неделе лечения: для САД со 152,6+93,13 до 130,24±1,9 мм рт.ст. и для ДАД с
97,69+1,28 до 82,4+1,39 мм рт.ст. (р<0,001), в дальнейшем АД не претерпевало достоверных изменений. Данные представлены на (рис.3).
Рисунок 3. Динамика офисного АД на фоне монотерапии
и комбинированной терапии фозиноприлом
По исходным параметрам СМАД пациенты достоверно не различались (р>0,05). Результаты основных параметров СМАД за сутки, день и ночь за время исследования представлены в (табл.2). Фозиноприл в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ, снижал САД и ДАД за сутки, день и ночь (р<0,001), причем степень снижения как дневного, так и ночного САД и ДАД была равноценной по степени достоверности. Это указывает на пролонгированное гипотензивное действие фозиноприла при приеме один раз в день (Anderson R.J. et al., 1991; Ford N.E. et al., 1993; Oren S. et al., 1991). Также равноценно по степени достоверности (р<0,001), наблюдалось снижение АДср и ПАД за сутки, день и ночь. Метопролол+ГХТЗ достоверно снижал САД и ДАД за сутки, день и ночь через 16 недель терапии (р<0,05).
В группе сравнения с меньшей долей достоверности снижалось САД(Н) и ДАД(Н), АДср(Н) (р<0,01), а ПАД(Н) вообще достоверно не изменилось (р>0,05). По мнению (Кобалава Ж.Д. и др., 2002), утрата двухфазных колебаний ПАД может рассматриваться как ранний маркер цереброваскулярной патологии.
' Таблица 2 Динамика основных параметров суточного мониторирования АД на фоне _монотерапии и комбинированной терапии фозиноприлом_
СМАД Мм т.ст. Фоз±ГХТЗ Р д% (-) Мет±ГХТЗ Д% (-) Р
п-70 п-65 п-26 п-25
САД (24) 142,7 ±1,70 131,4 ±1,58 ¿0,001 7,92 139,1" ±2,17 130,6' ±2,09 6,16 <0,001
ДАД (24) 84,96 ±1,07 78,90 ±1,08 ¿0,001 7,13 84,19' . ±1,81 78,09' ±1,64 7,25 <0,001
ПАД (24) 57,61 ±1,24 52,52 +1,02 <0,001 8,84 54,87' ±1,68 52,41' ±1,6 4,48 <0,05
АДср (24) 104,1 ±1,18 96,51 ±1,17 <0,001 7,32 102,5' ±1,77 95,7' ±1,64 6,63 <0,001
САД (Д) 147,2 ' ±1,63 136,3 ±1,75 <0,001 7,4 143,8' ±2,49 134,8' ±1,99 6,28 <0,001
ДАД (Д) 89,15 ±1,12 83,47 ±1,19 <0,001 6,37 87,81' ±1,99 82,01* ±1,52 6,61 <0,001
ПАД (Д) 57,84 ±1,19 53,09 ±1,07 <0,001- 8,21 55,79' ±1,81 52,68' ±1,69 5,57 <0,01
АДср (Д) 108,6 ±1,18 101,3 ±1,28 <0,001 6,68 106,5' ±1,98 99,65' ±1,48 6,4 ¿0,001
САД (Н) 131,8 ±1,99 119,7 ±1,63 ¿0,001 9,19 128,7' ±2,43 120,9' ±2,76 6,09 <0,01
ДАД (Н) 75,07 ±1,22 68,72 ±1,03 <0,001 8,46 76,47' ±1,83 69,29' ±2,16 9,39 <0,01
ПАД (Н) 56,66 ±1,33 51,17 ±1,06 <0,001 9,69 52,71' ±1,86 51,51' ±1,6 2,28 >0,05
АДср (Н) 94,35 ±1,41 85,68 ±1,13 <0,001 9,19 93,83' ±1,86 86,76' ±2,26 7,53 <0,01
- различия в сравниваемых группах до и после 16 недель терапии не достоверны (р>0,05).
Динамика среднесуточного АД за время исследования представлена на (рис. 4)
мм рт ст САД ■ мм рт ст
' мм рт ст
ДАД
90-
90
«9
•0
75
до лечения
СНОВНАЯ ГРУППА
ГРУППА СРАВНЕНИЯ
/ЕЩг [ /
до печения ' ГРУППА
р £ 0,001
ГРУППА СРАВНЕНИЯ
16 медаль терапии
1в недель терапия
Рисунок 4 Динамика среднесуточного АД на фоне монотерапии фозиноприлом и комбинированной терапии
На монотерапии фозиноприлом (п-38) отмечено равнозначное по степени достоверности снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД, АДср и ПАД (р<0,001) На фоне монотерапии метопрололом (п-10) при достоверном снижении основных показателей СМАД, среднедневное и средненочное ДАД, АДср и ПАД(Н) достоверно не изменились (р>0,05) Пациенты в сравниваемых группах достоверно не отличались друг от друга, по значениям исходной ЧСС в разное время суток (р>0,05) В основной группе получено достоверное (р<0,05) снижение ЧСС за ночь с 64,88+0,96 до 62,49+0,87 уд/мин. Метопролол+ГХТЗ приводил к достоверному снижению. ЧСС за сутки, день и ночь (р<0,05), но монотерапия метопрололом (п-10) не приводила к уменьшению ЧСС за ночь (р>0,05)
До начала лечения пациенты в сравниваемых группах достоверно не различались по показателям «нагрузки давлением» (р>0,05) В основной группе на фоне 16 недель монотерапии фозиноприлом или в комбинации с ГХТЗ отмечено достоверное снижение ИВ САД, ИВ ДАД и ИП САД, ИП ДАД за сутки, день и ночь (р<0,001) (табл 3) Хотя снижение САД(Н) и ДАД(Н) при лечении метопрололом+ГХТЗ носило достоверный характер (р<0,01), значение ИВ САД(Н), как более чувствительного параметра СМАД, достоверно не изменилось (р>0,05) Монотерапия фозиноприлом, по окончании исследования, приводила к достоверному снижению ИВ САД, ИВ ДАД и ИП САД, ИП ДАД за время периоды суток (р<0,01) В группе сравнения, монотерапия метопрололом (п-10) не сопровождалась достоверным снижением ИВ ДАД(Д), ИВ ДАД(Н) (р>0,05), значения ИВ САД(Н) и ИП САД(Н), ИП ДАД(Н) также достоверно не изменились.
Изменение вариабельности АД, показателей времени н скорости утреннего подъема АД на фоне лечения. В сравниваемых группах средние значения вариабельности САД и ДАД за день и ночь исходно были ниже нормы, поэтому не получено достоверных изменений вариабельности АД по группам. В основной группе у больных с исходно высокой вариабельностью АД днем (п-29) и
ночью (п-20) на фоне терапии фозиноприлом±ГХТЗ получено достоверное снижение вариабельности САД днем с 17,86±0,51 до 14,49+0,65 и САД ночью с 17,31± 0,59 до 11,97± 0,73 мм рт.ст. (р<0,001). Вариабельность ДАД в дневное время на фоне лечения не изменилась (р>0,05), а вариабельность ДАД ночью имела тенденцию к снижению с 10,86±0,68 до 9,48±0,73 мм рт.ст. (р=0,07). В группе сравнения метопролол±ГХТЗ достоверно снижал исходно повышенную вариабельность САД и ДАД днем вариабельность САД и ДАД в ночное
время достоверно не изменилась (р>0,05).
Таблица 3
Динамика показателей «нагрузки давлением» на фоне монотерапии _фозиноприпом и комбинированной терапии __
Данные СМАД Фоз±ГХТЗ Д% (-) Р Мет±ГХТЗ Д% О Р
Д/тер • п-70 П/тер п-65 Д/тер п-26 П/тер п-25
ИВ САД (24) 62,46 ±3,07 44,49 ±4,41 28,8 <0,001 55,17" ±4,73 38,8' ±4,95 29,8 <0,01
ИВ ДАД (24) 41,79 ±3,07 26,8 ±2,72 35,9 <0,001 38,02' ±5,05 22,79' ±4,3 40,1 <0,001
ИПСАД (24) 307,8 ±31,92 156,6 ±17,88 49,1 <0,001 242,6" ±33,47 136,3' ±24,32 43,8 <0,001
ИПДАД (24) 109,2 ±14,71 55,61. ±8,0 49,2 ¿0,001 107,4" ±32,52 50,15' ±12,15 53,3 <0,001
ИВСАД (Д) 59,25 ±3,15 39,78 ±3,52 32,7 <0,001 52,98' ±5,36 33,54' ±4,94 36,7 <0,001
ИВ ДАД (Д) 44,72 ±3,33 30,93 ±3,09 30,8 <0,001 40,46" ±5,73 25,17' ±4,36 37,8 <0,001
ИПСАД (Д) 277,0 ±30,22 152,1 ±18,69 45,1 £0,001 229,2' ±39,83 113,3' ±22,27 50,6 <0,001
ИПДАД (Д) 123,2 ±15,86 70,17 ±10Д9 43,3 <0,001 116,2' ±24,61 53,81' ±11,46 54,3 <0,001
ИВСАД (Н) 69,07 ±3,74 47,18 ±4,01 31,7 <0,001 61,54' ±5,57 48,56' ±6,56 21,1 >0,05
ИВ ДАД (Н) 34,82 ±3,65 16,97 ±2,64 51,3 ¿0,001 34,91' ±5,75 18,74' ±5,37 46,3 <0,01
ИПСАД (Н) 361,7 ±38,67 166,6 ±21,63 95,4 <0,001 286,4' ±44,33 190,5' ±38,18 33,5 <0,05
ИПДАД (Н) 79,05 ±14,61 27,69 ±5,01 64,9 <0,001 91,49' ±22,38 48,09' ±17,91 47,4 <0,01
- различия в основной группе и группе сравнения до и после 16 недель лечения не достоверны (р>0,05), где ИП САД, ИП ДАД (мм рт ст.*час) и ИВ САД, ИВ ДАД (%).
При включении в исследование, пациенты в сравниваемых группах в среднем имели нормальные показатели величины утреннего подъема САД и ДАД, этим
можно объяснить отсутствие их достоверного снижения на фоне лечения в сравниваемых группах. В основной группе у 24 больных (34,29%), имеющих повышенное значение величины утреннего подъема САД, произошло достоверное снижение этого показателя (р=0,004), снижение величины утреннего подъема ДАД у 5 больных (7,14%) не достигло степени достоверности (р=0,068). В группе сравнения среди 8 пациентов (30,77%), исходно имеющих повышение величины утреннего подъема САД, отмечено достоверное снижение этого показателя (р=0,012), снижение величины утреннего подъема ДАД у 3 пациентов (11,54%) не достигло степени достоверности (р>0,05).
Влияние терапии фозиноприлом и метопрололом на суточный профиль
АД.
При статистическом анализе, не получено достоверных отличий в сравниваемых группах в количестве больных с тем или иным типом суточного профиля САД и ДАД до и после 16 недель лечения (р>0,05). На фоне 16 недель терапии фозиноприлом ±ГХТЗ отмечено достоверное (р<0,001) увеличение количества лиц с нормальным суточным профилем САД, суточный профиль ДАД достоверно не изменился (р>0,05). В группе сравнения не отмечено достоверного изменения количества больных с тем или иным суточным профилем САД и ДАД (р>0,05). При более детальном анализе пациентов с исходно наиболее неблагоприятным профилем АД (суточный индекс САД и ДАД <Ю%), отмечено достоверное повышение суточного индекса САД и ДАД на фоне лечения
фозиноприлом±ГХТЗ. В то же время, фозиноприл не изменял исходно нормальный суточный профиль САД (р>0,05) и ДАД (р>0,05). Не получено достоверного влияния метопролола на увеличение суточного индекса САД и ДАД (р>0,05). Изменение суточного профиля САД и ДАД в сравниваемых группах отражено на (рис. 5) и (рис. 6).
Изменение показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы за время исследования.
По основным анализируемым показателям сердечно-сосудистой' системы обследуемые в зависимости от группы до лечения достоверно не различались (р>0,05). Среди больных в сравниваемых группах, не выявлено достоверных (р>0,05) различий в преобладании какого-либо типа ремоделирования ЛЖ до и после 16 недель терапии. В основной группе, после 16 недель лечения фозиноприлом±ГХТЗ, отмечено достоверное уменьшение толщины межжелудочковой перегородки с 1,15±О,13 до 1,11+0,12 см (р=0,028), массы миокарда ЛЖ с 240,69+5,74 до 223,06+5,65 г (р=0,003) и индекса массы миокарда ЛЖ с 121,15+2,61 до 114,19+3,05 г/м2 (р=0,037), общего периферического сосудистого сопротивления с 1868,84+54,4 до 1688,91+53,8 дин сек см'5 (р=0,008) Имеется тенденция к уменьшению размеров левого предсердия (р=0,077), толщины задней стенки ЛЖ (р=0,092). В то же время, фозиноприл+ГХТЗ достоверно не влиял на фракцию выброса ЛЖ (р>0,05) В группе сравнения отсутствовали достоверные изменения основных параметров сердечно-сосудистой системы (р>0,05), кроме уменьшения величины общего периферического сосудистого сопротивления (р=0,004) Динамика массы миокарда ЛЖ и индекса массы миокарда ЛЖ в сравниваемых группах представлена на (рис. 7)
Изменение показателей липидного обмена в основной группе и группе сравнения по окончании исследования.
Все пациенты за время исследования соблюдали обычную гипохолестериновую диету № 10. В (табл. 4) отражено изменение уровня холестерина и ХС ЛПВП в сравниваемых группах за время исследования.
Таблица 4
Изменение уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности у больных на фоне монотерапии и комбинированной терапии
Параметры (ммоль/л) Фозиноприл ±ГХТЗ Д% Р Метопролол ±ГХТЗ Д% . Р
Д/тер п-70 П/тер п-66 Д/тер п-26 П/тер п-25
холестерин 6,47 ±0,73 6,08 ±1,05 -6,0 <0,01 6,37' ±0,14 5,99' ±0,18 -5,9 <0,05
ХС ЛПВП 1,35 ±0,44 1,23 ±0,33 -8,9 <0,01 1,26' ±0,23 1.17* ±0,27 -7,1 >0,05
- различия в сравниваемых группах до и после 16 недель терапии не достоверны (р>0,05).
На фоне 16 недель терапии фозиноприлом±ГХТЗ наблюдалось достоверное снижение уровня холестерина крови (р=0,003). Терапия метопрололом±ГХТЗ приводила к достоверному снижению уровня холестерина крови (р=0,027). Снижение концентрации ХС ЛПВП по окончании исследования в основной группе и группе сравнения, можно объяснить соблюдением пациентами
гипохолестериновой диеты, т.к. синтез ХС ЛПВП в организме напрямую зависит от количества принятого с пищей холестерина. В основной группе не получено каких-либо значимых изменений уровня ТГ, ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП (р>0,05) как среди больных, пролеченных фозиноприлом±ГХТЗ (п-40), так и среди находившихся строго на монотерапии. В группе сравнения, на фоне лечения метопрололом±ГХТЗ, выявлены разнонаправленные изменения среди рассматриваемых показателей -уровень ТГ и ХС ЛПОНП достоверно увеличивался (р=0,034 и р=0,036), а уровень ХС ЛПНП достоверно снижался (р=0,004). Учитывая малую выборку пациентов (п-18), данные изменения концентрации ТГ, ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП носят неспецифический характер и обусловлены нарушением тощакового режима.
Оценка эффективности фозиноприла за время исследования
Методом многофакторного параметрического дисперсионного анализа получены следующие особенности гипотензивного действия фозиноприла:
1.наибольшее снижение офисного САД отмечено у лиц "женского пола без поражения органов-мишеней,
2. снижение ДАД(24) и ПАД(24) было наибольшим у больных с ожирением I степени, без гипертрофии ЛЖ (Эхо-КГ),
3. Фозиноприл ±ГХТЗ в дозе 20 мг/сутки более выражено снижал ПАД(Н) у больных с более высокой степенью АГ, ожирения и имеющих гипертрофию ЛЖ (Эхо-КГ),
4. Регресс массы миокарда ЛЖ за 16 недель лечения не зависел от дозы фозиноприла и был наименьшим у больных с более высокой степенью АГ и ожирения.
В основной группе па фоне терапии фозиноприлом±ГХТЗ целевого офисного АД достигли 55 пациентов (83,33%), из них на монотерапии фозиноприлом было 57,58%, комбинированную терапию получали 42,42% больных АГ. По данным же СМАД, целевого АД удалость достичь только у 29 пациентов, что составило (44,62%), практически в два раза меньше, чем по критериям офисного АД. Соответственно не достигли целевого офисного АД - 11 пациентов (16,67%), и целевого АД по данным СМАД - 36 (55,38%). На (рис. 8) и (рис.9) представлено процентное отношение пациентов достигших целевого офисного и среднесуточного АД в основной группе. В группе сравнения на фоне терапии метопрололом±ГХТЗ целевого офисного АД достигли 24 пациента (96%), и у 1 (4%) не удалось достичь целевого АД. По данным же СМАД достигли целевого АД 14 пациентов (56%), и у
11 пациентов (44%) целевое среднесуточное АД не было достигнуто.
За время исследования, в основной группе у 64 пациентов (91,43%) отмечена отличная переносимость терапии фозиноприлом, у пяти больных (7,14%) - хорошая переносимость (наблюдался легкий кашель). У одной пациентки (1,43%), отмечена неудовлетворительная переносимость лечения фозиноприлом+ГХТЗ - возникли боли в эпигастрии. Не было ни одного случая отмены препарата из-за кашля -самого частого для всей группы ИАПФ побочного эффекта. В группе сравнения у 23 (88,46%) пациентов отмечена отличная переносимость терапии метопрололом+ГХТЗ, у одной больной (3,85%) хорошая переносимость (слабость, похолодание конечностей). Одной пациентке (3,85%), потребовалась отмена терапии из-за сильного кашля и одышки, т.е. отмечена неудовлетворительная переносимость лечения.
ВЫВОДЫ
1. На фоне 16 недель лечения фозиноприлом отмечено достоверное снижение офисного и среднесуточного АД, показателей "нагрузки давлением" за день и ночь, благоприятное влияние на суточный профиль АД, а также нормализация исходно повышенных значений вариабельности и величины подъема АД.
2. Целевое АД по данным СМАД на фоне лечения фозиноприлом+ГХТЗ было подтверждено только у 29 (44,62%), вместо 55 (83,33%), достигших целевого офисного АД, такое несоответствие офисного и амбулаторного целевого АД может оказать неблагоприятное влияние на прогноз больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
3. На фоне лечения фозиноприлом получено достоверное снижение холестерина крови, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии препарата на липидный обмен. Возраст обследуемых, а также уровень холестерина не оказывали достоверного влияния на степень снижения АД и регресс массы миокарда ЛЖ при лечении фозиноприлом. В то же время, получено отрицательное влияние высокой степени АГ и ожирения на регресс массы миокарда ЛЖ и степени
¡Б
ожирения на снижение среднесуточного, среднедневного ДАД и среднесуточного пульсового АД независимо от пола и степени АГ.
4. На поражение органов-мишеней у больных АГ с сопутствующим ожирением и ГХС влияет выраженность ожирения и ГХС за счет прямой корреляции с наличием гипертрофии ЛЖ и величиной общего периферического сосудистого сопротивления.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда, фозиноприл может быть рекомендован как препарат выбора в лечении больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС.
2. С целью адекватного достижения целевого АД, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, следует рекомендовать обязательное использование СМАД наряду с офисными измерениями АД.
3. Выявленный мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла позволяет использовать препарат в лечении больных АГ, склонных к ортостатической гипотонии и при атеросклеротическом поражении сосудов сердца и головного мозга.
4. Учитывая благоприятное влияние фозиноприла на состояние липидного обмена препарат может быть рекомендован у больных АГ в сочетании с ГХС.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Вебер Э.Е., Вершинина А.М., Попова С.Н., Гапон Л.И. Влияние терапии моноприлом на показатели суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии».- Тюмень, 2002.- С. 28.
2. Попова С.Н., Вершинина А.М., Вебер Э.Е., Гапон Л.И., Сайфиев PP. Исследование эффективности ингибитора АПФ моноприла в терапии осложненной артериальной гипертонии // Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии».- Тюмень, 2002.-С. 141.
3. Вебер Э.Е., Вершинина А.М., Попова С.Н., Гапон Л.И. Оценка эффективности лечения моноприлом пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с гиперлипидемией и ожирением // Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии».- Ханты-Мансийск, 2003.- С. 7.
4. Вебер Э.Е., Вершинина А.М., Попова С.Н., Гапон Л.И., Сайфиев P.P. Эффективность моноприла в лечении осложненной артериальной гипертонии // Тезисы докладов научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний»,- Москва, 2003.-С. 37.
5. Вебер Э.Е., Вершинина А.М., Попова С.Н., Гапон Л.И. Влияние моноприла на суточный профиль артериального давления и ремоделирование миокарда //
1б
Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения»,- Санкт-Петербург, 2003.- С. 63.
6. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Плюснин А.В., Гапон Л.И. Структурно-функциональные параметры миокарда у больных артериальной гипертензией в зависимости от массы тела и степени ожирения // Тезисы докладов X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии». - Тюмень, 2003.- С. 26.
7. Вебер Э.Е., Вершинина A.M., Попова С.Н., Гапон Л.И. Оценка эффективности лечения моноприлом пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическим синдромом // Тезисы докладов X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии».- Тюмень, 2003.- С. 27.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление
АДср (24), (Д), (Н) - среднее артериальное давление за сутки, день и ночь.
ГХС - гиперхолестеринемия
ГХТЗ - гидрохлортиазид
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДАД (24),(Д),(Н) - среднее значение диастолического артериального давления за сутки, день, ночь.
ИАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИВ ДАД (24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки диастолическим давлением за сутки, день, ночь.
ИВ САД (24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки систолическим давлением за сутки, день, ночь. ИМТ - индекс массы тела
ИП ДАД (24),(Д),(Н) - индекс площади диастолического артериального давления за сутки, день, ночь.
ИП САД(24), (Д), (Н) - индекс площади систолического артериального давления сутки, день, ночь. ЛЖ - левый желудочек
ПАД (24),(Д),(Н) - пульсовое артериальное давление за сутки, день и ночь. САД - систолическое артериальное давление
САД (24),(Д),(Н) - среднее значение систолического артериального давления за сутки, день, ночь.
СМАД - суточное мониторирование артериального давления ТГ - триглицериды
ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений Эхо-КГ - эхокардиография
Вебер Эдуард Евгеньевич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА АПФ ФОЗИНОПРИЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
Подписано в печать 31.05.04г. Ус. п. л. 1,0. Бумага писчая № 1. Тираж 100 экз. Заказ 165. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев». Лицензия № 17-0007. г. Тюмень, ул. Одесская 52а.
» 13 94 1
Оглавление диссертации Вебер, Эдуард Евгеньевич :: 2004 :: Тюмень
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Артериальная гипертензия, ожирение и гиперхолестеринемия их взаимосвязь в развитии сердечно-сосудистых осложнений
1.2 Метод суточного мониторирования артериального давления 22 и его роль в диагностике и оптимизации лечения больных.
1.3 Ингибиторы АПФ как препараты выбора у больных с АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией
1.4 Фозиноприл - современный ИАПФ третьего поколения.
ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2 Методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И
ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Результаты 16 недель лечения фозиноприл ом. Процент комбинированной терапии. Побочные эффекты.
3.2 Динамика офисного АД и показателей СМАД за время лечения.
3.3 Изменение вариабельности АД, показателей величины и скорости утреннего подъема АД на фоне лечения.
3.4 Влияние терапии фозиноприлом и метопрололом на суточный профиль АД.
3.5 Изменение показателей структурно-функционального состояния миокарда на фоне 16 недель терапии.
3.6 Изменение показателей липидного обмена за время исследования.
3.7 Корреляционный анализ основных клинико-демографических показателей среди обследуемых до лечения.
3.8 Оценка эффективности фозиноприла. Достижение целевого АД, переносимость лечения.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Вебер, Эдуард Евгеньевич, автореферат
Актуальность темы
Проблема АГ в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертности в сравнении с общей популяцией. Ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, а также возможным пусковым механизмом развития других сердечно - сосудистых заболеваний, таких как АГ. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2-3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз [58]. Гиперхолестеринемия широко распространенный фактор риска развития атеросклероза. Наличие АГ при ГХС увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, а при сочетании еще и с другими факторами риска - в 5-6 раз [46]. Сейчас все больше исследователей склоняется к мнению, что в рамках эссенциальной АГ существуют различные по этиологии и патогенезу нозологические разновидности АГ. Главным образом, поэтому появился удобный для сравнительной статистики по различным странам вненозолический, синдромный, а значит незавершенный диагноз «артериальная гипертония», претендующий занимать графу «окончательный диагноз» [18]. В современных публикациях широко обсуждается МС, тяжелая клиническая патология с низкой терапевтической эффективностью, в симптомакомплекс которого входят АГ, ГХС и ожирение. Общее число взрослых, стадающих от МС было оценено в 22%. Распространенность МС среди мужчин - 24%, среди женщин 23,4% [98]. По современным представлениям - АГ, ГХС и ожирение следует рассматривать как компоненты МС, при сочетании которых наблюдается взаимное усугубление их выраженности.
В настоящее время проблема адекватного контроля АД с учетом коррекции сопутствующих факторов риска у пациентов с АГ высокого риска приобретает особое значение. В Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ [206] отмечается, что выбор антигипертензивного препарата следует осуществлять с учетом: спектра факторов риска, органных поражений, сопутствующих заболеваний, подчеркивается необходимость достижения целевого АД. Ингибиторы АПФ благодаря своему уникальному нейрогуморальному механизму действия и метаболической нейтральности считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением [148]. В некоторых исследованиях [29, 139, 227, 208] показана способность ИАПФ оказывать т.н. плеотропные эффекты - прямое антиатеросклеротическо действие за счет улучшения липидного профиля и уменьшение эндотелиальной дисфункции. С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя нового класса ИАПФ - фозиноприла (моноприл - фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл предшественник активного диацида фозиноприлата. Его молекула отличается от молекул других ИАПФ тем, что содержит остаток фосфорной кислоты. Период полуэлиминации в плазме крови составляет 12-14 часов. Экскретируется фозиноприл через билиарную систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь выведения предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек. [88].
Больные АГ в сочетании с ожирением и ГХС относятся к лицам с неблагоприятным профилем факторов риска. Таким пациентам для более адекватного достижения целевого АД показано проведение в динамике СМАД [206], т.к. доказано, что регресс поражения органов-мишеней более тесно коррелирует с изменениями среднесуточных значений АД, чем клинического АД [66, 38, 197, 226]. С учетом современных рекомендаций [206, 245], очень актуальна проблема достижения целевого АД, важно сравнить степень достижения целевого АД по данным офисных измерений и СМАД в динамике.
Углубленное изучение показателей СМАД и офисного АД в динамике и их взаимосвязь с регрессом поражения органов-мишеней (в частности ГЛЖ) является переспективным направлением, которое может повлиять на исход и тактику лечения у лиц с АГ высокого риска.
Цель исследования: исследовать динамику офисного АД, показателей СМАД на фоне терапии фозиноприлом у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС. Оценить возможность достижения целевого АД по данным офисного АД и СМАД и сопоставить эти показатели между собой. Изучить влияние терапии фозиноприлом на исходно повышенный уровень холестерина крови.
Задачи исследования
1- Изучить влияние терапии фозиноприлом на офисное АД и показатели СМАД (среднесуточные показатели систолического и диастолического АД, средние показатели дневного и ночного АД, вариабельность АД, индекс времени, индекс площади, суточный индекс АД, ВУП и СУП АД).
2- Оценить возможность достижения целевого АД по данным офисного АД и СМАД на фоне монотерапии и комбинированной терапии фозиноприлом, а также сопоставить регресс ГЛЖ с динамикой офисного АД и показателями СМАД.
3- Изучить возможность коррекции липидных нарушений на фоне терапии фозиноприлом, а также оценить эффективность лечения в зависимости от возраста, пола, степени АГ, ожирения и выраженности ГХС.
4- Исследовать состояние органов-мишеней (ангиопатия сетчатки, ГЛЖ) в зависимости от степени АГ, ожирения и выраженности ГХС.
Научная новизна
Проведенное комплексное исследование позволило оценить особенности суточного профиля АД, структурно-функциональные параметры миокарда (по данным Эхо-КГ) у лиц с АГ в сочетании с ожирением и ГХС, что имеет большое значение для уточнения патогенеза АГ у данной категории больных и выработки оптимальной тактики их ведения. Впервые параллельно оценен клинический эффект и антиатерогенные свойства нового представителя ИАПФ фозиноприла, в сравнении с селективным бета-адреноблокатором метопрололом, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС.
Основные положения выносимые на защиту
1) Фозиноприл за 16 недель лечения, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, достоверно снижает офисное, среднесуточное АД, показатели "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, исходно повышенную вариабельность и ВУП АД, благоприятно влияет на суточный профиль АД.
2) По окончании исследования, у 26 (47,27%) из 55 больных, пролеченных фозиноприлом, достижение офисного целевого АД не сопровождалось нормализацией параметров СМАД - это позволяет рекомендовать более широкое использование СМАД для контроля за лечением у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
3) За время исследования получено достоверное снижение ОХС крови на фоне лечения фозиноприлом.
4) У больных АГ 1-П степени в сочетании с ожирением и ГХС тяжесть поражения органов-мишеней определяется совокупным влиянием выраженности АГ, ожирения и величиной ГХС.
Практическая значимость работы
Показано положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда ЛЖ, липидный обмен ИАПФ фозиноприла в лечении больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС. Результаты сравнительного изучения достижения целевого АД по данным офисных измерений и СМАД, позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для контроля за качеством лечения у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Выявленный мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла позволит использовать препарат в лечении больных АГ, склонных к ортостатической гипотонии и при атеросклеротическом поражении сосудов сердца и головного мозга.
Апробация работы
Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде устного доклада на ежегодной научно-практической конференции Тюменского кардиологического центра. В виде тезисов результаты работы представлялись на следующих научно-практических конференциях: «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 21-22 ноября 2002); «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии» (Ханты-Мансийск, 12-13 мая 2003); «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 3-4 июня 2003); «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27-28 ноября 2003); на конгрессе кардиологов стран СНГ: «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт - Петербург, 18-20 сентября 2003); на Российском национальном конгрессе кардиологов: «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 7-9 октября 2003).
Внедрение в практику
Результаты работы используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционных курсах кардиологии Тюменской медицинской академии.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати.
Структура и объем диссертаци
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 104 отечественных и 167 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность ингибитора АПФ фозиноприла в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией (ГХС)"
ВЫВОДЫ
1. На фоне 16 недель лечения фозиноприлом отмечено достоверное снижение офисного и среднесуточного АД, показателей "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, благоприятное влияние на суточный профиль АД, а также нормализация исходно повышенных значений вариабельности и величины подъема АД.
2. Целевое АД по данным СМАД на фоне лечения фозиноприлом±ГХТЗ было подтверждено только у 29 (44,62%), вместо 55 (83,33%), достигших целевого офисного АД, такое несоответствие офисного и амбулаторного целевого АД может оказать неблагоприятное влияние на прогноз больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.
3. На фоне лечения фозиноприлом получено достоверное снижение холестерина крови, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии препарата на липидный обмен. Возраст обследуемых, а также уровень холестерина не оказывали достоверного влияния на степень снижения АД и регресс ММЛЖ при лечении фозиноприлом. В то же время, получено отрицательное влияние высокой степени АГ и ожирения на регресс ММЛЖ и степени ожирения на снижение ДАД(24), ДАД(Д), ПАД(24) независимо от пола и степени АГ.
4. На поражение органов-мишеней у больных АГ с сопутсвующим ожирением и ГХС влияет выраженность ожирения и ГХС за счет прямой корреляции с наличием ГЛЖ и величиной ОПСС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда, фозиноприл может быть рекомендован как препарат выбора в лечении больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС.
2. С целью адекватного достижения целевого АД, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, следует рекомендовать обязательное использование СМАД наряду с офисными измерениями АД.
3. Выявленный мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла позволяет использовать препарат в лечении больных АГ, склонных к ортостатической гипотонии и при атеросклеротическом поражении сосудов сердца и головного мозга.
4. Учитывая благоприятное влияние фозиноприла на состояние липидного обмена препарат может быть рекомендован у больных АГ в сочетании с ГХС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Вебер, Эдуард Евгеньевич
1. Агаев М.М., Азисов В.А. Эффективность комбинированного применения фозиноприла с обзиданом в ранние сроки инфаркта миокарда // Кардиология,- 2003.- том 43, №2.- С.29-35.
2. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце.-2003.- том2, №3.- С.105.
3. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Фозиноприл в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая фармакология .- 2000.- №2.- С.94-98.
4. Александров A.A., Кухаренко С.С., Белякова O.A. и др. Распределение жира в организме: с чем связаны его прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости // Кардиология.- 1996.- том 36, № 9.-С.56-63.
5. Анестиади В.Х., Нагорнев В.А. Морфогенез атеросклероза.- Кишинев: Штиинца, 1982.- С.324.
6. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов в норме и при патологии // Кардиология.-2002.- том 42, №3.- 83-88.
7. Беленков Ю.Н. , Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы антиотензин превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002.- 86с.
8. Ю.Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы // Артериальная гипертензия,- 2002.- том 8, №5.- С. 157-160.
9. Бойцов С.А. Результаты исследования ALLHAT: революция в лечении артериальной гипертонии или просто новые факты // CONSILIUM MEDICUM.- 2003.- том 5, №5.- С.264-272.
10. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Журнал Сердечная Недостаточность .- 2003.- том 4, №2.- С. 18.
11. З.Волков В.А., Вихерт A.M., Жданов B.C. и др. Состояния питания и атеросклероз коронарных артерий. (Повторное эпидемиологическое патоморфологическое исследование в пяти Европейских городах) // Кардиология.-1995.-№5.- С.43-46.
12. Волкова Н.И., Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю. Влияние терапии ожирения на основные показатели сердечно-сосудистого риска у женщин перименопаузального периода // Артериальная гипертензия.- Том 8.-№1.-2002.- С. 19-23.
13. Галустьян Г.Э., Гавриков К.Э. Механизмы усиления вариабельности артериального давления у крыс с экспериментальной почечной гипертензией // Терапевтический архив .- 1997 .- том 69, №1С.7-8.
14. Гинзбург М.М., Крюков H.H. ОЖИРЕНИЕ. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение.- М.: Медпрактиика-М.- 2002.- 128с.
15. Глотов М.Н., Мазур Н.А Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью //Кардиология .- 1994.- № 1.- С. 89-93.
16. Гогин Е.Е. Артериальные гипертонии : патогенетические механизмы и клиническая практика // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.-№4.- С.5-7.
17. Гремнацкий Н.И., Медведев И.Н. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом и их коррекция с помощью метформина и немедикаментозных средств // Российский Кардиологический Журнал,- 2003.- № 1.- С.39.
18. Дзизинский A.A., Чмир В.П. Гиперлипидемия, гемодинамика и транскапиллярный обмен у больных атеросклерозом // Кардиология.-1980.-№9.- С.107-113.
19. Драпкина О.М., Клименков A.B., Ивашкин В.Т. Апоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ // Российский Кардиологический Журнал.- 2003.- № 1.- С.39.
20. Дункен Э.Л., Редцел P.P. // Биохимия .-1997.- №62(11).- С. 1477-1490.
21. Евсиков Е.М. , Люсов В.А., Байкова O.A. Артериальная гипертензия с избыточной массой тела. Роль почечных и электролитных факторов // Российский Кардиологический Журнал. -2003,- № 1.- С.39.
22. Ефимов В.В, Ладный А.И. Патогенетическое значение простациклина при атеросклерозе // Тер. Архив.-1985.- №9.- С. 142-147.
23. Иванова Н.В. Влияние пропранолола на обьем внеклеточной жидкости , содержание альдостерона, активность ренина плазмы и центральную гемодинамику у больных ГБII стадии. Л.: ГИДУВ, 1983.- 20с.
24. Ильинская О.П. Старение эндотелия сосудов человека и атеросклероз // Клиническая геронтология 2002.- № 6.- С. 8-11.
25. К здоровой России Политика укрепления здоровья и профилактики заболевания / Под ред. Оганова Р.Г., Хаянтова P.A., Жуковского Г.С.-М,1994.- С.80.
26. Кардиология: Краткое руководство.// под редакцией академика РАМН Ю.П. Никитина издание второе, исправлено и дополненное.- Новосибирск,2002.- 107с.
27. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз. Патогенез Клиника. Функциональная диагностика. Лечение.- Томск, 1998.-С.451.
28. Карпов Ю.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии // Практикующий врач.- 2002.- №4.- С.23-6.
29. Карпов Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень. для терапевтических воздействий // Кардиология.- 2003.- том 43.- №5.- С.82-86.
30. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.-СПб.: Питер Пресс, 1995.- 304с.
31. Кобалава Ж.Д. Клиническое и фармакодинамическое обоснование выбора антигипертензивных препаратов у больных эссенциальной гипертонией с сопутствующими факторами риска. Дисс. док. мед. наук.- М,1997.
32. Кобалава Ж.Д. Современные проблемы артериальной гипертонии.- М.,2003.- вып.№2.- 42с.
33. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000: ключевые аспекты диагностики, дифференциальной диагностики, профилактики, клиники и лечения / Под. ред. B.C. Моисеева.- М., 2001.- 208 с.
34. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение.- М., 1999.- 234с.
35. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Проскурина Л.В. Суточнбый профиль артериального давления и состояние мозгового кровотока при различныхформах нарушениях мозгового кровообращения // Клиническая фармакология и терапия.-2002.- №5.- С. 91-96.
36. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитора АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана и диуретика индапамида. Дисс. канд. мед. наук.- М, 1997.
37. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев М.С. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии с использованием суточного мониторирования артериального давления // Вестник Российского университета дружбы народов.- 2002.- №3.- С. 43-48.
38. Кухарчук В.В., Соловьева В.Ю., Рожкова Т.А. Артериальная гипертония у больных с гиперлипидемиями // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2003.- №4.- С.31-33.
39. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипертензия Причины, механизмы, клиника, лечение: СПб Фолиант.- 2002.- 414с.
40. Леонова М.В., Мясоедова Н.В. Профилактические аспекты лечения АГ: эффективность и комплаентность // Российский Кардиологический Журнал.-2003.-№2.- С. 66-72.
41. Липовецкий Б.М. Семейная гиперхолестеринемия у родителей и детей: частота наследования, клинические проявления, выраженность атерогенного сдвига // Российский Кардиологический Журнал.- 2003.- № 2.- С. 30-35.
42. Липовецкий Б.М., Константинов В.О. Холестерин крови и сердце человека: Клиническая патофизиология и лечение.-СПб.: Наука, 1993.- С.128.
43. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Очищение крови при заболеваниях и отравлениях.- М.: Медицина, 1983.- 124с.
44. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф // Русский мед. журнал.- 2003.- том 11, №6.- С.331-37.
45. Мазур Е.С., Мазур В.В., Богданова Е.К. Влияние ишемической болезни сердца на состояние левого желудочка и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертензией // Российский Кардиологический Журнал.- 2003.- № 2.- С. 9-13.
46. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русский мед. журнал.- 2001.- том 9, №2.- С.82-87.
47. Моисеев В.С, Кобалава Ж.Д., Дмитрова Д.Б. Кардиоренальные отношения у больных артериальной гипертонией // Вестник Российского университета дружбы народов.- 2002.- №3.- С. 38-43.
48. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертония и ожирение // CONSILIUM MEDICUM.- 2001.- выпуск №2.- С. 17-22.
49. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Бета-блокаторы и сахарный диабет типа 2 // Артериальная гипертензия.-2002.- том 8, №5.-С. 160-4.
50. Мясников А.Л. Атеросклероз: Происхождение, клинические формы и лечение.-М.: Медгиз, I960.- С.444.
51. Никитин О.П., Малютина С.К. Гипертрофия левого желудочка : популяционно-генетическое исследование // Кардиология.- 1999.- № 6.-С.27-32.
52. Пасочник A.B., Фролов В.А., Кузовников А.Е. Анализ воспаления как причины развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности // Вестник Российского университета дружбы народов.- 2002.- №3.- С. 6-11.
53. Петухов В.А., Тарковский A.A., Краюшкин A.B. и др. Нарушения липидного обмена при облитерирующем атеросклерозе // Грудная хир.-1995.-№1.- С. 46-49.
54. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран.- М.: Медицина, 1987.- С.31-87.
55. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии.-М.: Информатик ,1999.- 216с.
56. Преображенский Д.В., Савченко М.В., Киктев В.Г. и др. Фозиноприл -первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология.- 2000.- №5.- С.75-81.
57. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Алехин М.Н. и др. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни Часть I. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность // Кардиология.- 2003.- том 43, №10.- С. 99-104.
58. Рагоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления // Сердце.-2003.- том1, №5.- С.240-2.
59. Рагоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под. ред. Г.Г. Арабидзе и О.Ю. Атокова. М.1997.- 285с.
60. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике // Consilium Medicum, приложение "Артериальная гипертензия ".- 2001.- №2.-С.3-13.
61. Репин B.C., Преображенский С.Н., Мишарин А.Ю. и др. Клеточные механизмы атеросклероза человека // Бюл. ВКНЦ АМН СССР.-1985.-№1.-С.19-33.
62. Романов Ю.А., Антонов A.C. // Цитология.- 1992.- № 34(2).- С. 11-17.
63. Рязанов A.C. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии левого желудочка // Российский Кардиологический Журнал.- 2003.- № 2.- С. 93-96.,
64. Савенков М.П., Иванов С.Н., Михайлусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ИАПФ // Кардиология.-2002.- том 42, №3.- С. 40-45.
65. Сандер Дж. Робине Коррекция липидных нарушений.- М.: Медицина.- 2001.
66. Селезнев В.В. Нефроптоз, осложненный артериальной гипертонией-клинико-функциональная характеристика и показания к оперативному лечению // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Минск, 1990.
67. Серов В.В., Яргин C.B. Морфо и патогенез нефросклероза: клинико-морфологический анализ // Тер. Архив.- 1986.- № 8.- С.4-9.
68. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.- М.: ЗАО "Информатик", 1999.-253с.
69. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.- М.: ЛИА "Пресид", 1998.- 96с.
70. Стрюк Р.И., Петрова Т.В., Орлова Т.А. и др. Клиническая эфективность фозиноприла у больных гипертонической болезнью в сочетании с метаболическими нарушениями // Кардиология.- 1999.- №7.- С. 13-16.
71. Титов Н.В., Творогова М.Г. Определение аполипопротеинов. Возможное диагностическое значение// Терапевтический архив.-1992.-№6.- С.115.
72. Фокин A.C. Нейрогенная гиперхолестеринемия и атеросклероз.- ЭЛБИ-СПб.: Санкт-Петербург.- 2001190 с.
73. Целуйко В.И., Максимова H.A. Генетический аспект гипертрофической кардиомиопатии// Кардиология .- 1998.- № 6.- С.63-65.
74. Чазова И. Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Артериальная гипертензия.- Том 8.-№1.-2002.-С.7-10.
75. Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение // Терапевтический архив,- 2002, -№9.- С.50-56.
76. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, и артериальная гипертензия // Сердце.-2003.- том 2, № 3(9).- С. 102-4.
77. Чирейкин Л.В., Шестов Д.Б., Тожиев М.С. и др. Распространонность артериальной гипертензии среди мужского организованного и неорганизованного населения по данным кардиологического скрининга // Тер. архив.- 1995.- том 67,1.- С.10-13.
78. Шарма A.M. Ожирение и риск сердечно-сосудистых заболеваний: новые аспекты// Ожирение . Актуальные вопросы. Изд. «ф.Хоффман Ля Рош Лтд». 2001.-№ 5.- С. 4-6.
79. Шляхто Е.В., Конради А.О. Зачем и как лечить гипертрофию левого желудочка ? // Артериальная гипертензия.- 2002.- том8, №2.- С. 41-44.
80. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни // Сердце,- 2002.- том 1, №5.- С. 232-234.
81. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В. и др. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология.- 1999.- № 2,- С.49-55.
82. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия.- 2002.-том 8, №2.- С. 45-49.
83. Шустов С.Б., Барсуков А.В. Особенности ремоделирования миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от степени среднесуточной вариабельности артериального давления // Артериальная гипертензия.- 2002.- том8, №2.- С. 54-57.
84. Яновский Г.В., Чмир В.П., Свищев В.А. Математический анализ взаимосвязей между показателями липидного обмена и параметрами кислород-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология.- 1987.- №10.- С.77-80.
85. Ablad В. Atherogene beta- adrenerge mechanismen //Therapie woche.-1988.-Bd.38.- P. 22-26.
86. Agabiti Rosei E. Evaluation of cardiac effects of antihypertensive agents // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1994.- V.23.- P. 42-48.
87. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure .- 2001.- V.10 .- P.288-298.
88. Anderson R.J., Duchin K.L., Gore R.D. et al. Once- daily fosinopril in the treatment of hypertension//Hypertension.-1991.- V. 17.-P.636-642.
89. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1990 .-V.168P.l 194-2000.
90. Assman G. (Ed.) Lipid metabolism disorders and coronary heart desease.-Munchen: MMV Medizin - Verlag, 1993,- 28lp.
91. Aviram M., Brook J.G. Platelet Interaction with high and low density lipoproteins // Atherosclerosis.- 1983.- V.46.- P.256-268.
92. Baumbach G.L., Heistadd D.D. Adaptive changes in cerebral blood vessels during chronic hypertension // J. Hypertens.-1991.- V. 9.- P.987-991.
93. Bauwens F.R., Duprez D.A., De Buyzere et al. Influence of the arterial blood pressure and nonhemodinamic factors of left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension //Am. J. Cardiol.-1991.- V.68.- P.929-35.
94. Bennet N. Hypertension in the olderly // Lancet.- 1994.- V.344.- P.447-449.
95. Bevan R.D. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artery // Circ. Res.- 1975.- V.37.- P. 1419.
96. Bikkinu M., Levy D., Evans J., et al. Left ventricular mass and the risk the stroke in elderly cohort: The Framingham Study // J.A.M.A.- 1994.- V. 272.- P. 33-36.
97. Brilla c., Funck R., Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease // Circulation.- 2000.- V.102.-P.1388-1393.
98. Bruckert E., Cavalha de Sousa J., Giral P. et al. Interrelationship of plasma triglyceride and factor VII levels in normotriglyceridemic hyperholesterolemia // Atherosclerosis.- 1989.- V. 75.- P. 129-134.
99. Bullucci S., Caen G. Sang efparei vasculaire // Angeologie.- 1989.- V.41, 5.-P.155-160.
100. Cambien F., Warnet J., Eschwege E. et al. Body mass, blood pressure, glucose and lipids. Does plasmainsulin explane their relationships? // Atherosclerosis.-1997.- V. 7.- P. 197-202.
101. Cameron J.D., Jennings J.L., Dart A.M. The relationship between arterial compliance, age, blood pressure and serum lipid levels // J. Hypertens.- 1995.-V.13, 12, Pt2.- P. 1718-1723.
102. Carmona J., Vasconselos N., Amado P. Et al. Blood pressure morning rise profile in hypertensive patients and controls evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. Abstracts of the VII th European meeting on hypertension.-1992.- P.33.
103. Castelli W.P., Anderson K. A population at risk prevalence of high cholesterol levels in the hypertensive patients in the Framingham Study // Amer. J. Med.-1986.- V.80, Suppl. 2A.- P.23-32.
104. Christlieb R., Mmak P. The effect of beta-blocker therapy on glucosae lipid metebolism// Primary Cardiol.- 1980.- V.I.- P.47-54.
105. Cornhill J. F., Herderick E. E., Stary H. C. Monogr. Atheroscler. Basel: Karger.-1990.- V.15.-P. 13-19.
106. Coronary heart Disease: Reducing the Risk International Task Force // Nutrition, metabolism and cardiovascular disease.- 1998 .- V.8 P. 212-247.
107. Costa F., Borghi C., Mussi A., et al. Hypolipidemic effects of longterm antihypertensive treatment with captopril //Amer. J. Med.-1988.- V. 84(Suppl 3A).- P. 159-161.
108. Crisostomo L.L., Aradjo L.M., Cumara L. et al. Comparison of left ventricular mass and function in obese us non-obese women < 40 years of age // Am. J. Cardiol.- 1999.-V.84.-P. 1127-9.
109. Cruickshank J., Lewis J., Moore V., Dodd C. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy // J. Hum. Hypertens.-1992.- V.6.- P. 85-90.
110. Cuocolo A., Sax F.„ Brush J. et al. Left ventricular hypertrophy and impaired diastolic filling in essential hypertension // Circulation.- 1990. V.81. - P. 978986.
111. Dahlof B., Pennert K., Hannson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies // Am. J. Hypertens.- 1992.- V.5.-P.95-110.
112. Desideri G., Ferri C., Belini C. et al. Effect of ACE-inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies // Diabetes .-1997.-V.46.- P.81-86.
113. DeSimone G., Pasanisi F., Contaldo F. Link of non hemodynamic factors to hemodynamic determinans of left ventricular hypertrophy // Hypertension.- 2001.-V.38.- P.13-8.
114. Devereux R. Therapeutic options in minimizing LVH // Am .Heart J.- 2000.-P. 139.-P.9-14.
115. Devereux R., Okin P., Roman M. Pre-clinical cardiovascular disease and surrogate end-points in hypertension: does race influence target organ damange independent of blood pressure? // Ethn. Dis.- 1998.- V.8.- P. 138-148.
116. Devereux R., Pint R., Aurigemma G., Roman M. Measurement of LV mass methodology and expertise // J. Hypertens.- 1997.- V.15.- P. 801-809.
117. Devereux R.B., Reicheck N. Echocardiography determination of left ventricular mass in men // Circulation.- 1977.- V.55.- P.613-18.
118. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data //Am. J. Cardiol.- 2001.- V. 88, (Suppl.L.).- P. 1-20.
119. Executive summary of the Third Report of the national Cholesterol Education Program (NCEP).Expert Panel on Detection , Evaluation, and Treatment of High
120. Blood Cholesterol in Adults ( Adult Treatment Panel III ) // JAMA.- 2001.-V.285 .- P. 2486-2497.
121. Fagard R., Staessen J.A., Thijs L. The relationships between left ventricular mass and daytime and nighttime blood pressures: a meta-analysis of comparative studyes //J. Hypertens.- 1995.- V.13, 8.- P.823-829.
122. Ferrannini E., Natali A. Essential hypertension, metabolic disorders and insulin resistance//Amer. Heart J.-1991.-V. 121.- P. 1274-1282.
123. Ferrari R., Bachetti T., Agnoletti L. et. al Endothelial function and dysfunction in heart failure // Eur. Heart. J.- 1998.- V.19, Supple G.- P.41-47.
124. Fethergill J.// Journal of Medical Observation and inguiries. London, 1779.-P. 252-258.
125. Fogari R et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol.- . 1990.- V.16, (suppl. 5).- P.76.
126. Folkow B., Hallbaeck M., Lungren Y. et al. Background of increased flow resístanse and vascular reactivity in spontaneously hypertensive rats // Acta Physiol. Scand.-1974.- V.91.-P. 103-115.
127. Folsom A.R. et al. Body fat distribution and 5-year risk of death in older women //JAMA.- 1993.- V.269.- P.483-7.
128. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among us adults, findings from the third national health and nutrition examination survey // JAMA.- 2002.- V. 287.- P. 356-59.
129. Ford E.S., Cooper RS. Risk factors for hypertension a national cohort study // Hypertension. -1991.- V.18 ,5.- P. 598-606.
130. Ford N.E., Fulmar J.E., Nichola P.S. Fosinopril monotherapy: relationship between blood pressure reduction and time of administration // Clin., Cardiol.-1993.-V. 16.- P.324-330.
131. Fratella A., Parati G., Caspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability // J. Hypertens.- 1993.- V.l 1.- P. 1133-1137.
132. Frithz G., Weiner L. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1987.- V.32.- P. 77-80.
133. Frochlich E., Apstein C., Chobanian A. et al. The heart in hypertension // N. Engl. J. Med.- 1992.- V. 327.- P. 998-1008.
134. Fusgen I., Fasbinder W., Foerster H.M. et al. Fosinopril- 2 years in clinical practice: experience in about 30 000 patients.// Fortchr. Med.- 1994.- V. 112 (Suppl. 165).- P.2-11.
135. Gardin G.M., Savage D.D., Ware J.H. et al. Effects of age, sex and body surface area on echocardiography left ventricular wall mass in normal subjects // Hypertension 1987.-V.19, Suppl.2.- P.36-41.
136. GengY. J., Libby P.// Amer. J.Pathol.- 1995.- V. 147.-P. 251-266
137. Giles T.D. factors affecting circadian variability // Blood. Press. Monitor.-2000 .-V.5, Suppl 1.- P. S3-S7.
138. Gobe G., Browning J., Howard T. et al. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction // J. Sructur . Byol.-1997.- V.118.-P. 63-72.
139. Goltdiener J., Redo D., et al. Effects of signle-drug therapy in reduction of LV mass in mild to moderate hypertension . Comparison of six antihypertensive agents // Ibid .-1997.- V.95.- P. 2007-2014.
140. Goltdiener J., Redo D., Notargiacomo A., Mastenon B. Comparison of monotherapy effects on LV mass regression in mild-to-moderate hypertension:differences between short and long term therapy // J. Am. Coll. Cardiol.- 1992.- V.19.- P. 85.
141. Grote L., Mayer J., Peuzel T. et al. Noctural hypertension and cardiovascular risk : consequences for diagnosis and treatment // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1994.- V.24, Suppl.2 .- P.S26-S38.
142. Guthrie R. Fosinopril: an overview // Am. J. Cardiol.- 1993.- V. 72.- P.22H-24H.
143. Hail J.E., Prands M.W., Henegar G.R. Mechanisms of hypertension and kidney disease in obesity// Ann. NY Acad. Sei.- 1999.- V.892.- P. 91-107.
144. Hammand I., Devereux R.} Alderman M. et al. The prevalence and correlates of echocardiography left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension // Am .J. Cardiol.- 1986.- V.7.- P.639-650.
145. Hammound T., Tanguay T., Bourassa J. Management of coronary artery disease :therapeutic options in patients with diabetes // J. Amer. Coll. Cardiology.-2000.- V.2 , 36.- P. 355-365.
146. Hanson L.} Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study randomization , risk profiles and early blood pressure results // Blood. Press.-1994.- V.3.- P. 322-327.
147. Helgeland A., Strommen R., Hagelund C.H. et al. Enalapril, atenolol and hydrochlorothiazide in mild to moderate hypertension // Lancet.- 1986.- V.I.- P. 872-6.
148. Insights into the genesis of cardiovascular disease // Am. J. Med. 1998.-V.105, 1A.- P. 32s-39s.
149. Jain A., Avendano G., Dharamsey S. Et al. Left ventricular diastilic function in hypertension and role of plasma glucose and insulin : comparison of diabetic heart//Circulation.- 1996.- V.93.- P.1396-402.
150. Jennings J., Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension changing patterns with successive meta-analysis // J. Hypertens.-1998 .- V.16.- P.29-34.
151. Johnson T. E., Umibenhauer D. R.} Hill R. et al.// J. Cell. Physiol.- 1992.-V.150.-P. 17-27.
152. Juhan-Vague I., Thompson S.G., Jespersen J. Involument of the hemjstatic systen in the insulin resistance syndrome . A study of 1500 patients with angina pectoris // Arterioscl. Thromb.- 1993.-V.13.- P. 1865-73.
153. Julius S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension // Hypertension.- 1993.- V.21.- P. 886-893.
154. Kaplan N.M. The deadly quartet. The upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Int. Med.- 1989.- V.149.- P. 15141520.
155. Keilani T., Schleuier W., Molteni A. et al. Converting enzyme inhibition with fosinopril does not supress plasma aldosterone and may cause hyperkalemia despite moderate renal impairment // J. Am. Soc. Nephrol.- 1991.- V. 2.- P.281-287.
156. Kirpizidis H.G. et al.- Cardiovasc. Ther.- 1995.-V.9.- P. 141-143.
157. Koran M., Richard H., Devereux M. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbility and mormortality in uncomplicated essential hypertension. Ann. Intern. Med. 1991.- V.l 14.- P. 345-352.
158. Koran M., Ulin R., Laragh J., Devereux R. Changes in LVH predict risk essential hypertension // Circulation.- 1990.- V. 83 (suppl. III).- P.27-29.
159. Krauss R.M., Winston M. Obesity: impact on cardiovascular disease // Circulation.- 1998.- V. 98.- P. 1472-6.
160. Krumholz H.M., Larson M., Levy D. Sex difference in cardiac adaptation to isolated systolic hypertension // Am. J. Cardiol.- 1993.- V.72.- P.310-3.
161. Kuch B., Muscholl M., Luchner A. et al. Gender specific differences in left ventricular adaptation to obesity and hypertension // J. Human hypertension.-1998.- V.12.- P.685-91.
162. Kumazaki T. // Exp. Gerontol.- 1997.- V.32 (1-2).- P.95-103.
163. Kumazaki T., Sakano T., Yoshida T. et al. // Mech. Ageing. Dev.- 1998.-V.101(l-2).- P.91-99.
164. Lamarche B., Tehernof A ., Mooijani S. et al. Small dense low-density lipoprotein particles as a preditor of the risk of ischemic heart disease in men // Circulation.- 1997.-V. 95.- P.69-75.
165. Lauer M.S., Anderson K.M., Kannel W.B. et al. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study // JAMA.- 1991.-V.266.- P. 231-66.
166. Lean M.E., Han T.S., Seidell J.C. Impairment of health and quality of life in people with large waist circumference // Lancet.- 1998.- V.351.- P.853-6.
167. Lehoux S., Tedgui A. Signal transduction of mechanical stresses in the vascular wall // Hypertension. 1998.- V.32 .- P.338-345.
168. Leonetti G., Comerio G., Cuspidi C. Evaluating quality of life in hypertensive patients // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1994.- V.22, 23: Suppl 5.- P. 54-58.
169. Levy D., Aniterson K., Savage D., et. al Echocardiograhpically detected LVH prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study // Ann. Intern. Med.1988.- V. 108.-P. 7-13.
170. Levy D., Garrison R., Savage D. et al. Prognostic implications of echocardiographically -determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study // N .Engl. J .Med.- 1990.- V. 322.- P. 1561-1566.
171. Lithell H. Metabolic aspects of the treatment of hypertension // J. Hypertens.-1995.- V.13, Suppl.2.- P.S77-S80.
172. Mamedov M., Perova N., Oganov R. Lipid abnormalities in Russian hypertensive patients: role in metabolic syndrome atherogenicity. In: International Lipid Symposium, 9th: Proceeding. Dresden ,1997. P. 186-191.
173. Manchia G. Clinical use of ambulatory blood pressure // Am. J. Hypertens.1989.-V. 2.- P.505-45.
174. Manchia G. Improving the management of hypertension in clinical practice // J. Human Hypertens.- 1995.- V.9, Supple.2.- P.S29-S31.
175. Mancia G., Zanchetti A., Agabiti-Rosei E. et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment induced regression of left ventricular hypertrophy//Circulation.- 1997.-V.95.- P. 1464-1470.
176. Mc Lenachan J., Henderson E., Morris K .,Dargie H. Ventricular arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med.-1987.- V.317.- P. 787-793.
177. Messerly F.H. Cardiovascular effects of obesity and hypertension // Lancet.-1982.- V.I.- P.1165-8.
178. Messerly F.H., Veniura H., Elizardi D. et al. Hypertension and sudden death: increased ventricular activity in left ventricular hypertrophy // Am. J. Med.- 1984.-V.77.- P.18-22.
179. Molenaar R., Visser V. J., Verkerk A. et al. // Atherosclerosis.- 1989.- V.76 .P. 193-202.
180. Moser M. // J. Hypertens.- 2002.- V.20 (Suppl.l).- P.3-10.
181. Mulvany M., Hansen P., Aalkjer C. Direct evidence that the greater contractility of resistance vessels in spontaneously hypertensive rat is assocyated with an increased number or smooth muscle cell layers // Circ.- 1978.- V.43.- P. 854-864.
182. Murdock D., Me Tavish M. Fosinopril: a review of us pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in essential hypertension // Drugs.- 1992.- V.43.- P.123-140.
183. Nadaut S., Soubrier F., Seances C.R. Molecular biology and genetics of ON synthases // Soc. Biol. Fil.- 1995.- V. 189, 6.- P. 1025-38.
184. Narkiewicz K., Winnicki M ., Schroeder K.et al. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and duirnal blood pressure profile // Hypertension .-2002.-V.39, l.-P. 168-172.
185. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition.- New-York.: Authors'Publishing House.- 1999.- 275p.
186. Oren S., Messerly F.H., Grossman E. et al. Immediate and shortterm cardiovascular effects of fosinopril, a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, in patients with essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiol.- 1991.- V. 17.- P.l 183-1187.
187. Padfield P.L., Benediktsson R. Ambulatory blood pressure monitoring: from research to clinical practice // J. Human Hypertens.- 1995. V. 9, 6. - P. 413-416.
188. Parati G., Pompidossi J., Albini E. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension //J. Hypertens.- 1987.- V.5.- P.93-98.
189. Park J.B., Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension // J. Hypertens.- 2001.-V. 19.-P. 921-930.
190. Pickering T. G . The clinical significance of duirnal blood pressure variations. Dipper and non-dippers // Circulation.- 1990.- V.81.- P. 700-702.
191. Prisant L.M., Carawith A.A. Ambulatory blood pressure monitoring echocardiografi ventricular wall thickness and mass // Amer. J. Hypertens.- 1990.-V.3.- P.81-89.
192. Raison J., Safar M., Asman R.E., Achimastos A. et al. Sex dependent of body fat distribution and fluid volumes in hypertension//Kidney. Int.- 1988.- V. 25.-P. 122-124.
193. Reaven G.M. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia role in hypertension, dyslipidemia and coronary heart disease // Amer. Heart J.- 1991.-V.121.- P.1283-1288.
194. Reaven G.M. Metabolic syndrome . Pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease// Circulation.- 2002.- V.106.- P. 286-288.
195. Reed V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S. Fragmentation of DNA in S388D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins // FEBS Left.- 1993,-V.332.- P. 218-220.
196. Robbins M. A., Elias M .F., Croog S. H., Colton T. Unmedicated blood pressure levels and quality of life in elderly hypertensive women // Psychosom. Med.- 1994.- V.6, 3.- P. 251-259.
197. Romanov Yu., Balyasnikova I., Bystrevskaya V. et al. Ann. New Y. Acad. Sci.- 1995.- V.748.-P. 12-37.
198. Schillaci C., Verdecchia P., Porcellati C. et al .Continuous relation between LVM and cardiovascular risk in essential hypertension // Hypertension.- 2000.-V.35.- P.580-586.
199. Schirmer H., Linde P., Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in general population. The Tomso Study // Eur. Heart Journal.- 1999.-V.20.- P.429-38.
200. Schmeider R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy :analysis of 412 published studies // Am. J. Hypertens 1994.-V.7.- P.25a.
201. Schmeider R.E., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in eesential hypertension : a meta-analysis of randomized double-brind studyes // JAMA.- 1996.- V.275.- P.1507-13.
202. Schmieder R. E. et al. Reversal of LVH in essential hypertension: meta analysis of randomized double-blind studies // J.A.M.A.- 1996.- V.275.- P. 15071513.
203. Schmieder R.E., Veelken R., Gatzka Ch. D. Et al. Preductors for hypertensive nephropathy :results of a 6-year follow-up study in essential hypertension // J. Hypertens.- 1995.- V.13.- 3.- P.357-365.
204. Scholiens E.B., Unger T. ACE inhibitors, endotelial function and atherosclerosis.- Francfurt am Main, 1993.- 123p.
205. Schrier R.W., Estacio R.O. Additional follow-up from the ABCD trial with patients of type 2 diabetes and hypertension //N. Engl. J. Med.-2000.- V.343.-P.1969.
206. Seiler C., Hessom, Buechi M. Et al. Influence of serum cholesterol and other coronary risk factors on vasomotion of angiographically normal coronary arteries // Circulation.- 1993.- V. 88.- P.2139-2148.
207. Sica D.A. // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1992.- V.20, Suppl 10.- P.513-20.
208. Sica D.A. Fosinopril In: Cardiovascular drug therapy. 2th edution.- Ed. F. Messerli: Philadelphia, 1996.- P. 801-809.
209. Siervogel R., Roche A., Morris H. Blood pressure and its relationship to plasmalipids and lipoproteins in children // Prev. Med.-1981.- V.10. P.555-564.
210. Sihm I., Schroeder P., Aelkjaer C. et al. The relation between peripheral vascular structure, left ventricular hypertrophy , and ambulatory blood pressure in essential hypertension. // Amer. J. Hypertens.- 1995.- V.8, Ptl.- P.987-996.
211. Simane G., Murredu G., Greco R. et al. Relation of left ventricular geometry and function to body composition in children with high causal blood pressure // Hypertension.- 1997.- V.30(pt I).- P.377-382.
212. Sowers J.R. Comorbidity of hypertension and diabetes : The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) // Am: J. Cardiol.- 1998.- V.82 ,(Suppl. 9B).- P.15R-19R.
213. Staessen J., Fagart R., Thijs L. et al. A consensus view on the technique of ambulatory blood pressure monitoring // Hypertension.-1995.- V. 26. P.912-8.
214. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O' Brien E.T. et al. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study // Blood Pressure Monitoring.- 1996.- V.l.- P. 13-26.
215. Staessen J.A., Bieniaszewski L., 0' Brien E.T. et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database // Hypertension.-1997.- V.29.- P.30-39.
216. Staessen J.A., Bieniaszewski L., O' Brien E.T. et al. What is a normal blood pressure on monitoring ? // Nephral. Dial. Transplant.- 1996.- V.ll. P.241-245.
217. Stefanec T. Endothelial apoptosis could have a role in the patogénesis and treatment of disease // Chest 2000 .- V.l 17.- P.841-854.
218. Steiner G. Hyperinsulinaemia and hypertriglyceridaemia // Intern. Med.-1994.-V.236.- P.23-26.
219. Sundstrum J., Lind L., Nystrum N. Et al. Left ventricular concentric remodelling ather than left ventricular hypertrophy is related to insulin resistance syndrome in the elderly // Circulation.- 2000.- V.101.- P.2595-600.
220. Texter M., Lees R.S., Pitt B. Et al. The Quinapril Ischemic Events Trial (QUIET) design and methods : evaluation of chronic ACE inhibitor therapy after coronary intervention // Cardiovasc. Drugs Ther.- 1993.- V.7.- P. 273-282.
221. Thakur V., Richards R., Reisin E. Obesity , hypertension, and the heart // Am . J. Med. Sci.-2001.- V.321,4.- P. 242-8.
222. The 6th Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure . NIH Publication.- V.98.- P.4080.
223. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure // JAMA.- 2003.- V.289.- P. 2560-2572.
224. The HOPE Study Investigators . Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor , ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction , and stroke in high-risk patients // N. Engl. J. Med.- 2003,- V.342.- P. 145-153.
225. Toro R.D., Mitchell H.C., Fletcher S.T. et al. Long-acting converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) lower blood pressure equally in blacks and whites with kidney disease and hypertension // Am. J. Hypertension.- 1993.- V.6. P.50-57
226. Trimarco B., De Luca M., Ricciardelli B. et al. Cardiac function in systemic hypertension before and after reversal of left ventricular hypertrophy // Am. J. Cardiol.- 1988.- V.62.- P.745-750.
227. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 39 // Br Med J .- 1998.- V.317.- P. 713-9.
228. Vakili B., Okiti P., Devereux R. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy // Am. Heart J.- 2001.- V.141.- P. 334-341.
229. Vasile E., Tomita Y., Brown L.F. et al.// FASEB. J.- 2001.- V. 15.- P. 458466.
230. Verdecchia P. et al. Prognostic significance of serial changes in LV mass in essential hypertension // Circulation.- 1998.- V.97.- P. 48-54 .
231. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilattci C. et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension // Hypertension.-1994.- V.24.- P.793-801.
232. Wagstaff A.J., Davis R., Mc Tavish M. Fosinopril: a reappraisal of its pharmaco;ogy and therapeutic efficacy in essential hypertension // Drugs.- 1996.-V.51.- P.777-791.
233. Waldemar G., Paulson O.B. Angiotensin-Converting enzyme inhibition and cerebral circulation a review // Br. J. Clin. Pharmacol.- 1989.- V.28 (Suppl.2).-P. 177-182.
234. Ward K.D., Sparrow D., Landsberg L. et al. The relationship of epinephrine excretion to serum lipid levels: the Normative Aging Study // Metabolism. -1994.- V.43.- P.509-133.
235. Watson R.L., Langford H.G. Weight, urinary electrolytes and blood pressure-Results of several community based studies // J. Chron. Dis.- 1982.- V.35, 12.- P. 909-918.
236. Weber K.T., Brill C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium fibrosis and the renin-angiotensin-aldosterone system // Circulation.- 1991.-V.83.- P. 1849-1865.
237. Weber M., Neutel J., Smith H. Et al. Diagnosis of mild hypertension by ambulatory blood pressure monitoring // Circulation.- 1994.- V.90. P. 22912298.
238. Weidmann P., buhler L., de Courten m. Insulin resistance and hyperyinsulinemia in hypertension // J. Hypertens.- 1995.- V.13, Suppl.2.- P.S65-S72.
239. White W.B., Dey H.M., Schulman P. Assessment of the daily pressure load as a determinant of cardiac function in patients with mild to modarate hypertension. // Amer. Heart. J.- 1989.- V.l 13.- P.782.
240. Wilhelmsen L. Synergistic effects of risk factors // Clin. Exp. Hypertens.-1990.- V.12.- P. 845-63.
241. Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovacular remodeling.// Am. J. Cardiol.- 2001.-V. 87, 8a.- P.10-17.
242. Willich S.// Am. J. Cardiol.- 1992.- V.70.- P. 65.
243. Wilson P.W., Kanell W.B., Silbershatz H. , D' Agestino R.B. Clustering of meteabolic factors and coronary heart disease // Arch. Intern. Med.- 1999 .V.l 59.- P. 1104-1109.
244. Zachariach P.K., Sheps S.G., Beiley K.R. et al. Ambulatory blood pressure and blood pressure load in normal subjects // Am. J. Hypertens.- 1989.- V.2.- P.58. (Abstract).
245. Zusman R.M. Angiotensin-Converting enzyme inhibitors: More different than alike? Focus on cardial perfomance // Am. J. Cardiol.- 1993.- V.72 (20).- P.25H-29H.
246. Zusman R.M., Christenses D.M., Higgins G. et al. Effect of fosinopril on cardiac function in patients with hypertension: Radionuclide assessement of left ventricular systolic and diastolic performance // AM. J. Hypertension.- 1992.-V.5.- P. 219-224.