Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Исследование эффективности фозиноприла в терапии больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией: проспективное наблюдение.

На правах рукописи

□□3482842 МОЛОТИЛОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОЗИНОПРИЛА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ: ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

14.00.06 - кардиология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

« 2 Г;С7 "

Тюмень - 2009

003482842

Работа выполнена в Филиале НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», г. Тюмень

Научные руководители: Заслуженный деятель науки

Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Гапон Людмила Ивановна

Доктор медицинских наук Вершинина Александра Маркеловиа

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор

Голевцова Зарета Шамиловна ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор Дороднева Елена Феликсовна ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная

медицинская академия Росздрава»

Защита состоится «23» ноября 2009 г. в 9 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская Государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская Государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан у> см & /> 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

О.И. Фролова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время проблема сочетания артериальной гипертонии с ожирением и гиперхолсстеринемией имеет огромное значение. По данным эпидемиологических исследований (Шальиова С.А. и др., 2006) распространенность АГ в Российской Федерации среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5%. По данным Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины у 55 % пациентов с мягкой и умеренной АГ имеются основные компоненты метаболического синдрома. Сочетание ожирения с АГ усиливает и без того высокий риск ИБС па 12%, а мозговых инсультов на 24% (Овчинников А.Г., 2006). Наличие АГ при ГХС увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, а при сочетании еще и с другими факторами риска - в 5-6 раз (Кухарчук В.В. и др., 2003). Г1о современным представлениям - АГ, гиперхолсстсринсмито и ожирение следует рассматривать как компоненты метаболического синдрома, при сочетании которых наблюдается взаимное усугубление их выраженности. В качестве дополнительног о связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаются нарушения мембранно-клеточпого гомеостаза (Насонов E.JL, Карпов Ю.А., 1996). Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов.

Больные АГ в сочетании с ожирением и ГХС относятся к лицам с неблагоприятным профилем факторов риска. Таким пациентам для более адекватного достижения целевого АД показано проведение в динамике СМАД (О' Bricn Е. et al., 2003). Выбор адекватной антигинертензивпой терапии у данной категории пациентов имеет стратегическое значение в снижении частоты сердечнососудистых осложнений (O'Brien Е. et al., 2003). Известно (Mule G., Gcrasola G., 2006), что гипертрофия левого желудочка наряду с утолщением стенок сонных артерий, микроальбуминурией и дисфункцией эндотелия является самостоятельным фактором " риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, антигипертемзивиый препарат должен оказывать пролонгированное действие, способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка, а также иметь нейтральный или положительный метаболический эффект. Ингибиторы АПФ, благодаря своему уникальному нейрогуморалыюму механизму действия и метаболической нейтральности, считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением (Мычка В.Б., 2006, Мамедов М.Н., 2007). С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя класса ИАПФ - фозипоприла (мопоприл - фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл - предшественник активного диацида фозиноприлата. Экскрстируется фозиноприл через билиарпую систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь выведения

предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек. (Стргок Р.И. и др., 1999).

Углубленное изучение динамики мембранно-клеточных показателей и данных СМАД, их сопоставление с регрессом поражения оргапов-мишеией (в частности, гипертрофии ЛЖ) является перспективным направлением, которое может повлиять на исход и тактику лечения у лиц с АГ высокого риска. Применение ИАПФ фозиноприла для лечения АГ в сочетании с гипсрхолестеринемией и ожирением поможет не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшит прогноз у данной категории больных. Изучение эффективности фармакологического препарата, в частности фозиноприла, наиболее показательно раскрывается в рамках проспективного наблюдения.

Цель работы: Изучить влияние терапии фозипоприлом на показатели СМАД, структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантиой защиты, обмен холестерина и триглицеридов у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестсринемией по данным проспективного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить влияние терапии фозипоприлом па офисное АД и показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели дневного и ночного АД, вариабельность АД, индекс времени, индекс площади, суточный индекс АД, величину и скорость утреннего подъема АД) у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестсринемией, в сравнении с метопрололом тартратом, по данным проспективного наблюдения.

2. По данным ЭХО-КГ (в М-модальпом и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях) оцепить динамику процессов ремоделировапия левого желудочка (массу миокарда левого желудочка, относительную толщину стенок левого желудочка, тип гипертрофии левого желудочка) на фоне терапии фозипоприлом (на протяжении 12 месяцев), в сравнении с метопрололом тартратом.

3. Оцепить влияние терапии фозипоприлом на липидпый спектр сыворотки крови у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестсринемией по данным проспективного наблюдения.

4. Исследовать показатели процессов ПОЛ и антиоксидантиой защиты у больных АГ в сочетании с ожирением и гипсрхолестеринемией исходно и после 12 месяцев терапии фозипоприлом (в сравнении с метопрололом).

Научная новизна

Впервые проведено исследование эффективности ИАПФ фозиноприла у больных АГ в сочетании с ожирением и. гипсрхолестеринемией в рамках длительного проспективного наблюдения. Проведенное комплексное исследование позволило впервые оцепить влияние 12 месяцев терапии фозипоприлом на параметры суточного профиля АД, показатели ЭХО-КГ, структурное состояние клеточных мембран эритроцитов (уровень МДА, МДА/ШО, СОД), показатели липидного обмена (общий холестерин, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП сыворотки крови) у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестсринемией, что имеет важное значение для выработки оптимальной тактики их ведения в условиях длительной терапии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты исследования позволили выявить благоприятное влияние терапии фозиноприлом на суточный профиль АД, процессы ремодслировапия миокарда ЛЖ, состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты мембран эритроцитов, липидный спектр сыворотки крови у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гипсрхолестеринемией по данным проспективного исследования - 12 месяцев наблюдения - и выработать рациональные подходы к длительному лечению данной категории больных. Учитывая выявленный благоприятный клинический эффект и позитивное влияние на липидный спектр крови, фозиноприл может быть рекомендован как препарат выбора для длительной терапии больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестерииемией. Наличие у фозииоприла органопротсктивного и аитиоксидаитпого эффектов оправдывает необходимость назначения препарата па более ранних стадиях АГ у больных АГ с ожирением и гипсрхолестеринемией, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений. Результаты сравнительного изучения достижения целевого АД по данным офисных измерений и СМАД позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для контроля за качеством лечения у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фозиноприл за 12 месяцев лечения, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, достоверно снижает офисное, среднесуточное АД, показатели "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, исходно повышенную вариабельность и ВУП АД, благоприятно влияет па суточный профиль АД.

2. По данным проспективного наблюдения (12 месяцев) выявлен равномерный и постепенный гипотензивный эффект фозииоприла на офисное и среднесуточное АД, сохраняющийся в течение всего времени исследования.

3. Длительная терапия фозиноприлом у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гипсрхолестеринемией положительно влияет на процессы рсмоделирования миокарда левого желудочка (снижение КСР и КДР ЛЖ, ММЛЖ, регресс концентрической ГЛЖ по данным ЭХО-КГ).

4. По данным проспективного наблюдения - 12 месяцев - выявлено благоприятное влияние фозииоприла на состояние липидного обмена (снижение ОХС крови и ХС ЛПНП, повышение ХС ЛПВП), процессы перекисного окисления липидов (снижение уровня МДА, индекса МДА/ШО) и систему антиоксидантной защиты (повышение активности супероксиддисмутазы).

Внедрение в практику Результаты работы используются в работе клиники Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», ММЛПУ «Городской поликлинике № б», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра.

Апробация работы Материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых докладов на XII Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом по проблемам адаптации в

кардиологии (Тюмень, 2005); на XIII Ежегодной научно-практической

конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006); на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2007); на Российском Национальном Конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, состоящего из 267 источников, из них 132 отечественных и 135 зарубежных авторов.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 27 таблиц и 8 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено у 80 пациентов (мужчин - 23 (28,8%) и женщин - 57 (71,3%) на базе отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменского кардиологического центра», Изучение параметров оценивалось в динамике: в условиях "чистого" фона (без назначения гипотензивных препаратов) и через 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом тартратом в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ. Критерии включения: пациенты АГ I-II степени (Национальные рекомендации по АГ, 2001г.), имеющие сопутствующее ожирение (ИМТ>30) и гиперхолсстеринемию (общий холестерин >5,5 ммоль\л), мужского и женского пола в возрасте от 35 до 65 лет. Критерии исключения: вторичная гипертония, ишемическая болезнь сердца ниже II ФК, инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе (менее 3-х месяцев назад), системные заболевания соединительной ткани, онкологические заболевания, возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата, отказ больного от длительного наблюдения.

Среди всех обследуемых средний возраст составил 50,77±0,78 лет, стаж АГ -8,3+0,64 лет, ИМТ - 34,44+0,51 кг/м2, ОТ - 103,54+1,02 см, уровень общего холестерина крови - 6,53±0,08 ммоль/п, ХС ЛПВП - 1,32+0,04 ммоль/л. Исходно у 54 пациентов исследовался уровень ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, среди всех обследуемых эти значения в среднем составили: 1,93±0,14; 0,88±0,06 и 4,41±0,11 ммоль/л. Получена тенденция к увеличению уровня ОХС (р=0,059) и достоверное преобладание исходного уровня ТГ и ХС ЛПОНП у мужчин (р=0,002), по уровню ХС ЛПНП пациенты в зависимости от пола достоверно не отличались. При рандомизации пациенты были разделены на две группы в соотношении 3:1, согласно условиям протокола ФАГОТ, основную и группу сравнения. По основным клинико-демографическим показателям достоверных отличий между группами не было (см. табл. 1).

Таблица 1

Клгшико-демографическая характеристика пациентов в основной группе и

Параметры Основная группа Группа сравнения Р

Фозиноприл Метопролол

Количество пациентов п-60 п-20

Возраст (годы) 51,35+0,91 49,05±1,51 р>0,05

Стаж Л Г (годы) 7,45±0,65 10,85±1,58 р>0,05

Пол: муж./жен. 18/42 5/15 р>0,05

Масса тела (кг) 91,73+1,44 88,3±2,58 р>0,05

['ост (см) 164,31 + 1,01 162,35+2,16 р>0,05

ОТ (см) 103,94+1,01 102,45+2,66 р>0,05

Окружность бедер (см) 114,46+1,4 114,55+2,56 р>0,05

Индекс талия/бедро 0,91 ±0,01 0,89±0,02 р>0,05

ИМТ (кг/м2) 33,98±0,46 33,52±0,86 р>0,05

ОХС (ммоль/л) 6,58+0,09 6,3810,15 р>0,05

ХС ЛП13П (ммоль/л) 1,33±0,05 1,31+0,07 р>0,05

Глюкоза (ммоль/л) 5,23+0,14 5,01 ±0,2 р>0,05

р - достоверность различии между группами.

В основной группе 60 человек (75%) получали фозииоприл в начальной дозе 10 мг в сутки однократно, в группе сравнения 20 человек (25%) - метопролола фтрат в начальной дозе 25 мг в сутки в два приема. При не достижении ацнентами целевого офисного АД, предусматривалось увеличение суточной дозы ознпоприла и метопролола, при необходимости их комбинация с ГХТЗ в дозе 12,5 г в сутки. Ход исследования отражен на рис. 1.

Ход исследовании

Фозиноприл n = ft0

• Фтпкалыюс обслсдопанпс

• Казуальное

АД

• ЧСС

• Побочные

• эффекты

• СМ АД (4 месяц терапии)

Исходно

Метопролол » = 20

I месяц терапии

4 месяц терапии

б месяц терапии

9 месяц терапии

12 месяц терапии

Рис. 1.

Дизайн исследования

«wasli out» 2 недели

Клинический

минимум

ЭКГ, ЭХО - КГ

СМЛД

ОХС, ХСЛПВП ДК, МДА, ШО СОД, каталача

V

эхо - кг

СМЛД

ОХС, тг

хс ЛП13Г1 ДК, МДА, ШО СОД, каталаза

У

Специальные методы исследования.

1. Суточное моииторирование артериального давления (СМАД) проводилось на аппарате АВРМ 02-04 фирмы "Meditech" (Венгрия). За целевое АД принимались значения среднесуточного САД<130 и ДАД<80 мм рт.ст.

2. Изучение центральной гемодинамики проводилось на эхокардиографе ALOKA Echo- CAMERA SSD - 650. Масса миокарда JDK вычислялась по формуле R. Devereux и N. Reicheck, определялся тип ремоделировапия ЛЖ. Проводился расчет ударного объема и минутного объема сердца, а также сердечного индекса, общего периферического сосудистого сопротивления.

3. Специальные биохимические методы исследования.

1). Определение в плазме крови уровня холестерина, ХС ЛПВП, ТГ производилось ферментативным методом на аппарате Eos - bravo HOSPITEX DIAGNOSTICS (Италия) с помощью стандартных реактивов "HUMAN". Уровень ХС ЛПОНП определялся по формуле: ХС ЛПОНП (ммоль/л) = ТГ/2,2, подсчет ХС ЛПНП производился по формуле (Friedewald).

2). Определение содержания продуктов ПОЛ в эритроцитах: диеновых коныогатов (Стальной И.Д., Гаврилова В.Б., 1988); малонового диальдегида (Стальной И.Д., Гаришвили Е.Г., 1977); основания Шиффа (по методу Bidlack в модификации Меерсона Ф.З. и др., 1984).

3). Исследование показателей антиоксидантной защиты в эритроцитах: определение активности супероксиддисмутазы ír,o методу Чумакова В.Н. и Осииской Л.Ф. в модификации Верболович В.П. с гр., 1987); каталазы (по методу М.А. Королюк и сотр., 1988).

Методы статистической обработки

Полученные результаты подвергали статистической обработке. При анализе данных использовали пакеты прикладных программ "SPSS 11.5" (SPSS Inc., USA). Для проверки нормальности распределения клинических показателей пользовались критерием Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный критерий Стыодента или U-критерий Маипа-Уитни. Сравнение категориальных переменных велось критерием %2 Пирсона. Непрерывные переменные представлены в виде М ± SE (среднее ± стандартная ошибка) вне зависимости от использовавшегося критерия. Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмсна, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Сравнение показателей до и после лечения проводилось с использованием парного t-критсрия Стыодента и непараметрического критерия Вилкоксоиа для парных величин. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони, согласно которой пороговый уровень значимости должен быть разделен на число сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты проспективного сравнительного исследования фозиноприла и метопролола (12 месяцев терапии)

Из исследования по разным причинам досрочно выбыло девять пациентов | (15%) в основной группе, в группе сравнения выбыл один пациент (5%) из-за неудовлетворительной переносимости лечения.

Завершили исследование в основной группе 51 пациент (85%), из них у 30 (58,8%) понадобилась комбинированная терапия, т.е. монотерапию фозиноприлом получали 21 больной (41,2%). В группе сравнения закончили исследование 19 пациентов (95%), после 12 месяцев лечения комбинированную терапию получали 14 пациентов (73,7%), у 5 больных (26,3%) не потребовалось комбинации гипотензивных препаратов.

Динамика офисного АД и показателей СМАД в основной группе и группе сравнения по результатам проспективного исследования.

При оценке эффективности проводимой терапии в первую очередь учитывалась динамика офисного САД и ДАД. Пациенты в основной группе и группе сравнения исходно достоверно не различались по значениям офисного САД и ДАД (р>0,05). Фозиноприл в виде монотерапии или в сочетании с ГХТЗ приводил к достоверному снижению офисного САД со 155,08±1,62 до 127,83±1,20 мм рт.ст. и ДАД с 98,25±1,13 до 80,25±0,85 мм рт.ст. после 6-го месяца лечения (р<0,01). После 9 месяцев терапии фозиноприлом достоверной динамики офисного АД не отмечено, что свидетельствует о сохранении полученного гипотензивного эффекта препарата в течение длительного времени. При сравнении исходных и контрольных (через 12 месяцев лечения) значений офисного САД и ДАД был получен равнозначный и достоверный гипотензивный эффект (р<0,001). При лечении метопрололом±ГХТЗ, также как и на фоне лечения фозиноприлом, офисное САД и ДАД снижалось достоверно, но более резко к 1-му месяцу лечения: для САД со 151,5±3,66 до ' 129,50±2,23 мм рт.ст. и для ДАД с 97,0±1,51 до 83,0+1,75 мм рт.ст. (р<0.001), в дальнейшем АД не претерпевало достоверных изменений. Данные представлены на | рис.2. I

Рис. 2. Динамика офисного АД за время проспективного исследования в сравниваемых группах

По исходным параметрам СМАД пациенты достоверно не различались. Результаты основных параметров СМАД за сутки, день и ночь за время исследования представлены в табл.2. Фозиноприл в виде монотерапии или в комбинации с ГХТЗ через 4 месяца лечения снижал САД и ДАД за сутки, день и ночь (р<0,001), причем степень снижения как дневного, так и ночного САД и ДАД была равноценной по степени достоверности. Это указывает на пролонгированное гипотензивное действие фозиноприла при приеме один раз в день (Anderson R.J. et al., 1991; Ford N.E. et al., 1993; Oren S. et al., 1991). Также равноценно по степени достоверности (р<0,001), наблюдалось снижение АДср и ПАД за сутки, день и ночь. В дальнейшем на фоне 12 месяцев лечения фозиноприлом сохраняется тенденция к снижению всех вышеперечисленных показателей.

В группе сравнения мстопролол тартрат±ГХТЗ достоверно снижал САД и ДАД за сутки и день через 4 месяца терапии. При этом с меньшей долей достоверности влиял на средненочное САД, а ДАД(Н), АДср(Н) и ПАД(Н) вообще достоверно не изменилось через 4 месяца лечения. В дальнейшем на фоне лечения метопрололом наблюдалась не достоверная тенденция к повышению ДАД и АДср. В результате через 12 месяцев лечения метопрололом±ГХТЗ не отмечено достоверной динамики ДАД, АДср за сутки день и ночь, ПАД(Н). По мнению Кобалава Ж.Д. и др., (2002), утрата двухфазных колебаний ПАД может рассматриваться как ранний маркер церсброваскулярной патологии.

Таблица 2

Динамика основных параметров СМАД в сравниваемых группах

СМАД Фо 1иномрил±ГХТЗ Метопролол±ГХТЗ

ММ До 4. мсс Р 12мес Р До 4 мсс Р 12мес Р

рт.ст. леч-я леч-я леч-я леч-я леч-я леч-я

11-60 11-47 п-51 п-20 11-19 11-19

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

САД 145,34 130,20 <0,001 128,92 >0,05* 138,34 129,45 <0,001 130,16 >0,05"

(24) ±1,38 ±1,76 ±1,88 <0,001* ±2,76 +2,51 ±2,68 0,00 Г

ДАД 86,09 78,64 <0,001 76,58 >0,05" . 82,25 77,13 0,007 79,52 >0,05*

(24) ±1,13 ±1,27 ±1,17 <0,001* ±2,54 ±2,01 ±1,84 >0,05*

НАД 59,5 51,55 <0,001 52,65 >0,05* 56,02 52,32 0,003 51,35 >0,05*

(24) ±1,25 ±1,16 ±1,3 <0,001* ±1,88 ±1,84 ±1,88 <0,05*

АДср 105,64 95,89 <0,001 94,2 >0,05* 100,46 94,61 0,002 96,29 >0,05*

(24) ±1,06 + 1,33 ±1,32 <0,00 Г ±2,34 +2,00 ±2,17 >0,05*

САД 148,99 134,96 <0,001 134,56 >0,05* 143,47 134,10 <0,001 134,54 >0,05*

(Д) ±1,37 ±1,91 + 1,97 <0,001* ±3,04 ±2,26 ±2,58 0,001*

ДАД 95,04 83,12 <0,001 81,82 >0,05* 86,25 81,29 0,005 82,49 >0,05*

(Д> ±2,04 ±1,35 ±1,6 <0,001* ±2,61 ±1,79 ±1,75 >0,05*

ПАД 59,21 52,14 <0,001 53,51 >0,05* 57,07 52,79 0,002 51,96 <0,05'

(Д) ±1,26 ±1,21 ±1,32 <0,001* ±2,08 ±1,94 ±1,92

АДср 108,77 100,61 <0,001 96,65 >0,05* 104,4 98,85 0,002 100,28 >0,05*

(Д) + 1,12 + 1,41 ±2,22 <0,001* +2,46 ±1,72 ±2,04 >0,05*

САД 128,55 118,53 <0,001 115,36 >0,05* 127,1 118,78 0,010 118,78 >0,05*

(Н) ±2,66 ±1,94 ±2,88 <0,001* ±3,01 ±3,32 ±3,07 <0,05*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

ДАД 75,87 68,55 <0,001 67,11 >0,05* 73,84 67,86 >0,05 69,51 >0,05*

(Н) + 1,26 +1,29 ±1,19 <0,001* +2,43 ±2,61 +2,32 >0,05*

НАД 58,26 50,19 <0,001 50,21 >0,05" 53,48 50,77 >0,05 49,44 >0,05"

(Н) ±1,3 ±1,22 ±1,32 <0,00 Г ±1,97 ±1,76 ±2,07 >0,05*

АДср 94,64 85,34 <0,001 82,86 >0,05* 91,27 85,01 >0,01 86,19 >0,05*

(Н) + 1,3 ±1,37 ±1,41 <0,00 Г ±2,3 ±2,69 ±2,52 >0,05*

* - р достоверность различий между параметрами СМАД через 4 и 12 месяцев лечения.

- р достоверность различий между параметрами СМАД исходно и через 12 месяцев лечения.

До начала лечения пациенты в сравниваемых группах достоверно не различались по показателям «нагрузки давлением». В основной группе на фоне 12 месяцев мопотерапии фозиноприлом или в комбинации с ГХТЗ отмечено достоверное снижение ИВ САД, ИВ ДАД и ИП САД, ИП ДАД за сутки, день и ночь (р<0,001) (табл. 3). В группе сравнения, также наблюдался отчетливый эффект метопролола в виде мопотерапии или в сочетании с ГХТЗ на показатели "нагрузки давлением". Однако при этом подтвердилось выявленное ранее слабое гипотензивное влияние метопролола±ГХТЗ па ДАД, по данным СМАД, значения ИВ ДАД(24), ИВ ДАД (Д) и ИП ДАД (Д), ИП ДАД (Н) достоверно не изменились (р>0,05) на фоне 12 месяцев терапии метопрололом.

Таблица 3

Динамика показателей «нагрузки давлением» в сравниваемых группах за время

проспективного наблюдения (12 месяцев)

Данные СМАД Фоз±ГХТЗ Д,% (-) Р Мст±ГХТЗ Д,% (-) Р

п-60 п-51 п-20 11-19

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ИВСАД, % 68,81 37,53 47,8 <0,001 55,21 37,45 24,1 ' ^0,01

(24) ±2,72 ±3,88 ±60,06 ±5,59

ИВДАД 44,62 20,71 50,6 <0,001 34,83 24,36 35,4 >0,05

(24) ±3,2 ±2,83 ±6,36 ±5,36

ИПСАД 327,62 136,8 54,6 <0,001 241,44 134,19 13,2 <0,01

мм рт.ст.*ч ±25,06 ±19,37 ±42,64 ±30,18

(24)

ипдлд 117,87 44,67 56,7 <0,001 100,12 57,17 29,4 <0,05

(24) ±13,11 ±7,74 ±24,21 ±16,81

И ВС АД 65,72 36,23 46,4 <0,001 50,65 33,51 21,3 <0,05

(Д) ±3,04 ±3,97 ±6,66 ±5,55

ИВДАД 49,39 24,7 24,6 <0,001 37,07* 29,79* 10,1 >0,05

(Д) ±3,49 ±3,35 ±7,21 +6,78

ИПСАД 302,17 137,79 50,5 <0,001 221,15 128,21 8,72 <0,05

(Д) ±24,7 ±20,94 ±48,26 ±32,72

ипдлд 132,52 56,35 50,2 <0,001 105,6 67,34 85,5 >0,05

(Д) ±15,86 ±9,88 ±26,48 ±19,95

ИВСАД 75,34 40,88 43,9 <0,001 62,13 35,3 43,2 <0,01

(Н) ±3,29 ±4,53 ±6,52 ±6,06

ИВДАД 35,25 12,21 69,5 <0,001 36,13 22,41 53,3 <0,05

(И) ±3,99 ±2,11 ±7,28 ±6,13

ИПСАД 375,66 137,51 36,2 <0,001 255,09 131,78 49,2 <0,05

(Н) ±34,11 ±20,98 ±47,21 ±45,21

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ИПДАД 80,31 21,08 67,1 <0,001 111,45 63,55 42,6 >0,05

(Н) ±12,54 ±4,66 ±34,48 ±24,7

р - достоверность различий между группами.

А - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем.

Изменение вариабельности АД, показателей времени и скорости утреннего подъема АД по результатам проспективного наблюдении (12 месяцев терапии). В сравниваемых группах средние значения вариабельности САД и ДАД за день и ночь исходно были ниже нормы, поэтому не получено достоверных изменений вариабельности АД по группам. В основной группе у больных с исходно высокой вариабельностью АД днем (п-29) и ночью (п-17) на фоне терапии фозиноприлом±ГХТЗ получено достоверное снижение вариабельности САД днем с 18,04±0,48 до 15,25±0,76 (р=0,002) и САД ночью с 18,1310,58 до 12,32±1,16 мм рт.ст. (р=0,001). Вариабельность ДАД в дневное и ночное время на фоне лечения фозиноприлом достоверно не изменилась. В группе сравнения метопролол±ГХТЗ достоверно снижал только исходно повышенную вариабельность САД в дневное время.

При включении в исследование, пациенты в сравниваемых группах в среднем имели нормальные показатели величины утреннего подъема САД и ДАД, этим можно объяснить отсутствие их достоверного снижения на фоне 12 месяцев лечения. В основной группе у 31 пациента (51,7%), имеющих повышенное значение величины утреннего подъема САД, и у 33 больных (55%), имеющих повышенное значение величины утреннего подъема ДАД за 12 месяцев терапии фозиноприлом произошло достоверное снижение этих показателей (р=0,016 и р=0,001). В группе сравнения среди пяти пациентов (25%), исходно имеющих повышение величины утреннего подъема САД, отмечено достоверное снижение этого показателя (р=0,043), снижение величины утреннего подъема ДАД у шести пациентов (30%) не достигло степени достоверности (р>0,05).

Влияние 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом на суточный профиль АД. При статистическом анализе не получено достоверных отличий в сравниваемых группах в количестве больных с тем или иным типом суточного профиля САД и ДАД до и после 12 месяцев лечения. На фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом±Г'ХТЗ отмечено достоверное (р=0,042) увеличение количества лиц с нормальным суточным профилем САД и ДАД. В группе сравнения не отмечено достоверного изменения количества больных с тем или ииым суточным профилем САД и ДАД. При более детальном анализе пациентов с исходно наиболее неблагоприятным профилем АД (суточный индекс САД и ДАД <10%) отмечено достоверное повышение суточного индекса САД и ДАД (р<0,001) на фоне лечения фозиноприлом+ГХТЗ. В то же время, фозиноприл не изменял исходно нормальный суточный профиль САД и ДАД. Не получено достоверного влияния метопролола на увеличение суточного индекса САД и ДАД. Изменение суточного профиля САД и ДАД в сравниваемых группах отражено на рис. 3 и рис. 4.

До лечения

Фозиноприл (р<0.01)

□ 1- dipper 3g% Q2 - non-dipper

□ 3 - ovor-dipper 29%

□ 4 - night-poakar

После 12 месяцев терапии 10% 2% _

1

Метопролол (р>0,05) До лечения После п месяцев терапии

11%

Рис. 3. Изменение суточного ритма САД на фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом (проспективное наблюдение)

До лечения

12%

Фозиноприл (р<0,05)

□ 1- dipper 45% О 2 ■ поп-dipper

Пз - over-dipper

□ 4 - nlght-peakcr

После 12 месяцев терапии о%

29%

Метопролол (р>0,05)

1 *^ч42%

После 12 месяцев терапии 5%

-Г

Рис. 4. Изменение суточного ритма ДАД на фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом (проспективное наблюдение)

Изменение показателей структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы за период проспективного наблюдения.

Параметры сердечно-сосудистой системы на фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом представлены в табл. 4. В основной группе у больных после 12 месяцев терапии фозиноприлом+ГХТЗ, отмечено достоверное уменьшение ММЛЖ и ИММЛЖ (р=0,009), КСР (р<0,001) и КДР ЛЖ (р=0,049), ОПСС (р<0,001), МОС (р=0,009) и сердечного индекса (р=0,008). Фозиноприл±ГХТЗ достоверно не влиял на ФВ левого желудочка (р>0,05). На фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом возросло число лиц с нормальной геометрией

ЛЖ и концентрическим ремоделированием ЛЖ, а главное, уменьшилось количество больных с концентрической и эксцентрической ГЛЖ.

Таблица 4

Сравнительная характеристика параметров сердечно-сосудистой системы

на фоне 12 месяцев терапии фозиноприлом и метопрололом

Параметры Фозиноирил+ГХТЗ Д,% Р Метопролол+ГХТЗ Л,% Р

11-60 п-51 п-20 п-19

ТМЖП (см) 1,12±0,01 1,08+0,01 -5,24 >0,05 1,1 ±0,03 1,11 ±0,03 -2,96 >0,05

ТЗСЛЖ (см) 1,06+0,0! 1,03+0,01 -5,36 >0,05 1,02+0,0! 1,06±0,02 -1,99 >0,05

КСР (см) 3,12+0,04 2,98±0,04 -8,19 <0,001 2,97±0,08 3,16±0,08 + 1,7 <0,05

КДР (см) 4,83+0,04 4,76±0,04 -5,56 <0,05 4,71+0,08 4,86±0,09 -1,56 >0,05

ФВ (%) 63,96±0,6 62,74+0,5 -5,65 >0,05 67,05±0,9 63±1,96 -10,5 <0,01

МОС (л/мин) 5,29±0,15 4,89±0,21 -8,35 <0,01 5,09±0,19 4,57±0,33 -7,79 >0,05

ОПСС (дин сек см"5) 1858,4 ±56,4 1549,7 ±50,2 -9,6 <0,001 1857,0 ±76,6 1590,5 +77,5 -13,4 <0,05

ММЛЖ (г.) 230,78 ±6,03 215,85± 5,55 -8,88 <0,05 213,45 ±11,9 234,34 ±15,9 +4,4 <0,05

ИММЛЖ (г/м2) 116,41 ±2,69 109,27± 2,49 -8,88 <0,05 109,66 ±4,21 120,58 ±6,12 +4,4 <0,05

р - достоверность различий между группами. А - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем.

В группе сравнения на фоне 12 месяцев терапии метопрололом±ГХТЗ достоверно уменьшилось ОПСС (р=0,043), при этом отмечено достоверное повышение КСР ЛЖ (р=0,014), ММЛЖ (р=0,022) и ИММЛЖ (р=0,028) на фоне снижения ФВ ЛЖ (р=0,009).

Изменение показателей лннидного обмена в основной группе и группе сравнения по результатам проспективного наблюдения.

Все пациенты за время исследования соблюдали обычную гипохолестериновую диету № 10, никаких специальных, обучающих диетических методик протоколом не предусматривалось. Также целью исследования не являлась коррекция массы тела обследуемых. В таблице 5 отражено изменение липидного профиля крови в сравниваемых группах за время исследования.

Таблица 5

Сравнительная характеристика липидного профиля крови на фоне терапии

фозиноприлом и метопрололом за время проспективного исследования

Параметры (Ммоль/л) Фо!иноприл±ГХТЗ А,% Р Метопролол±ГХТЗ Д,% Р

До терапии После терапии До терапии После терапии

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ОХС 6,58 +0,09 6,09 ±0,13 -5,28 <0,01 6,38' ±0,15 6,43" ±0,3 -0,52 >0,05

ХС лпвп 1,33 ±0,05 1,49 ±0,03 17,04 <0,001 1,31' ±0,07 1,4' ±0,07 10,33 >0,05

тг 1,98 ±0 19 2,35 +0,23 34,18 >0,05 1,8' +0,14 2,37" ±0,51 42,35 >0,05

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ЛПОНП 0,9 1,03 32,75 >0,05 0,8 Г 1,07' 42,35 >0,05

±0,08 ±0,11 ±0,06 ±0,23

ЛИНИ 4,45 3,65 -16,5 <0,001 4,31' 3,91" -9,2 >0,05

±0,13 ±0,13 ±0,18 ±0,18

р - достоверность различий между группами, Л - изменение показателей по сравнению с исходным уровнем, '-различия между группами до и после лечения недостоверны (р>0,05),

На фоне 12 месяцев лечения фозиноприлом в виде ионотерапии или в комбинации с ГХТЗ наблюдалось достоверное снижение уровня ОХС крови (р=0,005), ХС ЛПНП (р<0,001), на фоне повышения ХС ЛПВП (р<0,001). Уровень ТГ и ХС ЛПОНП достоверно не изменился через 12 месяцев лечения фозиноприлом (р>0,05). В группе сравнения под влиянием 12 месяцев терапии мстопрололом (комбинированная и ионотерапия) не получено достоверных изменений липндного профиля крови (р>0,05).

Динамика уровня продуктов ПОЛ и состояния АОЗ на фоне терапии фозиноприлом и мстопрололом (проспективное наблюдение). Содержание продуктов ПОЛ (ДК, МДА, ШО) и ферментов антиоксидантной защиты, а так же величина соотношения МДА/ШО в мембранах эритроцитов представлены в таблице 6.

Таблица б

Сравнительная характеристика продуктов ПОЛ и ферментов аштюксидантиой защиты в мембранах эритроцитов в группах пациентов.

получавших терапию фозиноприлом и мегпопрололом

Фозиноприл±ГХТЗ Метопролол±ГХТЗ

До лечения (п = 60) После лечения (« = 51) Р До лечения (п = 20) После лечения (п=19) Р

ДК, мМ/мл 79,46±2,3 85,81+3,0 >0,05 71,41+6,0 77,88±4,6 >0,05

МДЛ, мМ/мл 67,54±5,4 48,22±3,3 0,010 66,68±11,2 64,38±7,0 >0,05

ШО, усл.единины 39,01 ±1,0 39,76±1,2 >0,05 38,15±2,09 39,11+2,2 >0,05

МДА/ШО 1,79+0,16 1,23 ±0,08 0,011 2,01 ±0,45 1,71+0.18 >0,05

Ак тивность кат., мМ/мин/мл 5,32±0,09 5,28 ±0,16 >0,05 5,28±0,35 5,4+0,19 >0,05

Активность СОД, % торможения 38,32±3,7 52,71±3,1 0,007 47,77±10,1 52,89±8,0 >0,05

р - достоверность различий между группами.

Приведенные данные свидетельствуют, что па фоне терапии фозиноприлом в течение 12 месяцев отмечается достоверное снижение промежуточных продуктов ПОЛ, оцениваемых по уровню МДА (р=0,010), и снижение индекса МДА/ШО (р=0,011), что свидетельствует об адекватной нейтрализации липоперекиссй через шиффообразование на фоне приема фозиноприла. На фоне терапии фозиноприлом также выявлено достоверное повышение активности СОД (р=0,007), без статистически значимого изменения уровня каталазы. В группе сравнения на фоне терапии мстопрололом через 12 месяцев лечения не отмечено изменения процессов липопсроксидации и активности АОЗ.

Оценка эффективности фозиноприла по данным проспективного наблюдения. Достижение целевого АД, переносимость лечения.

Для оптимального подбора гипотензивной терапии у больных АГ в сочетании с ГХС и ожирением был проведен подробный анализ лечебной эффективности фозиноприла. Повышение ХС ЛПВП происходило обратно пропорционально их исходному уровню (i—-0,586, р<0,001), а снижение ОХС (г=-0,362, р=0,009) и ХС ЛПНП (г—-0,427, р=0,009), наоборот, происходило при их высоком исходном уровне, что подтверждает благоприятное влияние фозиноприла на липидный профиль крови. Отмечено, что на фоне лечения фозиноприлом ОПСС снижается более выражено у лиц с повышенным уровнем ХС ЛПНП (г=-0,368, р=0,002), а значит, имеющих более высокий риск коронарных осложнений. Наибольшее снижение САД (р<0,01) и ДАД (р<0,05) за сутки, день и ночь происходило также у лиц с повышенным уровнем ХС ЛПНП. Снижение офисного САД и ДАД (р<0,05), ДАД(24) и ДАД(Н) (р<0,01), ПАД за сутки, день и ночь (р<0,01) было максимальным при их исходно повышенном значении, при этом наиболее сильным предиктором явилось повышенное ПАД(Н) (р<0,01). т.е. снижение ПАД происходило у лиц, имеющих неблагоприятный суточный профиль АД. Снижение уровня МДА на фоне терапии фозиноприлом было сильнее выражено у мужчин (i--0,306, р=0,005), у лиц с исходно повышенными значениями МДА (г=-0,489, р<0,001) и повышенной вариабельностью САД(Н) (г=0,306, р<0,05). Повышение активности СОД было наибольшим у лиц повышенным ОБ (г=0,517, р=0,003) и наличием ГЛЖ (1=0,386, р=0,018).

В основной группе на фоне монотерапии и комбинированной терапии фозиноприлом целевого офисного АД достигли 40 пациентов (78,43%). Складывается благоприятное впечатление о хорошей реакции больных мягкой и умеренной АГ высокого риска на лечение фозиноприлом в виде монотерапии (41,2%) или в комбинации с ГХТЗ (58,8%). По данным же СМАД, целевого АД удалось достичь только у 30 пациентов (58,82%), что значительно меньше, чем по критериям офисного АД. Соответственно не достигли целевого офисного АД - 11 пациентов (21,57%), и целевого АД по данным СМАД - 21 (41,18%). Однако, при сравнении количества пациентов, у которых было достигнуто целевое АД по данным СМАД, в динамике через 4 и 12 месяцев терапии фозиноприлом, наблюдалась тенденция к увеличению с 51,1 до 58,8%. На рис.5 и рис.6 представлено процентное соотношение пациентов достигших целевого офисного и среднесуточного АД в основной группе на фоне 4 и 12 месяцев терапии.

4 месиц терапии

12 мкнцтедишш

22%

27% ОНе ДОСТИГЛИ

целевого офисного

Я лд

0Достигли целевое офисное АД

Рис. 5. Достижение целевого офисного АД на фоне монотерапии фозиноприлом или комбинации с ГХТЗ через 4 и 12 месяцев

12 месяц гсрасшн

4 мсснн I границ

□ На достигли целевого ------------

среднесуточного АД , ч 41 %

ШДостигли цепового 51 11

среднесуточного АД

Рис. 6. Достижение целевого среднесуточного АД на фоне монотерапии I фозиноприлом или в комбинации с ГХТЗ через 4 и 12 месяцев терапии

В группе сравнения на фоне монотерапии и комбинированной терапии метопрололом целевого офисного АД достигли 15 пациента (78,9%), и у 4 (21,1%) пациентов не удалось достичь целевого офисного АД. По данным же СМАД, достигли целевого АД 12 пациентов (63,2%), и у 7 пациентов (36,8%) не удалось добиться целевых показателей среднесуточного АД.

За время исследования, в основной группе у 55 пациентов (91,67%) отмечена отличная переносимость терапии фозиноприлом, у четырех больных (6,66%) -хорошая переносимость терапии фозиноприлом (наблюдался легкий кашель не требующий отмены препарата). У одной пациентки (1,67%) отмечена неудовлетворительная переносимость терапии фозиноприлом в комбинации с ГХТЗ - возникли боли в эпигастрии. В группе сравнения у 18 (90%) пациентов отмечена отличная переносимость терапии метопрололом в виде ионотерапии или в сочетании с ГХТЗ, у одной больной (5%) хорошая переносимость терапии (наблюдалась легкая слабость, похолодание конечностей). Одному пациенту (5%), без анамнеза бронхообструкции, потребовалась отмена терапии из-за сильного кашля и одышки, т.е. отмечена неудовлетворительная переносимость лечения.

ВЫВОДЫ

1. На фоне 12 месяцев лечения фозиноприлом в виде ионотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом отмечено достоверное снижение офисного, среднесуточного АД, показателей "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, благоприятное влияние на суточный профиль АД, а также нормализация исходно повышенных значений вариабельности и величины подъема АД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестерииемией.

2. По данным проспективного наблюдения (12 месяцев) выявлен равномерный и постепенный гипотензивный эффект фозиноприла±ГХТЗ, сохраняющийся в течение всего времени исследования. Офисное АД на фоне терапии фозиноприлом достоверно снижалось вплоть до 6 месяца терапии, среднесуточное АД - до 4 месяца терапии и в дальнейшем имело тенденцию к снижению (количество пациентов, достигших целевое АД по данным СМАД, увеличилось в динамике с 51,1% до 58,8%).

3. Фозиноприл в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом по данным проспективного наблюдения оказывал положительное влияние на процессы ремоделироваиия миокарда левого желудочка (снижение КСР и КДР ЛЖ, ММЛЖ, регресс концентрической ГЛЖ по данным ЭХО-КГ).

4. Длительная терапия фозиноприлом вызывала достоверное снижение общего холестерина крови и холестерина ЛПНГТ, а также повышение холестерина ЛПВП, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии препарата на липидный обмен. При этом степень снижения средних значений САД и ДАД за сутки, день и ночь на фоне терапии фозиноприлом была наиболее выраженной при исходно повышенном уровне ХС ЛПНП.

5. По данным проспективного наблюдения фозиноприл оказывал благоприятное влияние на процессы ПОЛ в мембранах эритроцитов (снижение уровня МДА, индекса МДА/ШО) и систему АОЗ (повышение активности СОД) у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы рсмоделировапия миокарда левого желудочка, состояние липидпого обмена и мягкий пролонгированный гипотензивный эффект по данным проспективного наблюдения, фозиноприл может быть рекомендован как препарат выбора для длительной терапии больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

2. Выявленные кардиопротективный (снижение массы миокарда левого желудочка, конечно-систолического и конечпо-диастолического размера левого желудочка) и антиоксидаптный (снижение уровня МДА, индекса МДА/ШО) эффекты фозиноприла у пациентов АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией дают основание рекомендовать препарат у данной категории больных с целыо ранней профилактики поражения органов-мишеней и сердечнососудистых осложнений.

3. Учитывая большую информативность СМАД в плане достижения целевого АД, следует рекомендовать обязательное использование данного метода исследования у больных АГ в сочетании с ожиреиием и ГХС наряду с офисными измерениями АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние ингибитора АПФ фозиноприла на мембранио-клеточные параметры эритроцитов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.П. Попова, Э.Е. Всбер, С.А. Мякишева (Молотилова) // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. - Москва. - 2007.- С 65.

2. Влияние ингибитора АПФ фозиноприла на показатели суточного профиля артериального давления, состояние липидпого спектра у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожиреиием и гиперхолестеринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Всбер, С.Н. Попова, С.А. Мякишева (Молотилова) // Сборник тезисов XI Ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. - 2004. - С . 61.

3. Влияние ингибитора АПФ фозиноприла на состояние мембраино-клеточного метаболизма у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н. Попова, Э.Е. Всбер, С.А. Мякишева (Молотилова), Е.С. Бусарова A.B. Плюснин // Сборник тезисов

XIV иаучно-практической конференции «Актуальные вопросы

кардиологии». - Тюмень. - 2007. - С. 42-43.

4. Влияние ингибитора АПФ фозиноприла на суточный профиль артериального давления и процессы ремоделирования миокарда у больных АГ на фоне метаболического синдрома / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н, Попова, С.А. Молотилова, Э.Е. Вебер, Е.С. Бусарова A.B. Плюснин // Сборник тезисов XV научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень,-2008.-С. 21-22.

5. Влияние терапии фозипоприлом на показатели суточного профиля артериального давления у пациентов артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гипсрхолсстеринемией: данные проспективного наблюдения / С.А. Мякишева (Молотилова), A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Всбер, С.Н. Попова // Сборник тезисов XIV научио-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень. -2007.- С. 150-151.

6. Влияние фозиноприла на суточный профиль артериального давления, состояние липидного спектра у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестсринсмисй: данные проспективного наблюдения / С.А. Мякишева (Молотилова), A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Вебер, С.Н. Попова, Е.С. Бусарова // Сборник тезисов XIII Ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень, 2006. - С . 96-97.

7. Исследование пефропротективного влияния милдроната в комплексной терапии больных артериальной гипертонией па фоне метаболического синдрома / A.M. Вершинина, Е.С. Бусарова, Л.И. Гапоп, С.А. Молотилова, С.Н. Попова // Сборник тезисов XVI Ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень. - 2009.- С. 37-38.

8. Исследование сравнительной эффективности фозиноприла и метопролола при артериальной гипертонии, сочетающейся с ожирением и гиперхолестсринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Вебер, С.Н. Попова, С.А. Мякишева (Молотилова), A.B. Плюснин // Сборник тезисов XII Ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. -2005. -С.17-18.

9. Исследование эффективности ИАПФ фозиноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с гиперхолсстериисмией и ожирением / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н. Попова, Э.Е. Вебер, С.А. Мякишева (Молотилова), Е.С. Бусарова A.B. Плюснин // Медицинская наука и образование Урала. - №6. -2008. - С.4-6. *

10. Исследование эффективности ингибитора АПФ фозиноприла в терапии больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестсринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Вебер, С.Н. Попова, С.А. Мякишева (Молотилова) // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы российской кардиологии». - Москва. - 2005. - С. 6162.

11 .Исследование эффективности фозиноприла в терапии артериальной гипертонии в сочетании с гипсрхолсстеринемией и ожирением / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Всбер, С.Н. Попова, С.А. Мякишева (Молотилова)// Материалы Российского

национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск. 2004. - С 84.

12.Оценка эффективности лечения фозииоприлом пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией: данные проспективного наблюдения / С.А. Мякишева (Молотилова), A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, Э.Е. Вебер, С.Н. Попова // Материалы II съезда кардиологов Сибирского федерального округа. - Томск. - 2007. - С.88.

13.Сравнительная эффективность фозипоприла и метопролола в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией / С.Н. Попова, A.M. Вершинина, Л.И. Гапоп, Э.Е. Вебер, С.А. Мякишева (Молотилова) // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Москва, 2006. - С. 293-294.

14.Сравнительная эффективность фозипоприла и метопролола в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией: данные проспективного наблюдения / С.А. Молотилова, A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н. Попова, Э.Е. Вебер // Материалы III съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Тюмень. - 2008.-С.61-62.

15.Сравнительная эффективность фозипоприла и метопролола в лечении больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме: данные проспективного наблюдения / С.А. Молотилова, A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н. Попова, Э.Е. Вебер, A.B. Плюспип // Сборник тезисов XVI Ежегодной паучио-практичсской конференции «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень.-2009,-С. 166-168.

16.Эффективность ингибитора АПФ фозипоприла при артериальной гипертонии в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией / A.M. Вершинина, Л.И. Гапоп, С.Н. Попова, Э.Е. Вебер, С.А. Мякишева (Молотилова), A.B. Плгосиин, Е.С. Бусарова // Сборник тезисов XIII Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень. -2006. -С.25-26.

17.Эффскты ингибитора АПФ фозипоприла в терапии больных артериальной гипертонией па фоне метаболического синдрома / A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.Н. Попова, С.А. Молотилова, Э.Е. Вебер, Е.С. Бусарова, A.B. Плюснин // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». - Москва. -2008.-С. 66-67.

18. Эффекты ингибитора АПФ фозипоприла в терапии больных артериальной гипертопией на фоне метаболичеекго синдрома: проспективное наблюдение/ A.M. Вершинина, Л.И. Гапон, С.А. Молотилова, С.Н. Попова, Е.С. Бусарова, A.B. Плюснин II Материалы II Международного конгресса: «Артериальная гипертония - от Короткова до наших дней», Санкт-Петербург / «Артериальная гипертепзия». -2009. - Т. 15, Приложение №2. -С.21-22. *

*- отмечены публикации в издательствах, входящих в перечень ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление

АДер (24),(Д),(Н) - среднее артериальное давление за сутки, день и ночь. , ,

АОЗ - ап гиоксидантная защита

АПФ - ангиотензиппревращающий фермент

ВДАД(24),(Д),(Н) - вариабельность диастолического артериального давления за сутки, день и ночь

ВСАД(24),(Д),(Н) - вариабельность систолического артериального давления за сутки, день и ночь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГХС - гипсрхолестеринсмия

ГХТЗ - гидрохлортиазид

ДАД - диастоличсское артериальное давление

ДАД(24),(Д),(Н) - среднее значение диастолического артериального давления за

сутки, день и ночь

ДК - диеновые коныогаты

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента

ИВ ДАД(24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки диастолическим давлением за сутки, день и ночь.

ИВ САД(24),(Д),(Н) - индекс времени для величины нагрузки систолическим

давлением за сутки, день и ночь.

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИП ДАД(24),(Д),(Н) - индекс площади диастолического артериального давления за сутки, день и ночь.

ИП САД(24),(Д),(Н) - индекс площади систолического артериального давления за сутки, день и ночь.

КДР - консчпо-диастоличсский размер

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОС - минутный объем сердца

ОПСС - общее перифсричское сосудистое сопротивление ОТ - окружность талии ОХС - общий холестерин

ПАД(24),(Д),(Н) - пульсовое артериальное давление за сутки, день и ночь

Г10Л - пероксидное окисление липидов

РА АС - репии-ангиотензин альдостероповая система

САД - систолическое артериальное давление

САД(24),(Д),(Н) - среднее значение систолического артериального давления за сутки, день и ночь СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторировапие артериального давления СОД - супероксиддисмутаза ТГ - триглицериды ФВ - фракция выброса

ХС ЛПВП - холестерин линопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ШО - шиффовые основания Эхо-КГ - эхокардиография

МОЛОТИЛОВА Светлана Анатольевна

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФОЗИНОПРИЛА В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ: ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.10.2009 г Формат 60x84/16. Печ. л. 1.0, Печать ризограф. Тираж 100 экз. Заказ №875 Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-007 г. Тюмень, ул. Республики 148, корп. 1/2 Тел.29-31-15, тел./факс 32-13-86

Актуальность темы

В настоящее время проблема артериальной гипертонии в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией имеет огромное значение. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания в России, так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечнососудистых заболеваний - инфаркта миокарда и мозгового инсульта, главным образом определяющих высокую смертность в стране [31]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% [7]. При этом у 55 % пациентов с мягкой и умеренной АГ имеются основные компоненты метаболического синдрома [68]. Крупномасштабные эпидемиологические исследования: Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) у больных АГ подтвердили, что АГ часто сочетается с нарушениями липидного, углеводного обменов, которые приводят к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, у 46% пациентов с ГХС значение АД превышает 140/90 мм. рт. ст. [165]. По данным Фремингемского исследования, ГХС у лиц с мягкой гипертонией встречается в 2-3 раза чаще (40-60% случаев), чем при нормальном АД [229]. Существует сильная ступенчатая взаимосвязь между показателями ХС, АД и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании MRFIT выявлено повышение риска сердечно-сосудистой смертности в 11 раз у пациентов с максимальными значениями общего ХС и САД по сравнению с пациентами, имеющими минимальные значения обоих факторов [40]. Ожирение является независимым фактором риска сердечнососудистых осложнений, а также возможным пусковым механизмом развития других сердечно - сосудистых заболеваний, таких как АГ. У пациентов с ожирением АГ усиливает и без того высокий риск ИБС на 12%, а инсульта на 24% [79].

По современным представлениям - АГ, ГХС и ожирение следует рассматривать как компоненты МС, при сочетании которых наблюдается взаимное усугубление их выраженности. Высказываются противоречивые мнения о причинно-следственных взаимоотношениях между отдельными компонентами МС. Наиболее распространена точка зрения о роли ИР как механизма, запускающего весь каскад взаимосвязанных метаболических нарушений [228, 263]. Однако не исключена и инициирующая роль АО, связь которого с каждым из компонентов МС прослеживается и по клиническим, и по биохимическим данным [133, 162]. В последнее время в качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаются нарушения мембранно-клеточного гомеостаза [88, 222]. Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов [46]. Интенсификация ПОЛ и увеличение микровязкости клеточных мембран при ожирении приводят к изменениям в структуре мембранно-рецепторного комплекса, нарушению взаимодействия между рецепторами и инсулином, что лежит в основе формирования ИР [86].

Больные АГ в сочетании с ожирением и ГХС относятся к лицам с неблагоприятным профилем факторов риска. Таким пациентам для более адекватного достижения целевого АД показано проведение в динамике СМАД [48, 183], так как доказано, что регресс поражения органов-мишеней более тесно коррелирует с изменениями среднесуточных значений АД, чем клинического АД [42, 83, 214, 235]. Углубленное изучение показателей СМАД и офисного АД в динамике и их взаимосвязь с регрессом поражения органовмишеней (в частности ГЛЖ) является перспективным направлением, которое может повлиять на исход и тактику лечения у лиц с АГ высокого риска.

С точки зрения современной концепции стратификации риска пациенты с мягкой и умеренной АГ в сочетании с ГХС и ожирением относятся к категории высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Именно у этих больных, согласно современным рекомендациям [48, 183], необходим достаточно агрессивный контроль АД для предотвращения осложнений и смертности. В то же время помимо достижения целевого АД, подчеркивается необходимость коррекции всех модифицируемых факторов риска, предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний. Ингибиторы АПФ благодаря своему уникальному нейрогуморальному механизму действия и метаболической нейтральности считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением [67, 74]. В некоторых исследованиях [5, 36, 157, 220, 238] показана способность ИАПФ оказывать прямое антиатеросклеротическое действие за счет улучшения липидного профиля и уменьшение эндотелиальной дисфункции. С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя класса ИАПФ - фозиноприла (моноприл -фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл — предшественник активного диацида фозиноприлата. Его молекула отличается от молекул других ИАПФ тем, что содержит остаток фосфорной кислоты. Период полуэлиминации в плазме крови составляет 12-14 часов. Экскретируется фозиноприл через билиарную систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь выведения предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек [111].

Таким образом, применение ИАПФ - фозиноприла для лечения АГ в сочетании с гиперхолестеринемией и ожирением поможет не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшит прогноз у данной категории больных. Изучение эффективности фармакологического препарата, в частности фозиноприла, наиболее показательно раскрывается в рамках проспективного наблюдения.

Цель работы

Изучить влияние терапии фозиноприлом на показатели СМАД, структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка, процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной защиты, обмен холестерина и триглицеридов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией по данным проспективного наблюдения.

Задачи исследования

1. Изучить влияние терапии фозиноприлом на офисное АД и показатели СМАД (среднесуточные показатели САД и ДАД, средние показатели дневного и ночного АД, вариабельность АД, индекс времени, индекс площади, суточный индекс АД, величину и скорость утреннего подъема АД) у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией, в сравнении с метопрололом тартратом, по данным проспективного наблюдения.

2. По данным ЭХО-КГ (в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях) оценить динамику процессов ремоделирования левого желудочка (массу миокарда левого желудочка, относительную толщину стенок левого желудочка, тип гипертрофии левого желудочка) на фоне терапии фозиноприлом (на протяжении 12 месяцев), в сравнении с метопрололом тартратом, у больных АГ с различной степенью ожирения.

3. Оценить влияние терапии фозиноприлом на липидный спектр сыворотки крови у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией по данным проспективного наблюдения.

4. Исследовать показатели процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией исходно и после 12 месяцев терапии фозиноприлом (в сравнении с метопрололом).

5. Исследовать показатели суточного профиля АД, структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ, липидный профиль крови, процессы ПОЛ и состояние системы антиоксидантной защиты в мембранах эритроцитов в зависимости от исходной степени ожирения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено исследование эффективности ИАПФ фозиноприла у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией в рамках длительного проспективного наблюдения. Проведенное комплексное исследование позволило впервые оценить влияние длительной терапии фозиноприлом (12 месяцев) на параметры суточного профиля АД, показатели ЭХО-КГ, структурное состояние клеточных мембран эритроцитов (ДК, МДА, ШО, каталаза, СОД), показатели липидного обмена (ХС, ТГ сыворотки крови) у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией, что имеет важное значение для выработки оптимальной тактики их ведения.

Основные положения выносимые на защиту

1) Фозиноприл за 12 месяцев лечения, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС, достоверно снижает офисное, среднесуточное АД, показатели "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, исходно повышенную вариабельность и ВУП АД, благоприятно влияет на суточный профиль АД. При этом наиболее сильным предиктором снижения среднесуточного АД явилась исходно повышенная масса тела у пациентов с различной степенью ожирения.

2) По данным проспективного наблюдения (12 месяцев) выявлен мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла на офисное и среднесуточное АД, сохраняющийся в течение всего времени исследования.

3) Длительная терапия фозиноприлом у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией положительно влияет на процессы ремоделирования миокарда левого желудочка (снижение КСР и КДР ЛЖ, ММЛЖ, регресс концентрической ГЛЖ по данным ЭХО-КГ).

4) По данным проспективного наблюдения — 12 месяцев — выявлено благоприятное влияние фозиноприла на состояние липидного обмена (снижение ОХС крови и ХС ЛИНИ, повышение ХС ЛПВП), процессы перекисного окисления липидов (снижение уровня МДА, индекса МДАЛПО) и систему антиоксидантной защиты (повышение активности супероксиддисмутазы), усиливающееся с нарастанием степени ожирения.

Практическая значимость работы Полученные результаты исследования позволили выявить благоприятное влияние терапии фозиноприлом на суточный профиль АД, процессы ремоделирования миокарда ЛЖ, состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты мембран эритроцитов, липидный спектр сыворотки крови у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией по данным проспективного исследования - 12 месяцев наблюдения - и выработать рациональные подходы к длительному лечению данной категории больных. Учитывая выявленный благоприятный клинический эффект и позитивное влияние на липидный спектр крови, фозиноприл может быть рекомендован как эффективный препарат для длительной терапии больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией. Наличие у фозиноприла органопротективного и антиоксидантного эффектов оправдывает необходимость назначения препарата на более ранних стадиях АГ у больных АГ с ожирением и гиперхолестеринемией, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений. Результаты сравнительного изучения достижения целевого АД по данным офисных измерений и СМАД, позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для контроля за качеством лечения у больных АГ с метаболическими нарушениями.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых докладов на XII Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2005); на XIII Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2006); на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2007); на Российском Национальном Конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008).

Внедрение в практику

Результаты работы используются в работе клиники Филиала НИИ кардиологии СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», ММЛПУ «Городской поликлинике № 6», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 132 отечественных и 135 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. На фоне 12 месяцев лечения фозиноприлом в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом отмечено достоверное снижение офисного, среднесуточного АД, показателей "нагрузки давлением" за сутки, день и ночь, благоприятное влияние на суточный профиль АД, а также нормализация исходно повышенных значений вариабельности и величины подъема АД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией. При этом наиболее сильным предиктором снижения среднесуточного АД явилась исходно повышенная масса тела у пациентов с различной степенью ожирения.

2. По данным проспективного наблюдения (12 месяцев) выявлен мягкий пролонгированный гипотензивный эффект фозиноприла, сохраняющийся в течение всего времени исследования. Офисное АД на фоне терапии фозиноприлом достоверно снижалось вплоть до 6 месяца терапии, среднесуточное АД - до 4 месяца терапии и в дальнейшем имело тенденцию к снижению (количество пациентов, достигших целевое АД по данным СМАД, увеличилось в динамике с 51,1% до 58,8%).

3. Фозиноприл в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом по данным проспективного наблюдения оказывал положительное влияние на процессы ремоделирования миокарда левого желудочка (снижение КСР и КДР ЛЖ, ММЛЖ, регресс концентрической ГЛЖ по данным ЭХО-КГ), что имеет прогностически благоприятное значение для больных АГ в сочетании с ожирением.

4. Длительная терапия фозиноприлом вызывала достоверное снижение общего холестерина крови и холестерина ЛПНП, а также повышение холестерина ЛПВП, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии препарата на липидный обмен. При этом степень снижения средних значений САД и ДАД за сутки, день и ночь на фоне терапии фозиноприлом была наиболее выраженной при исходно повышенном уровне ХС ЛПНП.

5. По данным проспективного наблюдения фозиноприл оказывал благоприятное влияние на процессы ПОЛ в мембранах эритроцитов (снижение уровня МДА, индекса МДА/ШО) и систему АОЗ (повышение активности СОД) у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией. Указанное влияние фозиноприла на систему АОЗ у данной категории больных возрастало с увеличением степени ожирения.

6. У больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией, по данным СМАД, выявлено нарастание пульсового АД, особенно в ночное время, ухудшение процессов ремоделирования миокарда ЛЖ (повышение КДР ЛЖ, размеров ЛП), усиление процессов ПОЛ (повышение уровня ДК, МДА) и снижение активности ферментов АОЗ (супероксиддисмутазы) с нарастанием степени ожирения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая положительное влияние на офисное АД, параметры СМАД, процессы ремоделирования миокарда левого желудочка, состояние липидного обмена и мягкий пролонгированный гипотензивный эффект по данным проспективного наблюдения, фозиноприл может быть рекомендован как эффективный препарат для длительной терапии больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

2. Выявленные кардиопротективный (снижение массы миокарда левого желудочка, конечно-систолического и конечно-диастолического размера левого желудочка) и антиоксидантный (снижение уровня МДА, индекса МДА/ШО) эффекты фозиноприла у пациентов АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией дают основание рекомендовать препарат у данной категории больных с целью ранней профилактики поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений.

3. Учитывая большую информативность СМАД в плане достижения целевого АД, следует рекомендовать обязательное использование данного метода исследования у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС наряду с офисными измерениями АД.