Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов

Никитина, Ирина Леонидовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Никитина, Ирина Леонидовна Волгоград 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов

на правах рукописи

Никитина Ирина Леонидовна

ПОИСК И ФАРМАКОЛОГИЯ НОВЫХ ИНДУКТОРОВ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОВ

14.00.25 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград - 2004 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Евгений Константинович Алёхин

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, чл.-корр. РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Александр Алексеевич Спасов

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Михаил Дмитриевич Гаевый

доктор медицинских наук, профессор

Владимир Александрович Мышкин

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Защита диссертации состоится « 27 » апреля 2004 г. в «....» часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 400066, Волгоград, ул. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан «... » марта 2004 г. Ученый секретарь

диссертационного совета А. Р. Бабаева

Актуальность темы

Проблема детоксикации как одна из глобальных проблем медицины, по значимости далеко превосходящая потребности частных задач фармакологии, до сих пор далека от решения. Особенно слабо разработаны фармакологические аспекты регуляции монооксигеназной ферментной системы (МОС), ключевым звеном которой является суперсемейство гем-тиолатных ферментов - цитохромов Р-450 (Р450), осуществляющих катаболизм эндогенных биологически активных веществ и ксенобиотиков.

Образовавшийся разрыв между уровнем знаний по физиологии МОС и способам фармакологической коррекции её активности стал особенно ощутим в последние десятилетия. Стремительно растет объём информации о влиянии ксенобиотиков, в том числе и лекарств, на активность МОС, однако до настоящего времени нет отдельного фармакологического класса индукторов монооксигеназ. В то же время этот феномен давно и хорошо изучен, его относят к разряду приспособительно-адаптивных реакций, сформировавшихся в результате длительных эволюционных процессов и направленных главным образом на детоксикацию организма [Pelkonen О., 1998; Ne-bert D.W., Dieter M.Z., 2000; Nelson D.R., 2002].

Группа индукторов, используемых в клинике с целью регуляции гомеостаза и повышения детоксицирующих свойств печени, крайне малочисленна. Родоначальник этого класса фенобарбитал (ФБ) и сегодня остается наиболее применяемым средством [Саратиков АС. и соавт., 2002]. Появление флумещшола (зиксорина) и бензобар-битала (бензонала) существенно не изменило представлений о фармакологии модуляторов МОС. Не внесло принципиально нового и изучение индуцирующих свойств кордиамина, уступающего классическому ФБ. Кроме того, все известные корректоры МОС - вещества широкого спектра действия, внутри которого активация Р450 не является ведущей, а высокая токсичность и ряд серьезных побочных эффектов существенно затрудняют их применение [Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1993; Ахмеджа-нов P.P., 2001]. Необходимы новые эффективные низкотоксичные индукторы, способные оказывать хотя бы относительно избирательное Р450-стимулирующее действие. Поэтому возрождение интереса к препаратам данного класса не случайно. Так, недавно разработана методология скрининга и проведен масштабный поиск индукторов цитохромов Р450 среди ациклических и гетероциклических производных мочевины [Ахмеджанов P.P., 2001; Новожеева Т.П., 1998; Саратиков А.С. и соавт., 2002]. Если до недавнего времени индукторы использовали, в основном, для лечения гиперби-лирубинемий различной этиологии (синдром Клиглера-Найара, Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, гемолитическая болезнь новорожденных и др.), то

в настоящее время появились пер

тешшального применения [Ковалев И.Е., Румянцева И.Е., 2000; Габдуллина Н.Т., 2001; Katakam P.V., 2000; Takeda К., 2000; Tesfaigzi Y., 2001; Islam M. et al., 2002; Roman R.J., 2002]. Таким образом, отчетливо определились фармакотералевтические ниши индукторов МОС, но существующие препараты единичны и не вполне удовлетворяют запросам клиники. Серьёзно осложняет проблему неразработанность единых патогенетически обоснованных принципов терапии ферментиндуцирующими средствами.

Дефицит индукторов МОС особенно ощутим в гепатологии. Депрессия Р450 существенно осложняет фармакотерапию, ведет к снижению резистентности к экзо- и эндотоксинам, дисфункции гуморальных регуляторных механизмов и, в итоге, к усугублению патологических нарушений [Посохова Е.А., 1996; Murray M., 1992; Farrell G., 1999; Orellana M. et al., 2000]. Важно, что наиболее известные гепатопротекторы (сшшбинин, силибор, конвафламин, эссенциале, гептрал), устраняя цитолиз гепато-цитов, не улучшают их нарушенную детоксикационную функцию [Венгеровский А.И., Саратиков А.С., 1988; Бушма М.И. и соавт., 1999].

Не вызывает сомнений целесообразность применения индукторов в токсикологии при отравлении соединениями (включая лекарственные препараты), метаболиты которых менее токсичны, чем исходные вещества [Маркова И.В., 1999; Kalistc-Korhonen E. et al, 1990; Vitarius J.A. et al., 1995; Omiecinski C.J. et al, 1999]. Накоплен обширный * фактический - материал о перспективах использования индукторов при внепеченочной патологии: облучении, острой ожоговой токсемии, почечной недостаточности, псориазе, ревматоидном артрите, эндогенных интоксикациях различного генеза [Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1993]. Экспериментально обоснована целесообразность их профилактического и лечебного применения при ишемии печени [Грек О.Е. и соавт., 1993], гипокинезии, синдроме длительного сдавления [Рахматул-лаев Ф.Х., Хакимов 3.3., 2001], язвенной болезни желудка [Якубов А.В. и соавт., 1997], показана эффективность в терапии пневмонии [Усманов Р.И. и соавт., 1988], туберкулеза и ряда других инфекционных заболеваний [Межебовский В.Р., 1990; Мухтаров Д.З., 1998]. Обозначены перспективы для коррекции МОС-тропных эффектов полихлорированных углеводородов [Габдуллина Н.Т., 2001], повышения эффективности противоопухолевых препаратов [Богуш Т.А. и соавт., 2001].

Таким образом, проблема поиска модуляторов МОС, несомненно, актуальна. В качестве источника особенно интересен класс азолов. Показано, что азот ароматического гетероцикла, вследствие наличия у него неподеленной пары электронов, способен формировать связь с железом гема Р450, тем самым регулируя активность МОС [Murray M., Wilkinson C.F., 1984], а большинство известных индукторов фенобарби-

талового типа - азотсодержащие гетероциклы [Саратиков А. С. и соавт., 2002].

Цель исследования

Поиск модуляторов МОС среди оригинальных производных бензимидазола и ксантина. Характеристика фармакологического профиля МОС-стимулирующего эффекта и экспериментальное обоснование эффективности нового индуктора 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-1]ксантина (гепазана) в условиях патологии, сопрялсенной с синдромом снижения детоксицирующей функции печени.

Задачи исследования

1. Провести скрининг модуляторов монооксигеназной системы печени среди оригинальных производных азолов (тиетанилбензимидазолов, тиетанилксантинов, дигидротиазолоксантинов) на модели «гексеналового сна». Охарактеризовать МОС - модулирующие свойства наиболее активных соединений.

2. Изучить связь «структура-активность» в ряду азольных производных и построить математическую модель для прогноза цитохром-Р450-модулирующей активности бензимидазолов и ксантинов.

3. Исследовать профиль индукции МОС под действием 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-1]ксантина (Х-68) и 1,3-диметил-8-бутокси-7-(тиетанил-3)ксантина (Х-191).

4. Экспериментально обосновать эффективность 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-1Г|ксантина (гепазана) как нового корректора МОС при остром токсическом гепатите, обратимом подпеченочном и В1гутрипеченочном холестазах, гемолитической викасоловой гипербилирубинемии новорожденных крысят и модели инфекционной эндотоксемии.

5. Дать первичную токсикологическую характеристику и оценить основные фармакологические свойства 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-{]ксантина (Х-68, гепазана), сопряженные с эффектом индукции МОС (иммуно-тропная, антигипоксическая, антиоксидантная активность)

Научная новизна

Критериям научной новизны соответствует вся совокупность результатов проведенного исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена способность модулировать активность цитохромов Р-450 у ряда оригинальных бензимидазолов и ксантинов, среди которых найдены соединения, обладающие выраженным цитохром-Р450-модул1грующим эффектом, сравнимым или превосходящим эффект эталонных

модуляторов МОС. На основе результатов скрининга построена математическая модель, позволяющая прогнозировать направленность эффекта азолов на Р450.

Установлено, что наиболее активными модуляторами МОС являются соединения Х-241, Х-111/1, вызывающие Р450 - ингибирующий эффект, а также 6,8-диметил-2-пиперидшюметил-2,3-дигидротиазоло[2,3-[]ксантин (Х-68; гепазан) и 1,3-диметил-8-бутокси-7-(тиетанил-3)ксантин (Х-191), проявляющие стабильные Р450-индуцирующие свойства, сравнимые с эффектом референтного индуктора бензонала, а по ряду характеристик превосходящие его.

С помощью иммунохимических и биохимических методов исследования впервые дана характеристика изоферментного профиля Р450-индуцирующего эффекта соединений Х-68 (гепазан) и Х-191. Показано, что они является типичными индукторами фенобарбиталового типа.

Получены данные о выраженной МОС-корригирующей активности гепазана при остром тетрахлорметановом токсическом гепатите, обратимом подпеченочном и внутрипеченочном холестазе, при воздействии эндотоксина; показана высокая эффективность перинатальной профилактики гепазаном гемолитической гипербилирубине-мии новорожденных крысят. Дана сравнительная характеристика лечебного и профилактического эффекта гепазана с эталонным индуктором МОС бензоналом.

Новым является установление возможности корригировать гепазаном повышение токсичности некоторых лекарственных средств, вызванное эндотоксином, а также выявление синергидного характера взаимодействия гепазана и дексаметазона в отношении МОС при эндотоксемии. Впервые изучены антигипоксические, антиоксидант-ные, иммунотропные свойства гепазана, дана его первичная токсикологическая характеристика.

Научно-практическая значимость работы

Найден новый низкотоксичный индуктор МОС фенобарбиталового типа - ге-пазан (6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-1]кса11Тин)> который, в отличие от производных барбитуровой кислоты, лишен седативного действия и превосходит их по терапевтическому индексу.

Обоснована возможность применения гепазана в качестве средства, усиливающего процессы детоксикации в организме, в терапии синдромов под- и внутрипече-ночного холестаза, неконыогированной гипербилирубинемии новорожденных, токсического гепатита и инфекционной эндотоксемии.

Токсикологическая характеристика гепазана, а также комплексная оценка антитоксической, антигипоксической, антиоксидантной и иммунотропной активности

нового индуктора обосновывают перспективность его дальнейших исследований. Результаты работы представляют комплекс доклинических испытаний потенциального лекарственного средства «гепазан».

На основе изученной связи «структура - МОС-индуцирующая активность» в ряду новых тиазолов и тиетанов на основе бензимидазола и ксантина построена математическая модель, которая может быть использована для направленного синтеза соединений с Р450-регуляторными свойствами и внеэксперименталъного прогноза активности азолов в отношении монооксигеназ печени. Основные положения, выносимые на защиту

1. Тиазолы и тиетаны на основе бензимидазола и ксантина - класс соединений с выраженным разнонаправленным Р450-регуляторным эффектом.

2. Гепазан - 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2>3-1]ксантин -новый оригинальный индуктор МОС фенобарбиталового типа, отличающийся от производных барбитуровой кислоты отсутствием седативного действия, бимодальности эффекта и существенно превосходящий их по терапевтическому индексу.

3. Применение гепазана эффективно при патологии печени, сопряженной с депрессией монооксигеназной системы, - остром токсическом гепатите, под - и внутрипеченочном холестазе. Гепазан адекватно корригирует детоксицирую-щую функцию печени и проявляет умеренные гепатопротекторные свойства.

4. Перинатальное профилактическое введение гепазана предупреждает развитие викасоловой гипербилирубинемии новорожденных крысят.

5. Гепазан обеспечивает эффективную коррекцию угнетения активности МОС при воздействии эндотоксина и нормализацию повышенной токсичности некоторых лекарственных средств в условиях супрессии МОС эндотоксином.

6. Сочетанное использование дексаметазона и гепазана, в отличие от комбинации с бензоналом, обеспечивает синергидную протекцию МОС при экспериментальной эндотоксемии.

7. Гепазан повышает устойчивость организма к острой гипобарической гипоксии, обладает умеренной антирадикальной и иммуномодулирующей активностью и не проявляет мутагенных свойств.

Апробация работы

диции» (С-Пб, 1999) и «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000), Всероссийской научно-технической конференции «Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве» (Ниж. Новгород, 2000), научно-практической конференции "Актуальные вопросы иммунореабилитации больных" (Тюмень, 2000), Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000), 3-ем Российском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2001" (Санкт-Петербург, 2001), V Всероссийской конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения" (Пенза, 2001), V международном Симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Чолпон-Ата, 2001), VIII и IX Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002), III Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке»» (Томск, 2002), II съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), IV Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2003).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 44 работы, получено 3 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, иллюстрирована 63 рисунками, содержит 47 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 253 отечественных и 535 зарубежных источника литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Эксперименты проведены на 1100 неинбредных половозрелых крысах, преимущественно самцах, массой 160-240 г, 6000 половозрелых мышах-самцах массой 18 - 22 г, полученных из питомников лабораторных животных филиала «Иммунопре-парат» ФГУП НПО «Микроген» МЗ РФ (Уфа), УФНИИ медицины труда и экологии человека и Новосибирской государственной медицинской академии; 84 пятидневных крысят обоего пола, выращенных в виварии БГМУ.

Все манипуляции с лабораторными животными проводили согласно требова-

ниям, изложенным в Международных рекомендациях по использованию животных в биологических и медицинских исследованиях (1986).

К скринингу были представлены 198 оригинальных производных бензимидазо-ла и ксантина, синтезированных на кафедре фармацевтической химии БГМУ1. Соединения разводили ex tempore в 2% крахмальной взвеси и вводили в желудок в диапазоне доз 0,5 - 200 мг/кг двукратно с интервалом 24 ч.

Влияние на монооксигеназную систему печени2.

Микросомальную фракцию печени получали путем дифференциального центрифугирования по методу A.Y.H. Lu, W. Levin (1972) или S.A. Kamath, K.A. Narayan (1972) Содержание цитохромов Р450 и b5 в мюеросомальной фракции определяли по методу Т. Оmura и R. Sato (1964) на двулучевом спектрофотометре «Hitachi 556» (Япония) или SPECORD «Carl Ceiss M400». Количество гемопротеидов рассчитывали на мг микросомального белка, который определяли по методу О. Lowry (1968). Активность NADPH-цитохром Р450-редуктазы оценивали по восстановлению цитохро-ма С по методу А.Н. Phillips и R.G. Langdon (1962) с использованием спектрофотометра «Hitachi 556» (Япония). Иммуноблотт-анализ выполнен по методу Н. Towbin (1979) с первоначальным электрофоретическим разделением микросомальных белков по описанию U.K. Laemmli (1970) и последующей преципитацией с моноклональны-ми антителами мыши: анти-CYPlAl (клон 14Н5) и анти-СУР2В1 (клон 12С10). Каталитическую активность изоэнзимов Р450 исследовали, по скорости О-деалкилирования алкоксирезоруфинов [Burke M.D., Mayer R.T., 1983]; 6-гидроксилирования хлорзоксазона [Lucas D. et al., 1993], длительности мидазоламово-го и альпразоламового сна [разработаны в нашей лаборатории]. Гексеналовый сон (ГС) использован как общепринятый скришшговый тест, позволяющий косвенно судить об активности МОС. [Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1999]. По тесту хлорал-гидратного сна [Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1999] косвенно судили об активности ферментов II фазы биотрансформации (уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы - УДФГТ).

Влияние на центральную нервную систему изучали с помощью теста «открытое поле» [Вальдман А.В., Пошивалов В.П., 1984] в модификации [Атрошенко О.Н. и соавт., 1999].

Острая и хроническая токсичность. Средняя эффективная доза. Острую токсичность исследовали на неинбредных мышах и крысах по методу J. Litchfield и F. Wilcoxon в модификации [Прозоровский В.Б., 1962]. Среднюю эффективную дозу

1 Соединения синтезированы дф.н. Халиуллиным Ф.А., к.ф.н. Клен Е.Э. и к ф.н. Мавзютовым В.Р. г Часть экспериментов выполнена на базе Института молекулярной биологии и биофизики СО РАМН (г. Новосибирск)

(EDso), терапевтический индекс (Т,) оценивали по методу В.Б. Прозоровского (1994). Хроническую токсичность изучали согласно Методическим рекомендациям по изучению общетоксического действия фармакологических средств (М., 1997), цитогене-тическуто активность Х-68 - в микроядерном тесте на неинбредных мышах-самцах по алгоритму, описанному в Методических рекомендациях по оценке мутагенных свойств фармакологических средств (М., 1998).

Методы оценки фармакологических эффектов, сопряженных с МОС-модулирующей активностью. Иммунотропные свойства оценивали по количеству антителобразующих клеток в селезенке мышей методом N. Jerne, A. Nordin (1963) в модификации H.S. Cunningham (1965), выраженности гиперчувствительности замедленного типа к эритроцитам барана [Bloksma N. et al., 1979], поглотительной (в отношении микросфер латекса) и метаболической (в НСТ-тесте) активности фагоцитов [Brock van den P.I. et al., 1988-1989; Шубич М.Г., Медникова В.Г., 1978 в модификации B.C. Нагоева, 1983]). Мембранотропные эффекты изучали в тестах осмотической [Waugh Т., Asherman E., 1938; модификация Н.Л. Василевской (1955)] и кислотной [Гительзон И.И., Терсков И.А., 1959] резистентности эритроцитов, антиоксидантные свойства - по хемилюминесценции (ХЛ) сыворотки крови и печеночного гомогената [Фархутдинов P.P., Лиховских ВА., 1995]. Различные виды острой гипоксии моделировали согласно Методическим рекомендациям по экспериментальному изучению препаратов,- предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств (М., 1990).

Экспериментальные модели патологических состояний. Ферментиндуци-рующая активность соединений изучена на экспериментальных моделях, сопряженных с синдромом снижения детоксицирующей функции печени: тетрахлорметановом токсическом гепатите, обратимом подпеченочном холестазе, внутрипеченочном холе-стазе, индуцированном а-нафтилизотиоцианатом (АНИТ), викасоловой гипербилиру-бинемии новорожденных крысят [Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1999] и на фоне введения эндотоксина синегнойной палочки (штамм РА-7 [выделен, очищен и химически верифицирован в лаборатории анатоксинов филиала "Иммунопрепарат" ФГУП «Микроген» МЗ РФ, Уфа]).

Связь «структура-активность» (ССА) производных азолов изучена с помощью компьютерной системы «SARD3» (Structure-Activity Relationship & Design Ver. 2.0, Научно-исследовательский технологический институт гербицидов, г. Уфа).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 5.0 (StatSoft, USA) и Excel 2000 (MS Office 2000, USA). Алгоритм

3 Программа любезно предоставлена дх.н, профессором Л А. Тюринон (НИИ гербицидов, Уфа)

статистического анализа включал следующие основные этапы: 1. определение нормальности распределения (с использованием показателей асимметрии, эксцесса, критерия Колмогорова-Смирнова); 2. расчет базовых статических показателей, характеризующих вариационные ряды (среднее арифметическое значение, М; стандартная ошибка средней арифметической, т; варианса (дисперсия), S2 ; среднее квадратиче-ское отклонение (стандартное отклонение), s; медиана, Me; 25%, 75% квартили; доверительный интервал при уровне значимости р=0,05). 3. Однофакторный дисперсионный анализ (проводился, если совокупность данных подчинялась законам нормального распределения и дисперсии всех выборок были равны; F-критерий) или тест Краскела - Уоллиса (проводился, если совокупность данных не подчинялась законам нормального распределения; Н-критерий). 4. Оценка достоверности статистических показателей: расчет критерия Стьюдента для независимых выборок (t) - при сравнении не более 2 экспериментальных групп; критерия Стьюдента для множественных сравнений — поправка Ньюмена-Кейсла (q) - при сравнении 3-х и более экспериментальных групп; при распределении вариант, отличном от нормального,.- U-критерия Манна-Уитни и Q-критерия Данна [Гланц С, 1999].

Результаты исследования и их обсуждение

Поиск модуляторов МОС проведен среди 198 производных тиазолов и тиета-нов на основе бензимидазола и ксантина, базовые формулы которых представлены на рис. 1. В качестве скринингового теста использована модель «гексеналового сна», информативность и экономичность которой позволяют рассматривать ее как одну из основных для проведения масштабных исследований подобного рода [Ахмеджанов P.P., 2001; Новожеева Т.П., Саратиков А.С., 1999].

р со- „Хх^ 1 0 R I I>s 1 1 XXV 1 OS-

ТБИ ТК ДГТК Другие

Рис. 1 Базовые химические структуры исследованных соединений

ТБИ - тиетанилбензимидазолы (п=47), ТК - тиетанилксантины (гг=102), ДГТК - ди-гидротиазолоксантины (п=31), другие - прочие ксантины и бензимидазолы (п=18)

Результаты скрининга по тесту ГС показали, что соединения классов ТБИ, ТК и ДГТК неоднозначно влияют на МОС, что в целом характерно для большинства азольных производных. Найдено 30 индукторов и 57 ингибиторов МОС, вызывающих

хотя бы в одной из доз достоверную модуляцию Р450. Среди них 56 соединений оказывали значимое однонаправленное влияние на Р450 в обеих дозах.

Учитывая возможность воздействия на ГС не только путем модуляции метаболизма гексенала на Р450, но и через центральную нервную систему (при наличии психостимулирующего или седативного/снотворного эффекта у вещества), МОС-активные азолы протестированы на модели «барбиталового сна» [Гацура В.В , Сара-тиков А.С., 1977], позволяющей дифференцировать эти механизмы. Соединения вводили внутрижелудочно по схеме, аналогичной таковой на модели ГС, в одной из доз (5 или 50 мг/кг), наиболее выражение изменяющей его длительность. 17 соединений из 56 (30%) достоверно модулировали длительность барбиталового сна или время засыпания мышей и далее не изучались. Среди оставшихся 39-и производных у 28, проявляющих сходный по выраженности эффект, был изучен диапазон МОС-модулирующих доз, что продиктовано необходимостью исключения инверсии или угасания эффекта с изменением дозы. Соединения вводили по прежней схеме в дозах 0.5, 100 и 200 мг/кг. Эффект большинства веществ с изменением дозы утрачивался или инвертировался. Лишь 5 индукторов: Л-78 (ТБИ), Х-191 (ТК), Х-202 (ДГТК), X-215 (ДГТК), Х-68 (ДГТК) и 3 ингибитора: Л-64 (ТБИ), Х-111/1 (ксантин) и Х-241 (ДГТК) оказывали достаточно стабильное действие в широком диапазоне доз.

Для подтверждения факта индукции МОС в печени мышей-самцов определено содержание цитохромов Р450 и Ь5. Анализ проводили через сутки после последнего введения соединений (внутрижелудочно двукратно 50 мг/кг). Все испытанные вещества не влияли на количество Ь5 в печени и повышали Р450, однако статистически значимая разница по сравнению с контролем обнаружена только в группах мышей, получавших Х-191, Х-68 и Х- 215.

Все азолы, кроме Л-78, Х-215, Х-191, Х-241, DL5o которых не удалось определить из-за невозможности достижения доз, вызывающих гибель мышей, и Л-64 (малоопасного соединения), по классификации ГОСТ 12.1.007-76 отнесены нами к III классу опасности

Учитывая, что флюктуация активности МОС во времени - одна из наиболее общих характеристик МОС-тропных средств, а вещества, оказывающие стойкий однонаправленный эффект, единичны [Щербаков В.М., Тихонов А.В., 1995], дополнительно была оценена динамика ГС (1, 3, 5 и 8 сутки) после введения азолов в дозах, вызывающих наибольшую индукцию/депрессию микросомальных ферментов. Эффект практически всех соединений, независимо от характера модуляции МОС, на 3-й сутки после введения ослабевал. Объяснить подобный феномен достаточно сложно -фактов снижения активности МОС на 3-й сутки после введения индукторов не описа-

но. Вероятно, этот феномен связан с включением гормональных компенсаторных механизмов регуляции Р450 в ответ на введение азолов. Поскольку экспрессия ФБ-индуцибельных генов Р450 регулируется некоторыми эндокринными факторами (ггаококортикоидные, половые и тиреоидные гормоны) [Honkakoski P., Negishi M., 1998], а контроль над генами осуществляется посредством ядерных рецепторов к стероидным гормонам, возможно наличие интерференции между ФБ-индуцирующими стимулами и эндокринными.факторами, вызванной взаимодействиями ядерных рецепторов [Honkakoski P. etal., 1998].

Таким образом, проведенный в ряду оригинальных производных бензимидазо-ла и ксантина скрининг позволяет охарактеризовать их как класс веществ с выраженным разнонаправленным МОС-модулирующим действием. Данные, полученные на этом этапе, были использованы для проведения исследований по изучению связи «структура - МОС-модулирующая активность» в ряду новых производных азолов и позволили сделать вывод о целесообразности дальнейшей характеристики МОС-активирующего эффекта ДГТК Х-68 и ТК Х-191, которые не только повышали каталитическую активность Р450 в широком диапазоне доз и вызывали значимую, стойкую индукцию МОС, но и увеличивали содержание Р450 в печени интактных животных.

ССА изучена с помощью системы компьютерного моделирования «SARD» [Кадыров Ч.Ш. и соавт., 1989]. Из 198 изученных соединений сформировано три альтернативных класса МОС-тропных средств: «индукторов», «индифферентных» и «ингибиторов». Критерием разделения на классы служила статистически значимая разница длительности ГС контрольных и опытных групп животных. На основе двух первых классов был образован массив обучения системы «SARD» и построен ряд экспериментальных моделей, различающихся степенью распознавания тестируемых структур. Принадлежность структур массива обучения к альтернативным классам определялась на основании двух алгоритмов, реализованных в «SARD»: «геометрия» и «голосование». Наиболее высоким процентом распознавания структур массива обучения характеризовались три модели (М-1, М-2 и М-3) (табл. I).

Проверку их корректности осуществляли путем прогнозирования активности серии соединений - производных азолов с известным влиянием на МОС. Для этого использованы индукторы МОС: омепразол [Diaz D. et al., 1991], кофеин [Ayalogu E.O. et al., 1995], пимозид [Desta Z. et al., 1998], ФБ [Waxman D.J., Azaroff L, 1992], K-134 [Сибиряк СВ., 1996], ДГТК Х-68, ДГТК Х-126 и ТК Х-103-2; а также ТК МВ-14 и X-158, ТБИ Л-16, Л-95 и Л-84 и бендазол, не проявляющие, по нашим далшым, МОС-модулирующих эффектов.

Таблица 1

Характеристики моделей распознавания индукторов МОС

Массив обучения Прогнозируемая

Параметры серия

М-1 М-2 М-3 М-1 М-2 М-3

Количество соединений. всего • 46 46 48* 14 14 12*

индукторов 17 17 18 8 8 7

индифферентных 29 29 30 6 6 5

Число признаков в решающем наборе 19 16 18 - - -

Распознавание, %

по алгоритму «голосование» всего массива 86 80 81 72 81 78

индукторов 100 88 83 62 62 57

индифферентных 72 72 80 83 100 100

по алгоритму «геометрия» всего массива 96 85 89 66 81 85

индукторов 100 88 88 50 62 71

индифферентных 93 82 90 83 100 100

Примечание: * - М-'З включала в массив обучения Х-68 и Л-84, которые не вошли в прогнозируемую серию на этой модели.

Прогноз активности азолов in silico в основном совпал с данными литературных источников и получешгыми нами в эксперименте. Так, омепразол был отнесен к индукторам по всем трем моделям, тогда как кофеин верно идентифицирован лишь по алгоритму «геометрия» на М-3. Результаты распознавания этих соединений особенно интересны, если учесть, что оба препарата известны как индукторы CYP1A [Ayalogu Е.О. et al., 1995; Diaz D. et al., 1991]. Массив обучения «SARD» был сформирован по результатам ГС на мышах, т.е. по влиянию соединений преимущественно на Сур2Ь. Данных, касающихся влияния омепразола на Сур2Ь, не описано. В то же время известно, что кофеин в больших дозах способен вызвать индукцию CYP2B [Ayalogu Е.О. et al., 1995]. Однако в экспериментах нами показано, что омепразол (5 мг/кг) вызывает статистически значимое укорочение ГС, в то время как кофеин не приводит к изменению его длительности ни в одной из изученных доз (5 и 50 мг/кг). Это подтверждает корректность прогнозов М-2 и М-3.

Азолы Х-68, Х-103-2 и К-134 идентифицированы как активные по всем'трем моделям. В группе нераспознанных соединений оказались ФБ, пимозид (М-1, М-2 и М-3) и дибазол (М-1). Для ФБ результаты прогноза закономерны: он, хотя и является классическим индуктором МОС, относится к качественно иному классу соединений -производным барбитуровой кислоты. А отсутствие прогнозируемой активности у пи-мозида, вероятно, связано с его преимущественным влиянием на CYP3A4 [Desta Z. et

al., 1998].

Учитывая результаты распознавания прогнозируемой серии по М-2 и М-3, для прогноза активности производных азолов в отношении Сур2Ь мышей целесообразно использовать 3 компонента распознающего комплекса: оба алгоритма М-2 и алгоритм «геометрия» М-3.

Анализ влияния отдельных элементов строения азолов на активность МОС проводили, учитывая коэффициент информативности субструктур. Показано, что для производных ксантина и бензимидазола, проявляющих свойства индукторов МОС, характерно наличие в структуре 3,7-замещённого пуринового цикла, содержащего в составе заместителей третичный азот, 2,3,6-замещённого пурина в составе дигидро-тиазоло[2,3-1]пурина, морфолина, пиперидина, пергидроазепина или бензимидазоль-ного цикла, содержащего вторичную аминогруппу.

Для каждой структуры анализируемых классов рассчитан вклад фрагментов ее строения с учетом их взаимовлияния в проявление эффекта. Это позволило определить очередность замены синтонов для химической модификации структур с целью максимального приближения к расчетному гипотетическому эталону индукторов МОС. Выбор базовой структуры для модификации зависел от уровня ее ранга, что в многомерном пространстве признаков выражается как расстояние до эталона. Наиболее высоким рангом обладал 3-метил-8-морфолинил-4)-7-(тиетанил-3)-ксантин (I). В табл. 2 приведены количественные оценки влияния некоторых его фрагментов на проявление активности.

На основе этих данных алгоритмически выявлены возможные варианты модификации структур. Подбор взаимозаменяемых синтонов осуществлен исходя из рассчитанного для М-2 перечня оценок информативности претендентов в РНП. Химические фрагменты, использованные при дизайне новых структур, представлены в табл. 3Л Схема модификации I показана на рис. 2.

Высокая степень сродства I к эталону подтверждается результатами расчётов координат структур, сгенерированных in silico. Лишь VI обладает рангом более высоким, чем базовая структура. В остальных случаях удалённость от эталона по результатам прогнозов возрастает в ряду V, II, IV, VII, III. Тем не менее все структуры идентифицированы как активные, хотя, безусловно, соответствие этих данных действительности должно быть подтверждено in vivo.

Таким образом, на основе изучения ССА в ряду индукторов МОС, производных ТБИ, ТК и ДГТК сформирована. база данных, информация из которой может быть использована с целью: 1) прогноза влияния производных бензимидазола, ксан-тина и дигидротиазолоксантина на активность 2) определения приоритетных

направлений синтеза соединений с МОС-индуцирующим эффектом в ряду производных азолов.

Таблица 2

Элементы матрицы определения очередности замены фрагментов структуры

Очередность замены Исходный фрагмент Информативность

исходного -фрагмента исходного фрагмента в составе диад исходного фрагмента в составе триад достигнутая исходным фрагментом

тах пйп тах пйп тах' пйп

1 -СН2ы*-2 -0,054 0,011 -0,054 0,054 -0,091 0,054 -0,091

2 -в- 0,076 0,011 0,011 -0,058 -0,091 0,076 -0,091

3 Нм3 -0,056 -0,044 -0,044 0,091 0,091 0,091 -0,056

4 -о- 0,146 0,069 0,069 0,156 0,156 0,156 0,069

5 >с=о -0,156 0,091 0,05 0,158 0,05 0,158 -0,156

6 -0,054 0,05 -0,054 0,158 -0,054 0,158 -0,054

7 -ш- -0,044 0,091 0,091 0,158 0,158 0,158 -0,044

8 -снз -0,228 -0,022 -0,026 0,188 -0,026 0,188 -0,228

Примечание: 1 - очередность замены определена на основе критерия пиптах теории игр (Кадыров Ч.Ш. и соавт., 1989), т.о. в первую очередь заменяются фрагменты, имеющие минимальную информативность в данном столбце; 2 - метиленовая группа при гегероатоме;3 - Н при гетероатоме.

Таблица 3

Оценки информативности синтонов, использованных при дизайне

Наиболее перспективными среди 56 выявлетшх модуляторов МОС оказались 2 соединения - 6,8-диметил-2-гашеридинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-1]ксантин (лабораторный шифр Х-68) и 1,3-диметил-8-бутокси-7-(тиетанил-3)ксантин (лабораторный шифр Х-191), эффект которых сравнили с бензоналом. Как показывают работы последних лет, бензонал - препарат, наиболее часто применяемый в клинике с целью направленной стимуляции МОС [Байбекова Е.М., Султанова Л.И., 1990; Даминов Т.А., Ахмедова Д.И., 1990; Махмудов ОС. и соавт., 1989; Хакимов 3.3., 1989; Ново-жеева Т.П., 1998]. Кроме того, он существенно превосходит классический индуктор ФБ по выраженности индуцирующего эффекта [Бакибаев А.А. и соавт., 1995; Сарати-ков А.С. и соавт., 2002].

Рис. 2 Дизайн структур с прогнозируемой МОС-индуцирующей активностью. Базовая структура I с указанием очередности замены ее фрагментов изображена в центре; стрелки с арабскими цифрами указывают направления дизайна, по которым осуществлено трансформирование; в структурах на периферии прямоугольником выделен модифицированный фрагмент.

Изучены средняя эффективная доза, «терапевтический», индекс, динамика МОС-активирующего эффекта, выраженность индукции при курсовом (5 и 10 дней) введении, содержание Р450 и Ь5 в микросомальной фракции печени. Х-68, Х-191 и бензонал вводили двукратно в желудок неинбредным мышам-самцам в эквимолярных и эквитоксических дозах: 1/100, 1/20 от РЬчп (табл. 4).

Таблица 4

Показатели БЬзо, ЕБзо, Т;, эквитоксические, эквимолярные дозы Х-68, Х-191 и бензо-

нала

Соединение ъи„ р (-ъп Лп, <ц) ъ Эквитоксические дозы, мг/кг Эквимолярные дозы, мг/кг

1/100' 1/20 £15»

Х-6Н 760,0 (575,7+1003,2) 1,3 (0,3-2,3) 584,6 7,6 38,0 35,0

Х-191* (>2750) 27,4 (9,0+45,4) - - - 33,8

Бензопил 192,6 (118,2+267,1) 4,1 (0,8+7,4) 46,9 1,9 9,6 35,0

Примечанне: * - ЙЬи не определена из-за низкой токсичности вещества

По результатам сравнения, проведенного на мышах-самцах, было заключено, что в эквимолярных дозах эффект Х-68 сравним с эффектом бензонала по влиянию на количество Р450 и Ь5, динамике и величине стимуляции МОС В случае применения эквитоксических доз Х-68 существенно превосходит бензонал как по силе индукции МОС (рис 3). так и по её длительности; более того, в 1/100 от Б1_50 на 4-ые сутки бензонал вызывает депрессию МОС, что не свойственно для Х-68. Увеличение кратности введения Х-68 не сказывается на величине индукции МОС, тогда как под действием бензонала это приводит к достоверному росту стимулирующего эффекта Несомненным преимуществом Х-68 является значительно больший Т„ превосходящий бензонал в 12,5 раз, отсутствие бимодальности эффекта и гипноседативного действия.

1,66 1,53 1,40 1,28 1,15 1.02 о.еэ 0,77 0,64 0,51 0,38 0,26 0,13 ООО

1. 2*

я * 0 0 я 1, I: и' !]

0, 1 0, ■6*

0, :1 1 • Ь-

"Е 1.1 и - и

р.

I ±1 96*1,От □ ±1,0«т а М

Контроль Х-68 35 Х-68 7 Бензонал Бензонал Бензонал Х-191 34 мг/кг мг/кг 9.6 мг/кг 1,96мг/кг 35 мг/кг мг/кг

Рис 3 Влияние Х-191, Х-68 и бензонала на содержание цитохромов Р450 в микросомалъной фракции печени неинбредных мышей-самцов М - среднее арифметическое, ш - ошибка средней арифметической * - уровень значимости р< 0,05 для и-критерия Манна - Уитни при сравнении с контрольной группой

Учитывая, что среди 5 известных классов индукторов пока реально востребован только один - ФБ-подобные активаторы, важным этапом исследования являлось подтверждение с помощью прямых методов типа индукции азолов Для этого было оценено их влияние на содержание в печени опытных животных Р450, Ь5, активность КАБРЫ-цитохром Р450-редуктазы, дана иммунологическая характеристика индуцированных изоформ Р450 и исследована их каталитическая активность в отношении субстратов - маркеров

Оба соединения проявляют свойства индуктора ФБ-типа В микросомальной фракции гепатоцитов крыс они статистически значимо повышали содержание Р450 и

количество микросомалыюго белка, практически вдвое увеличивали активность NADPH-цитохром Р450-редуктазы и многократно - каталитическую активность CYP2B, 2С: пентоксирезоруфиндепентилазная и бензилоксирезоруфиндебензилазная активность микросом под влиянием Х-68 повышалась до 55 и 44 раз соответственно, под действием Х-191 -в 7 и4 раза, что является отличительными чертами ФБ-подобных стимуляторов (табл. 6). Взаимодействуя с микросомалъным Р450, оба соединения образуют спектрально регистрируемые ферментсубстратные комплексы II типа. Комплексирование с цитохромом, независимо от субстратной принадлежности, является необходимым условием для проявления МОС-индуцирующего действия ксенобиотиков [Образцов В.В. и соавт., 1992; Renuneг Н., 1972].

Каталитическую активность CYP3A изучали на мышах с помощью косвенных тестов альпразоламового и мидазоламового сна, разработанных нами. Оба ксантина в равной степени редуцировали время альпразоламового и мидазоломового сна, причем более сильное влияние, независимо от используемой дозы, оказывали на мышей, получавших альпразолам (табл. 5У

Таблица 5

Влияние Х-68, Х-191 на длительность альпразоламового сна мышей - самцов через сутки после последнего введения соединений

Группа Альпразоламовый тест Мидазоламовый тест

М±т s (мин), п р при сравнении с контролем М±т s (мин), п р при сравнении с контролем

Контроль 33,7±3,2 9.7 («И» • 40,1+4,2 12.5 (п=9)

Х-68 35 мг/кг 3,9±1,2 6,2 (п=8) PQ<0,01 22,1±3,0 8,6 (п=8) рд<0,01

Х-191 34 мг/кг 13,6+2,5 4,1 (п=8) PQ<0,05 21,1+2,6 7,9 (п=9) Pq<0,01

Х-6817 мг/кг 9,3 ±1,9 5,9 (п=10) Pq<0,01 27,0±3,1 8,3 (п=7) PQ<0,05

Н-критерий Краснела -Уоллиса Н (3, N= 35) = 24,408 р =0,0000 Н( 3,N= 33) = 13,341 р =0,0040

На основании этого, можно заключить, что Х-68 и Х-191 значительно повышают каталитическую активность сурЗА1, тогда как активность сур2С изменяется в меньшей степени, поскольку в метаболизме мидазолама у грызунов большой удельный вес имеет сур2С (гидроксилирование мидазолама, в отличие от альпразолама, не является специфичным для сурЗЛ у грызунов) [Perloff M.D. et al., 2000; Warrington J.S. et al., 2000].

Подобно ФБ, для исследуемых азолов характерна индифферентность в отно-

шении большинства токсикофицирующих изоформ Р450' CYP2E1 (что очевидно по результатам хлорзоксазоновой пробы) и CYP1A2 (отсутствие стимуляции метоксире-зоруфин-О-деметилазы, МРОД). Незначительная же активация CYP1A1 (рост активности этоксирезоруфин-О-деалкилазы, ЭРОД), сопоставимая с аналогичной активностью ФБ, не превышала двукратного уровня и достоверно не изменялась с повышением вводимой дозы (табл. 6). Кроме того, этот эффект сопоставим с действием других индукторов ФБ-типа (лоратадина) [Parkinson A. et al, 1992] и существенно уступает индукции CYP2B. Однако, в отличие от исследованных азолов, ФБ увеличивает экспрессию не только CYP1A1, но и CYP1A2, играющего важную роль в процессах ток-сификации ксенобиотиков и канцерогенеза [Meunier V. et al., 2000]. Таким образом, плеотропная индукция изоформ Р450 (CYP2B1/2, CYP3A1 и CYP2C с превалирующим влиянием в отношении CYP2B1/2 ) и активация Р450 NADPH-цитохром Р450-редуктазы свидетельствует о ФБ-подобном типе стимулирующего эффекта ДГТК X-68иТКХ-191.

Результаты, полученные при сравнительном фармакологическом анализе МОС-стимулирующих эффектов ДГТК Х-68 и ТК Х-191, свидетельствуют о наибольшей перспективности дальнейшего изучения ДГТК Х-68. Его отличает продолжительный, стабильный, надежно воспроизводимый МОС-активирующий эффект, характеризующийся большим (статистически значимым по сравнению с Х-191) ростом каталитической активности детоксицирующих изоэнзимов и общего содержания Р450, сохранностью индукции при курсовом введении. Кроме того, Х-68 превосходит бензо-нал в эквитоксических дозах и обладает существенно большим терапевтическим индексом. Поэтому мы сочли целесообразным все последующие исследования посвятить изучению МОС-активирующего эффекта Х-68, который получил рабочее название «гепазан».

Учитывая, что одним из главных недостатков основных «профессиональных» индукторов является различный по выраженности ЦНС-депрессорный эффект [Маркова И.В., 1993], а кордиамин проявляет аналептические свойства [Машковский М.Д., 2000], принципиальным'для нового индуктора является отсутствие значимых центральных эффектов. Исследование поведения животных, получавших гепазан, в тесте «открытое поле» позволило сделать заключение об отсутствии у гепазана влияния на ЦНС в широком диапазоне доз, что выгодно с точки зрения перспектив разработки на его основе нового лекарственного средства с детоксицирующим типом действия.

Углубленное изучение специфической ферментиндуцирующей активности предполагает исследование действия препарата в условиях депрессии МОС [Ново-жеева Т.П., Саратиков А.С., 1999]. Поскольку печень, являясь главной мишенью для

Таблица 6

Влияние Х-68 и Х-191 на ЭРОД, МРОД, ПРОД, БРОД и ПХЗ микросом печени крыс

м п/п Группа ЭРОД пкиолъ/мин/мг белка М± т У МРОД пкмоль/мин/мг белка М±т $ ПРОД пкмоль/мин/мг белка М±т $ БРОД пкмоль/мин/мг белка М±т ГХЗ нмоль/мин/мг белка М±т

1 Контроль 106,3 ± 8,8 24,9 (п=8) 129,6 ± 16,0 42,5 (п=7) 32,8 ± 2,6 7,3 (п=8) 117,4 ±9,3 24,5 (п=7) 0,96 ± 0,05 0,133 (п=6)

2 Х-68 35 ыг/кг 190,5 ±23,9 58,7 р<0,01 (п=6) 158,0 ± 11,7 32,9 (п=8) 1636,7 ± 288,7 763,8 р < 0,01 (п=7) 5165,9 ± 1018,6 2694,9 р <0,01 (п=7) 1,01 ±0,05 0,111 (п=б)

3 Х-191 34 мг/кг 161,6 ±5,8 15,4 р < 0,05 (п=7) 169,9± 7,7 20,4 (п=7) 240,6± 20,5 54,3 р < 0,05 (п=7) 506,3±72,1 190,7 р < 0,05 (п=7) 0,77±0,10 0,250 (п=6)

4 Х-68 17 мг/кг 178,9 ±9,8 25,9 р < 0,05 (п=7) 137,6 ±9,6 25,4 (п=7) 420,4 ± 75,3 213,1 р<0,01 (п=8) 442,6 ±51,1 135,3 р < 0,05 (п=7) 0,90 ± 0,07 0,181 (п=6)

Н-критерий Краснела -Уоллиса Н(3, N=28) = 15,9 р =0,001 Н ( 3, ЛГ= 29) = 4,81 р =0,19 Н(3, N=30) = 25,1 р =0,0000 Н(3, N=28) = 22,94 р =0,0000 Н(3, N=24) = 4,543 р =0,2085

Примечание. В таблице приведены: среднее арифметическое значение (М) ± стандартная ошибка средней арифметической (ш); в среднее квадра-тическое отклонение; п-количество животных . * - уровень значимости р указан для (^-критерия Данна при сравнении с контрольной группой. ЭРОД-7-этоксирезоруфин-0-деэтилазная активность, МРОД-7-метоксирезоруфин-О-деметилазная активность, ПРОД-7-пенгоксирезоруфин-О-депентилазная активность, БРОД-7-бензилоксирезоруфин-О-дебензилазная активность (пкмоль/мин/мг белка), ГХЗ-хлорзоксазонгидроксилазная активность (нмоль/мин/мг белка).

лнпофильных ксенотоксинов, служит основным депо Р450, вполне логично, что патология гепатобилиарной системы наиболее часто ведет к снижению ее детоксицирую-щей функции, а экспериментальные модели поражения печени широко используются для анализа эффективности новых активаторов МОС.

Разработка подходов к коррекции;функции МОС с помощью этой группы средств оправдана как с позиций фармакотерапии, так и с точки зрения гомеостатиче-ской роли МОС. Вследствие того, что действие базисных средств терапии гепатоби-лиарной патологии - гепатопротекторов основано на антиоксидантной активности, ингибиции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и восстановлении биоэнергетики, вполне очевидно, что большинство из них в той или иной степени способствует восстановлению синтетической и детоксицирующей функции печени. Тем не менее низкая защита МОС остается одним из главных недостатков гепатопротекторов [Венгеровский А.И. и соавт., 1993; Саратиков А.С. и соавт., 1993; Crocenzi F.A. et al., 2001].

Токсический (тетрахлорметановый) гепатит.

Однократное внутрижелудочное введение неинбредным крысам-самцам

приводило к снижению количества Р450 (на 42%, Pq<0,05; рис. 4А) и Ь5 (на 24%, PQ >0,05; рис. 4Б) в микросомальной фракции печени. Длительность ГС возрастала в 4 раза по сравнению с интактным контролем, наблюдалась гипербилирубинемия и ги-перферментемия (активность ПТ повышалась на 321% (pq< 0,001), ЩФ - на 54% (PQ >0,05), АЛТ - на 40% (рч < 0,001), ACT - на 16% (pQ <0,01)).

Лечебное (+1 - +4 день внутрижелудочно 35 мг/кг) введение гепазана на фоне CCLt-интоксикации оказывало позитивное влияние на метаболическую функцию печени: в микросомах гепатоцитов токсифицированных крыс содержание Ь5 восстанавливалось, а Р450 существенно (в 2,8 раза, PQ<0,01) превышало уровень интактного контроля (рис. 4У Параллельно концентрации цитохромов увеличивалась каталитическая активность Р450: продолжительность ГС у леченных гепазаном крыс сокращалась до уровня интактных животных с тенденцией к дальнейшему снижению.

Кроме того, гепазан оказывал умеренное гспатопротекторное действие. Судя по существенному снижению активности сывороточных ПТ и ЩФ (на 51%, pq<0,001 и 50%, Pq<0,01 соответственно), индуктор способствовал реорганизации мембранных структур гепатоцитов, а небольшое, но статистически значимое увеличение альбумина свидетельствует о стимуляции белоксинтетических процессов. Однако гепазаи не препятствовал развитию цитолитического синдрома: активность трансаминаз (АЛТ и ACT) сопоставима со значениями «гепатитной» группы. Гистоморфологическое исследование печени подтвердило эффективность терапии новым индуктором МОС.

1.2

1,0

S 0.8

0.6 -

"7!

с:

2 X 0,4

0.2 •

0,0-

.17

.82

0.8

0,7

0,6

«ч

5 0.5

ча

0,4

с о 0.3

0.2

0,1

0,0

С 1ST

1.28

С 48

>.52

-ПО.

3 4

Медиана

1 2 I Мин • Макс

Рис. 4 Влияние гепазана и бензонала на содержание P4S0 (А) и Ь5 (Б) в печени крыс с ССЦ-токсическим гепатитом на 5-ые сутки после введения гепатотоксина • 1 - контроль; 2 - ССЦ-токсический гепатит; 3 - ССЦ-токсический гепатит + гепазан; 4 - ССЦ-токсический гепатит + бензонал.

Проверка гипотезы о равенстве медиан: для рис. А: однофакторный дисперсионный анализ F ( 3, N= 35) = 29,87, р =0,000.

Для рис. Б: Краскел -Уоллис тест Н ( 3, N= 35) = 15,94, р =0,0012; медианный тест Х2= 14,013, df = 3, р = 0,0029.

♦ ♦ - статистически значимая разница по сравнению с ССЦ- гепатитом по Q-критерию Данна.

♦ - статистически значимая разница по сравнению с интактным контролем по q'-критерию Даннета;

♦ - статистически значимая разница по сравнению с ССЦ- гепатитом по q-критерию Ньюмена Кейсла.

Характер корригирующего действия гепазана на течение токсического гепатита типичен для индукторов МОС. Например, схожий эффект описан при введении животным с ССЦ-гепатитом рифампицина и ФБ [Новожеева Т.П., 1988; Thummel K.E., Wilkinson G., 1998]. Стимулируя процессы гидроксилирования, они улучшают мик-роцитоархитектонику гепатоцитов, но при этом не снижают выраженность цитолити-ческого синдрома, как считают, в связи с повышенной продукцией реактивных ин-термедиатов, образующихся в результате ускоренного метаболизма CCI4 [642].

Можно предположить, что в условиях острого токсического поражения печени с целью коррекции антитоксической функции необходима только умеренная активация Р450, не ведущая к. гиперпродукции свободных радикалов и инициации ПОЛ. Подобным. индуцирующим эффектом, характеризуются бешобамил (З-бензоил-5-этил-5-изоамил-бирбитуровая кислота) и кордиамин (диэтиламид никотиновой кислоты) [Саратиков Л.С, Новожеева Т.П., 1983; Заводник Л.Б. и соавт., 1991]. Однако цитопротекторный и гипобилирубинемический эффект этих индукторов проявляется только при длительном (10-кратном) применении, тогда как трехкратное введение

приводит только к восстановлению элиминации тест-субстратов Р450, что значительно снижает их терапевтическую ценность [Заводник Л.Б. и соавт., 1991]. Если эта гипотеза верна, то было бы логичным существование корреляции между величиной индукции Р450 и интенсивностью наработки свободных радикалов и/или интенсивностью ПОЛ. Иными словами, наиболее мощные индукторы должны проявлять выраженные прооксидантные свойства, а значит, усугублять патологический процесс. Однако бензонал, судя по результатам определения ТБК-активных продуктов в гомоге-нате печени, провоцируя интенсификацию ПОЛ (в 1,97 раз, Рр<0,05 по сравнению с ССЦ), тем не менее оказывает значимый цитопротекторный эффект, тогда как гепа-зан, не изменяющий содержание конечных продуктов ПОЛ, не влияет на активность трансаминаз, хотя оба индуктора сопоставимо друг с другом увеличивают количество Р450 (рис. 4) и их гидроксилазную активность. Механизм антитоксического действия разных индукторов (зиксорина, фенобарбитала и бензонала) при ССЦ-гепатите связывают со стимуляцией синтеза Р450, Ь5 и увеличением гидроксилазной активности ге-патоцитов [Хакимов 3.3., Рахманов А.Х., 1992]; способность оказывать выраженное гепатопротекторное (антицитолитическое, гипобилирубинемическое) действие свойственно, судя по литературным данным, только бензоналу [Новожеева Т.П., 1998]. Однако в наших экспериментах бензонал купировал лишь синдром цитолиза, не влияя, как и гепазан, на содержание общего билирубина.

Поскольку гепатотоксическое действие ССЦ реализуется, главным образом, через образующийся в процессе метаболизма реактивный интермедиат СС1з, ковалентно связывающийся с железом гема Р450, и в меньшей степени с помощью инициации ПОЛ [Карузина И.И. и соавт., 1995], то однотипность МОС-протекторного действия индукторов становиться понятна. Отличия же в выраженности цитопротекторных свойств, по всей видимости, являются следствием иных, нежели стимуляция Р450, механизмов, которые требуют дополнительных углубленных исследований.

Хотя наличие гепатопротекторных свойств является безусловным достоинством нового индуктора, представляется, что в условиях токсического поражения печени более важно отсутствие у препарата гепатотоксичности, сопряженной с возможными прооксидантными свойствами. В то же время позитивные эффекты активации МОС значительно более значимы, чем предполагаемые негативные последствия, даже в случае самостоятельного применения индуктора без комбинации с гепатопротекто-рами с их выраженными антиоксидантными свойствами. Иными словами, возможные нежелательные последствия вероятного умеренного усиления наработки активных форм кислорода легко нивелируются в рамках уже сложившейся терапевтической тактики.

Подпечепочпмйхолестаз

Актуальной проблемой современной гепатологии остается коррекция депрессии МОС при синдроме холестаза [Бушма М.И. и соавт. 1999]. Наиболее адекватной клиническим ситуациям моделью обструктивного, или подпеченочного, холестаза является лигирование общего желчного протока тонким кетгутом [Новожеева Т.П., Са-ратиков А.С, 1999]. Этот метод и был использован нами для моделирования на крысах обтурационного холестаза.

Обратимый подпеченочный холестаз характеризуется выраженной депрессией МОС. На 5-ые сутки в печени животных с лигированным желчным протоком резко сокращалось содержание Р450 (на 50% по сравнению с ложиооперированными (л/о) крысами, Рр<0,01) И В меньшей степени Ь5 (на 33%; Рр<0,05), ЧТО вело к падению фармакометаболизирующей функции печени: длительность ГС увеличивалась в 6 раз (Рр<0,01). На фоне холестаза развивалась гиперхолестеринемия (концентрация холестерина увеличивалась в 4,5 раза, рд<0,01 по сравнению с л/о животными, и выраженная гипербилирубинемия (содержание общего билирубина возрастало в 12,7 раза, Рр<0,05) С преобладанием неконъюгированной формы пигмента. В сыворотке резко увеличивалась активность 11Т (в 9,2 раза, р(2<0,01) и ЩФ (в 2,6 раза, р<0,05) (табл. 8.5). Кроме того, в условиях холестаза в печени крыс активировались процессы сво-боднорадикалыюго перекисного окисления липидов: значительно повышалось количество ТБК-активных продуктов (в 3,8 раза, ро<0,01) и наблюдалась тенденция роста показателей ХЛ (наиболее значимо - на 20% менялась светосумма). Интенсификация ПОЛ является наиболее частой причиной дестабилизации мембран гепатоцитов и, как следствие, развития печеночно-клеточной недостаточности. Поэтому параллельно ХЛ у этих же животных оценена осмотическая (ОРЭ) и кислотная (КРЭ) резистентность эритроцитов. У нелеченых крыс по сравнению с л/о наблюдалось понижение стойкости эритроцитарных мембран к (сдвиг кислотной эритрограммы влево) Кислотная дестабилизация мембран сопровождалась незначительным увеличением среднеклеточной хрупкости эритроцитов (кривая отчетливо сдвигалась вправо - в сторону понижения резистентности эритроцитов). Статистически значимых различий по изученным показателям между интактными и л/о крысами выявлено не было.

В условиях холестаза действие гепазана (35 мг/кг 4-кратно внутрижелудочно с + 1 дня) в отношении МОС в целом схоже с таковым бензонала, оба препарата в равной мере повышали количество (рис. 5А) и активность Р450 (по тесту ГС) до значений л/о животных, однако его эффект, в отличие от бензонала, был статистически значим. Бензонал не корригировал содержание Ь5 (рис 5Б), кроме того, как и при токсическом гепатите, оказывал нестабильное действие на мембраны гепатоцитов:

активность ГТТ у леченных бензоналом крыс значительно варьировала в разных сериях экспериментов от отсутствия изменений по сравнению с «холестазными» крысами до ее повышения.

1.4

1,2 » 1.°

ю О,В

? 0.6

1 0,4 0,2 0,0

( .35

I 36

( .52

■ Г п 4 'С

1 и с ,19 ■

и |

1.0

о.а

Ь (О 0,6

с о 0,4

0,2

0,0

{ ( .50 50 7

п п Е Р С * ,35 ■ : ( .37

1« 'А

Медиана

25%-75% I Мин-Макс

Рис. 5 Влияние гепазана и бензонала на содержание Р450 (А) и Ь5 (Б) в печени крыс с

обратимым подпеченочным холестазом на 5-ые сутки после лигирования холедоха 1 - контроль; 2 - л/о; 3 - подпеченочный холестаз; 4 - подпеченочный холестаз + гепазан; 5 - подпеченочный холестаз + бензонал.

Проверка гипотезы о равенстве медиан: для рис. А: Краснел - УоллистесгН (4, И= 38) = 17,21, р =0,0018; медианный тест х2= 13,17, ¿Г = 4, р = 0,011; для рис. Б: Краскел - Уоллис тест Н ( 4, Ы= 34) = 18,87, р =0,0008; медианный тест х2 = 18,41, (1Г= 4, р = 0,001.

* - статистически значимая разница по сравнению с интактным контролем по критерию Данна, статистически значимая разница по сравнению с подпеченочным холестазом по (^-критерию Данна; V- статистически значимая разница по сравнению с гепазаном по (^-критерию Данна; • -. статистически значимая разница по сравнению с л/о крысами по (З-кригерию Данна

Мембраностабилизирующее действие гепазана было более сильным и стабильным - он значимо снижал количество ПТ (в 3 раза, во всех сериях исследований. Однако активность ЩФ и содержание холестерина в сыворотке крыс, получавших гепазан, оставались на уровне показателей «холестазных» животных.

В сравнении со сходством изменений функциональных показателей МОС процессы свободнорадикально-перекисного окисления липидов под действием индукторов менялись неоднозначно. Оба препарата понижали количество ТБК-активных продуктов (гепазан в 1,9 раза, бензонал в 1,2 раза, но оказывали противоположное действие на наработку активных форм кислорода (АФК) в гепатоцитах. Гепазан статистически значимо понижал максимальную светимость и светосумму ХЛ (в обоих случаях в 1,3 раза, в то время как бензонал вызывал лишь тенден-

цию роста этих показателей. Наблюдаемая между эффектами индукторов разница статистически значима [светосумма: Н ( 3, 32) = 18,70, р =0,0003; 0=3,784, р<0,01.

Максимальная светимость:

Причиной дестабилизации клеточных мембран под влиянием различных факторов могут быть конформационные изменения апобелка мембранных липопротеидов [Соколовский ВВ., 1979] или их липидного компонента [Болдырев А.Л., 1986]. Поэтому возникла мысль оценить мембранотропные эффекты индукторов с помощью тестов осмотической и кислотной резистентности эритроцитов. В условиях обтураци-онного холестаза статистически значимо менялись лишь показатели кислотной эрит-рограммы (сдвиг кривой влево, уменьшение ширины основания и продолжительности гемолиза), среднеклеточная хрупкость эритроцитов увеличивалась в меньшей степени. Судя по тестам ОРЭ и КРЭ, антиоксидантное действие гепазана, вероятно, сопряжено с его способностью стабилизировать мембраны. Гепазан отчетливо повышал стойкость мембран эритроцитов к Н* -ионам (в 1,2 раза увеличивал продолжительность гемолиза по сравнению с группой крыс с холестазом, и значительно (в 1,3 раза, рд<0,05) уменьшал среднеклеточную хрупкость эритроцитов. Однонаправленный, но более слабый эффект, статистически незначимый по сравнению с показателями «холестазных» крыс, вызывал бензонал.

Опираясь на факт наибольшей значимости состояния липидного компонента мембран в распределении эритроцитов на кислотной эритрограмме [Бриллиант М.Д., Воробьев А.И., 1967], был сделан вывод о повреждении именно этого компонента, ведущего к дестабилизации мембран в условиях холестаза. Таким образом, гепазан, оказывающий отчетливый статистически значимый эффект преимущественно в тесте ОРЭ, стабилизирует мембраны за счет апобелка мембранных липопротеидов. В то же время анализ влияния гепазана на активность свободно-радикальных процессов и КРЭ наводит на мысль о воздействии и на лигшдный компонент мембран, поскольку особую роль в механизмах деструкции и нарушении проницаемости мембран многими агентами, в том числе и желчными кислотами, отводится интенсификации ПОЛ [Голиков С.Н. и соавт., 1986]. Гепазан снижал как показатели ХЛ (максимальную светимость и светосумму ХЛ в 1,3 раза, Рр<0,05), так и количество ТБК-активных продуктов (в 1,9 раза, Рр>0,05), причем в большей степени тормозил образование АФК, что позволяет думать о более сильном воздействии на процессы образования и метаболизма АФК, чем на системы утилизации переписных продуктов (глутатион-редуктазы, глутатион-пероксидазы), однако это положение требует дополнительных исследований.

Бензонал не вызывал каких-либо значимых сдвигов в тестах ОРЭ и КРЭ и, не-

значительно повышая интенсивность оксидантных процессов в печени, вызывал тенденцию к уменьшению количества конечных продуктов ПОЛ (в 1,2 раза, ро>0,05). Вероятными причинами такой диссоциации показателей может быть одновременное повышение активности глутатион-зависимых ферментов, которое для него характерно [Новожеева Т.П., 1998], и обусловленный стимуляцией МОС прооксидантный эффект, ведущий к усилению генерации АФК в гепатоцитах.

Несомненно, позитивной стороной действия гепазана является изменение соотношения фракций билирубина в пользу связанного; конъюгация, увеличивающая гидрофилъность несвязанного пигмента, способствует его выведению через почки и снижает нейротоксическое действие. Рост коэффициента конъюгации билирубина, по-видимому, следствие стимуляции УДФГТ. Так, у интактных животных гепазан снижал длительность хлоралгидратного сна (селективного субстрата-маркера для УДФГТ [Саратиков А.С. и соавт., 2002]) на 26% в дозе 35 мг/кг и на 33% - в дозе 7 мг/кг. Повышение активности ферментов II фазы биотрансформации является одной из важных характеристик индукторов ФБ-типа.

Внутрипечепочпыйхолестаз

Как показали проведенные эксперименты, интоксикация АНИТ приводит к гибели более половины опытных животных (суммарная гибель 17 из 29, х2 ((1^1)=24>05, р = 0,0000). На 5-ые сутки после затравки в печени выживших крыс уменьшается содержание микросомального белка, Р450 и Ь5, что сопровождается угнетением каталитической активности МОС. Введение токсина вызывает тенденцию к развитию ги-пербилирубинемии с повышением концентрации общего и связанного билирубина, гиперхолестеринемии и статистически значимое увеличение активности сывороточных ГГТ и ЩФ.

Гепазан (35 мг/кг 4-кратно внутрижелудочно с +1 дня) при АНИТ-холестазе увеличивал выживаемость животных: в группах, получавших индуктор (29 крыс), зарегистрировано лишь 5 смертельных исходов [при сравнении с холестазом: у? (с1£=1)= 10,55, р=0,0012. При сравнении с бензоналом: х* ((1Г=1)=]0,55, р=0,0012], тогда как бензонал оказывал значительно более слабый эффект - 13 крыс из 21 погибли. Защит1гый эффект гепазана сопровождался снижением активности ГГТ, тогда как бензонал незначительно увеличивал ее активность. По способности же корригировать содержание и активность Р450, Ь5, ЩФ, билирубин и холестерин эффекты препаратов сопоставимы (табл 7. рис. 6).

Примечательно, что, как и при ни гепазан, ни бензонал, в отли-

чие от литературных данных [Новожеева Т.П., 1998; Хакимов 3.3., 1993], не купировали гипербилирубинемиго. Причина, вероятно, в неспособности индукторов восста-

навливать активность трансмембранных переносчиков, которая, как правило, снижена при этой патологии [Geier A. et al., 2002].

А 0.7

0.6

S 0,5

с а) 10 0,4

S "3 с 0.3

X 0,2

0,1

0,0

0.?5

ци-

Б 0.7

0.6

0,5

Ю 0,4

•а g 0,3

0.2

0,1

0.0

-с 1 0/44 т 0, и

J 0. э И

г ц

ц -1

Медиана

1 2 X Мин-Макс

Рис. 6 Влияние гепазана на содержание Р450 (А) и Ь5 (Б) в печени крыс с внутрипече-ночным холестазом на 5-ые сутки после введения АНИТ 1 - контроль; 2 - внутрипеченочный холестаз; 3 - внутрипеченочный холестаз + гепазан; 4 - внутрипеченочный холестаз + бензонал.

Проверка гипотезы о равенстве медиан: для рис. А: Краскел -Уоллис тест Н ( 3, N= 25) = 12,14, р =0,0069; медианный тест х2 = 10,88, df= 3, р = 0,012; для рис. Б: Краскел -Уоллис тест Н ( 3, N= 23) = 8,59 р =0,035; медианный тест = 9,41, df= 3, р = 0,024.

* - статистически значимая разница по сравнению с интакгным контролем по Q-критерию Данна;

♦ - статистически значимая разница по сравнению с АНИТ-холестазом по Q-критерию Данна.

Гистоморфологические методы позволили выявить, что применение гепазана практически устраняет канальцевый «паралитический илеус», характерный для холе-стаза, т.е. способствует восстановлению тока желчи, тогда как бензонал не изменяет просвет всех элементов печеночной триады, в том числе и желчных протоков, по сравнению с «холестазными» животными. Это доказывает высказанное предположение и согласуется с данными других исследователей, показавших способность ФБ восстанавливать преимущественно активность синусоидального переносчика органических анионов oatp [Rausch-Derra L.C. et al., 2001; Hagenbuch N. et al., 2001], участвующего в транспорте билирубина внутрь гепатоцита, и таким образом увеличивать конъюгацию билирубина. В то же время сведения об изменении активности МОАТР -мультиспецифичного переносчика органических анионов, локализующегося на кана-никулярной мембране и переносящего конъюгированный билирубин в желчные канальцы, достаточно разноречивы [Ogawa К. et al, 2000; Hagenbuch N. et al., 2001; Johnson D.R., Klaassen CD., 2002; Kast H.R. et al., 2002].

Таблица 7

Влияние гепазана и бензонала на некоторые биохимические показатели крыс с внутрипеченочным холестазом_

Показатель Контроль АНИТ-холестаз АНИТ-холестаз + гепазан 35мг/кг АНИТ-холестаз + бензонал 35мг/кг Проверка гипотезы о равенстве выборочных средних

М±т; я; п

ГТТ (мкмоль/л*с) 0,22±0,02 0,06 (п=7) 0,45±0,02 0,04 (п=6) р<Э<0,01* 0,29±.0,03 0,07 (п=6) ро>0,05*; ро<0,05 ** 0,55±0,07 0,16 (п=5) р<3<0,01*; ро>0,05 ** ро<0,01*** Н(3, N=24) = 18,15 р =0,0004

ЩФ (мкмоль/л*с) 12,б±1,б 4,6 (п=8) 18,9±0,6 1,6 (п=б) Р(2< 0,05* 14,3±1,6 4,3 (п=7) ро>0,05*; ро>0,05** 13,3±1,6 4,4 (п=8) рд>0,05*; рд<0,05*« ро>0,05 *** Н(3,И=29) = 9,12 р =0,028

Холестерин (ммоль/л) 1,9±0,4 0,9 (п=8) 2,8 ±0,1 0,3 (п=6) 3,1±0,8 2,3 (п=8) 2,5±0,2 0,5 (п=б) Н(3,Ы=28) = 2,43 р =0,488

Общий билирубин (мкмоль/л) 13,6±0,8 2,2 (п=7) 22,5±0,9 2,5 (п=7) РО>0,05* 27,6±2,5 6,5 (п=7) ро<0,01*;ро>0,05** 24,Ш,6 3,2 (п=4) рд<0,05*;р(з>0,05** ро>0,05 *** Н(3,№=25) = 15,56 р =0,0014

Прямой билирубин (мкмоль/л) 12,1±0,8 1,9 (п=7) 14,7±0,5 1,3 (п=6) рд>0,05* 15,4±0,9 2,1 (п=6) рд>0,05*; ро>0,05** 17,5±0,9 1,9 (п=5) рч<0,01*;ро>0,05**; Ро>0,05*** Н(3,И=24) = 12,06 р =0,007

Примечание: * - уровень значимости указан для (}-критерия Данна при сравнении с интактным контролем.

»» - уровень значимости указан для (^-критерия Данна при сравнении с АНИТ - холестазом.

*** - уровень значимости указан для <3-критерия Данна при сравнении с АНИТ - холестаз + гепазан

Увеличение же прямого билирубина в сыворотке крыс с холестазом, в том числе и получавших индукторы, вполне ожидаемо. Как сам холестаз (компенсаторная реакция в ответ на угнетение МОАТР), так и активаторы Р450 увеличивают экспрессию и функцию МИРЗ, транспортирующего органические анионы, включая глюкурониды, через базолатеральную мембрану гепатоцитов [К. Ogawa е! а1., 2001].

Для выяснения «природы» отличий в эффекте индукторов в печеночном гомо-генате были оценены интенсивность процессов липопероксидации, свободно-радикального окисления и мембранотропные эффекты препаратов в тестах ОРЭ и КРЭ. Установлено, что оба индуктора в равной мере уменьшали количество конечных продуктов ПОЛ (в 2 раза, рд<0,05), но по-разному влияли на мембраны эритроцитов и наработку АФК. Более благоприятно действовал гепазан. Он не оказывал проокси-дантного эффекта и уменьшал среднеклеточную хрупкость эритроцитов в тесте ОРЭ, то есть проявлял мембранотропные свойства, тогда как бензонал статистически значимо стимулировал наработку АФК (в 1,5 раза, ро<0,05) в печени по сравнению с хо-лестазом и не изменял вязкостно-эластических свойств мембран эритроцитов.

Иными словами, защитный эффект гепазана при холестазе, вызванном АНИТ, связан как с его антиоксидантной активностью и мембранотропными эффектами, так и со стимуляцией антитоксической функции печени. Повышение способности к де-токсикации, вероятно, в большей степени обусловлено индукцией СУРЗЛ, которая участвует в биодеградации желчных кислот [Х1е "" е! а1, 2000].

Анализ литературных и собственных данных позволил заключить, что главным, определяющим исход холестаза эффектом индукторов СУРЗЛ следует считать их способность повышать активность ферментов I и II фаз биотрансформации, в то время как другие их свойства (антиоксидантные, мембранотропные, антигипоксиче-ские), являясь, несомненно, благоприятными, все же только усиливают позитивный гепатотропный эффект индукции МОС. Это подтверждают как однотипность МОС-протекторного действия индукторов при вариабельности их влияния на индуцированный желчными кислотами цитолиз гепатоцитов и гипербилирубинемию, так и результаты морфологических исследований Как правило, гепатопротекторы различного механизма действия, которые в большинстве своем (за исключением урсофалька) не защищают МОС, и активаторы МОС, характеризующиеся разнообразным набором фармакологических свойств, вызывают принципиально сходные изменения в паренхиме, свидетельствующие о регрессии синдрома холестаза. До недавнего времени концепция применения индукторов метаболизма (ФБ и рифампицина) при холестазе базировалась лишь на их способности купировать холестатический зуд (в том числе резистентный к другим противозудньш средствам), что позволяло позиционировать

их только как средства симптоматической терапии и ограниченно использовать в клинике [Кан В.Н., 1999]. Детальный же анализ эффектов этих препаратов в эксперименте дает основание для пересмотра принципов фармакотерапии холестатических состояний, тем более, что ключевым моментом в механизме действия активаторов МОС, отличным от других средств, можно считать ускорение метаболизма желчных кислот - основного патогенетического звена холестаза. Применение нового индуктора, который не уступает по МОС-протекторным свойствам традиционным средствам, но лишен их главных недостатков (наркотического действия, свойственного ФБ, и ге-патотоксичности, характерной для рифампицина), представляется в этом отношении перспективным.

Викасоловая гипербилирубинемия новорожденныхкрысят

Сравнение эффекта гепазана и бензонала на модели викасол-индуцированной гемолитической болезни (ГБН) позволило заключить, что они проявляют практически равную эффективность. Под действием гепазана летальность снизилась до 29 % (6 из 21, в группе крысят, матери которых на получали индукто-

ры, погибло 64% - 18 из 28, у? р = 0,0001), исчезла желтушность кожных

покровов, прирост массы тела увеличился в 3,8 раза (рд<0,01), приблизившись к значениям интактных животных, и нормализовалась гидроксилирующая функция печени: длительность ГС уменьшилась на 44% (р<) <0,05 по сравнению с гипербилируби-немическим контролем).

Исходя из сведений о механизме действия других стимуляторов МОС при ГБН [Маге N. е! а1., 2000], можно полагать, что лечебный эффект гепазана, прежде всего, связан с усилением детоксицирующей функции Р450 и стимуляцией ферментов II фазы биотрансформации (преимущественно УДФГТ). Это подтверждают и собственные результаты. Способность гепазана корригировать содержание и активность Р450 доказана прямыми методами (на половозрелых крысах) и с помощью косвенного теста ГС (непосредственно у крысят с ГБН), тогда как о УДФГТ-стимулирующем эффекте свидетельствуют данные об укорочении гепазаном сна, вызванного у интактных животных хлоралгидратом, и о его коррекции у крысят с викасол-индуцированной ГБН, не вошедшие в данную работу из-за тотальной гибели крысят с нелеченой ГБН в процессе сна.

На основании этой серии экспериментов можно заключить, что профилактическое введение гепазана беременным и кормящим самкам крыс уменьшает проявления викасол-индуцированной гипербилирубинемии у потомства и нормализует гидрокси-лирующую функцию гелатоцитов.

Учитывая, что стратегия применения индукторов МОС в клинической практике

базируется, в первую очередь, на их способности повышать дезинтоксикационные механизмы организма, была исследована возможность применения гепазана при инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой и представляющих одну из самых трудных проблем современной медицины. К важнейшим. факторам патогенности грамнегативных инфекций, определяющим тяжесть и прогноз заболевания, относят эндотоксины (ЭТ) [Маянский А.Н., 1999]. В то же время стандартная патогенетическая терапия инфекционно-токсического шока нередко малоэффективна [БеШщег Я., 1999]: смертность при этом критическом состоянии у детей достигает 70-90% [Саг-еШо 1.Л., 2003]. Поэтому септический шок остается одним из сложнейших разделов клинической медицины, а разработка новых методов его лечения - одной из ее актуальных задач.

Открытие универсальности МОС-депрессорных свойств эндотоксинов заставило исследователей обратиться к разработке способов, обеспечивающих сохранение активности МОС в этих условиях. Они, в основном, ориентированы на уменьшение синтеза N0 путем блокирования К0-синтазы [Хаценко О., 1998]. Однако очевидно, что этот очень логичный подход осуществим не во всех случаях, поскольку имеются независимые от N0 механизмы ингибиции МОС, реализуемые цитокинами, интерфероном и другими [ЛЪ(М-Каггак 2. Ы а1., 1993; Б1е1ет1 Я.Я., Оо1ешЪо8к1 К.Л., 1998].

Поэтому одним из возможных подходов одновременно к увеличению резистентности организма к ЭТ и устранению обусловленной ими депрессии МОС может быть использование индукторов Р450 [Линючев М.Н. и соавт., 1989].

Депрессия МОС, вызванная эндотоксином

Нами найдено, что гепазан (7 мг/кг внутрижелудочно двукратно 0; +1 день, где О - день введения ЭТ) устранял депрессию МОС (рис. 7), вызванную эндотоксином, и увеличивал выживаемость мышей (на 24%, г коррекция %2=4,49 р=0,0342; табл. 9). Его действие количественно сопоставимо с эффектом референтного индуктора бензо-нала (г коррекция 0,05 р=0,819), но достигается значительно в меньшей дозе (1/100 БЬ50- 7 мг/кг).

Одним из важнейших следствий депрессии эндотоксинами Р450 является увеличение токсичности лекарственных препаратов, метаболизируемых в печени [В1ошп Я.Л. й а1., 1999], что требует коррекции юс доз. Альтернативным подходом может быть применение индукторов Р450. Поэтому была исследована возможность повышения гепазаном резистентности к лекарственным препаратам в условиях токсемии. Поскольку факт снижения токсичности субстратов СУР индукторами (в том числе и бензоналом) хорошо известен, эффект бензонала дополнительно не оценивался. Для

изучения антитоксических свойств г е как

т""т пггтп 1 Аигпт тшАдптгы препа-

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ/ БИБЛИОТЕКА } СПстербург I Ов 500 иг *

1 0

■ 7

R ► !

i 1 d Ь

и, 1 I ■ •f

Контроль ЭТ ЭТ ♦ ЭТ ♦

гепазан бенэонал

" Медиана П 25,6 - 75% I Мин - Ма|Ю

Рис. 7 Влияние гепазана и бензонала на длительность гексеналового сна мышей через 48 часов после введения эндотоксина

Проверка гипотезы о равенстве медиан: Краскел -Уоллис тест Н ( 3, Ы= 36) = 18,91, р =0,0003 ; медианный тест %2 = 14,62, <1Г=3,р = 0,002.

* - уровень значимости р<0,05 для (^-критерия Данна по отношению к контролю;

♦ - уровень значимости р<0,05 для <3-критерия Данна по отношению к ЭТ.

Таблица 8

Влияние гепазана на острую токсичность кетоконазола, дигоксина и пропранолола при введении мышам на фоне депрессии МОС, вызванной эндотоксином

Препарат DLso (мг/кг)

Интактние мыши, М±т Мыши, получившие ЭТ, Mim Мыши, получившие ЭТ+гепазан, М±т

1 2 3

Кетоконазол 707,40 ± 122,10 п=24 354,70 ± 125,0 п=30 pi.2<0,0S 739,90 ± 119,80 п=30 pi_3>0,05 Р2-з<0,05

Дигоксип 4,69 ± 0,67 п=18 3,26 ±0,71 п=24 Pi-2>0,05 4,25 ± 0,71 п=24 pi.j>0,05 Р2-з>0,05

Пропранолол 95,58 ± 9,62 п=24 54,84 ± 15,03 п=18 pi.2<0,0S 80,26 ± 9,05 п=24 pi.3>0,05 Р2-з<0,05

Примечание: р - уровень значимости для Т-критерия Стьюденга

рата. Кетоконазол - селективный субстрат СУР ЗА (изоформы, индуцируемой ФБ-по-добными активаторами и метаболизирующей более 60% всех лекарственных препара-

тов), пропранолол (мультиспецифичный субстрат, метаболизирующийся с участием нескольких изоформ Р450) и дигоксин (лишь небольшая часть которого биотранс-формируется в печени на CYP3A).

ЭТ повышал токсичность всех препаратов, хотя статистически значимая разница зарегистрирована только у кстоконазола и пропранолола. Гепазан, устраняя инги-бицию МОС, возвращал к исходным значениям DLjo всех исследуемых средств (табл. 8 ), что доказывает возможность его использования как корректора МОС на фоне инфекций, вызванных грамотрицательной флорой.

Таким образом, на примере ЭТ, кетоконазола, дигоксина и пропранолола подтверждено, что супрессия системы Р450, вызываемая эндотоксинами грамотрица-тельных бактерий, ведет к резкому изменению токсичности лекарственных средств в результате нарушения их метаболизма. Установлено, что новый индуктор микросо-мальных ферментов печени гепазан проявляет отчетливые детоксицирующие свойства при интоксикации ЭТ: устраняет супрессию МОС и уменьшает токсичность исследуемых препаратов, биотрансформация которых осуществляется с участием МОС.

Поскольку механизм влияния ЛПС на МОС включает N0 и цитокины, которые могут действовать как независимо от N0, так и через усиление его продукции (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, интерфероны и другие) [М.В. Sewer et al., 1998], с практической точки зрения, большой интерес представляет комбинация гепазана с глюкокортикоидами (ГК) с их выраженной способностью ингибировать индукцию NOS и тем самым снижать продукцию NO [Wu, Yen М.Н., 1998] и хорошо известным антицитокиновым действием [Cantoni L. et al., 1995]. Немаловажно и то, что глюкокортикоиды сами индуцируют Р450 [Gerbal-Chaloin S. et al., 2001] и являются ключевыми препаратами в лечении эндотоксического шока [Annane D. et al., 2002].

Однако глюкокортикоиды проявляют бимодальный эффект в отношении МОС: низкие концентрации индуцируют, а высокие угнетают экспрессию Р450 [Iber H. et al., 1999]. Кроме того, при введении дексаметазона после ЛПС (что характерно для клинических ситуаций) продукция N0 увеличивается: вероятно, это значительно снижает защитный эффект глюкокортикоидов [Fantuzzi J. et al., 1995].

В связи с изложенным представляло интерес изучение комбинированного влияния дексаметазона и гепазана на активность МОС на фоне эндотоксемии. Выяснилось, что такая комбинация оказывает более сильный МОС-протективный эффект, чем отдельно взятые средства. Так, совместное назначение привело к более чем пятикратному снижению длительности ГС, тогда как дексаметазон и гепазан снижали длительность ГС в 2,1 и 1,8 раз соответственно. Таким образом, наблюдается потенцирование МО С-индуцирующего эффекта (коэффициент комбинированного, соче-

тайного или комплексного действия К^щ =2,1; Сватков В.И., Мудрый И.В., 1987), однако на выживаемости животных это не сказалось (табл. 9). Защитный эффект комбинации сравним с таковым при индивидуальном применении препаратов.

Таблица 9

Выживаемость животных при введении гепазана, бензонала, дексаметазона и их комбинации на фоне эндотоксина

М Группа Всего живот Выжило Погибло £ с 1 поправкой Йетеса, р при сравнении с группой №

пых 2 3 4 6

1 Контроль 10 10 0

2 ЭТ 41 24 17

3 ЭТ +дексаметазон 25 25 0 11,88 р=0,002

4 ЭТ + гепа-зан 40 33 7 4,49 р=0,0342 3,25 р=0,0714

5 ЭТ +дексаметазон + гепазан 25 23 2 6,93 р=0,0085 0,52 р=0,4705 0,50 р=0,4778

6 ЭТ +бензопил 30 25 5 3,89 р= 0,0486 2,79 р=0,095

7 ЭТ+дексаметазон + бензопил 25 21 3 4,68 р=0,0305 1,51 р=0,2193 0 р=0,9658

Примечание: в таблице приведены суммированные из 3 экспериментов данные

Следует отметить, что дексаметазон оказывал нестабильный и более слабый Р450-стимулирующий эффект. Поскольку в отличие от ФБ-подобных индукторов активаторы ГК-типа, главным образом, стимулируют CYP3A, а их результирующий эффект зависит и от уровня эндогенных ГК, то приоритетное значение для защитного эффекта дексаметазона имеет его противошоковое действие.

Установленный же синергидный с индукторами эффект, вероятно, может быть связан с устранением дексаметазоном свойственной ЭТ избыточной продукции N0 в совокупности с дополнительной индукцией Р450. В отличие от гепазана сочетание бензонала с дексаметазоном не привело к потенцированию МОС - корригирующего эффекта индуктора, и также не сказалось на снижении дексаметазоном смертности мышей.

Можно заключить, что снижение летальности в условиях эндотоксемии под действием гепазана наряду с синергидным типом взаимодействия с ГК в условиях токсемии позволяют рассматривать его как новое перспективное средство терапии эндотоксического шока.

На следующем этапе исследования изучены эффекты гепазана, которые могли быть сопряжены с его МОС - индуцирующим действием - антиоксидантные свойства, антигипоксическая и иммунотропная активность.

Взаимоотношения МОС и устойчивости к гипоксии (УГ) достаточно сложны и во многом зависят от типа устойчивости [Баллов Л.А., 1997]. Недостаточно изучены эффекты модуляторов МОС на УГ. Однако ряд лекарственных средств, вызывая индукцию МОС повышают резистентность к гипоксии. Так, актопротекторы бромантан и беметил, являясь специализированными антигипоксантами, проявляют выраженный Р450- стимулирующий эффект [Сергеева С.А. и соавт., 1999], что позволяет предположить отсутствие прямой связи между этими эффектами, т.е. способность стимулировать МОС существенно не сказывается на механизмах, повышающих резистентность к гипоксии. Поэтому изучение антигипоксических свойств гепазана представляло несомненный интерес как с позиций стандартной фармакологической характеристики нового средства, что имеет самостоятельное значение, так и с точки зрения выяснения сопряженности МОС-индуцирующего эффекта и резистентности к острой гипоксии.

Действие гепазана оценивалось в широком диапазоне доз 0,007 - 7 - 35 мг/кг, первая из которых у интактных животных не индуцирует микросомальные ферменты, а две другие вызывают стабильный стимулирующий эффект. Выявлено, что гепазан увеличивает устойчивость только к острой гипобарической гипоксии, причем, в отличие от бемитила, эффект проявляется уже в дозе 0,007 мг/кг, значительно меньшей, чем «рабочие» дозы любых других профессиональных антигипоксантов (эмоксипина, бромантана, беметила и др.). В дозе 35 мг/кг, вызывающей наибольшую эскалацию активности Р450, гепазан увеличивал время жизни мышей на смертельной площадке количественно в той же мере, как и в двух других дозах, но, по сравнению со значениями контрольной группы животных, из-за значительного разброса данных этот прирост статистически незначим (табл. 10).

Учитывая частый параллелизм антигипоксических и антиоксидантных свойств [Новиков В.Е., 2003], представляло интерес исследование влияния гепазана на активность свободно - радикального окисления. Судя по данным ХЛ анализа, гепазан оказывает слабое антиоксидантное действие - снижает только спонтанную наработку АФК в сыворотке крови и печеночном гомогенате при введении in vivo. При этом in vitro лишь концентрация гепазана, эквимолярная дозе 0,007 мг/кг, - 0,2mkM вызывает статистически значимый антирадикальный эффект, снижая индуцированную светимость сыворотки крови, увеличение же концентрации гепазана до 0,1 тМ ведет к росту спонтанной светимости.

Таблица 10

Защитное действие Х-86 и бемитила у мышей-самцов при гипоксии различного

генеза4

Доза, мг/кг ОГБГ ОГсГК огтг ОГеГ

п М±т (Тж, мин) п М±т 5 (Тж мин) п М±т (Тж мин) п М±т X (Тж, мин)

Контроль

- 6 34,0*1,0 2,4 6 25,2±2,3 5,7 7 15,0±0,9 2,3 7 29,4±1,7 4,5

X-69

0,007 7 43,0±2,9* 7,8 7 23,6±1,7 4,5 7 14,2±1,2 3,1 7 30,7±0,8 1,8

7 7 47,6±3,1* 8,2 7 27,3±2,3 6,2 6 16,2±0,6 1,5 7 31,1±1,3 3,4

35 6 41,2±4,0 9,9 7 27,0±0,8 2,2 7 13,7±0,6 1,5 7 28,9*1,5 3,9

Бемитип

0,007 6 33,5±1,7 4,2 6 25,7±0,8 2,0 7 12,9±1,8 4,8 6 31,2±0,7 1,7

50 6 52,5±3,7* 9,0 7 26,7±1,0 2,7 7 20,0±1,4** 3,6 7 42,2±1,4* 3,4

Краскеп-Уоплис тест • И (5. N=38) = 21,36 р =0,0007 И (5, N=40) = 3,44 р =0,6326 Н (5, 41) = 13,12 р =0,0223 11(5, //= 40) = 16,67 р =0,0052

Примечание: * - отличие от контроля достоверно (р<0,01 для и-критерия Манна-Уитни); ** -отличие от контроля достоверно (р<0,05 для 11-критерия Манна-Уитни)

Таким образом, предшествующая острой гипобарической гипоксии индукция гепазаном Р450 не только не ведет к снижению антигипоксической устойчивости, а сопровождается эффектом противоположной направленности, который,' вероятно, имеет имманентный характер, не связанный с прямым антиоксидантным действием. Это свойство заметно отличает его от индукторов ФБ-типа.

Оценивая иммунотропные эффекты гепазана, необходимо отметить, что он использован как в режиме, обеспечивающем четкую индукцию МОС (7 - 35 мг/кг 2-кратно внутрижелудочно), так и в неактивной дозе (0,007 мг/кг), что важно для анализа этого вида активности.

Во всех использованных дозах гепазан приводил к небольшому снижению количества АОК в пересчете на 106 ядросодержащих клеток селезенки (на 42 - 34 - 36 % соответственно), причем в меньшей дозе, не оказывающей МОС-индуцирующего эффекта, разница с показателями интактных животных была статистически незначи-

' Эксперименты проведены совместно с д б к., профессором С. А. Сергеевой (НИИФ РАМН, г. Москва)

ма. Показатели супрессии гуморального иммунного ответа при использовании гепа-заном в разных дозах имеют различную обусловленность. Если в 1/20 ОЬ5о он связан с усилением пролиферации спленоцитов, то в двух других дозах - с угнетением образования АОК. Никакого эффекта на выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа гепазан не оказывал.

Наиболее сложным оказалось действие гепазана на нейтрофилы. Суммарная поглотительная активность нейтрофильных гранулоцитов (ФИ) существенно увеличивалась только в дозе 0,007 мг/кг, тогда как число фагоцитирующих клеток росло независимо от использованной дозы, а работа отдельно взятого нейтрофила (ПИФ) не изменялась. Подобно показателям поглотительной активности, при фагоцитозе увеличивалась напряженность оксидантного метаболизма, причем максимальную интенсификацию вызывала самая малая доза, ведущая почти к трехкратному росту как количества НСТ-позитивных клеток, так и индекса активации. Дозы, оказывающие МОС-стимулирующий эффект (7 и 35 мг/кг), повышали эти показатели значительно в меньшей степени. В то же время спонтанная наработка АФК под действием гепазана в дозе 0,007 мг/кг статистически значимо снижалась, а в более высоких дозах не изменялась. Характер влияния гепазана на генерацию АФК ПЯЛ сопоставим с профилем действия на интенсивность свободно-радикального окисления при регистрации ХЛ в сыворотке крови. Активность перитонеальных макрофагов, в отличие от ПЯЛ, под действием гепазана не изменялась.

Таким образом, при использовании в широком диапазоне доз, в том числе и вызывающих выраженную индукцию микросомальных ферментов печени, установлена умеренная способность нового индуктора МОС модулировать иммунологическую реактивность. Гепазан вызывает слабое угнетение гуморального ответа, не изменяет экспрессии клеточного, стимулирует фагоцитоз и индуцированную наработку активных кислородных радикалов у нейгрофилов.

Интересным является факт однонаправленности вызываемых различными дозами гепазана (не индуцирующими и индуцирующими МОС) сдвигов в изученных иммунологических показателях, что может свидетельствовать об отсутствии связи между его МОС - модулирующими и иммунотропными свойствами. В целом, направленность иммунотропных эффектов гепазана укладывается в существующие представления об иммунофармакологическом профиле известных индукторов МОС. Так, производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал) подавляют первичный гуморальный иммунный ответ и не оказывают существенного влияния на выраженность клеточного [Хакимов 3.3., 1993]. С позиций сопряженности иммунитета и МОС печени, иммунодепрессивная направленность действия индукторов микросо-

мальных ферментов закономерна [Ковалев И.Е., 1976 - 2001], хотя и не абсолютна [Сибиряк СВ., 1996]. Во многом она определяется изоферментным профилем индуктора, дозой и схемой введения по отношению к антигенному стимулу и складывается, в конечном итоге, как результирующая прямого влияния на иммунокомпетентные клетки и опосредованного через МОС.

Отсутствие выраженных иммуносупрессивных свойств в сочетании с отчетливой стимуляцией нейтрофильного фагоцитоза для индукторов Р450 представляет особую ценность в свете основных показаний для их применения, т.к. поражения печени различной этиологии (инфекционные, токсические, аутоиммунные) характеризуются глубокой супрессией иммунитета [Алексеева Н.Н. и соавт., 1991].

Первичная токсикологическая характеристика гепазана была проведена по алгоритму, изложенному в Методических рекомендациях по изучению общетоксического действия фармакологических средств (М., 1997).

Острую токсичность определяли на неинбредных животных обоего пола: на белых половозрелых мышах массой 18 - 20 г и крысах массой 180 - 220 г. По величине среднесмертельных доз гепазан является умеренно опасным соединением (III класс токсичности): ОЬзо для мышей 8 (8® №734/ к г , для крыс 1720 (1615 -=-1859) мг/кг. Выраженной видовой и половой чувствительности не выявлено.

Хроническую токсичность изучали на белых беспородных крысах обоего пола массой 190 - 220 г. Гепазан вводили в течение 14 дней в дозах 6 и 120 мг/кг. Назначение Х-68 крысам в течение 14 дней в изученных дозах не вызвало гибели животных и существенных изменений общего состояния (внешнего вида, поведения, потребления пищи и воды). Динамика массы тела крыс, получавших Х-68 в обеих дозах, была аналогична таковой у интактных животных.

В дозе, близкой к терапевтической для человека (6 мг/кг), спустя сутки после введения неинбредным крысам Х-68 не оказывал неблагоприятных эффектов на функциональное состояние ЦНС (судя по паттернам теста «открытое поле»), печени -не выявлено каких-либо статистически значимых изменений биохимических показателей сыворотки крови крыс и длительности ГС. У крыс отсутствовали изменения со стороны сердечно-сосудистой системы - не изменялся ритм и частота сердечных сокращений, периферической крови - лейкоформула, количество форменных элементов, гемоглобин, СОЭ и ОРЭ колебались в пределах физиологической нормы и были сопоставимы со значениями интактных контрольных животных. Статистически значимых отличий не найдено во влиянии препарата на суточный диурез и биохимические показатели функции почек - белок мочи, мочевину, креатинин сыворотки крови и хлориды в моче. Все показатели не отличались от значений контрольной группы.

Только в субтоксической дозе (120 мг/кг) у части животных гепазан вызвал гисто-морфологические изменения почки, характерные для токсического нефроза, не повлияв на биохимические показатели мочи и суточный диурез; отмечена незначительная лейкопения и снижение ориентировочно-исследовательской активности. Через 1 месяц после отмены препарата все показатели возвращались к значениям нормы. Каких-либо других сдвигов показателей, характеризующих функциональную активность печени, сердца, крови, выявлено не было.

Позитивной характеристикой нового индуктора МОС является отсутствие мутагенных свойств: как при однократном, так и при курсовом введении гепазан не вызывал увеличения частоты полихроматофильных эритроцитов с микроядрами и не изменял соотношения полихроматофилов и нормохромных эритроцитов в костном мозге неинбредных мышей - самцов. Изложенное позволяет отнести соединение Х-68

(гепазан) к разряду достаточно безопасных средств.

***

Таким образом, в результате выполненного исследования найден новый индуктор монооксигеназной системы печени ФБ-типа Х-68 (гепазан), проявляющий выраженные МОС-корригирующие (при холестазе, токсическом гепатите), антитоксические свойства (в отношении эндотоксина и некоторых лекарственных препаратов на фоне действия эндотоксина) и характеризующийся умеренной антигипоксической и иммунотропной активностью: Ряд свойств, выгодно отличающих его от классических индукторов МОС, в совокупности с безопасностью, рекомендуют гепазан как ценное перспективное лекарственное средство, эффективно повышающее детоксицирующий потенциал организма.

Выводы

1. Тиазолы и тиетаны на основе бензимидазола и ксантина - новый класс веществ, характеризующийся выраженным разнонаправленным МО С-модулирующим действием.

2. Методами компьютерной химии и распознавания образов выявлено, что для производных ксантина и бензимидазола, проявляющих свойства индукторов МОС, характерно наличие 3,7-замещенного пуринового цикла, содержащего в составе заместителей третичный азот, 2,3,6-замещенного пурина в составе ди-гидротиазоло[2,3-1]пурина, морфолина, пиперидина, пергидроазепина или бен-зимидазолъного цикла, содержащего вторичную аминогруппу. Наиболее перспективным направлением молекулярного дизайна индукторов МОС среди производных ксантина и бензимидазола является модификация З-метил-8-(морфолинил-4)-7-(тиетанил-3)-ксантина путем включения в его структуру мор-фолинила в положение 6 ксантина.

3. Среди изученных производных бензимидазола и ксантина наиболее перспективным индуктором цитохромов Р450 является 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-(1ксантин (гепазан), который существенно превосходит бензонал по терапевтическому индексу, выраженности, длительности и отсутствию бимодальное™ МОС-активирующего эффекта.

4. Гепазан - новый индуктор МОС фенобарбиталового типа. Связываясь с цито-хромами Р-450 по II субстратному типу, он увеличивает их содержание, активность КАОРН-цитохром Р450-редуктазы и повышает каталитическую активность изоформ Р-450, тождественных по иммунологическим характеристикам и каталитической активности ФБ-индуцируемым.

5. Гепазан увеличивает резистентность мышей к острой гипобарической гипоксии, проявляет антирадикальные свойства, обладает иммунотропностыо (умеренно супрессирует гуморальный иммунный ответ, активирует фагоцитарную активность и индуцированный кислородзависимый метаболизм нейтрофильных гра-1гулоцитов) и не оказывает седативного действия.

6. В терапевтических дозах гепазан не оказывает токсического влияния на основные органы и системы организма. Гепазан не обладает мутагенной активностью.

7. Гепазан успешно корригирует активность МОС при обратимом подпеченочном и в!гутрипеченочном (индуцированном а-нафтилизотиоцианатом) холестазах, восстанавливая количество цитохромов Р450, Ь5, длительность гексеналового сна. В отличие от бензонала, гепазан увеличивает выживаемость крыс с внутрипече-ночным холестазом, проявляет отчетливые мембрано- и гепатопротекторные

свойства, подавляя интенсивность перекисного окисления липидов и способствуя регрессии холестаза.

8. При остром токсическом ССЦ-гепатите гепазан эффективно устраняет депрессию МОС и оказывает умеренное гепатопротекторное действие, снижая активность ферментов - маркеров холестаза, нормализуя активность перекисного окисления липидов, не купируя, однако, выраженности цитолитического синдрома.

9. Профилактическое введение гепазана беременным и лактирующим самкам крыс значительно уменьшает летальность, дефицит массы тела и продолжительность гексеналового сна у новорожденных крысят с викасоловой гилербилирубинеми-ей.

10. Гепазан, увеличивает выживаемость мышей на фоне эндотоксемии и существенно ослабляет эндотоксин-индуцированную супрессию активности МОС печени у мышей, обеспечивая корригирующий эффект в дозе, значительно меньшей (1/100 БЬзо), чем эталонный индуктор бензонал (1/20 ОЬя)).

Подавление Р450 эндотоксином сопровождается выраженным повышением токсичности лекарственных средств: кетоконазола, пропранолола и в меньшей степени дигоксина. Применение гепазана позволяет снизить токсичность препаратов до значений у интактных животных. Установлен синергидный активирующий эффект гепазана и дексаметазона в отношении активности МОС при ее угнетении эндотоксином.

Практические рекомендации

1. Результаты исследования могут служить методологической основой для поиска препаратов, усиливающих МОС-опосредованные механизмы детоксикации организма.

2. Целенаправленный синтез и поиск высокоактивных индукторов МОС целесообразно проводить среди азолов, в структуре которых присутствует 3,7-замешенный пуриновый цикл, содержащий в составе заместителей третичный азот, или 2,3,6-замещенный пурин в составе дигидротиазоло[2,3-^пурина, мор-фолина, пиперидина, пергидроазегшна или бензимидазольного цикла с вторичной аминогруппой.

3. Соединение 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло [2,3- 1]ксантин (гепазан) перспективно для создания на его основе нового эффективного лекарственного препарата с детоксицирующим типом действия.

Список публикаций по теме диссертации

1 К вопросу о взаимодействии иммунной системы и монооксигеназной системы печени // Экспериментальная и клиническая фармакология - 1992 - № 4 - С 46-48 (соавт Сибиряк С В , Рябчинская Л А, Волкова С С, Богданова А Ш )

2 Характер изменения макрофагальной активности, метаболической функции печени и уровня сывороточного кортизола на фоне введения бактериальных иммуномодулято-ров // Человек и лекарство сб докладов II Российского национального конгресса - М , 1995 -С 312 (соавт Сибиряк С В, Сергеева С А )

3 Модуляция продигиозаном специфической активности антидепрессантов // Экспериментальная и клиническая фармакология - 1995 -№5 -С 9-12 (соавт Сибиряк СВ)

4 Теоретические и прикладные аспекты взаимодействия иммунной и монооксигеназной системы печени // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств сб тезисов1 -ого съезда Российского научного общества фармакологов

- Волгоград, 1995 - С 395 (соавт Сибиряк С В , Сергеева С А, Крыжановский С А, Хайбуллина С Ф , Садыков РФ)

5 Продигиозан модулирует специфическую активность антидепрессантов // Экспериментальная и клиническая фармакология -1995 — Т 58, №5 —С 9—12 (соавт Сибиряк С В )

6 Динамика изменений макрофагальной активности, метаболической активности печени и уровня кортизола в сыворотке мышей на фоне введения бактериальных иммуно-стимуляторов//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -1996 -№2 -С 177-180 (соавт Сибиряк С В , Сергеева С А, Крыжановский С А )

7 Новый индуктор микросомальных оксигеназ // Вопросы иммунопатологии и иммуно-реабилитации сб материалов конф, посвященной 20-летию ЦНИЛ БГМУ - Уфа Изд-во БГМУ, 1999 - С 87 (соавт Никитин Н А , Лукьянова И В , Алехин Е К )

8 Дигидро гиазолоксантин Х-68 - новый индуктор микросомальных ферментов печени // Фармакология и современная медицина сб тезисов Пленума правления Российского научного общества фармакочогов -Спб,1999 -С 5-6 (соавт Алехин Е К , Никитин Н А , Лукьянова ИВ)

9 Тиетаны на основе бензимидазола - новый класс индукторов микросомальных окси-даз печени//Фармация в 21 веке инновации и традиции тезисы докладов международной конференции - Спб , 1999 - С 20-21 (соавт Клен Е Э , Булгаков А К , Хали-уллин Ф А , Алехин Е К )

10 Новые возможности лекарственной коррекции иммуно- и гепатотоксического действия ксенобиотиков // Проблемы теоретической медицины матер конф - Уфа Изд БГМУ, 1999 - С 48-54 (соавт Муфазалова II А, Басырова Н К , Рафикова Э А , Би-лялов А Р , Мирсаев Т Р , Сергеева С А , Лазарева Д Н, Алехин Е К )

11 Анализ связи структура - активность в ряду ингибиторов ц Р-450 // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений сб трудов 9-ой всероссийской науч конф - Саратов, 2000 -С 221-223 (соавт Токунова Э Ф , Никитин Н А .Тюрина О В .Тюрина Л А )

12 Влияние нового индуктора микросомальных ферментов гепазана на первичный гуморальный иммунный ответ // Вопросы теоретической и практической медицины сб те зисов 65-й Респубпиканской молодежной научной конференции -Уфа Изд-во БГМУ, 2000 -С 41 (соавт ГазизоваИР)

13 Компьютерное определение направления целенаправленного синтеза потенциальных ингибиторов цитохрома Р-450 // Современные информационные технологии труды международной научно-технической конференции - Пенза, 2000 - С 13 (соавт Э Ф Токунова, Тюрина О В , Никитин Н А , Тюрина Л А )

Вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени //Вопросы теоретической и практической медицины сб тезисов 65-й Республиканской молодежной научной конференции -Уфа Изд-во БГМУ, 2000 - С 36 -37 (соавт Никитин Н Л, Багманова ИВ)

Исследование зависимости между структурой и активностью в ряду соединений, влияющих на ферментативную активность печени // Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве тез докл II Всеросс науч - техн конф -Ниж Новгород, 2000 - С 15 (соавт Токунова Э Ф , Лапирова А С, Кантор Е А, Ха-лиуллин ФА)

Иммунотропные свойства нового индуктора микросомальных ферментов гепазана // Здравоохранение Башкортостана - 2000 - № 4 - С 22-25 (соавт Газизова И Р, Ха-лиуллин ФА)

Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана // Экспериментальная и клиническая фармакология - 2001 - № 5 - С 96 -98 (соавт Газизова И Р, Алехин Е К)

Оценка психотропной активности гепазана в тесте «Открытое поле» // Здравоохранение Башкортостана -2001 -№1-2 -С 17-20 (соавт Багманова ИВ) Изучение зависимости структура - активность в ряду модуляторов активности МФС // Человек и лекарство тезисы докладов VIII Всероссийского национального конгресса - М , 2001 - С 629 (соавт Тюрина Л А, Токунова Э Ф , Никитин НА) Зависимости «структура- активность» модуляторов микросомальной ферментной системы Сообщение II Исследование индукторов//Хим -фарм журнал -2001 -№ 6 - С 46-49 (соавт Никитин Н А, Халиуллин Ф А, Алехин Е К, Токунова Э Ф, Тюрина О В , Клен Е Э , Тюрина Л А)

Зависимости «структура - активность» модуляторов микросомальной ферментной системы Сообщение II Исследование ингибиторов//Хим -фарм журнал -2001 -№ 6 - С 41-45 (соавт Токунова Э Ф , Тюрина О В , Никитин Н А, Тюрина Л А, Клен Е Э , Халиуллин Ф А, Алехин Е К, Кантор Е А )

Поиск ингибиторов микросомальной ферментной системы в ряду оригинальных азольных производных//Здравоохранение Башкортостана -2001 - Спецвыпуск № 2 -С 198-199 (соавт Никитин НА, Багманова И В , Клен Е Э ) Влияние бензонала на устойчивость к гипоксии в условиях эндотоксемии // Здравоохранение Башкортостана -2001 - Спецвыпуск № 2 - С 190 - 192 (соавт Газизова ИР)

Изоферментный профиль нового индуктора монооксигеназной системы печени гепа-зана // Вопросы теоретической и практической медицины сб тезисов 66-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ - Уфа Изд-во БГМУ, 2001 -С 28 (соавт БагмановаИВ)

Токсичность лекарственных препаратов на фоне действия липополисахаридов гра-мотрицательных бактерий и коррекция ее гепазаном // Вопросы теоретической и практической медицины сб тезисов 66-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ - Уфа Изд-во БГМУ, 2001 - С 29 (соавт Гази-зова И Р )

Сравнительный анализ влияния производных дигидротиазолоксантина на цитохром Р450 // Вопросы теоретической и практической медицины сб тезисов 66-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ - Уфа Изд-во БГМУ, 2001 -С 35 (соавт НикитинН А , ФилиппенкоЮИ) Поиск ингибиторов микросомальной ферментной системы в ряду оригинальных азольных производных // Молодые ученые медицины, вступая в XXI век сб материалов конф -Уфа Изд-во БГМУ, 2001 -С 198-199 (соавт БагмановаИВ , Клен ЕЭ ) Изоферментный профиль нового индуктора монооксигеназной системы гепазана // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внут-

36.

37.

39.

рентою среду организма: сб. материалов V международного Симпозиума, VI Чуй-ской научно-практической конференции, посвященных 10-летию НИИКиЭЛ СО РАМН и 65-летию проф Э X. Акрамова - Чолпон-Ата, 2001. - Т.2 - С. 56 - 60 (соавт. Алехин Е К., Багманова И В , Никитин Н А, Халиуллин Ф.А.).

Изоферментный профиль нового индуктора ц Р450 дигидротиазолоксантина гепазана // Гастро бюллетень. - 2001. - № 2-3 -,С59 (соавт. Багманова И В , Алехин Е К , Халиуллин Ф.А )

Эффективность профилактического введения гепазана на течение экспериментальной гемолитической гипербилирубинемии// Здравоохранение Башкортостана Спец выпуск - 2001 - №8 - С. 12-14 (соавт Багманова ИВ)

Действие нового индуктора монооксигеназной системы печени гепазана в условиях эндотоксемии // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения, сб. материалов V Всероссийской конференции. — Пенза: Приволжский Дом знаний, 2001. - С. 76 - 79 (соавт. Газизова И Р., Алёхин Е.К.) Эффективность нового индуктора монооксигеназной системы печени гепазана при остром каловом перитоните // Человек и лекарство сб материалов IX Российского национального конгресса. - М., 2002. - С. 598 (соавт Газизова И Р , Алехин Е К ) Действие нового индуктора монооксигеназной системы печени гепазана при экспериментальном обратимом подпеченочном холестазе // Человек и лекарство1 сб материалов IX Российского национального конгресса - М , 2002. - С. 37 (соавт. Багманова И В , Алехин Е К., Халиуллин ФА)

Эффективность нового индуктора монооксигеназной системы печени гепазана при остром каловом перитоните // Человек и лекарство: сб материалов IX Российского национального конгресса. - М , 2002. - С. 321 (соавт Газизова И Р.) Новый индуктор монооксигеназной системы печени гепазан // Человек и лекарство сб материалов IX Российского национального конгресса - М , 2002 - С. 670 (соавт. Багманова И В , Алехин Е К., Халиуллин Ф.А.)

Коррекция гепазаном детоксицирующей функции печени в эксперименте // Науки о человеке: сб. материалов III Международного конгресса молодых ученых. - Томск, 2002. - С. 56 - 59 (соавт. Алехин Е К, Багманова И В , Газизова И Р, Никитин Н А, Халиуллин Ф А.)

Лекарственная регуляция метаболизма ксенобиотиков и фармакологическая коррекция их повреждающего действия // Медицинская наука - здравоохранению: материалы юбилейной конференции, посвященной 70-летию БГМУ. - Уфа. Изд-во БГМУ, 2002. - С. 3 - 7 (соавт. Алехин Е К, Лазарева Д Н , Муфазалова Н А, Богданова А Ш , Старостина Л.А., Газизова И Р , Мирсаев Т.Р., Самигуллина Л И , Никитин Н А, Багманова ИВ)

Синтез и биологические свойства арилметиленгидразидов (бензимидазолил -2 - тио-уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл // Хим - фарм журнал. - 2002 - № 11. - С 18 - 20 (соавт. Клен Е.Э , Халиуллин Ф А, Алехин Е К , Булгаков А К , Габи-дуллин 3 Г.)

Гепазан - новый индуктор цитохромов Р450 фенобарбиталового типа // Фундаментальные проблемы фармакологии материалы 2-го съезда Российского научного общества фармакологов. - М МКЦ Меркурий, 2003. - Ч 1. - С. 19 (соавт. Алехин Е К ) Коррекция экспериментального внутрипеченочного холестаза с помощью нового индуктора монооксигеназной системы печени гепазан // Фундаментальные проблемы фармакологии: материалы 2-го съезда Российского научного общества фармакологов -М МКЦ Меркурий, 2003. - Ч 2 -С. 54.

Изучение эффекта нового индуктора цитохромов Р450 гепазана на течение викасоло-вой гипербилирубинемии новорожденных крысят // Депонирована во ВИНИТИ 17 03 03 №456-132003

Сравнительный фармакологический анализ МОС-индуцирующих эффектов дигидро-

тиазолоксантина Х-68, тиетанилксантина Х-191 и бензонала // Депонирована во ВИНИТИ 17 03 03 № 455-132003

43 Сравнительный анализ лечебного эффекта индукторов цитохромов Р450 гепазана и бензонала при токсическом поражении печени // Депонирована во ВИНИТИ 17 03 03 №457-132003

44 Поиск веществ с МОС - модулирующей активностью на основе реакций тииранов с азотистыми гетероциклами // Химия и медицина Проблемы создания новых лекарственных средств материалы IV Всероссийского научного семинара - Уфа Гилем, 2003 - С 36-37 (соавт Клен Е Э, Алехин Е К , Халиуллин ФА)

Патенты на изобретение

1 Способ получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-ОКсаНТМНа вызывающего индукцию микросомальных ферментов печени / Патент на изобретение № 2161160 по заявке № 99106256(07023) от 1 04 99 (соавт Халиуллин Ф А , Алехин Е К , Никитин Н А, Лукьянова ИВ)

2 Вещество, вызывающее индукцию микросомальных ферментов печени // Патент на изобретение №2168332 по заявке № 20001136П от 1 04 99 (соавт Алехин Е К , Никитин НА , Лукьянова И В , Халиуллин ФА)

3 Средство, повышающее устойчивость к острой гипобарической гипоксии / Патент на изобретение № 2191016, по заявке № 2001118896/14 с приоритетом от 6 июля 2001 г (соавт Алехин Е К , Сергеева С А, Курочка А В , Халиуллин Ф А, Газизова И Р , Филиппенко Ю В )

Список принятых сокращений

АНИТ - а - нафтилизотиоцианат

АФК - активные формы кислорода

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных крысят

ГГТ - гаммаглютамилтрансфераза

ГК - глюкокортикоиды

ГС - гексеналовый сон

ДГТК - дигидротиазолоксантины

КРЭ - кислотная резистентность эритроцитов

Л/о - ложнооперированные

МОС - монооксигеназная система

ОГБГ - острая гипобарическая гипоксия

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

Р450 - цитохромы Р-450

РНП - решающий набор признаков

ССА - связь «структура - активность»

ТБИ - тиетанилбензимидазолы

ТК - тиетанилксантины

УГ - устойчивость к гипоксии

УДФГТ - уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза

ФБ - фенобарбитал

ХЛ - хемилюминесценция

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭТ - эндотоксин

»4-6 514'

Никитина Ирина Леонидовна

ПОИСК И ФАРМАКОЛОГИЯ НОВЫХ ИНДУКТОРОВ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ - ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛОВ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Лицензия № 7-0110 от 22.02.2001 Подписано к печати 12.03.2004 Отпечатано на ризографе Формат 60 х 84 1/16. Усл. - печ. Л. 2,9 Тираж 100 экз. Заказ № 81

450029, г.Уфа, ул. Путейская, 25 НТО ООО «ИК Башнипинефть»

Оглавление диссертации Никитина, Ирина Леонидовна :: 2004 :: Волгоград

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Индукторы цитохромов Р450.

Индукторы фенобарбиталового типа.„.

Индукторы 3-метилхолантренового (МХ) типа.

Индукторы глококортикоидного (ГК) типа.

Пролифераторы пероксисом.„.

Индукторы этанольного типа.

2.2. Экспрессия и регуляция изоферментов цитохромов Р-450 при патологических состояниях.

2.3. Перспективы клинического применения индукторов монооксигеназной системы печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика использованных в работе соединений и реактивов.

Соединения и лекарственные препараты.

Реактивы.„.

2.2. Экспериментальные животные.

2.3 Методы.„.„.

Выделение микросомальной фракции.„.

Определение общего количества белка в микросомальной фракции.

• Определение количества цитохромов Р450 и Ь5.

Определение активности МАБРН-цитохром Р450-редуктазы.

Метод иммунных реплик (иммуноблотгинг).„.

Определение каталитической активности цитохромов Р450.

Каталитическая активность СУР1А1, СУР1А2 и СУР2В1.

Определение каталитической активности СУР2Е1.

Определение каталитической активности СУРЗА4.—.„.

Гексеналовый сон.

Барбиталовый сон.

Тест «открытое поле».

Метод определения острой токсичности и средней эффективной дозы.

Методы изучения хронической токсичности.

Изучение мутагенных свойств.-.

Методы определения антигипоксических свойств препаратов.

Острая гипобарическая гипоксия.

Острая гемическая гипоксия.„.

Острая гистотоксическая гипоксия.

Острая гипоксия с гиперкапнией в гермообъеме.

Методы исследования иммунотропных свойств.

Первичный гуморальный иммунный ответ.

Клеточный иммунный ответ.

Фагоцитоз.

Определение осмотической резистентности эритроцитов.

Определение кислотной резистентности эритроцитов.

Хемилюминесцентные методы исследования.

Экспериментальные модели патологических состояний.

Острый токсический гепатит.

Обратимый подпеченочный холестаз.

Внутрипеченочный холестаз.

Викасоловая гипербилирубинемия.

Изучение связи «структура - активность».

Макро-микроскопические методы исследования.

Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. ПОИСК МОДУЛЯТОРОВ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ ПЕЧЕНИ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА И КСАНТИНА.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТОВ ДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНА Х-68, ТИЕТАНИЛКСАНТИНА Х-191 И БЕНЗОНАЛА.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРОЕНИЕМ АЗОЛОВ И ИХ МОС-ИНДУЦИРУЮЩИМ ЭФФЕКТОМ.

5.1. Формирование моделей распознавания индукторов МОС.

5.2. Анализ влияния отдельных элементов строения азолов на активность МОС.

Влияние циклических фрагментов.

Влияние ациклических фрагментов.

Анализ элементов модификации базовых структур.

ГЛАВА б. ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗОФЕРМЕНТНОГО ПРОФИЛЯ ИНДУКЦИИ МОС ДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНОМ Х-68 И ТИЕТАНИЛКСАНТИНОМ Х-191. МЕХАНИЗМ ИНДУКЦИИ.

6.1. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на содержание цитохромов Р450, Ь5 и концентрацию микросомального белка в печени крыс.

6.2. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на активность ^ЭРН-цитохром Р450-редуктазы.

6.3. Качественная оценка влияния дигидротиазолоксантина Х-68 и тиетанилксантина Х-191 на основные изоформы цитохромов Р450.

6.4. Изучение каталитической активности основных изоформ цитохромов Р450 печени под действием ДГТК Х-68 и ТК Х-191.

6.5. Изучение механизма МОС-индуцирующего действия Х-68.

ГЛАВА 7. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИГИДРОТИАЗОЛОКСАНТИНА Х-68.

7.1. Изучение антигипоксантных и антиоксидантных свойств Х-68.

7.2. Влияние дигидротиазолоксантина Х-68 на центральную нервную систему.

7.3. Иммунотропные свойства дигидротиазолоксантина Х-68.

7.4. Изучение общетоксического действия дигидротиазолоксантина Х

ГЛАВА 8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ГЕПАЗАНА ПРИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ С ДОКАЗАННОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ МОНООКСИГЕНАЗНОЙ СИСТЕМЫ.

8.1. Влияние гепазана на тетрахлорметановый токсический гепатит.

8.2. Изучение МОС-корригирующей активности гепазана на модели обратимого подпеченочного холестаза.

8.3. Исследование лечебного эффекта гепазана при экспериментальном внутрипеченочном холестазе.

8.4. Профилактическая и лечебная эффективность гепазана на модели викасоловой гипербилирубинемии.

8.5. Влияние гепазана на активность МОС в условиях эидотоксемии.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Никитина, Ирина Леонидовна, автореферат

Образовавшийся разрыв между уровнем знаний по физиологии МОС и способам фармакологической коррекции её активности стал особенно ощутим в последние десятилетия. Стремительно растет объём информации о влиянии ксенобиотиков, в том числе и лекарств, на активность МОС, однако до настоящего времени нет отдельного фармакологического класса индукторов монооксигеназ. [538; 653]. В то же время этот феномен давно и хорошо изучен, его относят к разряду приспособительно-адаптивных реакций, сформировавшихся в результате длительных эволюционных процессов и направленных главным образом на детоксикацию организма [351; 435; 588; 589].

Группа индукторов, используемых в клинике с целью регуляции го-меостаза и повышения детоксицирующих свойств печени, крайне малочисленна. Родоначальник этого класса фенобарбитал (ФБ) и сегодня остается наиболее применяемым средством [175]. Появление флумецинола (зиксори-на) и бензобарбитала (бензонала) существенно не изменило представлений о фармакологии модуляторов МОС. Не внесло принципиально нового и изучение индуцирующих свойств кордиамина, уступающего классическому ФБ. Кроме того, все известные корректоры МОС - вещества широкого спектра действия, внутри которого активация Р450 не является ведущей, а высокая токсичность и ряд серьезных побочных эффектов существенно затрудняют их применение [9; 74; 153]. Необходимы новые эффективные низкотоксичные индукторы, способные оказывать хотя бы относительно избирательное

Р450-стимулирующее действие. Поэтому возрождение интереса к препаратам данного класса не случайно. Так, недавно разработана методология скрининга и проведен масштабный поиск индукторов цитохромов Р450 (Р450) среди ациклических и гетероциклических производных мочевины [9; 155; 154; 175]. Если до недавнего времени индукторы использовали, в основном, для лечения гипербилирубинемий различной этиологии (синдром Клиглера-Найара, Жильбера-Мейленграхта, Дубина-Джонсона, гемолитическая болезнь новорожденных и др.), то в настоящее время появились перспективные разработки в области новых сфер их потенциального применения [48; 340; 365; 669; 679; 705; 723; 739]. Таким образом, отчетливо определились фармакотерапевтические ниши индукторов МОС, но существующие препараты единичны и не вполне удовлетворяют запросам клиники. Серьёзно осложняет проблему неразработанность единых патогенетически обоснованных принципов терапии ферментиндуцирующими средствами.

Дефицит индукторов МОС особенно ощутим в гепатологии. Депрессия Р450 существенно осложняет фармакотерапию, ведет к снижению резистентности к экзо- и эндотоксинам, дисфункции гуморальных регуляторных механизмов и, в итоге, к усугублению патологических нарушений [168; 292; 415; 466; 584]. Важно, что наиболее известные гепатопротекторы (силибинин, си-либор, конвафлавин, эссенциале, гептрал), устраняя цитолиз гепатоцитов, не улучшают их нарушенную детоксикационную функцию [30; 73].

Не вызывает сомнений целесообразность их применения в токсикологии при отравлении соединениями (включая лекарственные препараты), метаболиты которых менее токсичны, чем исходные вещества [116; 496; 600; 767]. Накоплен обширный фактический материал о перспективах использования индукторов при внепеченочной патологии: облучении, острой ожоговой токсемии, почечной недостаточности, псориазе, ревматоидном артрите, эндогенных интоксикациях различного генеза [153]. Недавно обнаружены гастропротекторные свойства бензонала [253]. Экспериментально обоснована целесообразность их профилактического и лечебного применения при ишемии печени [95; 242], гипокинезии, синдроме длительного сдавления [173; 174], показана эффективность при терапии пневмонии [200], туберкулеза и ряда других инфекционных заболеваний [128; 144]. Обозначены перспективы для коррекции МОС-тропных эффектов полихлорированных углеводородов [48], повышения эффективности противоопухолевых препаратов [194].

Таким образом, проблема поиска модуляторов функций МОС несомненно актуальна. В качестве источника особенно интересен класс азолов. Показано, что азот ароматического гетероцикла, вследствие наличия у него неподеленной пары электронов, способен формировать связь с железом гема Р450, тем самым регулируя активность МОС [583], а большинство известных индукторов фенобарбиталового типа (ФБ-типа) - азотсодержащие гетеро-циклы [175].

Цель исследования. Поиск модуляторов МОС среди оригинальных производных бензимидазола и ксантина. Характеристика фармакологического профиля МОС-стимулирующего эффекта и экспериментальное обоснование эффективности нового индуктора 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-^ксантина (гепазана) в условиях патологии, сопряженной с синдромом снижения детоксицирующей функции печени.

Задачи исследования.

1. Провести скрининг модуляторов монооксигеназной системы печени среди оригинальных производных азолов (тиетанилбензимидазолов, тиетанилк-сантинов, дигидротиазолоксантинов) на модели «гексеналового сна». Охарактеризовать МОС - модулирующие свойства наиболее активных азолов.

2. Изучить связь «структура-активность» в ряду азольных производных и построить математическую модель для прогноза цитохром-Р450модулирующей активности бензимидазолов и ксантинов.

3. Исследовать профиль индукции МОС под действием 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-Дигидротиазоло[2,3-^ксантина (Х-68) и 1,3-диметил-8-бутокси-7-(тиетанил-3)ксантина (Х-191).

4. Экспериментально обосновать эффективность 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-Дигидротиазоло[2,3-Чксантина (Х-68, гепазана) как нового корректора МОС при остром токсическом гепатите, обратимом подпеченочном и внутрипеченочном холестазах, гемолитической викасо-ловой гипербилирубинемии новорожденных крысят и модели эндотоксе-мии.

5. Дать первичную токсикологическую характеристику и оценить основные фармакологические свойства 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-£]ксантина (Х-68, гепазана), сопряженные с эффектом индукции МОС (иммунотропная, антигипоксическая, антиоксидантная активность).

Научная новизна.

Критериям научной новизны соответствует вся совокупность результатов проведенного исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена способность модулировать активность цитохромов Р450 у ряда оригинальных бензимидазолов и ксантинов, среди которых найдены соединения, обладающие выраженным цитохром-Р450-модулирующим эффектом, сравнимым или превосходящим эффект эталонных модуляторов МОС. На основе результатов скрининга построена математическая модель, позволяющая прогнозировать направленность эффекта азолов на Р450.

Установлено, что наиболее активными модуляторами МОС являются соединения Х-241, Х-111/1, вызывающие Р450 - ингибирующий эффект, а также 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-^ксантин (X-68, гепазан) и 1,3-диметил-8-бутокси-7-(тиетанил-3)ксантин (Х-191), проявляющие стабильные Р450-индуцирующие свойства, сравнимые с эффектом референтного индуктора бензонала, а по ряду характеристик превосходящие его.

Получены данные о выраженной МОС-корригирующей активности ге-пазана при остром тетрахлорметановом токсическом гепатите, обратимом подпеченочном и внутрипеченочном холестазе, при воздействии эндотоксина; показана высокая эффективность перинатальной профилактики гепазаном гемолитической гипербилирубинемии новорожденных крысят. Дана сравни^ тельная характеристика лечебного и профилактического эффекта гепазана с эталонным индуктором МОС бензоналом.

Новым является установление возможности корригировать гепазаном повышение токсичности некоторых лекарственных средств, вызванное эндотоксином, а также выявление синергидного характера взаимодействия гепазана и дексаметазона в отношении МОС при эндотоксемии. Впервые изучены антигипоксические, антиоксидантные, иммунотропные свойства гепазана, дана его первичная токсикологическая характеристика.

Научно-практическая значимость работы.

Найден новый низкотоксичный индуктор МОС фенобарбиталового типа — гепазан (6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-^ксантин), который, в отличие от производных барбитуровой кислоты, лишен седативного действия и превосходит их по терапевтическому индексу.

Обоснована возможность применения гепазана в качестве средства, усиливающего процессы детоксикации в организме, в терапии синдромов под- и внутрипеченочного холестаза, неконъюгированной гипербилирубинемии новорожденных, токсического гепатита и эндотоксемии.

Токсикологическая характеристика гепазана, а также комплексная оценка антитоксической, антигипоксической, антиоксидантной и иммуно-тропной активности нового индуктора обосновывают перспективность его дальнейших исследований. Результаты работы представляют комплекс доклинических испытаний потенциального лекарственного средства «гепазан».

На основе изученной связи «структура - МОС-индуцирующая активность» в ряду новых тиазолов и тиетанов на основе бензимидазола и ксанти-на построена математическая модель, которая может быть использована для направленного синтеза соединений с Р450-регуляторными свойствами и вне-экспериментального прогноза активности азолов в отношении монооксигеназ печени.

Основные положения, выносимые на защиту.

2. Гепазан - 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-¿]ксантин - новый оригинальный индуктор МОС фенобарбиталового типа, отличающийся от производных барбитуровой кислоты отсутствием седативного действия, бимодальности эффекта и существенно превосходящий их по терапевтическому индексу.

3. Применение гепазана эффективно при патологии печени, сопряженной с депрессией монооксигеназной системы, - остром токсическом гепатите, под - и внутрипеченочном холестазе. Гепазан адекватно корригирует детоксицирующую функцию печени и проявляет умеренные гепато-протекторные свойства.

7. Гепазан повышает устойчивость организма к острой гипобарической гипоксии, обладает умеренной антирадикальной и иммуномодули-рующей активностью и не проявляет мутагенных свойств.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на Пленуме правления Российского научного общества фармакологов «Фармакология и современная медицина» (С-Пб, 1999), международных конференциях «Фармация в 21 веке: инновации и традиции» (С-Пб, 1999) и «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000), Всероссийской научно-технической конференции «Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве» (Ниж. Новгород, 2000), научно-практической конференции "Актуальные вопросы иммунореабилитации больных" (Тюмень, 2000), Всероссийской научной конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000), 3-ем Российском научном форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2001" (Санкт-Петербург, 2001), V Всероссийской конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения" (Пенза, 2001), V международном Симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Чолпон-Ата, 2001), VIII и IX Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002), III Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке»» (Томск, 2002), II съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), IV Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2003).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 44 работы и получено 3 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов"

1. Результаты исследования могут служить методологической основой для поиска препаратов, усиливающих МОС-опосредованные механизмы де-токсикации организма.

2. Целенаправленный синтез и поиск высокоактивных индукторов МОС целесообразно проводить среди азолов, в структуре которых присутствует 3,7-замещенный пуриновый цикл, содержащий в составе заместителей третичный азот, или 2,3,6-замещенный пурин в составе дигидротиазоло-[2,3-:£]пурина, морфолина, пиперидина, пергидроазепина или бензимида-зольного цикла с вторичной аминогруппой.

3. Соединение 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3 -дигидротиазоло [2,3 -^ксантин (гепазан) перспективно для создания на его основе нового эффективного лекарственного препарата с детоксицирующим типом действия.

1ы .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Никитина, Ирина Леонидовна

1. Адрианов Н.В. Индукция перфтордекалином цитохрома Р-450 в микросомах печени мьппей / Н.В. Адрианов, А.И. Арчаков, М. Циглер // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1989. - Т. 108, № 8. - С. 164 -166.

2. Адрианов Н.В. Регуляция активности ферментных систем окисления чужеродных соединений / Н.В. Адрианов, В.Ю. Уваров // Вестник АМН СССР. 1988. - №1. - С. 24-33.

3. Акимов В.Г. Перспективы подавления гиперчувствительности замедленного типа индукторами цитохрома Р-450 / В.Г. Акимов, О.Г. Омельченко // Вестник дерматол. и венерологии. -1987. №3. - С. 4 - 6.

4. Алексеева H.H. Печень и иммунологическая реактивность / H.H. Алексеева, Т.М. Брызгана, С.И. Павлович. Киев: Наук Думка, 1991. - 168 с.

5. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран. 37-е Баховское чтение / А.И. Арчаков. М.: Наука, 1983. - 56 с.

6. Астафьева Е.П. Влияние зиксорина на мочеотделение и транспорт ксенобиотиков в почке / Е.П. Астафьева, Е.Б. Берхин, Г.П. Ульянов // Бюлл. экспер. биол. и медицины. -1987.-Т. 104,№11.-С. 602-603.

7. Астахова A.B. Побочные реакции и осложнения, вызываемые витамином D / A.B. Астахова // Клин, фармакол. и терапия. -1995. №4. - С. 92 - 94.

8. Ахмеджанов Р.Р. Средства регуляции систем детоксикации среди ациклических и гетероциклических азотсодержащих соединений: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / P.P. Ахмеджанов. Томск, 2001. - 43 с.

9. Байбекова Э.М. Структура печени при коррекции экспериментального хронического гепатита бензоналом и оротатом калия / Э.М. Байбекова, Л.И. Султанова // Архив анат., гистол. и эмбриологии. -1990. Т. 98, №2. - С. 88 - 94.

10. Баянов A.A. Индивидуальный профиль изоферментной активности цитохрома Р450 и особенности метаболизма ксенобиотиков с различной резистентностью к гипоксии: Автореф. дис. .канд. мед. Наук / A.A. Баянов. Челябинск, 1997. - 21с.

11. Бензонал индуктор монооксигеназной системы фенобарбиталового типа / Т.П. Но-вожеева, A.C. Саратиков, А.Ю. Гришанова и др. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. -1991. - Т. 111, №2. - С. 163 - 165.

12. Блюгер А.Ф. Моделирование патологических процессов в печени / А.Ф. Блюгер, О.Я. Карташова // Экспериментальная патология печени. Рига: Зинатне, 1983. - С.7 —16.

13. Богуш Т.А. Влияние индукции и ингибирования монооксигеназ печени на токсическое и лечебное действие винкристина / Т.А. Богуш, С.М. Ситдикова, А.Б. Сыркин // Антибиотики и мед. биотехнология. -1986. № 4. - С. 265 - 268.

14. Богуш Т.А. Влияние фенобарбитала и SKF-525-A на токсическое и лечебное действие адриамицина у мышей с асцитным раком Эрлиха / Т.А. Богуш, А.Б. Сыркин // Экспер. онкол. 1985. - № 3. - С. 69 - 71.

15. Богуш Т.А. Монооксигеназы печени и фармакодинамика карминомицина и рубоми-цина / Т.А. Богуш, С.М. Ситдикова // Антибиотики. -1984. № 6. - С. 446 — 450.

16. Богуш Т.А. Сравнительное изучение влияния зиксорина и фенобарбитала на токсическое действие антрациклиновых антибиотиков и активность монооксигеназ печени у мышей / Т.А. Богуш, С.М. Ситдиков, А.Б. Сыркин // Вестник АМН СССР. -1985, №11.-С.82-86.

17. Богуш Т.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей / Т.А. Богуш, Е.А. Богуш // Вопр. онкол. - 1995. Т. 41, № 2. - С. 52 - 53.

18. Богуш Т.А. Эффект хлорамфеникола на терапевтическую активность и токсичность циклофосфана / Т.А. Богуш // Антибиотики и мед. биотехнология. 1986. - Т. 31, № З.-С. 199 - 202.

19. Болдырев A.A. Введение в биохимию мембран / A.A. Болдырев. М., 1986. - 112с.

20. Большее В.Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств / В.Н. Большее // Фармакол. и токсикол. -1980. № 3. - С. 378 - 380.

21. Боровикова Г.В. Влияние профилактического применения бензонала на содержание цитохрома Р-450 в печени облученных крыс / Г.В. Боровикова, Г.Н. Сидоренко // Бюлл. экспер. биол. и медицины. -1992. №8. - С. 168 -171.

22. Бриллиант М.Д. Роль липидов в распределении эритроцитов на кислотной эритро-грамме. Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов / М.Д. Бриллиант, А.И. Воробьев. М., 1967. - С. 123 - 132.

23. Бродов JI.E. Клинико-патогенетические особенности инфекционно-токсического шока у больных острыми кишечными инфекциями / JI.E. Бродов, Н.Д. Ющук, В.В. Малеев // Эпидемиология и инфекц. болезни. -1997. № 2. - С. 22 - 26.

24. Бушма М.И. Роль витаминов в функции монооксигеназ / М.И. Бушма, П.И. Лукиенко // Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57, №5. - С. 53 - 57.

25. Вальдман A.B. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / A.B. Вальдман, В.П. Пошивалов Л.: «Медицина», 1984. - 352 с.

26. Василевская Н.Л. Методы определения осмотической резистентности эритроцитов /

27. H.Л. Василевская // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1955. - № 12. - С. 68 - 72.

28. Венгеровский А.И. Влияние полифенолов маакии амурской на антитоксическую функцию печени / А.И. Венгеровский, И.Н. Седых, A.C. Саратиков // Экспер. и клин, фармакология. 1993. - Т. 56, №5. - С. 47 - 49.

29. Венгеровский А.И. Механизм действия гепатопротекторов при токсических поражениях печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Фармакол. и токсикол. -1988. -№1.-С. 89-93.

30. Виноградов В.М. Фармакология / В.М. Виноградов. Л.: Изд. ЦК ВМФ. - 1985. - 515 с.

31. Власова С.Н. Монооксигеназная система печени при хроническом гепатите по данным антипиринового теста / С.Н. Власова, И. А. Переслегина, Е.И. Шабунина // Клин, лаб. диагност. 1993. - № 4. - С. 41 - 43.

32. Влияние 2-А-гидротетрафторэтил.бензимидазола на активность микросомальных монооксигеназ печени мышей / Е.И. Асташкин, А.З. Приходько, Кошелева H.A. и др. // Хим. фарм. журн. - 1987. - Т. 21, № 3. С. 265 - 269.

33. Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей / О.Н. Атрошенко, A.C. Лосев, Р.Ф. Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана. -1999.-№4.-С. 53-58.

34. Влияние бензонала на устойчивость животных к действию фосфорорганических и карбаминовых соединений / Ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, Н.В. Саватеев и др. // Фар-макол. и токсикол. 1983. - Т. 46, №5. С. 100 - 103.

35. Влияние диэтилникотинамида (кордиамина) на активность гидроксилирующей и глюкуронилконъюгирующей систем у людей / Л.Б. Заводник, В.М. Цыркунов, М.И. Бушма и др. // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, №2. - С. 50 - 52.

36. Влияние зиксорина на развитие экспериментальной пищевой анафилаксии у морских свинок / Т.Г. Хлопушина, A.B. Кринская, Л.П. Коваленко и др. // Экспер. и клин, фармакология. 1992. - Т. 55, №1. - С. 51 - 53.

37. Влияние индуктора микросомальных монооксигеназ зиксорина на клинико-иммунологические показатели у аллергологических больных / В.П. Лозовой, H.H. Вольский, В.М. Непомнящих и др. // Тер. архив. -1987. №2. - С. 7 - 9.

38. Влияние индукторов и ингибиторов оксид аз смешанной функции на резистентность организма к эндотоксинам грамотрицательных бактерий / М.Н. Линючев, Т.М. Зубик, А.Ю. Ковеленов и др. // Журн. мед. эпидемиологии и иммунологии. 1989. - №5. -С. 91-94.

39. Влияние индукции цитохрома Р-450 печени химически инертным фторуглеродом на реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типов / Т.Г. Хлопушина, A.B. Кринская, И.Н. Марокко и др. // Фармакол. и токсикол. 1988. - Т. 51, №4.-С. 86-87.

40. Влияние лекарственных средств на процессы свободно-радикального окисления / Е.К. Алехин, А.Ш. Богданова, В.В. Плечев, Р.Р. Фархутдинов Уфа.: «Башкортостан», 2002.-287 с.

41. Влияние перфтордекалина на активность ферментов П фазы биотрансформации ксенобиотиков / Е.В. Калинина, В.В. Образцов, Д.Г. Шехтман и др. // Биохимия. 1991. - Т. 56, Вып. 4. - С. 714 - 717.

42. Влияние фенобарбитала, гексамидина и бензонала на токсичность диоксидина / Т.А. Гуськова, С.С. Либерман, Л.К. Романова и др. // Фармакол. и токсикол. 1984. - Т. 47, №5.-С. 90-93.

43. Влияние эмоционально-болевого стресса на индукцию цитохромов Р-450 в печени крыс / А.Т. Уголев, А.М. Дудченко, В.В. Белоусова, Л.Д. Лукьянова // Бюл. эксперим. биолог, медиц. 1989. - Т. 108, № 7. - С. 48 - 50.

44. Вольский H.H. Селективное действие зиксорина индуктора цитохрома Р-450 на гуморальный иммунный ответ и реакцию гиперчувствительности замедленного типа / H.H. Вольский, И.Г. Цырлова, В.А. Козлов // Иммунология. 1985. - № 3. - С. 47 — 49.

45. Върбанов Г. Современные аспекты патогенеза, клинической картины и лечения холе-стаза / Г. Върбанов, В. Михова, Д. Ганчева // Тер. архив. 1994. - №2. - С. 76 - 79.

46. Габдуллина Н.Т. Биохимические механизмы корригирующего влияния бромантана при интоксикации соволом: Автореф. дис. „.канд. мед. наук / Н.Т. Габдуллина. — Уфа, 2001.-24 с.

47. Ганиев Ш. А. Взаимосвязь сурфактанта легких и монооксигеназной системы печени у больных с хроническими нагноительными заболеваниями легких / Ш.А. Ганиев // Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов. Ташкент, 1989.-С. 38-40.

48. Гацура В.В. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии / В.В. Гацура, A.C. Саратиков. Томск: Изд. Том. ун-та, 1977. - 155 с.

49. Геллер Л.И. Антитоксическая функция печени и эффект зиксорина у больных с сахарным диабетом / И.Л. Геллер, М.В. Грязнова // Проблемы эндокринологии. 1987. -Т. 33,№4.-С. 9-10.

50. Гепатопротекторные свойства водного экстракта пятилистника кустарникового при хроническом токсическом гепатите / М.А. Колпаков, O.P. Грек, Ю.В. Башкирова и др. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 2001. - Т. 131, №5. - С. 554 - 556.

51. Гланц С. Медико биологическая статистика / Гланц С. - М.:Практика, 1999. - 455 с.

52. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического воздействия / С.Н. Голиков, И.В. Са-ноцкий, Л.А. Тиунов. Л., 1986. - 280 с.

53. Горпггейн Э.С. Активность микросомальной системы гидроксилирования при внут-рипеченочном холестазе у крыс, вызванном А-нафтилизотиоцианатом / Э.С. Горпггейн // Экспериментальная патология печени. Рига: Зинатне, 1983. - С. 63 - 69.

54. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. М.: Государственный комитет СССР по стандартам, 1976. - 6 с.

55. Грек O.P. Влияние гипоксического стресса на метаболизм ксенобиотиков и активность некоторых изоформ цитохрома Р450 / O.P. Грек, В.И. Шарапов, О.О. Грек // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - Т. 64, №64. - С. 42 - 44.

56. Григорьев П.Я. Внутрипеченочный холестаз при болезнях печени: от диагноза до лечения / П.Я.Григорьев, Э.П. Яковенко // Леч. врач. -1999. №6. - С. 4 - 6.

57. Гуревич К. Г. Классификация и фармакокинетический анализ зависимостей доза — эффект / К.Г. Гуревич // Вопросы биологической и фармацевтической химии. 2001. -№2.-С. 9-13.

58. Даминов Т.А. Бензонал в комплексной терапии гемолитической болезни новорожденных / Т.А. Даминов, Д.И. Ахмедова // Педиатрия. -1990. №10. - С.68 - 73.

59. Доброкачественные гипербилирубинемии / И.В. Маев, JI.JI. Орлов, Н.И. Овчинникова и др. // Клин, медицина. 1999. - №6. - С. 9 - 14.

60. Дудченко A.M. Процессы биотрансформации лекарственных соединений в условиях гипоксии и их взаимодействии с энергетическим аппаратом клетки / А.М. Дудченко // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: Наука, 1989. - 190 с.

61. Еселев М.М. Опыт лечения синдрома Жильбера индукторами ферментов / М.М. Есе-лев // Человек и лекарство: Ш Рос. нац. Конгр. М., 1996. - С.117.

62. Закиров Д.Ф. Детоксицирующая функция печени у больных с ХПН по антипирино-вому тесту и ее коррекция с помощью бензонала / Д.Ф. Закиров, A.B. Якубов // Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов. Ташкент, 1989.-С. 57-58.

63. Западнюк И.П. Лабораторные животные / И.П. Западнюк, И.В. Западнюк, Е.А. Заха-рия. Киев, 1974. - 303 с.

64. Запруднов A.M. Лечение детей с желчнокаменной болезнью / A.M. Запруднов, Л. А. Харитонова // Рос. вестник перин, и педиатрии. 2000. - №2. - С. 39 - 44.

65. Зуфаров П.С. Особенности фармакометаболизирующей функции печени у больных с инфекционно-зависимой формой бронхиальной астмы / П.С. Зуфаров // Функционально-метаболические аспекты патологии внутренних органов. — Ташкент, 1989. — С. 37-39.

66. Иванченкова P.A. Современный взгляд на патогенез желчнокаменной болезни / P.A. Иванченкова, A.B. Свиридов // Клин, медицина. 1999. - №5. - С. 8 -12.

67. Изучение влияния лекарственных препаратов дибазола и левамизола на систему микросомальных ферментов / Е.И.Асташкин, А.З. Приходько, Кошелева H.A. и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - Т. 50, №6. - С. 75 -76.

68. Индукторы фенобарбиталового типа (обзор) / A.A. Бакибаев, Т.П. Новожеева, P.P. Ахмеджанов и др. // Хим. фарм. журнал. - 1995, №3. - С. 3 -13.

69. Иноятов Ф.Ш. Влияние перфторана на параметры биохимической детоксикации у крыс с острым токсическим поражением печени / Ф.Ш. Иноятов // Экспер. и клин, фармакология. 2000. - Т. 63, №2. - С. 67 - 70.

70. Иноятова Ф.Х Сравнительное изучение эффективности некоторых фармакологических средств в регуляции уровня НАДФН в гепатоцитах при их остром поражении / Ф.Х. Иноятова, 3.3. Хакимов // Экспер. и. клин, фармакология. 1999. - Т. 62, №3. -С. 50-52.

71. Интрелейкины при хроническом вирусном гепатите / A.C. Логинов, Т.М. Царегород-цева, М.М. Зотина и др. // Тер. арх. 2001. - № 3. - С. 17 - 20.

72. Инфаркт миокарда и печень / P.A. Гуревич, A.A. Крылов, М.Д. Местечкина и др. // Клин, медицина. -1987. №7. - С. 18 - 24.

73. Каменецкая Ц.Л. Влияние индукции микросомальных оксигеназ печени на характер течения геморрагического шока у кроликов / Ц.Л. Каменецкая // Патофизиологические аспекты патологии печени. -Ташкент, 1988. С. 46 -51.

74. Кан В.Н. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза / В.Н. Кан // Русский мед. журнал. 1999. - Т. 6, №7. - Last modified 1999. - Jul. 24, Доступен по URL: http://www, rmi. ru/rmi/t6/n 7/8. htm.

75. Карузина И.И. Выделение микросомальной фракции и характеристика ее окислительных систем / И.И. Карузина, А.И. Арчаков // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. - С. 49 - 62.

76. Карузина И.И. Самоинактивация цитохрома Р-450 в каталитическом цикле / И.И. Карузина, Г.И. Бачманова, А.И. Арчаков // Вестник рос. АМН. —1995. №2. - С. 17-29.

77. Керимова А.М. Применение фенобарбитала в комплексной терапии новорожденных, угрожаемых по гнойно-септическим заболеваниям / А.М. Керимова, В.П. Лебедев // Педиатрия. 1983. - №5. - С. 60 - 61.

78. Кирай А. Зиксорин новый индуктор ферментов / А. Кирай // Клиническое значение препарата зиксорин: Матер, симпоз. 2 марта 1983 г. - Москва, 1983. - с. 7 - 19.

79. Клен Е.Э. Поиск новых биологически активных серосодержащих производных бен-зимидазола: Диск.ф.н. / Е.Э. Клен. Уфа, 1996. - 186 с.

80. Клиническое значение препарата зиксорин: Матер, симпоз. 2 марта 1983 г. Москва, 1983.-83 с.

81. Ковалев И.Е. Влияние индукторов микросомальных оксидаз со смешанной функцией на иммунный ответ мышей, вызываемый гетерологичными эритроцитами / И.Е. Ковалев, Л.Н. Борисова // Журн. микробиологии. -1981. № 4. - С. 42-46.

82. Ковалев И.Е. Иммунофармакология успехи и перспективы / И.Е. Ковалев. // Хим. -фарм. журн. - 1980. - № 11. - С.11-21.

83. Ковалев И.Е. Иммунохимическая функциональная система гомеостаза при инфекционной и неинфекционной патологии / И.Е. Ковалев, Э.И. Мусабаев, М.Д. Ахмедова. -Ташкент: "Навруз", 1994. 207 с.

84. Ковалев И.Е. Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет / И.Е. Ковалев, Е.И. Румянцева // Проблемы эндокринологии. -2000. Т. 46, №2. - С. 16-22.

85. Колпаков А.Р. Фармакокинетика антипирина и изониазида у крыс в динамике холо-довой адаптации / А.Р. Колпаков, М.А. Колпаков, JI.E. Панин // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1994. - Т. 118, № 9. - С. 279 - 280.

86. Коррекция детоксицирующей функции печени фенобарбиталом и зиксорином до и после ее ишемии / O.E. Грек, Т.А. Рыбакова, В.И. Шарапов и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1993. - Т. 56, №5. - С. 30 - 33.

87. Коррекция диэтилникотинамидом (кордиамином) нарушения функции монооксиге-назной системы при тетрахлорметановом и вирусном гепатитах / Л.Б. Заводник, П.И. Лукиенко, М.И. Бушма и др. // Вопр. мед. химии. 1993. -№5. - С.45-47.

88. Котык А. Мембранный транспорт / А. Котык, К. Яначек. М.: Мир., 1980. - с. 33.

89. Краковский М.Э. Влияние мочевины и креатинина на антитоксическую функцию печени у крыс / М.Э. Краковский, 3.3. Хакимов // Деп. в ВИНИТИ № 2632-83 деп. 1983 г.

90. Кукес В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес. М.: Изд. Моск. мед. академии, 1991.-442 с.

91. Лакин K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов — М.: Медицина, 1981.-342 с.

92. Левин Г.С. Влияние индукции и ингибирования микросомальных оксидаз на течение геморрагического шока / Г.С. Левин, Ц.Л. Каменецкая // Вестник АМН СССР. 1985. -№12.-С. 70-74.

93. Легонькова Л.Ф. Влияние фолиевой кислоты и метотрексата на активность глюкуро-нил- и глутатионконъюгирующих систем печени крыс / Л.Ф. Легонькова, П.И. Лукиенко, М.И. Бушма // Фармакол. и токсикол. 1989. - Т. 52, №5. - С. 47 - 50.

94. Лечебно-профилактическая эффективность зиксорина при интоксикации антихоли-нестеразными пестицидами / Н.В. Кокшарева, Ю.С. Каган, Л.М. Овсянникова и др. // Фармакол. и токсикол. -1987. Т. 50, № 6 - С. 97 - 100.

95. Липополисахарид фотосинтезирующих бактерий подавляет ингибированное действие эндотоксина на систему цитохрома Р450 мышей С57В1/6 in vivo / C.B. Грачев, Е.И. Асташкин, А.З. Приходько и др. // Доклад академии наук 1998. - Т. 362, № 2. -С. 277-279.

96. Логинов А. С. Энзимная система дисмутации активных форм кислорода печени при хроническом поражении гепато-билиарной системы / А. С. Логинов, Б. Н. Матюшин, В Д. Ткачев // Вопр. мед. хим. 1991. - № 1. С. 31 - 33.

97. Логинов A.C. Клиническое значение системы глутатиона печени при ее хронических поражениях / A.C. Логинов, Б.И. Матюшин, В.Д. Ткачев // Тер. арх. 1997. - № 2. -С. 25-27.

98. Логинов A.C. Лечение первичного билиарного цирроза печени рифампицином / Логинов A.C., Решетняк В.И., Петраков A.B. // Тер. Арх. 1993. - Т. 65, № 8. - С. 57 -62.

99. Логинов A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени / A.C. Логинов, Ю.Е. Блок. -М.: Медицина. 1987.-272 с.

100. Лозовская Е.Л. Фотосенсибилизирующие и фотопротективные свойства некоторых лекарственных препаратов, метаболитов и других веществ // Е.Л. Лозовская, E.H. Макареева, Ю.В. Македонов / Биофизика. 1997. - Т. 42, № 3. - С. 549 -557.

101. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН. 2000. - № 9. - С. 3 -12.

102. Ляхович В.В. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков / В.В. Ляхович, И.Б. Цырлов. Новосибирск: Наука, 1981. -240с.

103. Мавзютов В.Р. Синтез и свойства новых производных тиетанилтеофиллина: Диссертация на соискание .к.ф.н. / В.Р. Мавзютов. Уфа, 1996. - 181 с.

104. Малышев И.Ю. Стресс, адаптация и оксид азота (обзор) / И.Ю. Малышев, Е.Б. Ману-хина // Биохимия. 1998. - № 7. - С. 992 - 1006.

105. Маркова И.В. Клиническая токсикология детей и подростков. Под ред. Марковой И.В.,. Афанасьева В.В., Цыбулькина Э.К., Неженцева М.В. СПб.: Интермедика» 1998.-Т. 1.-303 с.

106. Маркова И.В. Клиническая фармакология новорожденных / И.В. Маркова, Н.П. Ша-балов. СПб.: СОТИС, 1993. - 375 с.

107. Матвеева И.А. Активность микросомальной ферментной системы печени в условиях радиационно-термического поражения / Матвеева И.А., Ильюченок Т.Ю., Моисеева Л.А. // Радиобиология. -1987. Т. 27, № 3. - С. 422 - 423.

108. Матюшин Б.Н. Активность глутатионзависимых ферментов в биоптате печени при хроническом поражении гепатоцитов / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Клин. лаб. диагностика. 1998. - №4. - С. 16-18.

109. Матюшин Б.Н. Активность ферментов микросомального гидроксилирования при хронических заболеваниях печени / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Па-тол. физиол. и экспер. терапия. -1987. №3. - С. 73 - 75.

110. Матюшин Б.Н. Антиоксидантные энзимы печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Патол. физиол. и экспер. терапия. -1992.- №2. -С. 41 -42.

111. Матюшин Б.Н. Особенности цитохром Р450-зависимого гидроксилирования в ткани печени больных с гепатобилиарной патологией / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Клин. лаб. диагностива. -1994. №1. - С. 25 - 27.

112. Матюшин Б.Н. Цитохром Р-450 зависимое гидроксилирование и активность глутатионзависимых ферментов печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Вопр. мед. химии. 1997. - Т. 43, Вып.4. - С. 256 - 260.

113. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. / Ч.Ш. Кадыров, Л.А. Тюрина, В.Д. Симонов, В.А. Семенов. Ташкент: Фан, 1989. - 293 с.125.126.127.128.129.130.131.132.133.134.135136.137.138.139

114. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч. 4.1 / М.Д. Машковский. - М.: Новая Волна, 2000. - 539 с.

115. Маянский А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии). / А.Н. Маянский. Н. Новгород: Нижегородская государственная медицинская академия, 1999. -400с.

116. Международные рекомендации по использованию животных в биологических и медицинских исследованиях / ВЦП. № Е-68741. - М., 13.11.90.-5 с. - Пер. ст. : Matyas Z., Minks J. из журн.: Veterinär. Sei. - 1986. - Vol. 36, № 11. - P. 521 - 522.

117. Межебовский B.P. Эффективность лечения больных туберкулезом легких с использованием гепатопротектора зиксорина / В.Р. Межебовский // Проблемы туберкулеза. -1990.-№10.-С. 32-35.

118. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. -М.: Медицина, 1987. -365 е.

119. Метаболизм бензонала у морских свинок / В.М. Окуджава, Б.Г. Чанкветадзе, М.М. Рогава и др. // Фармакол. и токсикол. -1989. Т. 52, № 3. - С. 71-73.

120. Метаболизм ксенобиотиков у крыс с различной устойчивостью к гипоксии / O.P. Грек, Т.А. Ешкина, М.А. Колпаков, В.И. Шарапов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы Всероссийской конференции. М.,-1997. - С. 30-31.

121. Методические рекомендации по доклиническому изучению средств активации систем детоксикации: Одобрены Фармакологическим комитетом России 24.06.1993 г. / Т.П. Новожеева, В.В. Ляхович, И.В. Маркова и др. М., - 1993. - 21с.

122. Методические рекомендации по оценке мутагенных свойств фармакологических средств. Одобрены Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России (Протокол №6 от 11 июля 1998 г) // Ведомости Фармакологического Комитета. 1998. - № 4. - С. 32 - 39.

123. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Москва, 1990.-18 с.

124. Методические рекомендацие по оценке мутагенной активности химических веществ при обосновании их ПДК в воде. Одобрены Фармакологическим государственным комитетом Минздрава СССР (Протокол №4110-86 от 12 июля 1986 г). М. - 1986. -20 с.

125. Механизм ингибирования цитохром Р-450 зависимой монооксигеназной системы печени фторуглеродами / В.В. Образцов, А.Ю. Гришанова, О.В. Гудкова и др. // Биохимия. - 1992. - Вып. 7. - С. 1011 - 1019.

126. Микросомальная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды / Л.Ф. Гуляева, А.Ю. Гришанова, O.A. Громова и др. Новосибирск, 1994. -100 с.

127. Микросомная гидроксилирующая система печени при токсической форме гриппозной инфекции / Н.В. Горбунов, А.П. Волгарев, Н.О. Быков и др. // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1992. - №1. - С. 44 - 47.

128. Мироненкова Ж.В. Изыскание биологически активных веществ в ряду тиазолиноксан-тина: Диссертация на соискание .к.ф.нУЖ.В. Мироненкова. Уфа, 1992. —165 с.

129. Мишин В.М. Множественные формы цитохрома Р450 / В.М. Мишин, В.В. Ляхович -Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние. 1985. - 180 с.

130. Монооксигеназная система печени у пациентов с экземой / Аширметов А.Х., Аков-биан В.А., Краковский М.Э., Тихонова H.H. // Вестн. Дерматол. Венерол. 1990. -№ 4.-С. 46-49.

131. Мусабаев Э.И. Состояние монооксигеназной ферментной системы печени у больных вирусным гепатитом А и В / Э.И. Мусабаев, М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов // Клин, медицина. 1987. - Т. 65. - №9. - С.79-82.

132. Мухтаров Д.З. Клиника, течение и эффективность лечения туберкулеза легких у больных с наличием хлорорганических пестицидов и маркеров вирусного гепатита В / Д.З. Мухтаров // Пробл. туберк. 1998 - №5. - С. 23 - 24.

133. Нагоев Б.С. Модификация цитохимического метода восстановления HCT / Б.С. Наго-ев // Лабораторное дело. -1983. №8. - С. 7.

134. Наджимутдинов К.Н. О преимуществах бензонала как индуктора монооксигеназной ферментной системы печени по сравнению с фенобарбиталом / К.Н. Наджимутдинов, 3.3. Хакимов, Ш.М.Кабулов // Экспер. и клин, фармакология. -1992. Т. 55, №1. - С. 68-71.

135. Некоторые аспекты гепатотропного действия Д-нафтилизотиоцианата / А.Я. Майоре, Э.С. Горпггейн, A.B. Кузнецова и др. // Экспериментальная патология печени. -Рига: Зинатне, 1983. С. 77 - 86.

136. Некоторые механизмы депримирующего влияния бактериального эндотоксина на метаболизм лекарственных веществ / A.A. Пентюк, А.П. Петровская, Д.В. Дмитриев и др. // Экспер. и клин, фармакол. 2001. - № 5. - С. 56 - 59.

137. Николаев М.П. Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии / М.П. Николаев. Ленинград: Медгиз, 1941. - 196с.

138. Новиков В.Е. Средства фармакологической коррекции при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков, К.Н. Кулагин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 2 - 13.

139. Новое гепатопротекторное средство эплир / Э.И. Белобородова, В.Н. Буркова, В.Н. Венгеровский и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. -Т. 1. - №4. - www.sibmed.tsu.ru

140. Новожеева Т.П. Индукторы монооксигеназной системы печени и перспективы их клинического использования / Т.П. Новожеева, A.C. Саратиков // Экспер. и клин, фармакология. 1993. - Т. 56, №3. - С.69 - 71.

141. Новожеева Т.П. Методические подходы к созданию новых ферментиндуцирующих средств / Т.П. Новожеева, A.C. Саратиков // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 1999. - №8. - С. 55 - 60.

142. Новожеева Т.П. Средства активации систем детоксикации среды циклических и линейных производных мочевины: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / Т.П. Новожеева. -Томск, 1998.-48 с.

143. О метаболизме противосудорожного препарата бензонала в организме человека / В.М Окуджава, Б.Г. Ханкветадзе, М.М. Рогава, М.Д. Рухадзе // Журн. невропатол. психиатр. 1988. - Т. 88, № 7. С. 94-95.

144. Особенности метаболизма хлорорганических пестицидов в организме теплокровных на фоне индукции монооксигеназной системы печени / М.Г. Кокаровцева, JI.M. Овсянникова, М.А. Клисенко и др. // Вестник АМН СССР. 1988. - №3. - С.76 - 81.

145. Оценка биохимических методов исследования в диагностике синдрома холестаза / П.В. Гарелик, В.М. Цыркунов, К.А. Фомин и др. // Клин, медицина. 1991. - Т. 69. — №2. - С.75-77.

146. Перекалин В.В. Органическая химия / В.В. Перекатан, С.А. Зонис М.: Просвещение, 1977. - 622 с.

147. Подымова С.Д. Болезни печени 3-е издание. Руководство для врачей / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998. - 703 с.

148. Пономарева Л.И. Гемодинамика и функции печени при острой сердечной недостаточности / Л.И. Пономарева // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1985. - №3. - С. 79 -82.

149. Поражение гидроксилирующей системы микросом клеток печени крыс при внепече-ночном холестазе / А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре, Э.С. Горпггейн и др. // Патол. физиол. и эспер. терапия. -1978. №6. - С.48-52.

150. Поражение печени у больных алиментарно-конституциональным ожирением крайней степени / М.М. Романов, Н.М. Кузин, С.П. Лебедев и др. // Клин, медицина. 1989. -Т. 67,№11.-С. 14-20.

151. Посохова Е.А. Микросомальная система печени и желчеобразование / Е. А. Посохова // Экспер. и клин, фармакология. 1995. - Т. 58, № 1. - С. 73 - 77.

152. Посохова Е.А. Микросомальная ферментная система и патология печени / Е.А. Посохова // Экспер. и клин, фармакология. 1996. - Т. 59, №4. - С. 73 - 79.

153. Прозоровский В.Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В.Б. Прозоровский // Фармакол. и токсикол. 1962. — №1. - С. 115-119.

154. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / В.Б. Прозоровский.- Байкальск: Изд. Общ. духовн. и психич. культ., 1994. 46 с.

155. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений / A.C. Саратиков, Р.Р. Ахмеджанов, A.A. Бакибаев и др. Томск: Сибирский издательский дом, 2002. - 264 с.

156. Роберте Дж. Основы органической химии / Дж. Роберте, М. Касерио / Под ред. Ю.Г. Бунгеля, А.П. Несмеянова. М.: Мир, 1968. - 550 с.

157. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под. ред. В.П. Фисенко. М.: типогр. ИПК «Бионит», 2000. - 393 с.

158. Салахова Н.С. Оценка метаболизирующей функции печени при тиреотоксикозе с помощью антипиринового теста / Н.С. Салахова, Д.К.Нажмутдинова // Проблемы эндокринологии. 1987. - №1. - С. 9 - 11.

159. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / И.В.Саноцкий. М.: Медицина. - 1970. - 345 с.

160. Саратиков A.C. Бензонал и бензобамил индукторы микросомального окисления / A.C. Саратиков, Т.П. Новожеева // Хим. - фарм. журн. - 1983 - Т. 17, № 12. - С. 1436 -1439.

161. Саратиков A.C. Галонал индуктор монооксигеназной системы фенобарбиталового типа / A.C. Саратиков, Т.П. Новожеева, P.P. Ахмеджанов // Бюлл. экспер. биол. и медицины. - 2002. - Т. 134, №9. - С. 308 - 310.

162. Саратиков A.C. Желчеобразование и желчегонные средства / A.C. Саратиков, Н.П. Скакун. Томск: Издат. Томского ун-та, 1991.

163. Саратиков A.C. Электроэнцефалографический анализ центрального действия бензо-нала / A.C. Саратиков, М.И. Найденова // Журнал невропатологии и психиатрии. -1983. Т. 83, №3. - С. 873 - 876.

164. Саратиков A.C. Эффективность ферментиндуцирующих средств у крыс с внутрипе-ченочным холестазом / A.C. Саратиков, Т.П. Новожеева, P.P. Ахмеджанов // Бюлл. экспер. биол. и медицины- 2002. Т. 134, № 3. - С. 271 - 273.

165. Сватков В.И. Аддитивность как основной показатель при оценке комбинированного действия химических веществ / В.И. Сватков, И.В. Мудрый // Фармакол. и токсикол. -1987-№4.-С. 71-72.

166. Середенин С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса / С.Б. Середенин, A.A. Ведерников // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1979. - Т. 88, №4. - С. 38 - 40.

167. Сибиряк C.B. Взаимодействие иммунной и монооксигеназной систем в фармакологическом эффекте иммуностимуляторов: теоретические и прикладные аспекты: Ав-тореф. дисс. д-ра мед. наук / C.B. Сибиряк. Уфа, 1996. - 49 е.

168. Сибиряк C.B. Цитокины и микросомальное окисление / C.B. Сибиряк, С.А. Сергеева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т. 61, № 5. С. 75 - 80.

169. Смирнова С.М. Влияние бензонала на некоторые побочные эффекты цистамина / С.М. Смирнова, B.C. Юсипов, Т.Г. Зайцева // Фармакол. и токсикол. 1975. - Т. 38, №6.-С. 86-88.

170. Современные представления о внутрипеченочном холестазе (обзор литературы) / B.C. Земсков, В.В. Скиба, Е.П. Коновалов и др. // Врач. дело. -1988. №6. - С. 72 -76.

171. Соколовский В.В. Тиоловые соединения в биохимических механизмах жизнедеятельности / В.В. Соколовский // Тиоловые соединения в биохимических механизмах патологических процессов. Л., 1979. - С.5 - 9.

172. Состояние монооксигеназной системы печени при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / К.Н. Наджимутдинов, Р.И. Усманов, A.B.Якубов и др. // Мед. журнал Узбекистана. 1988. - №12. - С. 48 - 50.

173. Состояние монооксигеназной ферментной системы печени при сальмонеллезной инфекции у крыс / М.Э. Краковский, А.Х. Аширметов, Э.И. Мусабаев и др. // Вопр. мед. химии. 1989. - Т. 35, Вып. 4. - С. 89 - 91.

174. Состояние печеночного кровотока и монооксигеназной системы печени у больных ишемической болезнью сердца / 3.3. Хакимов, К.Н. Азизов, Ф.И. Юлдашева и др. // Экспер. и клин, фармакология. -1995. Т. 58, №3. - С. 32 - 33.

175. Состояние фармакометаболизирующей функции у больных острой пневмонией / Р.И. Усманов, М.Ф. Шукуров, Д.ф. Закиров // Мед.журнал Узбекистана. 1988. - №9. -С. 13-14.

176. Спектральное исследование фермент-субстратных комплексов некоторых биологически активных соединений с цитохромом Р-450 / А.И. Хлебников, P.P. Ахмеджанов, О.И. Набока и др. // Хим. фарм. журнал. - 2000. - Т. 34, №7. - С. 48 - 51.

177. Спектральное исследование ферментсубстратных комплексов производных мочевины и дифенилметана с цитохромом Р-450 микросом печени / P.P. Ахмеджанов, А.И. Хлебников, О.И. Набока и др. // Хим. фарм. журн. - 1998. - № 12. — С. 43 - 45.

178. Сравнение индуцирующего действия трифенилдиоксана, бис-2 (дихлорпиридилок-си).бензола и фенобарбитала на монооксигеназную систему печени / В.М. Мишин, Н.И. Гуткина, В.В. Ляхович и др. // Биохимия. - 1990. - Т. 55, № 1. - С. 29 - 35.

179. Сравнительное изучение зиксорина и фенобарбитала как индукторов ферментов монооксигеназной системы печени / А.С. Логинов, Б.И. Матюшин, Л.Х. Аушева, Э.А. Бендиков. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - Т. XCIX, №4.-С. 437-439.

180. Стабилизация диэтилникотинамидом (кордиамином) гидроксилирующей функции печени кроликов при отравлении CCU / Л.Б. Заводник, М.И. Бушма, П.И. Лукиенко и др. // Фармакол. и токсикол. 1991. - Т. 54, №4. - С. 69 - 71.

181. Строкин Ю.В. Синтез, свойства и биологическая активность конденсированных гетероциклических производных азолов: Диссертация на соискание . д-ра.фарм.наук / Ю.В. Строкин. М., 1987. - 426 с.

182. Ступина Э.В. К механизму снижения токсичности О-антигена брюшнотифозных бактерий: Автореф. дис. канд. мед. наук / Э.В. Ступина. М, 1969. - 21 с.

183. Сушко Л.И. Влияние недостаточности витамина В1 на гидроксилирование ксенобиотиков в перекисное окисление липидов в микросомах печени крыс / Л.И. Сушко, П.И. Лукиенко // Фармакол. и токсикол. 1981. - Т. 44, №1. - С. 102-104.

184. Тейлор Б.С. Индуцибильная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции (обзор) / Б.С. Тейлор, Л.Х. Аларсон, Т.Р. Биллиар // Биохимия. -1998. № 7. - С. 905923.

185. Тимирханова Г.А. Синтез и исследование взаимосвязи структура-активность в ряду производных тиазолоксантина: Диссертация на соискание .канд. фарм. наук / Г.А. Тимирханова. Уфа, 1995. - 140 с.

186. Титов В.Н. Патофизиологические основы лабораторной диагностики заболеваний печени / В.Н. Титов // Клин. лаб. Диагностика. 1996. - №1. - С. 3 - 9.

187. Трахтенберг И.М. Проблемы нормы в токсикологии / И.М. Трахтенберг, P.E. Сова, В.О. Шефтель, Ф.А. Оникиенко. М.: Медицина. - 1991. — 204 с.

188. Тюрин A.A. Молекулярный дизайн и биологическая активность производных азолов: Диссертация на соискание . канд. хим. наук / A.A. Тюрин Уфа, 1999. - 202 с.

189. Уваров В.Д. Биохимические механизмы развития токсических эффектов в условиях экспериментальной эндотоксемии: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.Д. Уваров. -Ростов-на-Дону, 1997. 20 е.

190. Уланова И.П. Определение кумулятивных свойств профессиональных ядов / И.П. Уланова, К.К. Сидоров, А.И. Халепо // Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / Под ред. И.В. Саноцкого. М.: Медицина. -1970.-С. 166-178.

191. Ульянов Г.П. Влияние индукторов микросомальных ферментов на транспорт глюкозы в почках / Г.П. Ульянов, В.В. Лампатов // Фармакол. и токсикол. 1990. - Т. 53, №1.-С. 48-50.

192. Умарова З.Ф. Состояние фармакометаболизирующей функции печени у больных с постинфарктным кардиосклерозом, осложненным недотаточностью кровообращения / З.Ф. Умарова, П.С. Кац, H.A. Ишмухамедов // Мед. журнал Узбекистана. 1988. -№12.-С. 18-20.

193. Фарзтдинов K.M. Фармакологические свойства 7,8-дизамещенных ксантина и его конденсированных систем: Диссертация на соискание . канд. биол. наук / K.M. Фарзтдинов Уфа, 1992. - 114 с.

194. Фармакокинетика и метаблизм иммуномодулятоов производных имидазола / С.А.Сергеева, И.В. Черненко, Р.Ф. Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана. — 1999.-№2-3.-С. 110-127.

195. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В. А. Лиховских. Уфа: БГМИ, 1995. - 87 с.

196. Фермент-субстратные комплексы производных дифенила с микросомальным цито-хромом Р-450. Электронные спектры и константы диссоциации / Р.Р. Ахмеджанов, А.И. Хлебников, О.И. Набока и др. // Хим. фарм. журнал. - 1999. - Т. 33, №3. - С. 51-53.

197. Хакимов 3.3. Влияние бензонала на функциональную активность монооксигеназной системы печени при термическом ожоге / 3.3. Хакимов // Вопр. мед. химии. 1989. -Т. 35, Вып. 5. - С. 64 - 67.

198. Хакимов 3.3. Влияние индукторов Р-450 на действие гексенала в норме и при остром гепатите / 3.3. Хакимов // Мед. журнал Узбекистана. 1988. - № 6. - С. 64 - 66.

199. Хакимов 3.3. Интенсивность процессов биотрансформации ксенобиотиков в печени при перитоните / 3.3 Хакимов, А.Х. Аширметов, Г.А. Полякова // Мед.журнал Узбекистана. 1989. - №3. - С. 76 - 80.

200. Хакимов 3.3. Клинико-экспериментальное исследование фармакометаболизирующей функции печени при перитоните / 3.3. Хакимов, К.Н. Наджимутдинов, P.M. Ахмедов // Фармакол. и токсикол. 1988. - Т. 51, №2. - С. 80 - 82.

201. Хакимов 3.3. Коррекция нарушений микросомальной окислительной системы печени при экспериментальной острой почечной недостаточности / 3.3. Хакимов, М.Э. Краковский // Патол. физиол. и экспер. терапия. -1990. №1. - С. 21 - 23.

202. Хакимов 3.3. Коррекция нарушений фармакодинамики лекарств, метаболизирющих-ся в печени, в постнатальном онтогенезе у крыс с острым гепатитом / 3.3. Хакимов, А.Х. Рахманов // Экспер. и клин, фармакология. -1992. Т. 55, №2. - С. 58 - 60.

203. Хакимов 3.3. Особенности фармакодинамики лекарственных веществ у облученных крыс / Хакимов 3.3. // Радиобиология. 1989. - Т. 29, № 4. - С. 492 - 494.

204. Хакимов 3.3. Фармакотерапевтическая эффективность индуктора бензонала в коррекции нарушений монооксигеназной системы печени при патологических состояниях: Автореф. дис. .д-ра мед. наук / 3.3. Хакимов. Ташкент, 1993. - 63 с.

205. Хакимов 3.3. Функциональное состояние цитоплазматической сети гепатоцитов крыс при остром гелиотрионовом повреждении печени / 3.3. Хакимов // Вопр. мед. хим. — 1985. Т. 31, №4. С. 80-82.

206. Халиуллин Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола: Дис. д-ра. фарм. наук/ Ф.А. Халиуллин. -М, 1999. -428 с.

207. Хаценко О. Взаимодействие оксида азота и цитохрома Р-450 в печени / О. Хаценко // Биохимия 1998. - Т. 63, № 7. - С. 833 - 839.

208. Хлопушина Т.Г. Эффект перфтордекалина и перфлюоротрибутиламина на систему цитохромов Р450 печени / Т.Г. Хлопушина, Н.Е. Ковалев, Е.М. Лисенкова // Биохимия. 1986. - Т. 51, №4. - С. 664 - 667.

209. Цитохром P-450-зависимая монооксигеназная система печени и состояние перекис-ного окисления липидов при язвенной болезни / A.B. Якубов, Р.И. Усманов, Ш.А. Ганиев и др. // Мед. журнал Узбекистана. 1988. - №11. - С. 61 - 63.

210. Чирков A.M. Поведенческие и нейрогормональные проявления эмоционально -стрессовых состояний у обезьян / A.M. Чирков, С.К. Чиркова, И.С. Войт // Физиолог, журн. 1993. - Т. 79, № 1. - С. 25 - 32.

211. Чурсина И.Э Производные бензил и бензгидрилмочевины индукторы микросо-мального окисления: Автореф. дис. канд. мед. Наук / И.Э. Чурсина - Томск, 1990. -23 с.

212. Шарапов В.И. Активность монооксигеназной системы печени у низкоустойчивых и высокоустойчивых к гипоксии крыс / В.И. Шарапов, O.P. Грек // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1996. - № 9. - С. 291 - 294.

213. Шарапов В.И. Метаболизм ксенобиотиков в печени и коррекция его изменений в по-стгипоксическом периоде: Автореф. дисс. д-ра мед. наук / В.И. Шарапов -Новосибирск, 1993. 40 с.

214. Шарманов Т.Ш. Питание и монооксигеназная система печени / Т.Ш. Шарманов // Вестник АМН СССР. 1985. - №1. - С. 28 - 34.

215. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок., Дж. Дули. М.: ГЭОТАР Медицина. - 1999. - 859 с.

216. Шубич М.Г. НВТ-тест у детей в норме и при гнойно-бактериальных инфекциях / М.Г. Шубич, В.Г. Медникова // Лабораторное дело. 1978. - № 9. - С. 515 - 518.

217. Шувалова Е.П. Клиника, диагностика и терапия дизентерии / Е.П. Шувалова, Т.В. Беляева, Г.И. Осипова // Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологии и проктологии. -1997. № 5. - С. 60 - 64.

218. Щербаков В.М. Изоформы цитохрома Р450 печени человека / В.М. Щербаков, А.В. Тихонов. Москва: АО Биохимические технологии, 1995. - 102 с.

219. Эффект бензонала на монооксигеназную систему лабораторных животных / Н.В. Са-ватеев, М.Н. Линючев, В.В. Сергеев и др. // Фармакол. токсикол. 1985. - Т. 48, № 2. -С. 100-103.

220. Эффективность индуктора цитохрома Р-450 бензонала в терапии острого гепатита / О.С. Махмудов, 3.3. Хакимов, С.В. Ципкина и др. // Клин, медицина. - 1989. — Т. 67, №11.-С. 62-65.

221. Эффективность применения ферментативного индуктора зиксорина в комплексном лечении больных вирусным гепатитом А / В.Б. Гноевой, В.Р. Максин, В.Н. Заика и др. // Клин, медицина. 1989. - Т. 67, №11. - С. 62-65.

222. Эффекты включения бензонала в комплексную терапию язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.В. Якубов, Н.В. Ларионова, Ш.З. Гулямов и др. // Патофизиологические аспекты патологии печени. — Ташкент, 1988. С. 45 - 47.

223. A novel treatment for refractory primary biliary cirrhosis? / S. Miyaguchi, H. Ebinuma, H. Imaeda et al. // Hepatogastroenterology. 2000. - Vol. 47, № 36. - P. 1518 - 1521.

224. A reporter gene assay to assess the molecular mechanisms of xenobiotic-dependent induction of the human CYP3 A4 gene in vitro / M.S. Ogg, J.M. Williams, M. Tarbit et al. // Xenobiotica. 1999. - Vol. 29, № 3. p. 269 - 279.

225. Activation by diverse xenochemicals of the 51-base pair phenobarbital-responsive enhancer module in the CYP2B10 gene / P. Honkakoski, R. Moore, K. Washburn et al. // Mol. Pharmacol. 1998a. - Vol. 53. - P. 597 - 601.

226. Activation of Cytochrome P450 Gene Expression in the Rat Brain by Phenobarbital-Like Inducers / B. Schilter, M.R. Andersen, C. Acharya et al. // Pharmacology. 2000. - Vol. 294, №3.-P. 916-922.

227. Adaptive increase in drug-metabolizing enzymes induced by phenobarbital and other drugs / A.H. Conney, C. Davison, R. Gastel et al. // J. Pharm. Exp. Ther. -1960. Vol. 130. - P. 1-8.

228. Aitio A. Organ specific induction of drug metabolizing enzymes by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in the rat / A. Aitio, M.G. Parkki // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1978. Vol. 44, № 1. - P. 107 -114.

229. Alberts D.S. The effect of phenobarbital on cyclophosphamide antitumor activity / D.S. Alberts, T. van Daalen Wetters // Cancer Res. 1976. - Vol. 36. - P. 2785 - 2789.

230. Alterations of hepatic drug metabolism in mice following infection with the murine retrovirus LP-BM5 / S. Ansher, W. Thompson, R. Watson // Immunopharmacology. 1994. -Vol. 27, №3.-P. 215-223.

231. Altered theophylline pharmacokinetics during acute respiratory viral illness / K.C. Chang, T.D. Bell, B.A. Lauer, H. Chai // Lancet. 1978. - Vol. 1, № 8074. - P. 1132 - 1133.

232. Alvares A.P. The inducing properties of polychlorinated biphenyls on hepatic monooxy-genases / A.P. Alvares, A, Kappas // Clin. Pharmacol. Ther. 1977. - Vol. 22, №5 (Pt. 2). -P. 809-816.

233. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway / S.A. Kliewer, J.T. Moore, L. Wade et al. // Cell. -1998. Vol. 92. - P. 73 - 82.

234. Andersen M.R. Activation of Cytochrome P450 Gene Expression in the Rat Brain by Phenobarbital-Like Inducers / M.R. Andersen, C. Acharya, C.J. Omiecinski // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 294, №3. - P. 916 - 922.

235. Anti-carcinogenic action of phenobarbital given simultaneously with diethylnitrosamine in the rat / H. Barbason, C. Mormont, S. Massart, B. Bouzahzah // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol.- 1986. Vol. 22, № 9. - P. 1073 - 1078.

236. Anticonvulsant induced osteomalacia / J.S. Goraya, P.N. Gupta, R.K. Gupta et al. // Indian. Pediatr. 2000. - Vol. 37, № 3. - P. 325 - 329.

237. Antiepileptic drugs increase plasma levels of 4beta-hydroxycholesterol in humans: evidence for involvement of cytochrome p450 3A4 / K. Bodin, L. Bretillon, Y. Aden et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 42. - P. 38685 - 38689.

238. Antipyrine clearance and metabolite formation in patients with alcoholic cirrhosis / M.W. Teunissen, P. Spoelstra, C.W. Koch et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1984. - Vol. 18, № 5. -P. 707-715.

239. Antitumour prodrug development using cytochrome P450 (CYP) mediated activation / L.H. Patterson, S.R. McKeown, T. Robson et al. // Anticancer Drug Des. 1999. - Vol. 14, № 6. P. 473-486.

240. Archakov A.I. CCLj-induced damage to endoplasmatic reticulum membranes // A.I. Archa-kov, I.I. Karuzina // Biochem. Pharmacol. 1973. - Vol. 22, № 17. - P. 2095 - 20104.

241. Association of prenatal phénobarbital and phenytoin exposure with genital anomalies and menstrual disorders / A.B. Dessens, P.T. Cohen-Kettenis, G.J. Mellenbergh et al. // Teratology. 2001. - Vol. 64, № 4. - P. 181 - 188.

242. Bacterial pneumonia can increase serum concentration of clozapine / K. Raaska, V. Rai-tasuo, M. Arstila, P. Neuvonen // J. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 58, № 5. - P. 321-322.

243. Baran D.T. Effect of phénobarbital treatment on metabolism of vitamin D by rat liver / D.T. Baran // Am. J. Physiol. -1983. Vol. 245. - P. 55 - 59.

244. Barbiturate-induced choleresis: possible independence from microsomal enzyme induction / J.P. Capron, M. Dumont, G. Feldmann, S. Erlinger // Digestion. -1977. Vol. 15, № 6. -P. 556-565.

245. Barbiturates reduce human cerebral glucose metabolism / W.H. Theodore, G. Di Chiro, R. Margolin et al. // Neurology. 1986. - Vol. 36, № 1. - P. 60 - 64.

246. Barker C.W. Interleukin- 1 beta suppresses the induction of P4501A1 and P4501A2 mRNAs in isolated hepatocytes / C.W. Barker, J.B. Fagan, D.S. Pasco // J. Biol. Chem. -1992. Vol. 267, № 4. - P. 8050 - 8055.

247. Baron F. Hepatic complications of chemotherapy. From trivial cytolysis to hepatic veno-occlusive disease / F. Baron, Y. Beguin // Rev. Med. Liege. 1997. - Vol. 52, № 2. - P. 93 -97.

248. Barouki R. Repression of cytochrome P450 1A1 gene expression by oxidative stress: mechanisms and biological implications / R. Barouki, Y. Morel // Biochem. Pharmacol. -2001. Vol. 61, № 5. - P. 511 - 516.

249. Beck N.B. Baculovirus vectors repress phenobarbital-mediated gene induction and stimulate cytokine expression in primary cultures of rat hepatocytes / N.B. Beck, J.S. Sidhu, C.J. Omiecinski // Gene Ther. 2000. - Vol. 15, № 7. - P. 1274 -1283.

250. Beneficial effects of silymarin on estrogen-induced cholestasis in the rat: a study in vivo and in isolated hepatocyte couplets / F.A. Crocenzi, P.E.J. Sanchez, J.M. Pellegrino et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34, № 2. - P. 329 - 339.

251. Bile bilirubin pigment analysis in disorders of bilirubin metabolism in early infancy / W.S. Lee, P.J. McKiernan, S.V. Beath et al. // Arch. Dis. Child. 2001. - Vol. 85, № 1. - P. 38 -42.

252. Bile duct ligation and oxidative stress in the rat: effects in liver and kidney / M. Orellana, R. Rodrigo, M. Thielemann, V. Guajardo // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2000. - Vol. 126, № 2. - P. 105 - 111.

253. Bile duct obstruction is not a prerequisite for type I biliary epithelial cell hyperplasia / D.C. Kossor, P.C. Meunier, D.M. Dulik et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol. 152. -№2.-P. 327-338.

254. Blanchard J.S. The ying and yang of rifampicin / J.S. Blanchard // Nat. Med. -1998. Vol. 4, № 1. - P. 14-15.

255. Bleau A.M. Cytochrome P450 Down-Regulation by Serum from Humans with a Viral Infection and from Rabbits with an Inflammatory Reaction / A.M. Bleau, C. Fradette, A.O. El-Kadi et al. // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, № 7. - P. 1007 - 1012.

256. Bode J.C. The therapeutic possibilities in Gilbert's disease / J.C. Bode // Dtsch. Med. Wochenschr. -1992. Vol. 117, № 40. - P. 1538.

257. Bosch M.A. Induction of reversible shock by Escherichia coli lipopolysaccharide in rats. Changes in serum and cell membrane parameters / M. A. Bosch, R. Garcia, R. Pagani // Br. J. Exp. Pathol. 1988. - V. 69, № 6. - P. 805 - 812.

258. Brackett C.C. Phenytoin as a possible cause of acetaminophen hepatotoxicity: case report and review of the literature / C.C. Brackett, J.D. Bloch // Pharmacotherapy. 2000. - Vol. 20, №2.-P. 229-233.

259. Brierley C.H. Human UDP-glucuronosyl transferases: chemical defence, jaundice and gene therapy / C.H. Brierley, B. Burchell // Bioessays. 1993. - Vol. 15, № 11. - P. 749 - 54.

260. Brock P.I. van den. Chemical and laboratory evaluation of phagocyte function / P.I. Brock van den, P.C.I. Leij, R. Furth van. // Acta Peadiat. Hung. 1988 - 1989. - Vol. 29, № 1-2. -P. 169- 177.

261. Brown E.S. Mood symptoms during corticosteroid therapy: a review / E.S. Brown, T. Sup-pes // Harv. Rev. Psychiatry. 1998. - Vol. 5, № 5. - P. 239 - 246.

262. Burchell B. Genetic and environmental factors associated with variation of human xenobi-otic glucoronidation and sulfation / B. Burchell, M.V. Coughtrie // Environmental Health Perspectives Supplements. 1997. - Vol. 105. - P. 739 - 748.

263. Burt R.K. Coinduction of MDR- 1 multidrug-resistance and cytochrome P-450 genes in rat liver by xenobiotics / R.K. Burt, S.S. Thorgeirsson // J. Natl. Cancer. Inst. 1988. - Vol. 80, №17.-P. 1383-1386.

264. Caffeine metabolism differences in acute hepatitis of viral and drug origin / Y.C. Bechtel, H. Lelouet, M.P. Brientini et al. // Therapie. 2000. - Vol. 55, № 5. - P. 619 - 627.

265. Caffeine metabolism in a group of 67 patients with primary biliary cirrhosis / H. Lelouet, Y.C. Bechtel, G. Paintaud et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 39, №1. - P. 25-32.

266. Campbell W.B. New role for epoxyeicosatrienoic acids as anti-inflammatory mediators / W.B. Campbell // Trends. Pharmacol. Sci. 2000. - Vol. 21, № 4. - P. 125 -127.

267. Cantoni L. Mechanisms of interleukin-2-indused depression of hepatic cytochrome P-450 in mice / L. Cantoni, M. Carelli, P. Jhezzi // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 293, № 3-4. -P. 257- 263.

268. Carbamazepine induces multiple cytochrome P450 subfamilies in rats / T. Tateishi, M. Asoh, H. Nakura et al. // Chem. Biol. Interact. 1999. - Vol. 117, № 3. - P. 257 - 268.

269. Carcillo J. A. Pediatric septic shock and multiple organ failure / J.A. Carcillo // Crit. Care. Clin. 2003. - Vol. 19, № 3. - P. 413 - 440.

270. Chang G.W.M. The physiological and pharmacological roles of cytochrome P450 isoenzymes / G.W.M. Chang, P.C.A. Kam // Anaesthesia. -1999. Vol. 54, №1. - P. 42 - 50.

271. Chang Т.К. Modulation of thiotepa antitumor activity in vivo by alteration of liver cytochrome P450-catalyzed drug metabolism / Т.К. Chang, G. Chen, D.J. Waxman // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1995. Vol. 274, № 1. - P. 270 - 275.

272. Change in activity of microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenases from rat liver exposed to chronic low doses of radiation / T.A. Zolotareva, A.Iu. Grishanova, L.F. Guliaeva et al. // Ukr. Biokhim. Zh. 1996. - Vol. 68, № 3. - P. 58 - 61.

273. Change in hepatic antioxidant defense system with liver injury development in rats with a single alpha-naphthylisothiocyanate intoxication / Y. Ohta, M. Kongo, E. Sasaki, №. Ha-rada // Toxicology. 1999. - Vol. 139, № 3. P. 265 - 275.

274. Changes in Cortisol metabolism following rifampicin therapy / O.M. Edwards, R.J. Cour-tenay-Evans, J.M. Galley et al. // Lancet. 1974. - Vol. 2. - P. 548-551.

275. Changes in G protein expression account for impaired modulation of hepatic с AMP formation after BDL / B. Bouscarel, Y. Matsuzaki, M. Le et al. // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274, №6.-P. 1151-1159.

276. Characterisation of the toxic metabolite(s) of naphthalene / A.S. Wilson, C.D. Davis, D.P. Williams et al. // Toxicology. 1996. - Vol. 114. - P. 233 - 242.

277. Characterization of inducible nature of MRP3 in rat liver / K. Ogawa, H. Suzuki, T. Hiro-hashi et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2000. - Vol. 278, № 3. - P. G438-G446.

278. Characterization of the major DNA adducts in the liver of rats chronically exposed to tamoxifen for 18 months / P.F. Firozi, S.V Vulimiri., H. Rajaniemi et al. // Chem. Biol. Interact. 2000. - Vol. 126, № 1. - P. 33 - 43.

279. Chen L. Cytochrome P450 Gene-directed Enzyme Prodrug Therapy (GDEPT) for Cancer / L. Chen, D.J. Waxman // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8, № 15. - P. 1405 - 1416.

280. Cho M.K. Differential induction of rat hepatic microsomal epoxide hydrolase and rGSTA2 by diazines: the role of cytochrome P450 2E1-mediated metabolic activation / M.K. Cho, S.G. Kim // Chem. Biol. Interact. 1998. - Vol. 116. - P. 229 -245.

281. Coinduction of multiple hepatic cytochrome P-450 proteins and their mRNAs in rats treated with imidazole antimycotic agents / K.A. Hostetler, S.A. Wrighton, D.T. Molowa et al. // Mol. Pharm. -1989. Vol. 35, №3. - P. 279-285.

282. Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrhosis / L. Bachs, A. Pares, M. Elena et al. // Lancet. 1989. - Vol. 1, № 8638. - P. 574 - 576.

283. Complete cDNA sequence of a human dioxin-inducible mRNA identifies a new gene subfamily of cytochrome P450 that maps to chromosome 2 / T.R. Sutter, Y.M. Tang, C.L. Hayes et al. // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 13092 - 13099.

284. Concomitant use of mirtazapine and phenytoin: a drug-drug interaction study in healthy male subjects / E. Spaans, E. van den Heuvel, P.G. Schnabel et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2002. - Vol. 58, № 6. - P. 423 - 429.

285. Conney A.H. Stimulatory effect of foreign compounds on ascorbic acid synthesis and on drug-metabolizing enzymes / A.H. Conney, J.J. Burns // Nature. 1959. - Vol. 184. - P. 363 -364.

286. Connors TA. The choice of prodrugs for gene directed enzyme prodrug therapy of cancer / T.A. Connors // Gene Ther. 1995. - Vol. 2, № 10. - P. 702 - 709.

287. Cummins C.L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein / Cummins C.L., C.Y. Wu, L.Z. Benet // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 72,5. - P. 474 - 489.

288. Cumulative exposure to tamoxifen: DNA adducts and liver cancer in the rat / P. Carthew, P.N. Lee, R.E. Edwards et al. // Arch. Toxicol. 2001. - Vol. 75, № 6. - P. 375 - 380.

289. Cunningham M.D. Phenobarbitone in cholestasis / M.D. Cunningham, L.R. Kelley, E.R. Peters // Lancet. 1968. - Vol. 7551, № 1. - P. 1089.

290. Cynamon H.A. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease / H.A. Cynamon, J.M. Andres, R.P. Iafrate // Gastroenterology. 1990. - Vol. 98, № 4. - P. 1013 -1016.

291. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis /1. A. Leclercq, G.C. Farrell, J. Field et al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105, №8. -P. 1067-1075.

292. CYP2E1-mediated modulation of valproic acid-induced hepatocytotoxicity / M.G. Neu-man, №.H. Shear, P.M. Jacobson-Brown et al. // Clin. Biochem. 2001. - Vol. 34. - P. 211 -218.

293. Cytochrome P450 2E1 is the primary enzyme responsible for low-dose carbon tetrachloride metabolism in human liver microsomes / R.C. Zangar, J.M. Benson, V.L. Burnett et al. // Chem. Biol. Interact. 2000. - Vol. 125. - P. 233 - 243.

294. Cytochrome P450 activity and endothelial dysfunction in insulin resistance / P. V. Katakam, M. Hoenig, M.R. Ujhelyi, A.W. Miller // J. Vase. Res. 2000. - Vol. 37, № 5. - P. 426 -434.

295. Cytochrome P450 down-regulation by serum from humans with a viral infection and from rabbits with an inflammatory reaction / A.M. Bleau, C. Fradette, A.O. El-Kadi et al. // Drug. Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, № 7. - P. 1007 - 1012.

296. Cytochrome P450 specificities of alkoxyresorufin O-dealkylation in human and rat liver / M.D. Burke, S. Thompson, R.J. Weaver et al. // Biochem. Pharmacol. 1994. - Vol. 48, №.5.-P. 923-936.

297. Cytochrome P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries / D.F. Lewis, M. Dickins, P.J. Eddershaw et al. // Drug. Metabol. Drug. Interact. 1999. - Vol. 15, № 1. - P. 1 - 49.

298. Cytochrome P450-based cancer gene therapy: recent advances and future prospects / D J. Waxman, L. Chen, J.E. Hecht, Y. Jounaidi // Drug Metab. Rev. 1999. - Vol. 31, № 2. -P. 503 - 522.

299. Cytochromes P450 2A6,2E1, and 3A and production of protein-aldehyde adducts in the liver of patients with alcoholic and non-alcoholic liver diseases / O. Niemela, S. Parkkila, R.O. Juvonen et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, №6. - P. 893 - 901.

300. Cytokines down-regulate expression of major cytochrome P-450 enzymes in adult human hepatocytes in primary culture / Z. Abdel-Razzak, P. Loyer, A. Fautrel et al. // Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 1993. - Vol. 44, № 10. - P. 707 - 715.

301. Damanhouri Z.A. The effect of heat stress on the induced hepatic drug metabolizing system in rats / Z.A. Damanhouri // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2002. - Vol. 27, № 2. -P. 69-73.

302. Decreased in vivo metabolism of drugs in chronic renal failure / F.A. Leblond, L. Giroux, J.P. Villeneuve, V. Pichette // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28, № 11. - P. 1317 -1320.

303. Dellinger R. Current therapy for sepsis / R. Dellinger // Infect. Dis. Clin. North. Am. -1999. Vol. 13, № 2. - P. 495 - 509.

304. Denison M.S. Xenobiotic-inducible transcription of cytochrome P450 genes / M.S. Deni-son, J.P. Whitlock // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 31. - P. 18175 - 18178.

305. Dennery P. A. Pharmacological interventions for the treatment of neonatal jaundice. / P. A. Denneiy // Semin. Neonatol. 2002. - Vol. 7, № 2. - P. 111 - 119.

306. Depression of hepatic drug metabolism in endotoxin-treated and sarcoma-bearing mice / R. Bertini, P.G. Gervasi, V. Longo, P. Ghezzi // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.1992. Vol. 76, № 2. - P. 223 - 231.

307. Desmond P.V. Release of latent glucuronosyltransferase activity contributes to the sparing of glucuronidation in experimental liver injuries / P.V. Desmond, F.E. Smyth, M.L. Mash-ford / J. Gastroenterol. Hepatol. 1994. - Vol. 9, № 4. - P. 350 - 354.

308. Desvergne B. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: Nuclear Control of Metabolism / B. Desvergne,W. Wahli // Endocrine Reviews. 1999. - Vol. 20, № 5. P. 649 - 688.

309. Dexamethasone modulation of multidrug transporters in normal tissues / M. Demeule, J. Jodoin, E. Beaulieu et al. // FEBS Lett. 1999. - Vol. 442. - P. 208 - 214.

310. Di Re J. Lack of mechanism-based inactivation of rat hepatic microsomal cytochromes P450 by doxorubicin / J. Di Re,C. Lee, D.S. Riddick // Can. J. Physiol. Pharmacol. -1999. - Vol. 77, № 8. - P. 589 - 597.

311. Dietert R.R. Avian macrophage metabolism / R.R. Dietert, K.A. Golemboski // Poult. Sci. -1998. Vol. 77, № 7. - P. 990 - 997.

312. Different alterations of cytochrome P450 3A4 isoform and its gene expression in livers of patients with chronic liver diseases / L.Q. Yang, SJ. Li, Y.F. Cao et al. // World J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 9, № 2. - P. 359 - 363.

313. Different effects of fibrates on the microsomal fatty acid chain elongation and the acyl composition of phospholipids in guinea-pigs / M. Vazquez, M. Alegret, M. Lopez et al. // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 116. - P. 3337 - 3343.

314. Differential alteration of cytochrome P450 isoenzymes in two experimental models of cirrhosis / M.C. Bastien, F. Leblond, V. Pichette et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2000. -Vol. 78.-P. 912-919.

315. Differential alterations of cytochrome P450 proteins in livers from patients with severe chronic liver disease / J. George, M. Murray, K. Byth et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 21.-P. 120-128.

316. Differential effect of IFNalpha-2b on the cytochrome P450 enzyme system: a potential basis of IFN toxicity and its modulation by other drugs / M. Islam, R.F. Frye, TJ. Richards et al. // Clin. Cancer. Res. 2002. - Vol. 8, № 8. - P. 2480 - 2487.

317. Distinct effects of phenobarbital and its N-methylated derivative on liver cytochrome P450 induction / N. Murayama, M. Shimada, Y. Yamazoe et al. // Arch. Biochem. Biophys. -1996.-Vol. 328,№1.-P. 184-192.

318. Distinct responses of mouse hepatic CYP enzymes to corn oil and peroxisome proliferators/ P. Pellinen, M. Pasanen, R. Juvonen et al. // Biochemical. Pharmacology. -1996. Vol. 51, №9.-P. 1137-1143.

319. Distribution and induction of CYP3A1 and CYP3A2 in rat liver and extrahepatic tissues / K. Debri, A.R. Boobis, D.S. Davies, R.J. Edwards // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 50,№12.-P. 2047 - 2056.

320. Disturbance in the liver structure and xenobiotic metabolizing function in cholestatic injury: mechanisms and correction / N.G. Melnichenko, I.V. Zverinsky, L.F. Legonkova et al. // Toxicology Letters. 1998. - Vol. 95, № 1001. - P. 165.

321. Diverse roles of the nuclear orphan receptor CAR in regulating hepatic genes in response to phenobarbital / Ueda A., H.K. Hamadeh, H.K. Webb et al. // Mol. Pharmacol. 2002. -Vol. 61, № l.-P. 1-6.

322. Dogra S.C. Transcriptional activation of cytochrome P450 genes by different classes of chemical inducers / S.C. Dogra, M.L. Whitelaw, B.K. May // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. - Vol. 25, № 1. - P. 1 - 9.

323. Down-regulation of cytochrome P450 mRNAs and proteins in mice lacking a functional NOS2 gene / M.B. Sewer, T.B. Barclay, E.T. Morgan // Mol. Pharmacol. -1998. V. 54, №2.-P. 273-279.

324. Down-regulation of expression and function of the rat liver Na+/bile acid cotransporter in extrahepatic cholestasis / C. Gartung, M. Ananthanarayanan, M.A. Rahman et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 199 - 209.

325. Down-regulation of human CYP3A4 by the inflammatory signal interleukin-6: molecular mechanism and transcription factors involved / R. Jover, R. Bort, M J. Gomez-Lechon, J.V. Castell // FASEB J. 2002. - Vol. 16, № 13. - P. 1799 - 1801.

326. Downregulation of intestinal cytochrome p450 in chronic renal failure / F.A. Leblond, M. Petrucci, P. Dube et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13, № 6. - P .1579 - 1585.

327. Effect of Antiepileptic drugs on plasma lipoprotein (a) and other lipid levels in childhood / F.M. Aynaci, F. Orhan, A. Orem et al. // J. Child. Neurol. 2001. - Vol. 16, № 5. - P. 367 -379.

328. Effect of hypoxia alone or combined with inflammation and 3-methylcholanthrene on hepatic cytochrome P450 in conscious rabbits / J. Kurdi, H. Maurice, A.O.S. El-Kadi et al. // Br. J. Pharmacol. 1999. Vol. 128, № 2. - P. 365 - 373.

329. Effect of imidazole derivatives on cytochrome P-450 enzyme activities in a reconstructed human epidermis / J. Cotovio, R. Roguet, F.X. Pion et al. // Skin Pharmacol. 1996. - Vol. 9, №4. -P. 242 -249.

330. Effect of phénobarbital on hepatic CYP1 Al and CYP1A2 in the Ahr-null mouse / H. Zaher, T.J. Yang, H .V. Gelboin et al. // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55, № 2. - P. 235 -238.

331. Effect of phénobarbital on hyperbilirubinemia and glucuronide formation in newborns / L. Stern, №. N. Khanna, G. Levy, S.J. Yaife // Am. J. Dis. Child. 1970. - Vol. 120. - P. 26 -31.

332. Effect of phénobarbital on the expression of bile salt and organic anion transporters of rat liver / N. Hagenbuch, C. Reichel, B. Stieger // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 6. - P. 881 -887.

333. Effect of phenytoin on cytochrome P450 2B mRNA expression in primary rat astrocyte cultures / B. Ibach, K. Appel, P. Gebicke-Haerter et al. // J. Neurosci Res. 1998. - Vol. 54. -P. 402-411.

334. Effect of rifampicin treatment on hepatic drug metabolism and serum bile acids in patients with primary biliary cirrhosis / H.P. Hoensch, K. Balzer, P. Dylewizc et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1985. Vol. 28, № 4. - P. 475 - 477.

335. Effect of the Adrenal 11-E-Hydroxylase Inhibitor Metyrapone on Human Hepatic Cytochrome P-450 Expression: Induction of Cytochrome P-450 3A4 / J.L. Harvey, A.J. Paine, P. Maurel, M.C. Wright // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 96 - 101.

336. Effect of transforming growth factor beta on experimental Salmonella typhimurium infection in mice / M. Galdiero, A. Marcatili, G. Cipollaro de l'Ero et al. // Infect. Immun. -1999. Vol. 67, № 3. - P. 1432 - 1438.

337. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock / D. Annane, V. Sebille, C. Charpentier et al. // JAMA. — 2002. — Vol. 288,№7.-P. 862-871.

338. Effects of Age on In Vitro Midazolam Biotransformation in Male CD- 1 Mouse Liver Microsomes / J.S. Warrington, J.W. Poku, L.L. von Moltke et al. // Pharmacology. 2000. -Vol. 292, №3. - P. 1024 - 1031.

339. Effects of Bile Duct Ligation on Hepatic Expression of Female-Specific CYP2C12 in Male and Female Rats / J. Chen, G. Robertson, J. Field et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28. -№3. - P. 624 - 630.

340. Effects of cytochrome P450 inducers on tamoxifen genotoxicity in female mice in vivo / B. Moorthy, P. Sriram, E. Randerath, K. Randerath // Biochem. Pharmacol. 1997. - Vol. 53, №5.-P. 663-669.

341. Effects of interleukin-6 on cytochrome P450-dependent mixed-function oxidases in the rat / Y.L. Chen, I. Florentin, A.M. Batt et al. // Biochem. Pharmacol. 1992. - V. 44, № 1. - P. 137-148.

342. Effects of lipopolysaccharide-stimulated inflammation and pyrazole-mediated hepatocellular injury on mouse hepatic Cyp2a5 expression / W.J. Gilmore, G. Hartmann, M. Piquette-Miller et al. // Toxicology. 2003. - Vol. 184, № 2-3. - P. 211 - 226.

343. Effects of macrolide antibiotics on CYP3A expression in human and rat hepatocytes: interspecies differences in response to troleandomycin / N. Ledirac, G. de Sousa, F. Fontaine et al. // Drug. Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28, № 12. - P. 1391 - 1393.

344. Effects of phénobarbital and interleukin-6 on cytochrome P4502B1 and 2B2 in cultured rat hepatocytes / M.A. Clark, B.A. Bing, P.E. Gottschall, L. Wecker // Biochem. Pharmacol. -1996. Vol. 51, № 8. - P. 701 - 706.

345. Effects of Ursodeoxycholic and Cholic Acid Feeding on Hepatocellular Transporter Expression in Mouse Liver / P. Fickert, G. Zollner, A. Fuchsbichler et al. // Gastroenterology. -2001.-Vol. 121.-P. 170-183.

346. Endotoxin administration to humans inhibits hepatic cytochrome P450 mediated drug metabolism / S.J. Shedlofsky, B.C. Israel, C.J. Me Clain et al. // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94, №6.-P. 2209-2214.

347. Endotoxin depresses hepatic cytochrome P450 mediated drug metabolism in women / S.J. Shedlofsky, B.C. Israel, R. Tosheva, R.A. Blouin // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1997. - Vol. 43, №6.-P. 627-632.

348. Endotoxin downregulates rat hepatic ntcp gene expression via decreased activity of critical transcription factors / M. Trauner, M. Arrese, H. Lee et al. // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101, № 10. - P. 2092 - 20100.

349. Endotoxin suppresses the oltipraz-mediated induction of major hepatic glutathione transferases and cytochromes P450 in the rat / K. Maheo, F. Morel, J. Antras-Ferry et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 6. - P. 1655 - 1662.

350. Escher P. Peroxisome proliferator-activated receptors: insight into multiple cellular functions / P. Escher, W. Wahli // Mutat. Res. 2000. - Vol. 448, № 2. - P. 121 - 138.

351. Ethanol Induces CYP2E1 by Protein Stabilization ROLE OF UBIQUITIN CONJUGATION IN THE RAPID DEGRADATION OF CYP2E1 / B.J. Roberts, B.-J. Song, Y. Soh et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 50. - P. 29632 - 29635.

352. Evaluation of loratadine as an inducer of liver microsomal cytochrome P450 in rats and mice / A. Parkinson, R.P. Clement, C.N. Casciano, M.N. Cayen // Biochem. Pharmacol. -1992.-Vol. 43, № 10.-P. 2169-2180.

353. Experimental colitis in rats with portal hypertension and liver disease / Z. Ackerman, F. Karmeli, P. Cohen, D. Rachmilewitz // Inflamm. Bowel. Dis. 2003. - Vol. 9, № 1. - P. 18 -24.

354. Expression and induction of CYP1A1/1A2, CYP2A6 and CYP3A4 in primaiy cultures of human hepatocytes: a 10-year follow-up / V. Meunier, M. Bourne, B. Julian et al. // Xeno-biotica. 2000. - Vol. 30, №6. - P. 589 - 607.

355. Expression and regulation of drug metabolizing enzymes in an immortalized rat hepatocyte cell line / J. Bayad, D. Bagrel, N. Sabolovic et al. // Biochem. Pharmacol. 1991. - Vol. 42, №7.-P. 1345- 1351.

356. Expression of cytochromes P450 4F4 and 4F5 in infection and injury models of inflammation / X. Cui, A. Kalsotra, A.M. Robida et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1619, №3.-P. 325-331.

357. Expression of the bile salt export pump is maintained after chronic cholestasis in the rat / J.M. Lee, M. Trauner, C.J. Soroka et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118, № 1. - P. 163-172.

358. Farrell G. Effects of disease on expression and regulation of CYPs / G. Farrell // Mol. Aspects. Med. -1999. Vol. 20, № 1-2. P. 55 - 70.

359. Fisslthaler B. EDHF: a cytochrome P450 metabolite in coronary arteries / B. Fisslthaler, I. Fleming, R. Busse // Semin. Perinatal. 2000. - Vol. 24, № 1. - P. 15 - 19.

360. Forster U. Induction of monooxygenase and UDP-glucuronosyltransferase activities in primary cultures of rat hepatocytes / U. Forster, G. Luippold, L.R. Schwarz // Drug. Metab. Dispos. 1986. - Vol. 14, № 3. - P. 353 - 360.

361. Friedberg T. Molecular Biological Methods for Characterizing Drug-Metabolizing Enzymes in Hepatic and Extrahepatic Tissues / T. Friedberg // Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology. 1998. - Vol. 11. №2. - P. 61 - 69.

362. Frueh F.W. Extent and character of phenobarbital-mediated changes in gene expression in the liver / F.W. Frueh, U.M. Zanger, U.A. Meyer // Mol. Pharmacol. 1997 . - Vol. 51.-P. 363-369.

363. Functional analysis of the phenobarbital-responsive unit in rat CYP2B2 / S. Liu, I. Rivera-Rivera, A. J. Bredemeyer, B. Kemper // Biochemical Pharmacology. 2001. - Vol. 62. - P. 21-28.

364. Ganem L.G. Endocrine factors modulate the phenobarbital-mediated induction of cytochromes P450 and phase II enzymes in a similar strain-dependent manner / L.G. Ganem, C.R. Jefcoate // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol. 150, № 1. - P. 68 - 75.

365. Garfinkel D. Studies on pig liver microsomes / D. Garfinkel // Arch. Biochem. 1958. -Vol. 77.-P. 493-509.

366. Geick A. Nuclear Receptor Response Elements Mediate Induction of Intestinal MDR1 by Rifampin / A. Geick, M. Eichelbaum, O. Burk // J. Biol. Chem. 2001 - Vol. 276, № 18. -P. 14581 -14587.

367. General pharmacology of IY-81149, a new proton pump inhibitor / E.J. Kim, R.K. Lee, S.M. Lee et al. // Arzneimittelforschung. 2001. - Vol. 51, №1. - P. 51 - 59.

368. George J. Influence of clinicopathological variables on CYP protein expression in human liver / J. George, K. Byth, G.C. Farrell // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11, № 1. -P. 33-39.

369. Glue P. Cytochrome P450 enzymes and metabolism basic concepts and methods of assessment / P. Glue, R.P. Clement // Cell, and Mol. Neurobiology. -1999. - Vol. 19. - P. 309-323.

370. Glycoprotein Ib/IX complex is the target in rifampicin-induced immune thrombocytopenia / J. Pereira, P. Hidalgo, M. Ocqueteau et al. // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 110, № 4. - P. 907-910.

371. Gonzalez F.J. Human cytochromes P450: problems and prospects / F.J. Gonzalez // Trends Pharmacol. Scien. 1992. - Vol. 13, № 1. - P. 346 - 352.

372. Gonzalez F.J. The Aryl Hydrocarbon Receptor Studies Using the AHR-Null Mice / F J. Gonzalez, P. Fernandez-Salguero // Drug Metab. Disp. 1998. - Vol. 26, №12. - P. 1194 -1198.

373. Goodwin B. The Orphan Human Pregnane X Receptor Mediates the Transcriptional Activation of CYP3A4 by Rifampicin through a Distal Enhancer Module / B. Goodwin, E. Hodgson, C. Liddle // Mol. Pharmacol. 1999. - Vol. 56, № 6. - P. 1329 - 1339.

374. Greabu M. The formation of oxidative stress condition in the experimental chemically induced hepatotoxicity / M. Greabu, R. Olinescu // Rocz. Akad. Med. Bialymst. 2002. -Vol. 47.-P. 86-94.

375. Green R.M. Regulation of hepatocyte bile salt transporters by endotoxin and inflammatory cytokines in rodents / R.M. Green, D. Beier, J.L. Gollan // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111,№ 1. —P. 193-198.

376. Guengerich F.P. Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes / F.P. Guengerich // J. Biol. Chem. -1991. Vol. 266, № 16. - P. 10019 -10022.

377. Guengerich F.P. Twenty years of biochemistry of human P450s: purification, expression, mechanism, and relevance to drugs / F.P. Guengerich, №.A. Hosea, A. Parikh // Drug. Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26, № 12. - P. 1175 - 1178.

378. Guengerich F.P. Update information on human P450s / F.P. Guengerich // Drug Metab. Rev. 2002. - Vol. 34, № 1-2. - P. 7 - 15.

379. Gunningham H.S. A method of increased sensitivity for defecting single antibodyforming cells / Gunningham H.S. // Nature. 1965. - Vol. 207, № 5001. - P. 1102 -1106.

380. Hahn T. Drug-induced disorders of vitamin D and mineral metabolism / T. Hahn // Clin.Endocr.Metab. 1980. - Vol. 9. - P. 107 - 111.

381. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine / B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. N-Y: Clarendon Press, 1989. - 2nd ed. - 450 p.

382. Hammond A.H. Involvement of cytochrome P4502E1 in the toxicity of dichloropropanol to rat hepatocyte cultures / A.H. Hammond, J.R. Fry // Toxicology. 1997. - Vol. 118. - P. 171 -179.

383. Han D.W. Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure / D.W. Han // World J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 8, № 6. - P. 961 - 965.

384. Hansen T.W., Tommarello S. Effect of phenobarbital on bilirubin metabolism in rat brain / T.W. Hansen, S. Tommarello // Biol. Neonate. -1998. Vol. 73. - P. 106 - 111.

385. Harmsworth W.L. Induction of hepatic and extrahepatic cytochrome P-450 and monooxy-genase activities by N-substituted imidazoles / W.L. Harmsworth, M.R. Franklin // Xenobi-otica. 1990. - Vol. 20, №10. - P. 1053 - 1063.

386. Heat Shock Protein hsp90 Regulates Dioxin Receptor Function in vivo / M.L.Whitelaw, J. McGuire, D. Picard et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995. Vol. 92, № 10. - P. 4437 -4441.

387. Heni N. Extraction of cytochrome P450 after incubation with CC14 in an NADPH-regenerating system and partial transformation into cytochrome P420 / N. Heni // Experien-tia (German). 1971. - Vol. 27, № 7. - P. 777 - 778.

388. Hepatic and intestinal cytochrome P450 ЗА activity in cirrhosis: effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunts / N. Chalasani, J.C. Gorski, №.H. Patel et al. // Hepatology. -2001.-Vol. 34,№6.-P. 1103-1108.

389. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steato-hepatitis / N. Chalasani, J.C. Gorski, M.S. Asghar, A. Asghar, B. Foresman, S.D. Hall, D.W. Crabb // Hepatology. 2003. - Vol. 37, № 3, - P. 544 - 550.

390. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M.D. Weltman, G.C. Farrell, P. Hal et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 27, №1. - P. 128 -133.

391. Hepatic cytochrome P450 down-regulation during aseptic inflammation in the mouse is in-terleukin 6 dependent / E. Siewert, R. Bort, R. Kluge et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32, № l.-P. 49-55.

392. Hepatic cytochrome P-450 expression in tumor necrosis factor-alpha receptor (p55/p75) knockout mice after endotoxin administration / G.W. Warren, S.M. Poloyac, D.S. Gary et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 288, № 3. - P. 945 - 950.

393. Hepatic peroxisome proliferation in rodents and its significance for humans / P. Bentley, I. Calder, C. Elcombe et al. // Food Chem. Toxicol. 1993. - Vol. 31, №11. - P. 857 - 907.

394. Hepatitis A impairs the function of human hepatic CYP2A6 in vivo / M. Pasanen, Z. Ran-nala, A. Tooming et al. // Toxicology. -1997. Vol. 123, № 3. - P. 177 - 184.

395. Hepatitis С virus infection associated with liver-kidney microsomal antibody type 1 (LKM1) autoantibodies in children / F. Bortolotti, L. Muratori, P. Jara, L. et al. // J. Pediatr. 2003. - Vol. 142, № 2. - P. 185 - 190.

396. Hepatobiliary organic anion transporters are differentially regulated in acute toxic liver injury induced by carbon tetrachloride / A. Geier, S.K. Kim, T. Gerloff et al. // J. Hepatol. -2002. Vol. 37, № 2. - P. 198 - 205.

397. Herman R.J. Drug interactions and the statins / R.J. Herman // Canadian Medical Association Journal. -1999. Vol. 161, № 10. - P. 1281 -1287.

398. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking Human / P.H. Dixon, №. Weerasekera, K.J. Linton et al. // Molecular Genetics. 2000. - Vol. 9, №8. - P. 1209 - 1217.

399. Hipkens J.H. Role of aldehyde dehydrogenase in the metabolism-dependent biological activity of cyclophosphamide / J.H. Hipkens, R.F. Struck, H.L. Gurtoo // Cancer Res. -1981. -Vol. 41.-P. 3571-3583.

400. Hofinann A.F. Rifampicin and treatment of cholestatic pruritus / A.F. Hofmann // Gut. -2002. Vol. 51, № 5. - P. 756 - 757.

401. Hong J.T. Comitogenicity of eicosanoids and the peroxisome proliferator ciprofibrate in cultured rat hepatocytes / J.T. Hong, H.P. Glauert // J. Cell. Physiol. 1996. - Vol. 169. -P. 309-319.

402. Honkakoski P. Regulatory DNA elements of phenobarbital-response cytochrome CYP2B genes / P. Honkakoski, M. Negishi // J. Biochem. Mol. Toxicol. 1998. - Vol. 12. - P. 3 -9.

403. Horsmans Y. Georges Brohee Prize 1996. Major cytochrome P-450 families: implications in health and liver diseases / Y. Horsmans // Acta Gastroenterol. Belg. 1997. - Vol. 60, № 1.-P.2-10.

404. Hsu C.J. Effect of acoustic trauma on cytochrome oxidase activity in stria vascularis / C.J. Hsu, T.C. Liu, K.N. Lin // J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 1998. - Vol. 60, № 6. - P. 314-317.

405. Hu Y. Induction mechanisms of cytochrome P450 2E1 in liver: interplay between ethanol treatment and starvation / M. Hu, M. Ingelman-Sundberg, K.O. Lindros // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 50, № 2. - P. 155 - 161.

406. Huber B.E. Virus-directed enzyme/prodrug therapy (VDEPT). Selectively engineering drug sensitivity into tumors / B.E. Huber, C.A. Richards, E.A. Austin // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1994. Vol. 716. - P. 104 - 114.

407. Human CYP2B6: expression, inducibility and catalytic activities / L. Gervot, B. Rochat, J.C. Gautier et al. // Pharmacogenetics. 1999. - Vol. 9, №3. - P. 295 - 306.

408. Huss J.M. Two-Stage Glucocorticoid Induction of CYP3A23 through Both the Glucocorticoid and Pregnane X Receptors / J.M. Huss, C.B. Kasper // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 58, № 1. - P. 48-57.

409. Identification and characterization of human cytochrome P450 isoforms interacting with pimozide / Z. Desta, T. Kerbusch, №. Soukhova et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. -Vol. 285, №2. - P. 428 - 437.

410. Identification of novel enzyme-prodrug combinations for use in cytochrome P450-based gene therapy for cancer / A. Baldwin, Z. Huang, Y. Jounaidi, D.J. Waxman // Arch. Bio-chem. Biophys. 2003. - Vol. 409, № 1. - P. 197 - 206.

411. Identification of phenobarbitone-modulated genes in mouse liver by differential display / C. Garcia-AUan, P.G. Lord, J.M. Loughlin et al. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2000. - Vol. 14.-P. 65-72.

412. Impact of diseases on detoxication / R.A. Blouin, G.C. Farrell, C. Ioannides et al. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 1999. - V.13, № 3 - 4. - P. 215 - 218.

413. In vivo modulation of alternative pathways of P-450-catalyzed cyclophosphamide metabolism: impact on pharmacokinetics and antitumor activity / L.J. Yu, P. Drewes, K. Gustafsson et al. // J Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 288, № 3. - P. 928 - 937.

414. In vivo modulation of CYP enzymes by quinidine and rifampin / R.A. Branch, A. Ade-doyin, R.F. Frye et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 68. - P. 401 - 411.

415. Induction by phénobarbital in McA-RH7777 rat hepatoma cells of a polycyclic hydrocarbon inducible cytochrome P450 / M.E. McManus, R.F. Minchin, D.M. Schwartz et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1986. - Vol. 137, №1. - P. 120 - 127.

416. Induction of CYP1A2 activity by carbamazepine in children using the caffeine breath test / A.C. Parker, P. Pritchard, T. Preston, I. Choonara // Br. J. Clin. Pharmacol. 1998. - Vol. 45, №2.-P. 176-178.

417. Induction of CYP1A2 by phénobarbital in the livers of aryl hydrocarbon-responsive and -nonresponsive mice / T. Sakuma, M. Ohtake, Y. Katsurayama et al. // Drug. Metab. Dispos. 1999. - Vol. 27, № 3. - P. 379 - 384.

418. Induction of CYP2C Genes in Human Hepatocytes in Primary Culture / S. Gerbal-Chaloin, J.M. Pascussi, L. Pichard-Garcia et al. // Drug Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, № 3. - P. 242-251.

419. Induction of cytochrome P450 2A6 expression in humans by the carcinogenic parasite infection, opisthorchiasis viverrini / S. Satarug, M.A. Lang, P. Yongvanit et al. II Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. 1996. - Vol. 5, № 10. - P. 795 - 800.

420. Induction of hepatic CYP1A2 by the oral administration of caffeine to rats: lack of association with the Ah locus / E.O. Ayalogu, J. Snelling, D.F. Lewis // Biochim. Biophys. Acta. -1995. Vol. 1272, №2. - P. 89 - 94.

421. Induction of hepatic microsomal CYP4A activity and of peroxisomal beta-oxidation by two non-steroidal anti-inflammatory drugs / E. Rekka, E.O. Ayalogu, D.F. Lewis et al. // Arch. Toxicol. 1994. - Vol. 68. - P. 73 - 78.

422. Induction of hepatic mrp2 (cmrp/cmoat) gene expression in nonhuman primates treated with rifampicin or tamoxifen / H.M. Kauffinann, D. Keppler, T.W. Gant, D. Schrenk // Arch. Toxicol. -1998. Vol. 72. - P. 763 - 768.

423. Induction of liver microsomal cytochrome P450 in cynomolgus monkeys / P. Bullock, R. Pearce, A. Draper et al. // Drug Metab Dispos. 1995. - Vol. 23, №7. - P. 736 - 748.

424. Induction of multidrug resistance- 1 and cytochrome P450 mRNAs in human mononuclear cells by rifampin / A. Asghar, J.C. Gorski, B. Haehner-Daniels, S.D. Hall // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, № 1. p. 20 - 26.

425. Ingelman-Sundberg M. On the significance of the cytochrome P-450-dependent hydroxyl radical-mediated oxygenation mechanism / M. Ingelman-Sundberg, A.L. Hagbjork // Xenobiotica. 1982. - Vol. 12, № 11. - p. 673 - 686.

426. Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes / O. Pelkonen, J. Maenpaa, P. Taavitsainen et al. // Xenobiotica. 1998. - Vol. 28, № 12. - P. 1203 - 1253.

427. Inhibition of cholinesterases by DRP and induction of organophosphate-detoxicating enzymes in rats / E. Kaliste-Korhonen, R. Torronen, R. Ylitalo, O. Hanninen // Gen. Pharmacol. 1990. - Vol. 21, №4. - P. 527 - 533.

428. Inhibition of vascular smooth muscle cell migration by cytochrome p450 epoxygenase-derived eicosanoids / J. Sun, X. Sui, J.A. Bradbuiy et al. // Cire. Res. 2002. - Vol. 90, № 9.-P. 1020-1027.

429. Interaction with P-glycoprotein and transport of erythromycin, midazolam and ketocona-zole in Caco-2 cells / M. Takano, R. Hasegawa, T. Fukuda et al. // Pharmacol. 1998. -Vol. 358, №3. - P. 289 - 294.

430. Isoniazid drug and food interactions / Т.Н. Self, C.R. Chrisman, A.M. Baciewicz et al. // Am. J. Med. Sci. 1999. -Vol .317. - P. 304 - 311.

431. Jansen E.H. Advances in sample preparation, electrophoretic separation and detection methods for rat cytochrome P450 enzymes / E.H. Jansen, C.A. Laan, P. de Fluiter // J. Chromatogr. Biomed. Appl. 1996. -V ol. 684, №1-2. - P. 133 -145.

432. Jansen P.L. Diagnosis and management of Crigler-Najjar syndrome / P.L. Jansen // Eur. J. Pediatr. -1999. Vol. 158, Suppl 2. - P. S 89 - S 94.

433. Jansen P.L. Foreword: from classic bile physiology to cloned transporters / P.L. Jansen // Semin Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 245 - 250.

434. Jeme N. Plaque formation in agar by single antibody production cells / N. Jerne, A. Nordin // Science. -1963. Vol. 140. - P. 450.

435. Johnson D.R. Role of rat multidrug resistance protein 2 in plasma and biliary disposition of dibromosulfophthalein after microsomal enzyme induction / D.R. Johnson, C.D. Klaassen // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - Vol. 180, № 1. - P. 56 - 63.

436. Johnson L.H. System-based approach to management of neonatal jaundice and prevention of kernicterus / L.H. Johnson, V.K. Bhutani, A.K. Brown // J. Pediatr. 2002. - Vol. 140, №4.-396 - 403.

437. Juchau M.R. Cytochrome-P450-dependent biotransformation of xenobiotics in human and rodent embryonic tissues / M.R. Juchau, H. Boutelet-Bochan, Y. Huang // Drug. Metab. Rev. -1998. Vol. 30. - №3. - P. 541 -568.

438. Kaca W. Inhibition of mouse liver cytochrome P-450 by gram-negative bacteria lipopoly-saccharides / W. Kaca, M. Mara, J. Ocenaskova // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1996. - V. 44, № 1. - P. 39-44.

439. Kamath S.A. Interaction of Ca2+ with endoplasmic reticulum of rat liver: a standardized procedure for the isolation of rat liver microsomes / S.A. Kamath, K.A. Narayan // Anal. Biochem. 1972. - Vol. 48, № 1. - P. 53 - 61.

440. Kato R. History of drug metabolism research in Japan / R. Kato, Y. Yamazoe // Drug Metab. Rev. 2000. - Vol. 32, № 1. - P. 45 - 79.

441. Kelly J.G. Theophylline pharmacokinetics in respiratory viral illness / J.G. Kelly, K. CMalley // Lancet. -1978. Vol. 2, № 8080. - P. 98.

442. Kenny A.D. Drugs and nutrition / A.D. Kenny // Fed. Proc. 1979. - Vol. 38, № 13. - P. 2655-2658.

443. Keppler D. Hepatic secretion of conjugated drugs and endogenous substances / D. Keppler, J. Konig // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol. 20. - P. 265 - 272.

444. Kerkvliet N.I. Recent advances in understanding the mechanisms of TCDD immunotoxicity / N.I. Kerkvliet // Int. Immunopharmacol. 2002. - Vol. 2, № 2 - 3. - P. 277 - 291.

445. Khatsenko O. Nitric oxide differentially affects constitutive cytochrome P450 isoforms in rat liver / O. Khatsenko, Y. Kikkawa // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280, № 3. -P. 1463 -1470.

446. Kim S.K. Attenuation of bacterial lipopolysaccharide-induced hepatotoxicity by betaine or taurine in rats / S.K. Kim, Y.C. Kim // Food. Chem. Toxicol. 2002. - Vol. 40, № 4. - P. 545 - 549.

447. King P.D. Hepatotoxicity of chemotherapy / P.D. King, M.C. Perry // Oncologist. 2001. -Vol. 6,№2.-P. 162-176.

448. Kliewer S.A. Regulation of xenobiotic and bile acid metabolism by the nuclear pregnane X receptor / S.A. Kliewer, T.M. Willson // Journal of Lipid Research. 2002. - Vol. 43. - P. 359-364.

449. Kliewer S.A. The nuclear pregnane X receptor: a key regulator of xenobiotic metabolism / S.A. Kliewer, B. Goodwin, T.M. Willson // Endocr. Rev. 2002. - Vol. 23, № 5. - P. 687 -702.

450. Klingensmith J.S. Hepatic microsomal metabolism of CCL4 after pretreatment with chlor-decone, mirex, or phenobarbital in male rats / J.S. Klingensmith, H.M. Mehendale // Drug. Metab. Dispos. 1983. - Vol. 11, № 4. - P. 329 - 334.

451. Konno Y. Induction of hepatic cytochrome P450s responsible for the metabolism of xeno-biotics by nicardipine and other calcium channel antagonists in the male rat / Y. Konno, K. Nemoto, M. Degawa // Xenobiotica. 2003. - Vol. 33, № 2. - P. 119 - 129.

452. Kroetz D.L. Peroxisome proliferator-activated receptor a controls the hepatic CYP4A induction adaptive response to starvation and diabetes / D.L. Kroetz, T. Pineau // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273, №47. - P. 31581 -31589.

453. Kyriazopoulou V. Rifampicin-induced adrenal crisis in Addisonian patients receiving corticosteroid replacement therapy / V. Kyriazopoulou, O. Parparousi, A.G. Vagenakis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 59. - P. 1204 - 1206.

454. Lachgar T. The drug hypersensitivity syndrome or DRESS syndrome to phenobarbital / T. Lachgar, Y. Touil // Allerg. Immunol (Paris). 2001. - Vol. 33, № 4. - P. 173 - 175.

455. Lazlo B. Phenobarbital and cholestyramin in recurrent intrahepatic cholestasis / B. Lazlo, E. Mehesfalvi // Orv. Hetil. 1975. - Vol. 116, № 23. - P. 1343 - 1345.

456. Lee G.H. Mechanism of the paradoxical, inhibitory effect of phenobarbital on hepatocar-cinogenesis initiated in infant B6C3F1 mice with diethylnitrosamine / G.H. Lee, T. Ooasa, M. Osanai // Cancer Res. 1998. - Vol. 58, № 8. - P. 1665 - 1669.

457. Lee G.H. Paradoxical effects of phénobarbital on mouse hepatocarcinogenesis / G.H. Lee // Toxicol. Pathol. 2000. - Vol. 28, № 2. - P. 215 - 225.

458. Lewis D.F.V. Cytochromes P450 and species differences in xenobiotic metabolism and activation of carcinogen / D.F.V. Lewis, C. Ioannides, D.V. Parke // Environ. Health Per-spect. -1998. Vol. 106, №10. - P. 633 - 641.

459. Lewis D.F.V. Evolution of the cytochrome P450 superfamily: sequence aligments and pharmacogenetics / D.F.V. Lewis, E. Watson, B.G. Lake // Mutation Research. 1998. -Vol. 410, №3.-P. 245-270.

460. Lin J.H. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications / J.H. Lin, A.Y. Lu // Clin. Pharmacokinet. 1998. - Vol. 35. - P. 361 - 390.

461. Lin J.H. Interindividual variability in inhibition and induction of cytochrome P450 enzymes / J.H. Lin, A.Y. Lu // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. - Vol. 41. - P. 535 - 567.

462. Lin J.H. Role of p-glycoprotein in pharmacokinetics: clinical implications / J.H. Lin, M. Yamazaki // Clin. Pharmacokinet. 2003. - Vol. 42, № 1. - P. 59 - 98.

463. Lin J.H. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development / J.H. Lin, A.Y. Lu // Pharmacol. Rev. 1997. - Vol. 49, № 4. - 403 - 449

464. Lithocholic acid decreases expression of bile salt export pump through farnesoid X receptor antagonist activity / J. Yu, J.L. Lo, L. Huang et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 35.-P. 31441-31447.

465. Liver damage induced by bile duct ligation affects CYP isoenzymes differently in rats / T. Tateishi, M. Watanabe, H. Nakura et al. // Pharmacol. Toxicol. 1998. - Vol. 82. - P. 89 -92.

466. Localization of uridine 5-diphosphate-glucuronosyltransferase in human liver injury / H.S. Debinski, C.S. Lee, C.S. Danks et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108, № 5. - P. 1464-1469.

467. Long-term behavioral effects of phénobarbital in suckling rats / M.C. McBride, №.P. Ros-man, S.J. Davidson, E.Y. Oppenheimer // Exp. Neurol. -1985. Vol. 89,1. - P. 59 - 70.

468. Lu A.Y.H. Partial purification of cytochromes P450 and P448 from liver microsomes / A.Y.H. Lu, W. Levin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972. - Vol. 46. - P. 1334 -1339.

469. Luoma P.V. Microsomal enzyme induction, lipoproteins and atherosclerosis / P.V. Luoma // Pharmacol. Toxicol. 1988. - Vol. 62, № 5. - P. 243 - 249.

470. Maliakal P.P. Decreased hepatic drug metabolising enzyme activity in rats with nitrosa-mine-induced tumours / P.P. Maliakal, P.F. Coville, S. Wanwimolruk // Drug Metab. Drug. Interact. 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 13 - 27.

471. Marshall W.J. Role of steroid hormones in hepatic microsomal enzyme induction / W.J. Marshall // Biochem. Pharmacol. 1971. - Vol. 20, № 7. - P. 1723 - 1725.

472. Maxime H.The role of membran lipids in erythrocyte rheology/ H. Maxime // Colloids and Surfaces. 1985. - Vol. 14, №3-4. - P. 261 - 268.

473. McBride M.C. Absence of behavioral effects of intrauterine phénobarbital exposure in rats / M.C. McBride, №.P. Rosman // Exp. Neurol. 1984. - Vol. 86, № 1. - P. 53 - 65.

474. Mechanism that regulates nitric oxide production by lipopolysaccharide-stimulated rat Kupffer cells / K Ikeda, S. Kubo, K. Hirohashi, et al. // Physiol. Chem. Phys. Med. NMR. -1996. Vol. 28, № 4. - P. 239 - 253.

475. Mehendale H.M. In vivo metabolism of CC14 by rats pretreated with chlordecone, mirex, or phénobarbital / H.M. Mehendale, J.S. Klingensmith // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1988. — Vol. 93, №2.-P. 247-256.

476. Meier P.J. Molecular Mechanisms in Bile Formation / P.J. Meier, B. Stieger // News in Physiological Sciences. 2000. - Vol. 15, №2. - P. 89 - 93.

477. Methoxyresorufin and benzyloxyresorufin: substrates preferentialy metabolized by cytochromes P450 1A2 and 2B, respectively, in the rat and mouse / P.V. Nerurkar, S.S. Park, P.E. Thomas et al. // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 46. - P. 933 - 943.

478. Microsomal function in biliary obstructed rats: effects of S-adenosylmethionine / A. Pastor, P.S. Collado, M. Almar et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 353 - 359.

479. Midazolam and Triazolam Biotransformation in Mouse and Human Liver Microsomes: Relative Contribution of CYP3A and CYP2C Isoforms / M.D. Perloff, L.L. von Moltke, M.H. Court et al. // Pharmacology. 2000. - Vol. 292, №2. - P. 618 - 628.

480. Midazolam Is a Phenobarbital-Like Cytochrome P450 Inducer in Rats / P.A.C.'t Hoen, M.K. Bijsterbosch, T.J.C. van Berkel et al. // J. Pharm. Exp. Ther. 2001. - Vol. 299, № 3. -P. 921-927.

481. Mimura J. Functional role of AhR in the expression of toxic effects by TCDD / J. Mimura, Y. Fujii-Kuriyama // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1619, № 3. - P. 263 - 268.

482. Minnard E.A. Ingibition of nitric oxide synthesis is detrimental during endotoxemia / E.A. Minnard, J. Shou, H. Naama // Arch. Surg. 1994. - Vol. 129, № 2. - P. 142 - 147.

483. Misdiagnosis of Cushing's syndrome in a patient receiving rifampicin therapy for tuberculosis / M. Terzolo, G. Borretta, A. Ali et al. // Horm. Metab. Res. 1995. - Vol. 27, № 3. -P. 148-150.

484. Mixed-function oxidase activity in sepsis / C.V. Godellas, J.F. Williams, P.J. Fabri // J. Surg. Res. -1995. Vol. 59, № 6. - P. 783 - 786.

485. Modulation of cyclophosphamide-based cytochrome P450 gene therapy using liver P450 inhibitors / Z. Huang, D.J. Waxman // Cancer. Gene. Ther. 2001. - Vol. 8, № 6. - P. 450 -458.

486. Modulation of delayed hypersensitivity in mice by cobra venom factor / N. Bloksma, H. Van Dale, W. Bgilsma, G. Willers // Cell Immunol. 1979. - Vol. 46, № 1. - P. 187 - 191.

487. Modulation of drug metabolism in infections and inflammatory diseases / H. Iber, M.B. Sewer, T.B. Barclay et al. // Drug Metab. Rev. 1999. - Vol. 31, № I. - P. 29 - 41.

488. Modulation of murine phenobarbital-inducible CYP2A5, CYP2B10 and CYP1A enzymes by inhibitors of protein kinases and phosphatases / K. Posti, S. Leinonen, S. Tetri et al. // Eur. J. Biochem. -1999. Vol. 264. - P. 19 - 26.

489. Modulation of P450-dependent ifosfamide pharmacokinetics: a better understanding of drug activation in vivo / E.G. Brain, L .J. Yu, K. Gustafsson et al. // Br. J. Cancer. 1998. -Vol. 77, № 11. - P. 1768 - 1776.

490. Modulation of proinflammatorg cytokines by nitric oxide in murine acute lung injury / K.R. Walley, T.E. Mc Donald, V. Higashimoto, S. Hagashi // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. Vol. 160, № 2. - P. 689 - 704.

491. Modulation of the cytochrome P450 system as a mechanism of chemoprotection / C.R. Wolf, A. Mahmood, C.J. Henderson et al. // IARC Sci Publ. 1996. - Vol. 139. - P.165 -173.

492. Mokhlesi B. Corticosteroids for patients with septic shock / B. Mokhlesi // JAMA. 2003. - Vol. 289. N -1. - P. 43 - 44.

493. Monoclonal antibodies distinguish among isozymes of the cytochrome P-450b subfamily / L.M. Reik, W. Levin, D.E. Ryan et al. // Arch. Biochem. Biophys. -1985. Vol. 242. - P. 365-382.

494. Monshouwer M. Cytochromes and cytokines: changes in drug disposition in animals during an acute phase response: a mini-review / M. Monshouwer, R.F. Witkamp // Vet. Q. 2000. Vol. 22, №1.-P. 17-20.

495. Morgan E.T. Physiological and pathophysiological regulation of cytochrome P450 / E.T. Morgan, M.B. Sewer, H. Iber// Drug. Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26, № 12. - P. 1232 -1240.

496. Morgan E.T. Regulation of cytochrome p450 by inflammatory mediators: why and how? / E.T. Morgan // Drug. Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, № 3. - P. 207 - 212.

497. Morgan E.T. Regulation of cytochromes P-450 during inflammation and infection / E.T. Morgan // Drug Metab. Rev. 1997. - Vol. 29, № 5. - P. 1129 - 1188.

498. Morgan E.T. Suppression of constitutive cytochrome P-450 gene expression in livers of rats undergoing an acute phase response to endotoxin / E.T. Morgan // Mol. Pharmacol. 1989. -V. 36, №5. -P. 699-707.

499. Morgan M.B. Physiological and pathophysiological regulation of cytochrome P450 / M.B. Morgan, M.B. Sewer, H. Iber // Drug. Metab. Dispos. 1998. - V. 26, № 12. - P. 1232 -1240.

500. Munday R. Commentary Reduced glutathion in combination with superoxid dismutase as an important biological anti-oxidant defence mechanism / R. Munday, C.C. Winterbrourn // Biochem. Pharmacol. - 1989. - Vol. 38. - P. 4349 - 4352.

501. Mungikar A.M. Depression of mouse liver microsomal mixed function oxidase enzymes by adriamycin / A.M. Mungikar, B.P. Gothoskar / Toxicol. Lett. 1985. - Vol. 29, № 1. - P. 17-23.

502. Murray M. Interactions of nitrogen heterocycles with cytochrome P-450 and monooxy-genase activity / M. Murray, C.F. Wilkinson // Chem. Biol. Interact. 1984. - Vol. 50, № 3.-P. 267-275.

503. Murray M. P450 enzymes. Inhibition mechanisms, genetic regulation and effects of liver disease / M. Murray // Clin. Pharmacokinet. 1992. - Vol. 23, № 2. - P. 132 - 146.

504. Nebert D.W. P450 genes: structure, evolution, and regulation / D.W. Nebert, F.J. Gonzalez // Annu. Rev. Biochem. -1987. Vol. 56. - P. 945 - 993.

505. Nebert D.W. Suggestions for the nomenclature of human alleles: relevance to ecogenetics, pharmacogenetics and molecular epidemiology / D.W. Nebert // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10, № 4. - P. 279 - 290.

506. Nebert D.W. The Evolution of Drug Metabolism / D.W. Nebert, M.Z. Dieter // Pharmacology. 2000. - Vol. 61, № 3. - P. 124 - 135.

507. Nelson D.R. Cytochrome P450s in humans / D.R. Nelson. Last modified 2002. - Nov. 24, Доступен no URL: http: //drnelson. utmem.edu/P450lect.htm.

508. Neonatal Dubin Johnson syndrome with severe cholestasis: effective phenobarbital therapy / A. Kimura, K. Ushijima, M. Kage et al. // Acta Paediatr. Scand. 1991. - Vol. 80, №3. -P. 381-385.

509. Nims R.W. Induction of cytochrome P-450 in the Norway rat, Rattus norvegicus, following exposure to potential environmental contaminants / R.W. Nims, R.A. Lubet // J. Toxicol. Environ. Health. 1995. - Vol. 46, №3. - P. 271 - 292.

510. Nishibe Y. Induction of cytochrome P-450 isoenzymes in cultured monkey hepatocytes / Y. Nishibe, M. Hirata // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1995. - Vol. 27, №3. - P. 279 - 285.

511. Nishikawa J. Circadian rhythm of the liver of male rats dosed with phenobarbital~I. Organ weight, cellular structures, glycogen contents and mitotic activity / J. Nishikawa, A. Kast, H. Albert // Chronobiol. Int. 1987. - Vol. 4, № 2. - P. 161 - 173.

512. Obermayer-Straub P. Target proteins in human autoimmunity: cytochromes P450 and UDP- glucuronosyltransferases / P. Obermayer-Straub, C.P. Strassburg, M.P. Manns // Can. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14. - P. 429 - 439.

513. Ogg M.S. Development of an in vitro reporter gene assay to assess xenobiotic induction of the human CYP3A4 gene / M.S. Ogg, T.J. Gray, G.G. Gibson // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1997. - Vol. 22, № 4. - P. 311 - 313.

514. Oinonen T. Zonation of hepatic cytochrome P-450 expression and regulation / T. Oinonen, K.O. Lindros // Biochem. J. -1998. Vol. 329, Pt. 1. - P. 17 - 35.

515. Okino S.T. The aromatic hydrocarbon receptor, transcription, and endocrine aspects of dioxin action / S.T. Okino, J.P.Jr. Whitlock // Vitam. Horm. 2000. - Vol. 59. - P. 241 -264.

516. Okuda H. Bile acid secretion and pool size during phenobarbital induced hypercholeresis /

517. H. Okuda, D. Sorrentino, G. lpini, №. Tavoloni, M.J. Jones, C.L. Kiang, P.D. Berk // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1988. - Vol. 187, № 2. - P. 202 - 208.

518. Omeprazole is an aryl hydrocarbon-like inducer of human hepatic cytochrome P450 / D. Diaz, I. Fabre, M. Daujat et al. // Gastroenterology. 1990. - Vol. 99, №3. - P. 737 - 747.

519. Omiecinski C.J. Concise review of the cytochrome P450s and their roles in toxicology / C.J. Omiecinski, R.P. Remmel, V.P. Hosagrahara // Toxicol. Sci. -1999. Vol. 48, № 2. -P. 151-156.

520. Omura T. The carbon monooxide-binding pigment of liver microsomes. Solubilization, purification and properties / T. Omura, R. Sato // J. Biol. Chem. -1964. Vol. 239. - P. 2370 -2385.

521. Orphan receptor promiscuity in the induction of cytochrome P450 by xenobiotics / D. Smirlis, R. Muangmoonchai, M. Edward et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 12822-12826.

522. Oxygen radicals in biology and medicine / M.G. Simic, K.A. Taylor, J.F. Ward, C. Sonntag. N. Y.: Plenum press, 1988. - 213 p.

523. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature / D.R. Nelson, L. Koymans, T. Kamataki et al. // Pharmacogenetics. -1996. -Vol. 6, №1-P. 1-42.

524. Panesar S.K. Comparative effects of carbamazepine and carbamazepine- 10,11-epoxide on hepatic cytochromes P450 in the rat / S.K. Panesar, S.M. Bandiera, F.S. Abbott // Drug Me-tab. Dispos. 1996. - Vol. 24, №6. - P. 619 - 627.

525. Pappas J.B. Hepatic clotrimazole concentrations and hepatic drug metabolizing enzyme activities in adult male Sprague-Dawley rats / J.B. Pappas, M.R. Franklin // Toxicology. — 1993. Vol. 80, №1. - P. 27 - 35.

526. Paraquat detoxicative system in the mouse liver postmitochondrial fraction / H. Shimada, H. Furuno, K. Hirai et al. // Arch. Biochem. Biophys. 2002. - Vol. 402, № 1. - P. 149 -157.

527. Park G.R. What changes drug metabolism in critically ill patients—HI? Effect of preexisting disease on the metabolism of midazolam / G.R. Park, E. Miller // Anaesthesia. -1996. Vol. 51, № 5. - P. 431 - 434.

528. Pascussi J.M. The expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 genes: a tangle of networks of nuclear and steroid receptors / J.M. Pascussi, Gerbal- S. Chaloin, L. Drocourt et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1619, № 3. - P. 243 - 253.

529. Patterson L.H. Tumour cytochrome p450 and drug activation / L.H. Patterson, G.I. Murray // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8, № 15. - P. 1335 - 1347.

530. Pelkonen O. Metabolic activation of toxins: tissue-specific expression and metabolism in target organs / O. Pelkonen, H. Raunio // Environmental Health Perspectives Supplements. 1997. - Vol. 105, №4. - P. 767 - 775.

531. PerryM.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity/ M.C. Perry// Semin. Oncol. — 1992. Vol. 19. - P. 551 - 565.

532. P-glycoprotein: a major determinant of rifampicin-inducible expression of cytochrome P4503A in mice and humans / E.G. Schuetz, A.H. Schinkel, M.V. Relling, J.D. Schuetz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996. Vol. 93, № 9. - P. 4001 - 4005.

533. Phénobarbital induction of CYP1A1 gene expression in a primary culture of rainbow trout hepatocytes. / M.D. Sadar, R. Ash, J. Sundqvist et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, №30.-P. 17635-1743.

534. Phénobarbital induction of drug/steroid-metabolizing enzymes and nuclear receptor CAR / S. Kakizaki, Y. Yamamoto, A. Ueda et al. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - Vol. 1619, № 3.-P. 239-242.

535. Phénobarbital responsiveness conferred by the 5'-flanking region of the rat CYP2B2 gene in transgenic mice / R. Ramsden, №.B. Beck, K.M. Sommer, C J. Omiecinski // Gene.1999. Vol. 228. - P. 169 - 179.

536. Phenobarbital-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYP2B gene / T. Kawamoto, T. Sueyoshi, I. Zelko et al. // Mol. Cell. Biol. 1999. - Vol. 19.-P. 6318-6322.

537. Phenobarbital-type P-450 inducers protect rats against metaldehyde toxicity / D. Tardieu, №. Thouvenot, C Fargier et al. // Vet Hum. Toxicol. 1996. - Vol. 38, №6. - P. 454 -456.

538. Phenobarbitone prophylaxis for neonatal jaundice in babies with birth weight 1000 1499 grams / R. Kumar, A. Narang, P. Kumar, G. Garewal // Indian. Pediatr. - 2002. - Vol. 39, №10.-945 - 951.

539. Phillips A.H. Hepatic triphosphopyridine nucleotide-cytochrome c reductase: isolation, characterization and kinetic studies / A.H. Phillips, R.G. Langdon // J. Biol. Chem. 1962. -Vol. 237.-P. 2652-2660.

540. Plaa G.L. Intrahepatic cholestasis induced by drugs and chemicals / G.L. Plaa, B.G. Priestly // Pharmacol.Rev. 1976. - Vol. 28, №3. - P. 207 - 273.

541. Plant N J. Evaluation of the toxicological relevance of CYP3 A4 induction / N.J. Plant, G.G. Gibson // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2003. - Vol. 6, № 1. - P. 50 - 56.

542. Plasma high-density lipoproteins and hepatic microsomal enzyme induction. Relation to histological changes in the liver / P.V. Luoma, E.A. Sotaniemi, R.O. Pelkonen et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 23, № 3. - P. 275 - 282.

543. Pleiotropic response to phenobarbital-type enzyme inducers in the F344/NCr rat. Effects of chemicals of varied structure / R.A. Lubet, K.H. Dragnev, D.P. Chauhan et al. // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol. 43, №5. - P. 1067 - 1078.

544. Plewka A. Induced modification of liver NADPH-cytochrome P-450 activity and II microsomal electron transport chain as a function of age in rats / A. Plewka, M. Kaminski, D. Plewka // Postepy Hig. Med. Dosw. 1994. - Vol. 48, №5. - P. 631 - 644.

545. Poland A. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity / Poland A., J.C. Knutson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. - Vol. 22. - P. 517 - 554.

546. Poland A. Biological Mechanisms of dioxin action / A. Poland, A. Glover // J. Biol. Cell. -1975.-Vol. 11.-P. 389-398.

547. Polybrominated biphenyl induction of cytochrome P450 mixed function oxidase activity in primary rat and human hepatocytes. / A.P. Li, D.J. Beck, D.A. Kaminski, J.C. Merrill // Toxicology. 1995. - Vol. 99, № 3. - P. 147 - 152.

548. Polychlorinated biphenyl-induced apoptosis of murine spleen cells is aryl hydrocarbon receptor independent but caspases dependent / Y J. Jeon, E.S. Youk, S.H. Lee et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2002. - Vol. 181, № 2. - P. 69 - 78.

549. Polychlorinated biphenyls: metabolic behavior of pure isomers in pigeons, rats, and brook trout / O. Hutzinger, D.M. Nash, S. Safe et al. // Science. 1972. - Vol. 178, №58. - P. 312 -314.

550. Prandota J. Possible pathomechanism of autoimmune hepatitis / J. Prandota // Am. J. Ther. 2003. - Vol. 10, № 1. - P. 51 - 57.

551. Prescott L.F. Paracetamol, alcohol and the liver / L.F.Prescott // Br. J. Clin. Pharmacol. -2000. Vol. 49. - P. 291 - 301.

552. Price T.J. Rifampicin as treatment for pruritus in malignant cholestasis./ T.J. Price, W.K. Patterson, I.N. Olver // Support Care Cancer. 1998. - Vol. 6, № 6. - P. 533 - 535.

553. Prince M.I. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis / M.I. Prince, A.D. Burt, D.E. Jones // Gut. 2002. - Vol. 50, № 3. - P. 436-439.

554. Prolonged Unconjugated Hyperbilirubinemia Associated With Breast Milk and Mutations of the Bilirubin Uridine Diphosphate- Glucuronosyltransferase Gene / Y. Maruo, K. Nishi-zawa, H. Sato et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 106, №5. - P. 59.

555. Protective effect of rifampicin against acute liver injury induced by carbon tetrachloride in mice / R. Huang, H. Okuno, M. Takasu et al. // Jpn. J. Pharmacol. -1995. Vol. 69, №4. -P. 325 - 334.

556. Protein Kinase C Activity Is Required for Aryl Hydrocarbon Receptor Pathway-Mediated Signal Transduction / W.P. Long, M. Pray-Grant, Jo Chao Tsai et al. // Mol. Pharmacol. -1998. Vol. 53, №4. - P. 691 - 700.

557. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O.H. Lowry, №.J. Rosebrough, A.L. Farr et al. // J. Biol. Chem. 1968. - Vol. 243. - P. 1331 - 1332.

558. Puntarulo S. Production of reactive oxygen species by microsomes enriched in specific human cytochrome P450 enzymes / S. Puntarulo, A.I. Cederbaum // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, № 7-8. - P. 1324 - 1330.

559. Quattrochi L.C. Cyp3 A regulation: from pharmacology to nuclear receptors / L.C. Quattro-chi, P.S. Guzelian // Drug. Metab. Dispos. 2001. - Vol. 29, № 5. - P. 615 - 622.

560. Rasmussen I. Hepatic oxygen consumption and cytochrome P450 activity in experimental faecal peritonitis /1. Rasmussen, A. Rane, U. Haglund // Eur. J. Surg. 1993. - Vol. 159, №4.-P. 201-207.

561. Raucy J.L. Risk assessment: toxicity from chemical exposure resulting from enhanced expression of CYP2E1 / J.L. Raucy // Toxicology. 1995. - Vol. 105. - P. 217 - 224.

562. Receptor-dependent transcriptional activation of cytochrome P4503A genes: induction mechanisms, species differences and interindividual variation in man / G.G. Gibson, №.J. Plant, K.E. Swales et al. // Xenobiotica. 2002. - Vol. 32,3. - P. 165 - 206.

563. Reciprocal activation of xenobiotic response genes by nuclear receptors SXR/PXR and CAR / W. Xie, J.L. Barwick, C.M. Simon et al. // Genes. Dev. 2000. - Vol. 14, № 23. -P. 3014-1323.

564. Reduction in hepatic cytochrome P-450 is correlated to the degree of liver fat content in animal models of steatosis in the absence of inflammation /1. Leclercq, Y. Horsmans, J.P. Desager et al. // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28, № 3. - P. 410 - 416.

565. Refinement of an in vitro cell model for cytochrome P450 induction / J.M. Silva, P.E. Morin, S.H. Day et al.// Drug Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26, № 5. - P. 490 - 496.

566. Regulation of a xenobiotic sulfonation cascade by nuclear pregnane X receptor (PXR) / J. Sonoda, W. Xie, J.M. Rosenfeld et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2002. - Vol. 99, № 21.-P. 13801-13806.

567. Regulation of CYP2B6 and CYP3A Expression by Hydroxymethylglutaryl Coenzyme A Inhibitors in Primary Cultured Human Hepatocytes / T.A. Kocarek, M.S. Dahn, H. Cai et al. // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, №12. - P. 1400 - 1405.

568. Regulation of the major detoxication functions by phenobarbital and 3-methylcholanthrene in co-cultures of rat hepatocytes and liver epithelial cells / C. Lerche, A. Fautrel, P.M. Shaw et al. // EurJ.Biochem. 1997. - Vol. 244, №1. - P. 98 - 106.

569. Relationship between lipid composition and drug metabolizing capacity of human liver / M J. Savolainen, A.J. Arranto, I.E. Hassinen et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1985. - Vol. 27, №6.-P. 727-732.

570. Remmer H. Die beschleunigung des evipanabbaues unter der wirkung von barbituraten / H. Remmer // Naturwissenschaften. 1958. - Vol. 45. - P. 189 - 190.

571. Remmer H. Drug-induced changes in the endoplasmic reticulum: association with drug-metabolizing enzymes / H. Remmer, H. Merker // Science (Washington DC). 1963. -Vol. 142.-P. 1657-1658.

572. Remmer H. Induction of drug metabolizing enzyme system in the liver / H.Remmer // Eu-rop. J. Clin. Pharmacol. -1972. N 5. - P. 116 - 136.

573. Remmer H. The acceleration of evipan oxidation and the demethylation of methylaminoan-tipyrine by barbiturates / H. Remmer // Arch. Expt. Path. Pharmac. -1959. Vol. 237. - P. 296-307.

574. Rendic S. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors / S. Rendic, F.J. Di Carlo // Drug. Metab. Rev. 1997. -Vol. 29, № 1-2. - P. 413 - 580.

575. Renton K.W. Alteration of drug biotransformation and elimination during infection and inflammation / K.W. Renton // Pharmacol. Ther. 2001. - Vol. 92, № 2-3. - P. 147 - 163.

576. Reversible and irreversible inhibition of CYP3 A enzymes by tamoxifen and metabolites / X.J. Zhao, D.R. Jones, Y.H. Wang et al. // Xenobiotica. 2002. - Vol. 32, № 10. - P. 863 -878.

577. Rifampicin is not an activator of glucocorticoid receptor / A.S. Herr, G.M. Wochnik, M.C. Rosenhagen et al. // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 57, № 4. - 732 - 737.

578. Ritter J.K. Induction and inhibition of rat hepatic drug metabolism by N- substituted imidazole drugs / J.K. Ritter, M.R. Franklin // Drug Metab. Dispos. 1987. - Vol. 15, №3. - P. 335-343.

579. Robertson G. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. n. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress / G. Robertson, I. Leclercq, G.C. Farrell // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2001. - Vol. 281, № 5. - P. G1135 - 1139.

580. Rodrigues A.D. Integrated cytochrome P450 reaction phenotyping: attempting to bridge the gap between cDNA-expressed cytochromes P450 and native human liver microsomes / A.D. Rodrigues // Bioch Pharmacol. 1999. - Vol. 57, №5. - P. 465 - 480.

581. Role of constitutive androstane receptor in the in vivo induction of Mrp3 and CYP2B1/2 by phénobarbital / H. Xiong, K. Yoshinari, K.L. Brouwer, M. Negishi // Drug Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, № 8. - P. 918 - 923.

582. Role of cytochrome b5 in the oxidative metabolism of polychlorinated biphenyls catalyzed by cytochrome P450 / K. Matsusue, №. Ariyoshi, K. Oguri et al. // Xenobiotica. 1996. -Vol. 26, №4.-P. 405-414.

583. Role of LXRs in control of lipogenesis / J.R. Schultz, H. Tu, A. Luk et al. // Genes Dev. -2000. Vol. 14, № 22. - P. 2831 - 2838.

584. Role of the peroxisome proliferator-activated receptor in cytochrome P450 4A gene regulation / E.F. Johnson, C.N.A. Palmer, K.J. Griffin, M.H. Hsu // FASEB J. 1996. - Vol. 10, №11.-P. 1241-1248.

585. Roman R.J. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function / R.J. Roman // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82, № 1. - P. 131 - 185.

586. Roos P.H. Chromatographic separation and behavior of microsomal cytochrome P450 and cytochrome B5 / P.H. Roos // Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. -1996.-Vol. 684,№ 1-2. C. 101 -131.

587. Rosmorduc O. MDR3 Gene Defect in Adults With Symptomatic Intrahepatic and Galblad-der Cholesterol Cholelithiasis / O. Rosmorduc, B. Hermelin, R. Poupon // Gastroenterology. 2001. - Vol. 120. - P. 1459 - 1467.

588. Rosselet A. Selective iNOS inhibition is superior to norepinephrine in the treatment of rat endotoxic shock / A. Rosselet, F. Feihl, M. Markert // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998.-Vol. 157, № 1. P. 162-170.

589. Rubaltelli F.F. Current drug treatment options in neonatal hyperbilirubinaemia and the prevention of kernicterus / F.F. Rubaltelli // Drugs. 1998. - Vol. 56, № 1. - P. 23 - 30.

590. Rubaltelli F.F. Management of neonatal hyperbilirubinaemia and prevention of kernicterus / F.F. Rubaltelli, P.F. Griffith // Drugs. -1992. Vol. 43, №6. - P. 864 - 872.

591. Salphati L. Modulation of P-glycoprotein expression by cytochrome P450 3A inducers in male and female rat livers / L. Salphati, L.Z. Benet // Biochem. Pharmacol. 1998. - Vol. 55,№4.-P. 387-395.

592. Savas U. Molecular mechanisms of cytochrome P-450 induction by xenobiotics: an expanded role for nuclear hormone receptors / U. Savas, K.J. Griffin, E.F. Johnson // Mol. Pharm. 1999. - Vol. 56, №5. - P. 851 - 857.

593. Selective effect of liver disease on the activities of specific metabolizing enzymes: investigation of cytochromes P450 2C19 and 2D6 / A. Adedoyin, P.A. Arns, W.O. Richards et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 64, № 1. P. 8 - 17.

594. Selective reduction of hepatic cytochrome P450 content in patients with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation / S. Kawata, Y. Imai, M. Inada et al. // Gastroenterology. 1987. - Vol. 92, №2. - P. 299 - 303.

595. Selye H. Hormones and resistance / H. Selye // J. Pharm. Sci. 1971. - Vol. 60, Jfel.P.l-28.

596. Serum lipid changes during anticonvulsive treatment serum lipids in epileptic children / E. Yilmaz, Y. Dosan, M.K. Gurgoze, S. Gungor // Acta Neurol. Belg. 2001. - Vol. 101, № 4.-P. 217-220.

597. Serum lipids and lipoproteins in patients treated with antiepileptic drugs / A. Verrotti, F. Basciani, S. Domizio et al. // Pediatr. Neurol. -1998. Vol. 19, № 5. - P. 364 -367.

598. Severe hypersensitivity to phenobarbital with erythema multiforme, cholestatic hepatitis and aplastic anemia / A. Palomeque, P. Domenech, A. Martinez-Gutierrez, P. Lequerica // An. Esp. Pediatr. 1986. - Vol. 24, № 5. p. 328 - 330.

599. Sewer M.B. Down-regulation of the expression of three major rat liver cytochrome P450S by endotoxin in vivo occurs independently of nitric oxide production / M.B. Sewer, E.T. Morgan // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Vol. 287, № 1. - P. 352 - 358.

600. Sex-associated expression of mouse hepatic and renal CYP2B enzymes by glucocorticoid hormones / K. Jarukamjorn, Jarukamjorn K. Sakuma et al. // Biochem. Pharmacol. 2001. -Vol. 62, №2.-P. 161-169.

601. Sexually dimorphic behavioral responses to prenatal dioxin exposure / R. Hojo, S. Stern, G. Zareba et al. // Environ. Health Perspect. 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 247 - 254.

602. Shankaran S. Antenatal phenobarbital therapy and neonatal outcome. II: Neurodevelopmen-tal outcome at 36 months / S. Shankaran, E. Woldt, J. Nelson et al. // Pediatrics. 1996. -Vol. 97,№5.-P. 649-652.

603. Shervington A. CYP2B2 gene expression and phenobarbital induction in kidneys using an in vitro transcription system / A. Shervington // Biochem. Mol. Biol. Int. 1999. - Vol. 47. - №2. - P. 233-237.

604. Simpson A.E. The cytochrome P450 4 (CYP4) family / A.E Simpson. // Gen. Pharmacol. -1997. Vol. 28, №3. - P. 351 - 359.

605. Snyder R. Microsomal enzyme induction / R. Snyder // Toxicol. Sci. 2000. - Vol. 55, № 2.-P. 233 - 234.

606. Somchit N. Itraconazole- and fluconazole-induced toxicity in rat hepatocytes: a comparative in vitro study / N. Somchit, S.M. Hassim, S.H. Samsudin // Hum. Exp. Toxicol. -2002. Vol. 21, № i. p. 43 - 48.

607. Standiford T.J. Anti-inflammatory cytokines and cytokine antagonists / T.J. Standiford // Curr. Pharm. Des. 2000. - Vol. 6, № 6. - P. 633 - 649.

608. Structural determinants of cytochrome P450 substrate specificity, binding affinity and catalytic rate / D.F. Lewis, P.J. Eddershaw, M. Dickins et al. // Chem. Biol. Interact. 1998. — Vol. 115, № 3. -P, 75-99.

609. Structure/function of the human glucocorticoid receptor: tyrosine 735 is important for transactivation / D.W. Ray, C.S. Suen, A. Brass et al. // Mol. Endocrinol. -1999. Vol. 13, №11.-P. 1855-1863.

610. Stutts J.T. Cholestatic jaundice with skin desquamation in 12-year-old girl clinical conference. / J.T. Stutts // J. Pediatr. 1999. - Vol. 134. - P. 649 - 653.

611. Su G.L. Lipopolysaccharides in liver injury: molecular mechanisms of Kupffer cell activation / G.L. Su // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2002. - Vol. 283, № 2. - P. G256-G265.

612. Sueyoshi T. Phénobarbital response elements of cytochrome p450 genes and nuclear receptors / Sueyoshi T., Negishi M. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. - Vol. 41. - P. 123 -143.

613. Svensson C. Immune-specific up-regulation of adseverin gene expression by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin / C. Svensson, K. Lundberg // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 60, № 1. - P. 135-142.

614. Tam S.P. Regulation of apolipoprotein A-I gene expression by phénobarbital in the human hepatocarcinoma cell line, Hep3B / S.P. Tam, R.G. Deeley // Atherosclerosis. 1994. -Vol. 105, №2.-P. 235-243.

615. Tamoxifen induces endometrial and vaginal cancer in rats in the absence of endometrial hyperplasia / P. Carthew, R.E. Edwards, B.M. Nolan // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21, № 4. - 793 - 797.

616. Tamoxifen induces short-term cumulative DNA damage and liver tumors in rats: promotion by phénobarbital / P. Carthew, E.A. Martin, I.N. White et al. // Cancer Res. -1995. Vol. 55, №3.-P. 544-547.

617. Tanaka N. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR). / N. Tanaka, E. Sugiyama, T. Aoyama // Nippon. Rinsho. 2001. - Vol. 59, № 2. - P. 288 - 295.

618. Tavoloni N. Dose-related effects of phenobarbital on hepatic microsomal enzymes / N. Tavoloni, M.J. Jones, P.D. Berk // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983. - Vol. 174, № 1. - P. 20-27.

619. Tazuma S. Hepatic hydroxylation of bile acids and chronic liver diseases: do transporters play a mechanistic role? / S. Tazuma, K. Chayama // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. — Vol. 16, № 12.-P. 1313 - 1315.

620. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an International Database on Malformations and Drug Exposure (MADRE) / C. Arpino, S. Brescianini, S. Robert et al. // Epilepsia.-2000.-Vol. 41, № 11.-P. 1436-1443.

621. Tesfaigzi Y. Clinical and cellular effects of cytochrome P-450 modulators / Y. Tesfaigzi, M. Kluger, W. Kozak // Respir. Physiol. 2001. - Vol. 128, № 1. - P. 79 - 87.

622. The acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver / A.P. Beigneux, A.H. Moser, J.K. Shigenaga, et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 21.-P. 16390-16399.

623. The antibiotic rifampicin is a nonsteroidal ligand and activator of the human glucocorticoid receptor / C. Calleja, J.M. Pascussi, J.C. Mani et al. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4, № 1. - P. 92-96.

624. The effect of 1,2,3,4-tetrachlorodibenzo-p-dioxin on drug-metabolizing enzymes in the rat liver / N. Hanioka, H. Jinno, T. Toyo'oka et al. // Chemosphere. 1994. - Vol. 29, №12. -P. 2477-2491.

625. The Effect of Cyclophosphamide with and without Dexamethasone on Cytochrome P450 3A4 and 2B6 in Human Hepatocytes / C. Lindley, G. Hamilton, J.S. McCune et al. // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, № 7. - P. 814 - 822.

626. The effect of intrahepatic cholestasis in pregnancy on various forms of cytochrome P-450-dependent biotransformation reactions / W. Ortweiler, G. Peiker, C. Siegert et al. // Pharmazie. 1987. - Vol. 42. - P. 329 - 331.

627. The effect of rifampin treatment on intestinal expression of human MRP transporters / M.F. Fromm, H.M. Kauffinann, P. Fritz et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157, № 5. - P. 1575-1580.

628. The effects on lipid and apolipoprotein serum levels of long-term carbamazepine, valproic acid and phenobarbital therapy in children with epilepsy / J. Eiris, M.I. Novo-Rodriguez, M. Del Rio et al. // Epilepsy Res. 2000. - Vol. 41, № 1. - P. 1 - 7.

629. The glucocorticoid receptor is essential for induction of cytochrome P-4502B by steroids but not for drug or steroid induction of CYP3A or P-450 reductase in mouse liver / E.G.

630. Schuetz, W. Schmid, G. Schutz et al. // Drug Metab. Dispos. 2000. - Vol. 28, № 3. - P. 268-278.

631. The human CYP3A subfamily: practical considerations / S.A. Wrighton, E.G. Schuetz, K.E. Thummel et al. // Drug. Metab. Rev. 2000. - Vol. 32, № 3-4. - P. 339 - 361.

632. The nuclear receptor CAR mediates specific xenobiotic induction of drug metabolism / Wei P., J. Zhang, M. Egan-Hafley et al. // Nature (Lond). 2000. - Vol. 407. - P. 920 - 923.

633. The nuclear receptor PXR is a lithocholic acid sensor that protects against liver toxicity / J.L. Staudinger, B. Goodwin, S.A. Jones et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98, №6.-P. 3369-3374.

634. The peptide near the C terminus regulates receptor CAR nuclear translocation induced by xenochemicals in mouse liver /1. Zelko, T. Sueyoshi, T. Kawamoto et al. // Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 21. - P. 2838 - 2846.

635. The phenobarbital response enhancer module in the human bilirubin UDP- glucuronosyl-transferase UGT1 Al gene and regulation by the nuclear receptor CAR / J. Sugatani, H. Ko-jima, A. Ueda et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - P. 1232 - 1238.

636. The repressed nuclear receptor CAR responds to phenobarbital in activating the human CYP2B6 gene / T. Sueyoshi, T. Kawamoto, I. Zelko et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274.-P. 6043-6046.

637. The role of endogenous nitric oxide in the sympathetic and hemodynamic response to platelet activating factor-induced hypotension in anesthetized dogs / H. Wang, T. Shibamoto, Y. Matsuda, S. Koyama // Shock. 1998. - Vol. 9, № 1. - P. 58 - 64.

638. The upregulating effect of dexamethasone on tumor necrosis factor production is mediated by a nitric oxide producing cytochrome P-450 / J. Fantuzzi, J. Jalli, M. Zinetti, P. Jhezzi // Cell. Immunol. - 1995. - Vol. 160, № 2. - P. 305 - 308.

639. Thompson T.N. Experimental models for evaluating enzyme induction potential of new drug candidates in animals and humans and a strategy for their use / T.N. Thompson // Adv. Pharmacol. -1997. Vol. 43. - P. 205 - 229.

640. Thummel K. E. In vitro and in vivo drug interactions involving human CYP3A / K.E. Thummel, G. Wilkinson // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998. - Vol. 38. - P. 389 -430.

641. Time-course of hepatic cytochrome P450 subfamily induction by chronic carbamazepine treatment in rats / H. Yamashita, T. Kazawa, Y. Minatogawa et al. // Int. J. Neuropsycho-pharmacol. 2002. - Vol. 5, № 1. - P. 47 - 52.

642. Time-dependent effects of Klebsiella pneumoniae endotoxin on hepatic drug-metabolizing enzyme activity in rats / M. Nadai, T. Sekido, I. Matsuda et al. // J. Pharm. Pharmacol. -1998. Vol. 50, № 8. - P. 871 - 879.

643. Towbin H. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications / H. Towbin, T. Staehelin, J. Gordon // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol. 76. - P. 4350 - 4354.

644. Toxicity pharmacokinetics and in vitro hemodialysis clearance of ifosfamide and metabolites in an anephric pediatric patient with Wilms' tumor / L. Carlson M.P. Goren, D.A. Bush // Cancer. Chemother. Pharmacol. 1998. - Vol. 41. - P. 140 - 146.

645. Toxicological consequences of differential regulation of cytochrome p450 isoforms in rat brain regions by phénobarbital / S.C. Upadhya, S.J. Chinta, H.V. Pai et al. // Arch. Bio-chem. Biophys. 2002. - Vol. 399, № 1. - P. 56 - 65.

646. Transcriptional regulation of 5-aminolevulinate synthase by phénobarbital and cAMP-dependent protein kinase / C.L.Varone, L.E. Giono, A. Ochoa et al. // Arch. Biochem. Biophys. 1999. - Vol. 372, № 2. - P. 261 - 270.

647. Travernier B. Sistolic pressure variation as a quide to fluid therapy in patients with sepsis -induced logpotension / B. Travernier, O. Machotine, J. Lebuffe // Anesthesiology. -1998. — Vol. 89,№6.-P. 1313-1321.

648. Trolle D. Decrease of total serum-bilirubin concentration in newborn infants after pheno-barbitone treatment / D. Trolle // Lancet. 1968. - Vol. 28, № 2. - P. 7570 - 70578.

649. UDP glucuronosyltransferase in the cirrhotic rat liver / H.S. Debinski, P.I. Mackenzie, C.S. Lee, M.L. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. - Vol. 11, № 4. - P. 373 - 379.

650. UDP Glucuronosyltransferase mRNA Levels in Human Liver Disease / M. Congiu, M.L. Mashford, J.L. Slavin, P.V. Desmond // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, № 2. - P. 129-134.

651. Up-regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) expression in rat hepa-tocytes by dexamethasone / A. Courtois, A. Payen, A. Guillouzo, O. Fardel // FEBS Lett. — 1999. Vol. 459. - P. 381 - 385.

652. Up-regulation of transporters of the MRP family by drugs and toxins / D. Schrenk, P.R. Baus, №. Ermel et al. // Toxicol. Lett. 2001. - Vol. 120, № 1-3. - P. 51 - 57.

653. Urbaschek B. The pathogenetic significance of endotoxins in infections with gram negative bacteria (proceedings) / B. Urbaschek // Zentralbl. Bakteriol. Orig A. 1976. - Vol. 235. -№ 1-3.-P. 26-35.

654. Use of rifampin for severe pruritus in children with chronic cholestasis / B. Yerushalmi, RJ. Sokol, M.R. Narkewicz et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. 1999. - Vol. 29, № 4. - P. 442 - 447. ^

655. Valaes T. Effectiveness and safety of prenatal phénobarbital for the prevention of neonatal jaundice / T. Valaes, K. Kipouros, S. Petmezaki et al. // Pediatr. Res. 1980. - Vol. 14. - P. 947-952.

656. Valaes T.N. Pharmacologic approaches to the prevention and treatment of neonatal hyperbilirubinemia / T. N. Valaes, K. Harvey-Wilkes // Clin. Perinatal. 1990. - Vol. 17,№ 2. -P. 245-273.

657. Vamecq J. Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors / J. Vamecq, №. Latruffe // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 141 - 149.

658. Van Steenbergen W. Reversible hypoprothrombinemia in a patient with primary biliary cirrhosis treated with rifampicin / W. Van Steenbergen, J. Vermylen // Am. J. Gastroenterol. — 1995. Vol. 90, № 9. - P. 1526 -1528.

659. Vansell N.R. Increase in rat liver UDP-glucuronosyltransferase mRNA by microsomal enzyme inducers that enhance thyroid hormone glucuronidation / N.R. Vansell, C.D. Klaassen // Drug. Metab. Dispos. 2002. - Vol. 30, № 3. - P. 240 - 246.

660. Vitarius J. A. The effects of phénobarbital pretreatment on the metabolism and toxicity of paraoxon in the mouse / J.A. Vitarius, O'Shaughnessy J.A., Sultatos L.G. // Toxicol. Pharmacol. 1995. - Vol. 77, №1. - P. 16 - 22.

661. Vossen C. Down-regulation of nuclear receptor DNA-binding activity by nitric oxide— HNF4 as a model system / C. Vossen, M. Erard // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8, № 10. - P. RA217 - RA220.

662. Wahli W. Peroxisome proliferator activated receptors: transcriptional regulators of adipo-genesis, lipid metabolism and more / W. Wahli, O. Braissant, B. Desvergne // Chem. Biol. -1995. Vol. 2, № 5. - P. 261 - 266.

663. Wallace S.J. A comparative review of the adverse effects of anticonvulsants in children with epilepsy / S J. Wallace // Drug Saf. -1996. Vol. 15, № 6. - P. 378 - 393.

664. Watanabe M. Polymorphic CYP genes and disease predisposition—what have the studies shown so far? / M. Watanabe // Toxicol. Lett. 1998. - Vol. 102 - 103. - P. 167 -171.

665. Waugh T. The Use of An Index of Hemolysis in Expressing the Fragility of Erythrocytes / T. Waugh, E. Asherman // J. Lab. Clin. Med. -1938. Vol. 23, № 7, - P. 746 - 751.

666. Waxman D.J. P450 Gene Induction by Structuraly Diverse Xenochemicals: Central Role of Nuclear Receptors CAR, PXR, and PPAR / D.J. Waxman // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1999. - Vol. 369, №1. - P. 11 - 23.

667. Waxman D.J. Phénobarbital induction of cytochrome P-450 gene expression / D.J. Wax-man, L. Azaroff// Biochem. J. 1992. - Vol. 281, Pt. 3. - P. 577 - 592.

668. Weltman M.D. Increased hepatocyte CYP2E1 expression in a rat nutritional model of hepatic steatosis with inflammation / M.D. Weltman, G.C. Farrell, C. Liddle // Gastroenterology. -1996. Vol. 111, №6. - P. 1645 - 1653.

669. What Makes P450s Work? Searches for Answers with Known and New P450s / F.P. Guengerich, F.P. Parikh, C.H. Yun et al. // Drug Metab. Rev. 2000. - Vol. 32, № 3-4. - P. 267-281.

670. White T.C. Clinical, cellular, and molecular factors that contribute to antifungal drug resistance / T.C. White, K.A. Marr, R.A. Bowden // Clin. Microbiol. Rev. 1998. - Vol. 11, №2.-P. 382-402.

671. Wiebel F.J. Phénobarbital induces cytochrome P-450- and cytochrome P-448-dependent monooxygenases in rat hepatoma cells / F.J. Wiebel, F. Kiefer, U.S. Murdia// Chem. Biol. Interact. 1984. - Vol. 52, № 2. - P. 151 - 162.

672. Williams J.F. Cytochrome P450 isoforms. Regulation during infection, inflammation and by cytokines / J.F. Williams // J. Fla. Med. Assoc. 1991. - Vol. 78, № 8. - P. 517 - 519.

673. Woodcraft K.J. Xenobiotic-enhanced expression of cytochromes P450 2E1 and 2B in primary cultured rat hepatocytes / K.J. Woodcraft, R.F. Novak // Drug. Metab. Dispos. -1998. Vol. 26, № 4. - P. 372 - 388.

674. Wright M.C. Induction of cytochrome P450 3A by metyrapone in human hepatocyte culture / M.C. Wright, P. Maurel, A.J. Paine // Hum. Exp. Toxicol. 1996. - Vol. 15, № 3. -P. 203-204.

675. Wu C.C. Combined effects of dexamethasone and aminoguanidine on rats with endotoxe-mia / C.C. Wu, M.H. Yen // Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China B. -1998. Vol. 22, № l.-P. 39-45.

676. Yamamoto Y. The role of the nuclear receptor CAR as a coordinate regulator of hepatic gene expression in defense against chemical toxicity / Y. Yamamoto, T. Kawamoto, M. Negishi // Arch. Biochem. Biophys. 2003. - Vol. 409, № 1. - P. 207 - 211.

677. Young R.E. Barbiturates and serum calcium in the elderly / R.E. Young, L.E. Ramsay, T.S. Murray // Postgrad. Med. J. 1977. - Vol. 618. - P. 212 - 215.

678. Zelko I. Phenobarbital-elicited activation of nuclear receptor CAR in induction of cytochrome P450 genes /1. Zelko, M. Negishi // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. -Vol. 277.-P. 1-6.

679. Zsembery A. Bile Formation: a Concerted Action of Membrane Transporters in Hepatocytes and Cholangiocytes / A. Zsembery, T. Thalhammer, J. Graf // News in Physiological Sciences. 2000. - Vol. 15, №1. - P. 6 - 12.

680. Zviarynski I.U. The effect of folic acid on the drug metabolizing liver function in man with viral hepatitis / I.U. Zviarynski, L.B. Zavodnik // Exp. Toxicol. Pathol. 1999. - Vol. 51, №4-5.-P. 455-457.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов

Автореферат диссертации по медицине на тему Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов

Оглавление диссертации Никитина, Ирина Леонидовна :: 2004 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Никитина, Ирина Леонидовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск и фармакология новых индукторов монооксигеназной системы - производных азолов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Никитина, Ирина Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций