Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Некоторые аспекты фармакокинетики оригинального антиконвульсанта галодифа

6. ВЫВОДЫ

1. Однократное введение галодифа белым крысам сопровождается замедлением его элиминации из организма. На это указывают высокая величина периода полувыведения Tjn и очень низкое значение общего клиренса Clt, высокие показатели среднего времени удерживания MRT, среднего времени распределения MDT и среднего времени элиминации МЕТ, а также значительная величина площади под кривой "концентрация-время" AUC.

2. При пятидневном назначении галодифа выведение препарата из организма подопытных животных ускоряется: наблюдается, по сравнению с однократным назначением галодифа, уменьшение Тш, возрастание Clt, значений MRT, MET, MDT, уменьшение величины AUC.

3. При четырнадцатидневном назначении галодифа выведение препарата из организма замедляется по сравнению с пятидневным введением, оставаясь ускоренным относительно однократного назначения. Аутоиндуцирующее действие галодифа на собственную элиминацию необходимо учитывать при его клиническом применении.

4. Концентрации галодифа в сыворотке крови и тканях внутренних органов (головной мозг, сердце, печень) достоверно коррелируют между собой. Соответствующие регрессионные уравнения позволяют на основании концентрации препарата в сыворотке крови предсказывать его уровни в головном мозгу, сердце и печени.

5. Динамика противосудорожного эффекта галодифа соответствует динамике изменения концентрации препарата в биофазе - ткани головного мозга.

6. При продолжительном введении галодифа его фармакокинетика и активность монооксигеназной системы печени крыс изменяются параллельно: ускорению элиминации препарата при пятидневном

127 введении соответствуют повышение уровней общего белка макросом, общего содержания цитохрома Р-450, а также ускорение метаболизма субстратов (амидопирина и гексенала). При четырнадцатидневном введении наблюдается замедление элиминации галодифа по сравнению с пятидневным введением; со стороны монооксигеназной системы печени проявляются неоднозначные тенденции: с одной стороны, ослабление реакции цитохрома Р-450 печени на вещество-индуктор, с другой -дальнейшая активизация этой ферментативной системы.

7. Назначение галодифа добровольцам в дозе 300 мг/сут на протяжении двух недель сопровождается почти двукратным ускорением элиминации антипирина, что свидетельствует о повышении препаратом активности окислительного метаболизма ксенобиотиков в печени.

8. Галодиф (300 мг/сут в течение двух недель) вызывает почти двукратное ускорение элиминации антипирина у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами и у пациентов, страдающих алкоголизмом II стадии.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные возможности медикаментозного лечения психических расстройств и эпилепсии обусловлены, в основном, появлением новых высокоэффективных психофармакологических препаратов. Однако совершенствовать лечение можно не только путём создания новых лекарств (что становится всё более дорогостоящим), но и оптимизацией фармакотерапии, в частности за счёт усовершенствования форм и путей введения лекарственного средства в организм, выявления наилучших дозовых режимов, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при отсутствии (или минимальной выраженности) нежелательных реакций, прогнозирования эффективности лечения и возможных осложнений у данного пациента, подбора рациональных комбинаций препаратов и недопущения нежелательного фармакокинетического их взаимодействия, проведением терапевтического лекарственного мониторинга и т.д. Большинство этих подходов (если не все) может быть реализовано лишь при условии изучения фармакокинетики препарата, особенностей его биотрансформации, связи фармакокинетика - фармакодинамика и фармакокинетика - терапевтический эффект.

Противоэпилептические средства, как известно, должны применяться длительно [14; 52], поэтому изучение индуцирующего влияния галодифа при длительном его введении представлялось весьма полезным. Как известно, при длительном приёме многих противосудорожных препаратов повышающих активность цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ (фенобарбитал, карбамазепин, хлордиазепоксид и т. п.), их концентрация в крови прогрессивно падает и соответственно снижается терапевтический эффект. Подобная аутоиндукция метаболизма вынуждает корректировать дозы препаратов-индукторов в сторону повышения, заменять препарат и т. д. [14; 32; 36; 52; 59; 76; 79; 80].

Оригинальный антиконвульсант галодиф (м-хлорбензгидрилмочевина) обладает, помимо противосудорожного, выраженным ферментиндуцирующим действием в отношении цитохрома Р-450 [24]. Длительное его применение может сопровождаться как изменением фармакокинетики самого галодифа, так и назначаемых совместно с ним лекарственных средств. Этот вопрос в доступной литературе отражения не нашёл.

Влияние галодифа на монооксигеназную систему - основное звено метаболизма ксенобиотиков в печени при его пятидневном, двухнедельном, месячном, трёхмесячном и полугодовом введении было изучено Т. П. Новожеевой [24]. Однако данная работа не учитывала фармакокинетическую компоненту действия препарата. Мы попытались прояснить этот аспект фармакологии галодифа.

В результате проведённого исследования обнаружено, что фармакокинетика галодифа при однократном введении характеризуется очень высокой величиной периода полувыведения (Т]/2) и очень низким значением общего клиренса (Clt). Высокие показатели среднего времени удерживания (MRT), среднего времени распределения (MDT) и среднего времени элиминации (МЕТ) свидетельствуют о задержке препарата в организме. Значительная величина площади под кривой "концентрация-время" указывает на большое содержание галодифа в организме. Нулевой, стационарный и периферический объемы распределения (соответственно Vo, Vss и Vp) также велики, очевидно, как результат относительно равномерного распределения галодифа в тканях организма. Учитывая, что Vo в интегральной форме характеризует способность вещества к распределению в интенсивно перфузируемых органах, Vss - во всем организме, a Vp - в периферических тканях [29], следует признать возможность проникновения галодифа практически в любую ткань. В сочетании с очень низкой величиной общего клиренса и очень высокой — периода полувыведения создаются условия для задержки препарата в организме. Таким образом, судя по параметрам фармакокинетики, после однократного введения галодифа белым крысам наблюдается задержка элиминации его из организма, по-видимому, вследствие медленной элиминации. Накопление же в органах и тканевая доступность не столь велики, как ожидалось, исходя из липофильных свойств галодифа.

Сопоставление параметров фармакокинетики галодифа и показателей его индуцирующего влияния на печёночные монооксигеназы показало, что задержка препарата в организме при однократном назначении находится в соответствии с относительно невысокой активностью цитохром Р-450-зависимой монооксигеназной системы печени животных (по сравнению с пяти- и четырнадцатидневным введениями).

Представляет значительный интерес изучение зависимостей между дозо-временными характеристиками препарата в сыворотке крови и органах. После однократного введения галодифа в головном мозгу не наблюдается высокого уровня препарата, хотя такое липофильное вещество должно хорошо проникать в мозговую ткань. О сравнительно низкой доступности галодифа для головного мозга в условиях однократного введения свидетельствуют невысокие значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) и коэффициента тканевой доступности (Ft). В основном кинетика галодифа в мозгу сходна с кинетикой препарата в крови. Это неудивительно, если учесть, что головной мозг, как интенсивно перфузируемый орган, относят вместе с кровью к центральной камере линейных фармакокинетических моделей [40]. Кровь и головной мозг, таким образом, кинетически однородны.

Проведённый корреляционный анализ показал наличие достаточно тесной взаимосвязи концентраций препарата в сыворотке крови и ткани головного мозга крыс (коэффициент корреляции г равен 0,9732, стандартная

Ill ошибка Sr равна 0,0343, p<0,05). Концентрации галодифа в сыворотке крови и ткани головного мозга связывает регрессионное уравнение:

См = 0,3562 • Сск - 0,6569; R2 = 0,9471 (р<0,05), где См - концентрация галодифа в ткани головного мозга в данный момент времени, Сск - соответствующая концентрация галодифа в сыворотке крови, R - коэффициент достоверности аппроксимации.

В условиях однократного введения доступность препарата для сердца (по сравнению с головным мозгом) сравнительно высока (величины AUC и Ft галодифа в ткани сердца значительно превышают таковые для ткани головного мозга). Фармакокинетический профиль, в общем, не сходен с таковым в сыворотке крови и головном мозгу, хотя теоретически сердце, как интенсивно перфузируемый орган, должно быть кинетически однородно с кровью и мозгом. Хорошо проникая в ткань сердца, галодиф достаточно медленно выводится из нее, судя по величинам периода полувыведения и среднего времени элиминации (МЕТ), которые значительно выше таковых в ткани головного мозга.

Уровни галодифа в сыворотке крови и ткани сердца хорошо коррелируют (г = 0,9294, Sr = 0,1430, р<0,05), хотя коэффициент корреляции ниже, чем таковой для ткани головного мозга, а стандартная ошибка больше. Регрессионное уравнение, связывающее концентрации галодифа в сыворотке крови и ткани головного мозга, выглядит следующим образом:

Сс = 0,8060- Сск -1,7048 (R2 = 0,8639, р<0,05), где Сс - концентрация галодифа в ткани сердца в данный момент времени, Сск - соответствующая концентрация галодифа в сыворотке крови. Учитывая более низкие значения коэффициента достоверности аппроксимации и коэффициента корреляции (при относительно большей стандартной ошибке), по сравнению с соответствующей величиной для головного мозга, применять данное уравнение для экстраполяции уровней препарата с сыворотки крови на ткань сердца следует с осторожностью и лишь в ориентировочных целях.

Доступность препарата для ткани печени выше, чем для головного мозга, но ниже, чем для сердца (судя по значениям AUC, Ft и Стах галодифа, которые, соответственно, в ткани печени выше, чем в головном мозге, но ниже, чем в ткани сердца). Однако элиминирует галодиф из печени быстрее, чем из мозга и сердца и организма в целом (на это указывает сопоставление величин Т]/2, МЕТ и MRT галодифа для тканей головного мозга, сердца и печени). Возможно, существует какой-либо иной путь элиминации препарата, например, экскреция в желчь.

Концентрация галодифа в сыворотке крови хорошо коррелируют с концентрацией последнего в ткани печени (г = 0,8589 Sr = 0,2837, р<0,05), хотя коэффициент корреляции ниже, по сравнению с г для сердца и головного мозга. Количественные взаимоотношения концентраций препарата в сыворотке крови и ткани печени описывает регрессионное уравнение вида:

Сп = 1,1656- Си-2,9741 (R2= 0,7378, р<0,05), где Сп - концентрация галодифа в ткани печени в данный момент времени, Сск - соответствующая концентрация галодифа в сыворотке крови. Следует отметить, что коэффициент достоверности аппроксимации значительно ниже соответствующих значений для тканей головного мозга и сердца.

При удлинении срока введения галодифа изменения его фармакокинетики и активности цитохрома Р-450 печени развиваются параллельно. Так, все фармакокинетические параметры при пятидневном введении свидетельствуют об ускорении элиминации галодифа (резко, по сравнению с однократным назначением галодифа, уменьшается его период полувыведения (с 78 ч до 11 ч) и столь же существенно возрастает общий клиренс (с 0,057 л/ч до 2,12 л/ч), заметно уменьшается величина площади под кривой "концентрация-время" вследствие уменьшения биологической доступности галодифа, по-видимому, за счет его ускоренной элиминации, сокращаются среднее время удерживания и объёмы распределения); отчетливо возрастают такие показатели, как общий белок микросом, общее содержание цитохрома Р-450, а также скорость метаболизма субстратов (амидопирина и гексобарбитала). Очевидно, что галодиф, подобно барбитуратам, ускоряет собственный метаболизм.

Ускоряется выведение препарата из тканей внутренних органов. Тш препарата из головного мозга резко и достоверно снижается, то же происходит и с MRT, что должно свидетельствовать об ускорении элиминация из ткани. Однако заметно увеличивается коэффициент тканевой доступности Ft. Вместе с величиной AUC, достоверно не отличающейся от таковой при однократном введении, это может свидетельствовать о том, что тканевая доступность галодифа для головного мозга в условиях пятикратного его введения не уменьшается по сравнению с однократным введением.

Судя по величине AUC, снижается доступность препарата для ткани сердца, хотя и в данном случае Ft существенно не изменяется. В остальном, картина распределения сходна с наблюдаемой в головном мозгу — также резко уменьшаются период полувыведения и среднее время удерживания препарата; следовательно и здесь элиминация исследуемого вещества ускорена.

Ускорение выведения галодифа из ткани печени выражено менее явно. Тем не менее, наблюдается ускорение элиминации препарата из ткани печени по сравнению с однократным введением. В частности, сокращен период полувыведения, уменьшены значения средних времён удерживания и элиминации. Среднее время распределения достоверно не отличается от соответствующего значения при однократном назначении препарата. Можно предположить, что условия и характеристики распределения препарата в ткани печени при его пятидневном введении, в общем, сходны с таковыми при назначении одиночной дозы.

Как и при однократном назначении препарата, при пятидневном введении концентрации галодифа в сыворотке крови достоверно коррелируют с концентрациями препарата в тканях головного мозга, сердца и печени крыс. Возможно построение регрессионных уравнений, связывающих концентрации галодифа в сыворотке крови и тканях внутренних органов с достаточно высоким коэффициентом достоверности аппроксимации (с.81-82).

При четырнадцатидневном введении галодифа начинают проявляться иные закономерности: возрастают величины периода полувыведения (Тш) и среднего времени элиминации (МЕТ), а также площадь под фармакокинетической кривой (AUC) препарата в сыворотке крови; возрастают Т1/2, MRT, МЕТ и AUC галодифа в тканях головного мозга и сердца. В ткани печени, впрочем, достоверно увеличиваются (по сравнению с пятидневным введением) только период полувыведения, среднее время элиминации и площадь под фармакокинетической кривой. Таким образом, выведение галодифа продолжает оставаться ускоренным по сравнению с однократным, но не с пятидневным введением. Со стороны монооксигеназной системы печени наблюдается тенденция к ослаблению ответа системы цитохрома Р-450 на вещество-индуктор, что соответствует увеличению в данных условиях таких фармакокинетических параметров галодифа как MRT, МЕТ и AUC. Содержание микросомального белка, общее количество цитохрома Р-450, скорость метаболизма амидопирина и гексенала повышены по сравнению с однократным введением, однако достоверных различий с пятидневным введением галодифа по большинству показателей активности монооксигеназной системы нет (исключениями являются снижение общего содержания цитохрома Р-450 и увеличение содержания общего белка микросом по сравнению с пятидневным назначением препарата). Это, в общем, согласуется с литературными данными, поскольку известно, что максимальный ответ системы цитохрома Р-450 на стимулирующее воздействие выявляется в течение 3-8 дней. В дальнейшем происходит некоторый откат показателей в сторону исходных значений [4; 20; 21].

Корреляционные взаимосвязи уровней галодифа в сыворотке крови и тканях органов, наблюдавшиеся при однократном и пятидневном режимах введения препарата, сохраняются и при четырнадцатидневном введении. Возможно построение регрессионных уравнений, связывающих концентрации галодифа в сыворотке крови и тканях внутренних органов с достаточно высоким коэффициентом достоверности аппроксимации (с. 8384).

Таким образом, распределение препарата и функция печёночной монооксигеназной системы, на которую он воздействует, изменяются параллельно. Фармакокинетика галодифа в таком случае служит одновременно и индикатором аутоиндукции биотрансформации соединения, и показателем активности цитохрома Р-450. Учитывая предположение JI. Ф. Гуляевой и соавт. [11] о том, что почти любое лекарственное средство, при условии полного его метаболизма в печени, может быть использовано для оценки состояния монооксигеназной системы, не исключено, что в случае установления количественных взаимосвязей между какими-либо фармакокинетическими параметрами галодифа (да и других индукторов цитохрома Р-450 фенобарбиталового типа) и какими-либо показателями активности монооксигеназной системы, можно будет использовать фармакокинетику препарата для количественной оценки состояния цитохром Р-450-зависимых печёночных монооксигеназ в процессе воздействия на них индуктора. Перспективность такого подхода покажут дальнейшие исследования.

Практический вывод из наших данных - при длительном назначении галодифа в клинической практике следует учитывать возможность аутоиндукции его метаболизма и соответствующим образом корректировать дозы. Также следует учитывать вполне вероятное ускорение галодифом элиминации совместно с ним назначаемых лекарственных средств.

В доступной нам литературе отсутствуют сведения о зависимости фармакокинетики и показателей состояния печёночных монооксигеназ для препаратов-индукторов цитохрома Р-450. Возможно, это объясняется тем, что в первые сутки после введения индуктора (например, фенобарбитала) практически не проявляются признаки индукции монооксигеназ [21] ив этой ситуации невозможно применить такие подходы как логистическая функция, уравнение Хилла и т. п., то есть модели, рассчитанные на простые и быстро обратимые эффекты, поскольку ферментиндуцирующее действие относится скорее к медленно обратимым эффектам сложного типа. Известно, что максимальный эффект индукторов фенобарбиталового типа развивается в течение 3-5 дней [21].

Нами сопоставлены показатели фармакокинетики и ферментиндуцирующего действия галодифа в плане их соответствия фармакокинетическим требованиям к индукторам микросомального окисления фенобарбиталового типа. Н. Remmer [78] постулировал два основных свойства индукторов цитохрома Р-450: высокая липидорастворимость и способность образовывать прочный фермент-субстратный комплекс с цитохромом Р-450. Разумеется, способность к образованию прочного комплекса напрямую зависит от времени нахождения вещества-индуктора в активном центре фермента [74; 86], что, в свою очередь, определяется способностью вещества проникать в клетку и задерживаться в ней, то есть его фармакокинетическими свойствами.

Галодиф по своим исходным фармакокинетическим параметрам приближается к идеальному индуктору - он обладает достаточно высокой липофильностью, вследствие чего хорошо проникает в ткань печени (а, следовательно, и в цитоплазматическую сеть клетки к цитохрому Р-450), длительным периодом полувыведения, довольно высоким временем удерживания в организме и низким общим клиренсом. Сходные показатели характерны для кинетики галодифа в ткани органа-мишени (печени), что

117 позволяет ему достаточно длительное время поддерживать свою высокую концентрацию в активном центре фермента. Следует подчеркнуть, что важными являются именно исходные параметры фармакокинетики индуктора (при однократном введении, до развития ферментативной индукции), поскольку именно они определяют время нахождения препарата в организме, а, следовательно, и в области активного центра цитохрома Р-450. Для индуктора нужна "достаточно высокая" гидрофобность; в частности, для барбитуратов показано, что часто с увеличением гидрофобности повышается и их общий клиренс [94].

Сопоставление фармакокинетических параметров галодифа с некоторыми показателями его ферментиндуцирующего действия в динамике представлено на рис. 23-25. Показатели состояния микросомальной монооксигеназной системы печени крыс взяты из работы Т. П. Новожеевой [24].

Рисунки отражают профили параметров фармакокинетики галодифа в сыворотке крови и показателей состояния монооксигеназной системы печени крыс при однократном (Рис.23), пятидневном (Рис.24) и четырнадцатидневном (Рис.25) введении галодифа. Профили являются визуализацией взаимоотношений фармакокинетических параметров и биохимических показателей.

Cmax

Рисунок 23. Профили параметров фармакокинетики галодифа и показателей состояния монооксигеназной функции печени крыс при однократном введении препарата

При однократном и пятидневном введениях показатели активности системы цитохрома Р-450 изменяются антибатно: снижение значений периода полувыведения (Т1/2), среднего времени удерживания (MRT), максимальной концентрации (Стах) и площади под кривой "концентрация -время" (AUC) галодифа в сыворотке крови соответствуют увеличению общего содержания белка микросом и цитохрома Р-450 в ткани печени, а также скорости метаболизма амидопирина и гексенала (Рис.23, 24). Исключением является общий клиренс - его величина изменяется симбатно вышеперечисленным биохимическим показателям. Наши результаты согласуются с данными N. Kurata и соавт. [68], показавшим, что снижению стационарной сывороточной концентрации фенобарбитала при длительном его введении соответствовало значимое повышение общего содержания цитохрома Р-450 и активностей амидопирин-Ы-деметилазы, Д-аминолевулинатсинтетазы и гемоксигеназы.

С max

Рисунок 24. Профили параметров фармакокинетики галодифа и показателей состояния монооксигеназной функции печени крыс при пятидневном введении препарата

При четырнадцатидневном введении можно выделить две группы сопряженно меняющихся параметров. Так, возрастанию Cmax, AUC и Тш галодифа в сыворотке крови соответствует увеличение общего белка микросом печени и ускорение метаболизма гексенала и амидопирина (всё по сравнению с однократным введением). С другой стороны, в условиях четырнадцатидневного введения снижается Clt галодифа. Этому откату соответствует снижение общего содержания цитохрома Р-450 печени, что чётко видно на визуальном образе (Рис.25).

Это снижение возможно обусловлено адаптивной перестройкой монооксигеназной системы печени; известно, например, что при полугодовом введении галодифа активность системы цитохрома Р-450 по ряду показателей приближается к исходному уровню [24].

Cmax

Рисунок 25. Профили параметров фармакокинетики галодифа и показателей состояния монооксигеназной функции печени крыс при четырнадцатидневном введении препарата

Ускорение метаболизма гексенала, при одновременном замедлении элиминации галодифа в условиях четырнадцатидневного введения, возможно, обусловлено тем, что галодиф, индуцируя изофермент, катализирующий гидроксилирование гексенала, сам метаболизируется на иной изоформе, которую также индуцирует (судя по аутоиндуцирующему эффекту). Поэтому повышенная каталитическая активность цитохрома Р-450 в отношении классических субстратов, в данном случае может не соответствовать замедлению элиминации галодифа.

Профиль соотношений параметров фармакокинетики галодифа и показателей состояния монооксигеназной системы печени при его однократном введении сильно смещён в сторону своей фармакокинетической составляющей (Рис.23). В целом полученный визуальный образ при однократном введении галодифа имеет большую площадь и производит впечатление косного малоподвижного формирования, что соответствует общепризнанному мнению об отсутствии реакции монооксигеназной системы печени крыс на вещество-индуктор при его однократном назначении [21; 24].

При пятидневном введении галодифа профиль соотношений параметров фармакокинетики препарата в сыворотке крови и показателей состояния монооксигеназной системы печени заметно смещается в сторону своей монооксигеназной составляющей (Рис.24). Некоторое уменьшение площади визуального образа делает его дрейф ещё более заметным. Представленный профиль соотношений при пятидневном назначении препарата отражает ускорение элиминации галодифа (фармакокинетическая составляющая профиля) и повышение активности печёночного цитохрома Р-450 (монооксигеназная составляющая профиля).

В условиях четырнадцатидневного введения галодифа наблюдается тенденция к ослаблению реакции системы цитохрома Р-450 печени крыс на индуцирующий стимул: площадь, занимаемая профилем параметров фармакокинетики препарата в сыворотке крови и показателей состояния монооксигеназной системы резко уменьшается (ужимается) по сравнению с однократным и пятидневным введениями (Рис.25). При этом практически равномерно ужимаются и фармакокинетическая, и монооксигеназная составляющие профиля. Таким образом, и в данном случае визуальный образ отражает ослабление ферментиндуцирующего действия галодифа при длительном назначении препарата [4; 20; 21; 24].

Нами также проведено сопоставление фармакокинетики и противосудорожного действия галодифа. Данные по тесту максимального электрошока (ЕД50 МЭШ) взяты из работы 3. 3. Алугишвили [3].

При сопоставлении кривой изменения противосудорожного действия по тесту максимального электрошока с фармакокинетическим профилем галодифа установлено, что в общем эффект изменялся симбатно с изменением концентрации препарата в сыворотке крови. Через 24 ч от момента введения галодифа, когда концентрация его в крови относительно мала по сравнению с максимальной, наблюдается и минимальная величина противосудорожного эффекта. Разумеется, сходство кривых весьма условно. В частности, несмотря на "плато" концентрации, никакого "плато" ЕД50 МЭШ не обнаружено.

Учитывая, что эффект лекарства зависит преимущественно от его концентрации в биофазе, а не в сыворотке [10], было проведено сопоставление противосудорожного эффекта галодифа с кинетикой его распределения в ткани головного мозга (являющейся биофазой для реализации его противосудорожного действия). В данном случае симбатность изменения концентрации и эффекта достаточно выражена.

Значительный интерес для клинической фармакологии представляют количественные данные о взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики галодифа. Для анализа фармакологического эффекта часто используется логистическая функция в координатах "In (E/Emax-E) - In С" [40]. Здесь Е - величина эффекта при определенной концентрации (С) агониста в среде; Етах - максимальный эффект [40]. Мы попытались приложить логистическую функцию к нашим данным и выявили псевдолинейный отрезок кривой в системе координат " In (E/Emax-E) - In С где С - концентрация галодифа в сыворотке крови.

Наличие такого псевдолинейного участка позволило применить линейное уравнение логистической функции. При помощи этого уравнения можно найти значение концентрации, при которой величина эффекта равна половине максимальной (С50) [40]:

-К/т

С5о = е

В нашем случае С50 равно 1,609 мкг/мл.

Зная концентрацию, при которой наблюдается максимальный эффект, и определив концентрацию, при которой имеет место эффект, равный половине максимального, можно ориентировочно (по графикам) оценить время, в течение которого будет сохраняться значительный противосудорожный эффект галодифа. В нашем случае это время составляет 6-8 часов.

В дополнение к фармакокинетическому исследованию галодифа, метаболизирующегося печёночной монооксигеназной системой, мы использовали второй подход, предложенный Л. Ф. Гуляевой и соавт. [11] -исследование активности цитохрома Р-450 по фармакокинетике модельных соединений. Проведена оценка ферментиндуцирующего действия галодифа у людей (здоровых добровольцев и больных, страдающих пограничными нервно-психическими расстройствами и алкоголизмом) с помощью антипиринового теста.

Необходимость исследования ферментиндуцирующего эффекта галодифа у практически здоровых людей обусловлена тем, что даже невротические расстройства (не говоря уж о психосоматических) могут изменять гомеостаз организма [8], в том числе и состояние цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ печени. Кроме того, необходимо было иметь исходные (до индукции) параметры элиминации антипирина дня последующего сопоставления их с соответствующими параметрами фармакокинетики антипирина у больных.

Назначение галодифа добровольцам в дозе 300 мг/сут на протяжении двух недель вызывает почти двукратное ускорение элиминации антипирина. Это опосредованно свидетельствует о повышении активности окислительного метаболизма ксенобиотиков в печени. Аналогичные результаты получены Е. Vesell и J. Page [89] при назначении добровольцам фенобарбитала: выведение антипирина ускорялось (а соответственно активность монооксигеназной системы повышалась) на 14,2 - 68,9 %. Примерно в такой же степени активизировался окислительный метаболизм антипирина при назначении галодифа (на 56%).

В современной психофармакотерапии нередко, в целях воздействия на комплекс симптомов и быстрейшего достижения терапевтического успеха, практикуется полипрагмазия чреватая, однако, непредсказуемым фармакокинетическим взаимодействием назначаемых препаратов. Фармакокинетическая интерференция часто опосредуется микросомальной монооксигеназной ферментной системой печени, если какой-либо из препаратов, назначаемых совместно, воздействует на этот полиферментный комплекс. К числу таких препаратов относится галодиф. Для того, чтобы избежать нежелательных взаимодействий, необходимо знать, как подобное лекарственное средство влияет на цитохром Р-450-зависимый окислительный метаболизм ксенобиотиков целевого контингента больных, в нашем случае -пациентов с пограничными нервно-психическими расстройствами (ПНПР).

В результате исследования влияния галодифа на активность цитохрома Р-450 у пациентов, страдающих ПНПР, установлено, что препарат после применения в течение двух недель по 300 мг/сут вызывает почти двукратное ускорение элиминации антипирина, что свидетельствует об индукции у них монооксигеназной микросомальной системы печени. Это свойство галодифа необходимо учитывать при клиническом применении препарата.

В связи с многомерным воздействием этанола на фармакодинамику и фармакокинетику широкого круга лекарственных средств и для рационального проведения фармакотерапии, у алкоголиков важна оценка состояния фармакометаболизирующей функции печени, которая вовлекается во взаимодействие этанола и лекарственного средства [71].

Мы изучили влияние галодифа на активность цитохрома Р-450 печени у пациентов, страдающих алкоголизмом II стадии. Препарат при его назначении в суточной дозе 300 мг в течение двух недель вызывал резкое ускорение элиминации антипирина: период полувыведения сокращался в пять раз.

Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, могут способствовать оптимизации режимов назначения галодифа,

125 обеспечивающих устойчивый терапевтический эффект при отсутствии (или минимальной выраженности) нежелательных реакций.