Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Подходы к объективизации критериев отбора детей, больных поллинозом, для повышения эффективности аллерген-специфической иммунотерапии



На правах рукописи

ЮЛДАШЕВА АДИЛЯ АГДАНОВНА

ПОДХОДЫ К ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ КРИТЕРИЕВ ОТБОРА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗОМ, ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология, 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ' ЛЕК

^ОМЯМ^

Уфа 2009

003490027

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Э.И.Эткина, кандидат медицинских наук, доцент А.Р. Бикташева.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Еникеева Светлана Ахметовна

доктор медицинских наук, профессор Ахмадеева Эльза Набиахметовна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава (443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89)

Защита диссертации состоится «28» декабря 2009 г. в 1100 часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Автореферат разослан «26» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

К.А. Лукманова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Поллинозы представляют серьезную проблему мирового и отечественного здравоохранения, что связано со значительной распространенностью и посто-' янным ростом заболеваемости. По данным обращаемости среди детского населения России поллинозом страдают 2,1-3,7%, что составляет 14,5-26% от общего числа регистрируемых случаев аллергических заболеваний у детей (И.И. Балаболкин, 1998).

Несмотря на то, что поллиноз пе является заболеванием, влияющим на продолжительность жизни, показатели смертности и инвалидизации, пыльцевая аллергия существенно нарушает качество жизни больного ребенка и его семьи: приводит к снижению работоспособности и школьной успеваемости, нарушению внимания, пропускам занятий в школе в период поллина-ции (Томилова А.Ю., 2007; Сайпггов Р.Т., 2008). Кроме того, сезонный аллергический ринит может предшествовать развитию БА. В течение рада лег спектр сенсибилизации может значительно расширяться, обогащаясь бытовой, грибковой, пищевой и пр., что приводит к драматическому снижению качества жизни больных и их близких (Курбачева О.М., 2007). Несомненно, что улучшение качества жизни больных детей и их родителей непосредственно связано с результативностью лечебных и превентивных мероприятий. На сегодняшний день единственным методом лечения поллинозов, воздействующим на все звенья аллергического процесса, является амергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Успешно проведенная АСИТ. вызывает формирование клинической и иммунологической толерантности к причинному аллергену, позволяет добиться, особенно в сочетании с фармакотерапией, полной ремиссии заболевания, препятствует расширению спектра сенсибилизации, причем указанные эффекты АСИТ носят пролонгированный характер (Akdis М., Stephen J.T., 2004, Курбачева О.М., 2006, Гайдук И.М., 2009).

Вместе с тем, в ряде случаев даже в условиях правильной оценки стандартных показаний и противопоказаний, скрупулезного подбора терапевтических схем, результаты АСИТ отличаются от теоретически ожидаемых, что может быть связано с неучитываемыми индивидуальными особенностями патогенеза поллинозов. Последние, в свою очередь, могут формироваться под влиянием иммунологических, в том числе иммуногенетических, фармакометаболических и других характеристик больного ребенка. Между тем, указанные особенности детей, страдающих поллинозом, практически не изучены: отсутствуют данные исследований этнических групп, представленных на территории Российской Федерации, единичные работы принадлежат иностранным авторам, опубликованные результаты противоречивы, что затрудняет их использование в практической деятельности (Nakamura Н., 2003, Nielers А., 2004).

Целью исследования явилась разработка объективных критериев отбора детей, больных поллинозами, для аллергеи-специфической иммунотерапии на основании изучения клинических и иммуногенетических характеристик.

Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. представить характеристику пыльцевой сенсибилизации у детей, страдающих поллинозами и проживающих в Республике Башкортостан;

2. представить клиническую картину у детей с поллинозами, находящихся под наблюдением;

3. выявить иммуногенетические особенности детей, больных поллинозами, в Республике Башкортостан по полиморфным вариантам (-590°ОТ) в промоторной части гена IL4, Ile50Val в а-цепи рецептора IL4, (481 ОТ), (590G>A) и (857G>A) гена NAT2;

4. установить взаимосвязи между клинико-эпидемиологическими и иммуногенегическими параметрами детей с поллинозами;

5. провести сравнительное изучение эффективности АСИТ у детей, страдающих поллинозами, в зависимости от клинических и иммуногенетических особенностей;

6. разработать критерии эффективности АСИТ на основе клинико-иммуногенетической характеристики детей, страдающих поллинозами.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые представлены клинико-анамнестические характеристики детей, страдающих поллинозами, в том числе касающиеся аяте- и ¡неонаталыюго анамнезов. Выявлены взаимосвязи риска развития пыльцевой сенсибилизации с гестозами и угрозой прерывания беременности, отягощенным акушерским анамнезом и хроническими эксграгенитальными заболеваниями матери, а также характером вскармливания, частотой острой патологии нижних дыхательных путей у ребенка, проживанием на более высоких этажах многоэтажных домов. Установлены достоверный повышенный риск возникновения поллинозов у детей русской этнической принадлежности и протективная роль рождения в татарской мононациональной семье. Уточнены особенности наследственного аллергологического анамнеза детей, больных поллинозами. Определены особенности спектра пыльцевой сенсибилизации в детской популяции Республики Башкортостан.

Впервые изучен генетический полиморфизм ключевых участников IgE-зависимой аллергической реакции: промоторный полиморфизм (-590С>Т) гена IL4, а также полиморфизм Ile50Val а-цепи рецептора IL4 у детей русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в городе Уфа, здоровых и страдающих пыльцевой аллергией. Впервые исследован полиморфизм гена-модификатора атопии - гена фермента ариламин-N-ацетштгрансферазы-2 у детей, страдающих поллинозами, в Республике Башкортостан. Проведен анализ ассоциаций данных полиморфных локусов с поллинозами у детей. Выявлены маркеры повышенного риска развития поллинозов у детей, а также маркеры протективного характе-

pa. Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи между ютшико-эпидемиологическими и указанными иммуногенетическими характеристиками детей с поллннозом.

Практическая значимость. Для практического здравоохранения разработаны доступные клшшко-анамнестические критерии для выделения группы риска по развитию пыльцевой сенсибилизации у детей. Рекомендованы простые в исполнении профилактические мероприятия в группе риска возникновения поллинозов.

Осуществлена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения детей, больных поллинозами. Впервые проведена оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии в зависимости от клинических и иммуногенетических особенностей детей, страдающих поллинозами. Разработаны дополнительные объективные клинические и иммуно-генетнческие критерии отбора детей с пыльцевой сенсибилизацией для АСИТ с целью оптимизации ее проведения.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования применяются в практической работе участковых врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №1, муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №8, детского отделения Клиники БГМУ.

Теоретические положешш и практические рекомендации диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного, медико-профилактического и стоматологического факультетов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре детских болезней БГМУ.

Апробация диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской НПК с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и II Национальном Конгрессе Евроазиатского респираторного общества, школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии «Бионика - наука XXI века» (Уфа, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения» (Уфа, 2008), 7 Balkan Meeting of Human Genetics, 2006, Scopje, Macedonia, XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Gothenburg 2007, European Human Genetics Conference, Nice 2007, European Resspiratory Society 17-th annual congress, Stockholm 2007, межкафедральном совещании кафедр детских болезней, внутренних болезней, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, оториноларингологии, неотложной педиатрии и детской хирургии ИПО, сестринского дета с уходом за больными БГМУ, клинической н лабораторной диагностики ИПО, ЦНИИЛ БГМУ, филиала Иммунопрепарат НПО ФГУП «Микроген» МЗ и CP РФ (Уфа, 2009).

Публикации по теме диссертации. По теме работы опубликовано 11 работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Поллиноз чаще встречается среди мальчиков подросткового возраста (12-16 лет). Пик заболеваемости приходится на возраст 3-11 лет. Большинство детей, заболевших в дальнейшей жизни поллинозом, рождается в малодетных мононациональных русских семьях. Рождение ребенка в татарской семье носит протективный характер в отношении развития пыльцевой аллергии в будущем. Увеличению риска пыльцевой сенсибилизации способствуют проживание на более высоких этажах, недостаточная частота влажной уборки, в том числе в период поллинации, низкий уровень влажности в жилом помещении. Присутствие домашних животных в квартирах будущих матерей может играть превентивную роль в отношении развития атонических заболеваний в целом и поллиноза в частности.

2. Дети, страдающие поллинозами, по сравнению со здоровыми, достоверно чаще рождаются у родителей, имеющих профессиональные вредности от беременности, развившейся на фоне отягощенного акушерского анамнеза, осложненной гестозами, угрозой прерывания, обострениями хронических экстрагешггальных заболеваний, осложненных, преждевременных и запоздалых родов, родов путем кесарева сечения. Дети с поллинозом чаще, чем здоровые, рождаются в асфиксии различной степени тяжести, с более высокой массой тела. В анамнезе детей, больных поллинозами, характерны более поздние сроки первого прикладывания к груди в сочетании с нарушениями акта сосания и меньшей продолжительностью естественного вскармливания. В раннем возрасте дети, у которых в будущем развивается поллиноз, болеют чаще здоровых сверстников. Преобладают заболевания органов дыхания, в том числе нижних дыхательных путей. Детские воздушно-капельные инфекции (ветряная оспа, краснуха) достоверно чаще наблюдаются у здоровых детей.

3. Для большинства детей с поллинозом характерен отягощенный семейный аллергологиче-ский анамнез, чаще со стороны матери. Среди аллергических заболеваний родственников преобладают поллинозы. В спектре причинно-значимых пыльцевых аллергенов больных детей две трети составляет пыльца деревьев, в особенности березы. Сенсибилизация к пыльце сложноцветных растений наблюдается в 2, злаковых трав - в 3, маревых - в 8 раз реже. Более чем у половины больных детей определяется поливалентная сенсибилизация.

4. У детей русской этнической группы генетическими факторами риска возникновения полли-нозов являются «быстро ацетилирующий» ЫАТ2*4 и «медленно ацетилирующий» ИАТ2*6 аллели, у детей из татарских семей - аллель 1Ь4ЯА*Уа150 и генотип 1Ь4ЯА*Уа150Д'а1501 а также аллель КА'Г2*8г и генотип КАТ2*8г52, характерные для медленного типа ацетилиро-вания. Протективную роль в отношении развития поллиноза у татар играют аллель [Ь4ЯА*1е50 и

«быстро ацетилирующнй» генотип NAT2*4*4. У детей русской этнической группы маркеры низкого риска развития данного заболевания не выявлены. 5. Положительные результаты АСИТ наблюдаются у детей с сезонным аллергическим ринитом, являющихся гстеро- или гомозиготами по аллелю IL4'T гена IL4, носителями аллеля IL4RA*Val50 и гетерозишшого генотипа IL4Ra Ile50/Val50, «быстро» или «медленно ацети-лирующих» генотипов полиморфных локусов NAT2(4810T) и NAT2 (590G>A). Отсутствие положительного исхода АСИТ наблюдается у детей, страдающих аллергическим бронхитом или БА пыльцевой этиологии и являющихся гомозиготами по аллелю -590*С гена IL4 и *Jle50 а-цепи рецептора IL4, гетерозиготами NAT2*RiSi и NAT2*R2/S2 полиморфных локусов (481 ОТ) и (590G>A) соответственно с присущей им средней скоростью ацетилирования. Установлены отрицательные коррелятивные связи эффективности АСИТ с наличием промышленных предприятий в районе проживания детей, исходно высокой тяжестью поллино-за в баллах, поливалентной сенсибилизацией, высокими уровнями эозинофилии и концентрации общего IgE в сыворотке крови, а также позитивные связи с определением аллеля IL4*T и генотипа IL4*T/*T полиморфного локуса (-5900Т) гена UA, аллеля*Пе50 и генотипа *Ие50Д1е50 IL4Ro.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка литературы, приложений. Список литературы содержит 286 источников, из них отечественных - 150, зарубежных - 136. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении представлены актуальность выбранной темы, цель, задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В обзоре литературы изложены современные представления об этиологии поллиноза, в том числе основном экзогенном причинном факторе - пыльце, ряде эндогенных предрасполагающих факторов (пол, возраст, аллергологически отягощенная наследственность и др.). Представлены результаты единичных зарубежных исследований генетических основ развития поллиноза. Показаны роль интерлейкина 4 и а-цепи его высокоафинного рецептора в генезе агопи-ческих заболеваний, значение Ы-ацетилтрансферазы-2 (NAT2) в метаболизме эндогенных и экзогенных веществ, в том числе участвующих в развитии аллергических заболеваний. Рассматривается место аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) в современных терапевтических схемах, основные механизмы (АСИТ), факторы, влияющие на ее эффективность.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2005-2008 гг. под наблюдением находилось 182 пациента от 1 до 18 лет русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, страдающих поллинозом в виде различных нозологий (аллергический интермштирующий и персистирующий ринит (АР), конъюнктивит (АК), бронхит, бронхиальная астма (БА), атонический (АД) и контактный дерматит, крапивница и отек Квинке) и проживающих в г. Уфа. Критериями включения детей в основную группу наблюдения являлись установленный диагноз поллиноза, положительные кожные пробы с пыльцевыми аллергенами, увеличение сывороточного уровня общего IgE выше 100 МЕ/мл, IgE-специфические антитела к пыльцевым аллергенам. Контрольную группу составили 65 здоровых детей-уфимцев аналогичного возрастного и этнического состава с отсутствием атопии в индивидуальном я семейном анамнезе, уровнем общего сывороточного IgE ниже 50 МЕ/мл.

Для достижения заданной цели использовались общеклинические, иммуноаллергологи-ческие (кожные скарификационные пробы на пыльцевые, бытовые, эпидермальные аллергены, определение концентрации общего и аллерген-специфических IgE в сыворотке крови), молеку-лярно-генегаческие (выделение геномной ДНК, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК, рестрикционный ан&тиз, метод электрофореза в полиакриламидном геле), а также статистические методы исследования.

Общеклинические методы включали сбор жалоб и анамнеза, данные объективного исследования, клинические анализы крови и мочи. Сбор жалоб и анамнеза проводили в процессе личной беседы с больным ребенком и его родителями, а также путем анализа историй развития ребенка (форма 112 у). Общий осмотр детей осуществляли по традиционной методике при первом обращении за консультативной помощью в поликлинику и затем в динамике наблюдения. На основании критериев тяжести заболевания оценивали клинический статус больного. В период ремиссии заболевания 43 больных ребенка старше 5 лет после тщательного отбора по общепринятым показаниям и противопоказаниям получали предсезонную АСИТ классическим парентеральным методом смесью стандартных водно-солевых экстрактов лечебных этиологически значимых пыльцевых аллергенов, взятых в равных количествах.

В случае отказа от АСИТ по причине отсутствия необходимого для посещения аллерголога времени 128 больным детям назначался гистаглобулип (ГГ). Курс лечения ГГ состоял из пяти подкожных инъекций в начальной дозе 0,5 мл, затем по 1 мл, проводимых через 2-3 дня. Общая длительность АСИТ и лечения ГТ составила три года. При нежелании применения указанных методов терапии, связанном со страхом парентеральных вмешательств, 11 детей, страдающих поллинозом, получали только медикаментозное лечение, в основном антигистаминные препараты (АГ) в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС).

Каждый пациент регистрировал клиническую симптоматику (ринорся, заложенность н зуд слизистой носа, чиханье, гипоосмия, гиперемия и зуд глаз, слезотечение, кашель, одышка, головная боль) и динамику своего заболевания в дневнике наблюдения в баллах. Оценка эффективности АСИТ проводилась по окончанию полного курса лечения по традиционной 4-балльной системе, принятой в аллергологии: отличный, хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный результаты.

Кроме того, исходы каждого метода лечения оценивались по индивидуальной (ИТЭ) и общей терапевтической эффективности (ОТЭ). ИТЭ определялась двумя способами: во-первых, по разности сумм баллов, составляющих клиническую картину поллиноза каждого пациента до и после лечения в баллах; во-вторых, по формуле ИТЭ (%) = ((Х1-Х2)/Х1) 100%; где XI и Х2-сумма баллов, отражающая клиническую картину заболевания до и после проведенного лечения (Маланичева Т.Г., Глушко Н.И., 2008). Снижение степени тяжести течения поллиноза на 100% считали отличным, на 60-99% - хорошим, 30-59% - удовлетворительным, 0-29% - неудовлетворительным результатом лечения. Относительное число больных, имевших ту или иную ИТЭ (%), статистически сравнивалось, определялась достоверность различий. ОТЭ каждого метода лечения определялась по числу больных, продемонстрировавших положительные эффекты лечения (сумма отличных, хороших и удовлетворительных результатов лечения, выраженная в процентах).

Для изучения вклада генетических характеристик детей в патогенез и исходы лечения аллергических заболеваний пыльцевой этиологии исследовали полиморфизм генов, продукты которых участвуют в развитии аллергического воспаления и метаболизме экзо- и эндогенных веществ, в том числе медиаторов воспаления: 1Ь4(-590С>Т), Ие50\'а1 а-цепи рецептора 1Ь4 и полиморфные локусы (481С>Т), (5900>А) и (8570А) ЫАТ2. Исследования проводились в Институте биохимии и генетики (директор - академик АН РБ д.б.н., профессор Вахитов В.А.) в лаборатории генетики человека (заведующая лабораторией - д.б.н., профессор Хуснутдинова Э.К.). ДНК была выделена из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (МаЛеуу й а1., 1984). Амплификацию изучаемых локусов проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе «Терцик» производства компании «ДНК-технология» (г. Москва). Для определения нуклеотидных замен проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестрикгазой (рестрикционный анализ). Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном геле (ПААГ)-

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрической и непараметрической статистики пакета «51аЙ5йса 6.0» в зависимости от шкал и характера распределения переменных. Для сравнительного анализа двух независимых

выборок использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Множественный и попарный тесты для анализа зависимых переменных проводились при помощи ANOVA Фридмана и теста согласованных пар Вилкоксона, соответственно. Для корреляционного анализа для соответствующих данных использовались корреляции Пирсона и Спирмена. Частоты аллелей определяли по формуле pi=Nj/N,; где N, - число i- ых аллелей, N - объем выборки (Животов-ский, 1991). Стандартную ошибку частоты аллелей рассчитывали по формуле S=Vp; (1- p)/2N. Степень ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов odds ratio (OR), по формуле OR= (а х d) / (b х с), где а - число лиц с наличием, b - с отсутствием маркера среди больных; cud- число лиц соответственно с наличием и отсутствием среди здоровых. OR > 1 рассматривали как положительную («фактор повышенного риска»), a OR < 1 - как отрицательную («фактор пониженного риска») ассоциацию данной формы поведения с аллелем или генотипом. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в труппах больных и здоровых лиц использовался критерий у2 (Р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительный анализ клинико-анамнестнческих показателей больных поллино-зом и детей группы контроля. Средний возраст больных детей составил 13,01±0,27 (здоровых - 16,09±0,24 лет), средняя длительность заболевания - 6,49±3,99 лет. В основной группе преобладали мальчики (70,9%), в контрольной - девочки (89,2%; р<0,001). Превалирующее число пациентов основной группы (92,3%) родилось в г. Уфа, 4,4% и 3,30% детей - в других городах РБ и за ее пределами соответственно. Наряду с этим половши (50,8%; р<0.001) здоровых детей родилась в различных сельских районах и малых городах Республики Башкортостан, лишь 46,1% - в г. Уфа (р<0,001). Увеличение числа детей контрольной группы, родившихся в сельских районах, согласуется с представлениями, лежащими в основе популярной гигиенической гипотезы.

Изучение этнической принадлежности продемонстрировало преобладание случаев рождения детей, заболевших в дальнейшей жизни поллинозом, в мононациональных русских семьях (42,9%) и меньшую вероятность развили пыльцевой аллергии в будущем у ребенка, рожденного в татарской семье (р<0,01).

В обеих группах преобладали малодетные семьи. Между тем, в контрольной группе число многодетных семей (1,6%) в четыре раза превышало аналогичный показатель (6,2%) в основной группе (р<0,02). Выявленный факт согласуется с результатами исследований Szefler S.J. et al. (1998), Karmaus W. et al. (2002), показавших, что наличие в семьях нескольких братьев и сестер обратно пропорционально распространенности пыльцевой аллергии и БА.

В связи с существующими результатами ряда эпидемиологических исследований, показывающими связь распространенности поллинозов с уровнем загрязнения атмосферного воздуха выбросами выхлопных и промышленных газов, нами проанализирована распространенность поллинозов в зависимости от дальности проживания от крупных автомобильных дорог и промышленных предприятий. Более половины (52,2%) больных детей, наблюдаемых нами, проживали далее 55 метров от крупных автомобильных магистралей, остальные (47,8%) - ближе (в группе котроля 43,08% и 56,92% соответственно, р>0.05). Таким образом, полученные результаты не соответствуют приведенным литературным источникам, что может быть объяснено практически одинаково высокой плотностью автомобильного движения на всей территории мегаполиса Уфа.

Наряду с эпш, почти у всех детей, страдающих поллинозом (90,7%; в контроле 78,5%, р<0.05), в микрорайоне проживания промышленные предприятия отсутствовали. Таким образом, экологическое неблагополучие, по-видимому, не является однозначным фактором риска развития поллинозов. Более того, по результатам исследований Evans G.S. et al. (2007) высокий уровень поллютантов, присутствующих в атмосферном воздухе, не только не играет большой роли в росте атопии, а в определенных условиях может даже защищать от развития сенсибилизации.

Вблизи с лесопарковой зоной с рождения проживали 47,8% детей основной и 63,1% контрольной группы (р<0,05). Следовательно, увеличение концентрации пыльцы в районе проживания в связи с близким расположением зеленого массива также не оказалось достоверным фактором риска развития поллинозов.

На первом этаже проживали 12,6% больных с поллинозом, на последнем - почти в 2 раза больше (22,53%, р<0,05). Этажность проживания в среднем составила 4,55±0,20 этажей (в контроле 2,52±0,28; р<0,01). Проживание на более высоких этажах детей основной группы, по-видимому, приводило к увеличению концентрации мелкой и соответственно более легкой пыльцы в помещении и увеличению риска сенсибилизации.

Практически все обследованные дети обеих групп наблюдения (98,4%, в группе контроля - 89,2% детей; р>0,05) жили в благоустроенных квартирах с жилой площадью, соответствующей принятым санитарным нормам. Вместе с тем, у пациентов с поллинозом периодичность влажной уборки, в том числе в период поллинации, была недостаточной, составляла в среднем 3,8±0,2 раза в неделю и достоверно не отличалась от аналогичного анализируемого параметра у здоровых детей (3,9±0,36; р>0,05).

Уровень влажности в жилых помещениях оценивали как умеренный в 78,6% случаев (в контрольной группе - в 92,3%), низкий - у 17,6% больных детей (в контроле 4,6%; р<0,01). На высокую влажность жаловались лишь 3,8% респондентов (в группе контроля 3%; р>0,05). Be-

роятно, низкая влажность воздуха является одним из факторов, увеличивающих концентрацию взвешенных частиц пыльцы и, соответственно, экспозицию данного вида аэроаллергенов, что в свою очередь способствует повышению риска развития поллинозов.

Существует предположение, что атопический фенотип формируется антенатально, в том числе под влиянием антигенного окружения матери. Результаты настоящей работы показали, что во время беременности обследуемым ребенком наличие в жилом помещении ковров отмечали 64,3% опрошенных матерей (в контроле - 92,3%; р<0.001), в том числе в спальне - 25,3% (в контроле - 1,5%; р<0.001), мягкой мебели - 61,5% (в контроле - 98,5%; р<0.001), в том числе в спальне - 26,4% (в контроле 1,5%; р<0.001), пухо-перовых изделий - 62,6% (в контроле -95,4%; р<0.001), в том числе в спальне - 29,1% (в контроле - 3,1%; р<0.001), домашних животных, в основном кошек и собак, - 29,7% (в контроле - 46,2%; р<0.05). Таким образом, несмотря на то, что в жилищах будущих матерей больных детей коллекторы пыли присутствовали достоверно реже, однако чаще всего они находились в спальнях, что могло быть причиной более длительного анте- и раннего постнатального контакта, а значит и сенсибилизации. Между тем, согласно ряду научных публикаций, выявленное нами более частое присутствие кошек и собак в квартирах женщин, в последующем родивших здоровых детей, могло играть превентивную роль в отношении развития атопическкх заболеваний в целом и поллиноза в частности.

У детей, страдающих поллинозом, и их здоровых сверстников сравнительное изучение аллергенных характеристик жилых помещений в настоящее время показало, что почти в половине семей больных детей необходимые гипоаллергенные условия быта не соблюдались. Так, наличие ковров отмечалось в 45,1% случаев (в контрольной группе - 89,2%; р<0.001), мягкой мебели - в 57,1% (в контроле - 96,9%; р<0.001), пухо-перовых изделий, в том числе постельных принадлежностей - в 37,9% (в контроле - 90,8%; р<0.001), частое содержание в них животных, птиц - в 34,6% (в контроле 63,8%; р<0,05), являющихся источниками эпидермальных аллергенов.

На современном этапе у исследователей нет единой точки зрения на связь степени экономического благополучия семьи и риска развития аллергических заболеваний у потомства. В результате настоящего исследования выяснилось, что более половины (59,4%; в контроле -63,1%; р>0,05) опрошенных отцов и матерей обеих групп считали свои семьи финансово обеспеченными. Среди родителей больных детей чуть более четверти (28,6%) респондентов признавали финансовое состояние семей удовлетворительным (в контроле - 36,9%; р>0,05). Между тем неудовлетворительная материальная обстановка встречалась лишь в семьях больных детей (11,0%; р<0,05).

В обеих группах дети были рождены чаще от первых родов (средний порядковый номер рождения 1,35±0,05; в контроле 1,49±0,08, р>0,05). Однако в основной группе наблюдалась

тенденция к рождению от повторной беременности (средний порядковый номер беременности 2,06±0,16; в контроле 1,65±0,1; р>0,05). При этом каждый третий-чегвертый ребенок (28,0%) был зачет на фоне отягощенного акушерского анамнеза (предшествующие медицинские и спонтанные аборты, внематочная беременность, мертворождения). Дети, страдающие поллино-зами, по сравнению со здоровыми, были достоверно чаще (42,9%; р<0,05) рождены от осложненной беременности. В структуре осложнений преобладали гестозы первой (13,2%; в контроле - 1,5%; р<0,05) и второй (5,5%; в контроле - 1,5%; р<0,05) половины беременности, обострения хронических экстрагенитальных заболеваний (11,5%;), угроза прерывания беременности (10,4%; в контроле-4,6%; р<0,05), чаще в первом триместре. В связи с нарушением состояния здоровья треть беременных (30,9%) основной группы получала медикаментозное лечение (р<0,05).

Несмотря на то, что две трети детей основной группы родились от срочных родов, доля рожденных недоношенными (18,1%) и переношенными (6,6%) существенно отличалась от соответствующих показателей у детей группы контроля (р<0,05). Осложнения в родах наблюдались у каждой четвертой матери в основной и только каждой девятой-десятой - в контрольной группе (р<0,05). Каждый четвертый-пятый ребенок, страдающий поллинозом (21,4%), родился в асфиксии различной степени тяжести (в контрольной группе - 6,2%; р<0.05). Средняя масса тела детей, в последующем заболевших поллинозом (3359,9±3 8,54 г), была достоверно выше, чем в контроле (3160,31 ± 48,53г, р<0,01).

Больные поллинозом чаще рождались в апреле (11,0%), здоровые - в декабре и январе (26,2%).

Для обследуемых детей основной группы были характерны более поздние сроки первого прикладывания к груди (на 2,49±0,36 день жизни; в котроле - 1,56±0,13 день жизни; р<0,05) в сочетании с нарушениями акта сосания (20,3%; в контроле - 1,5%; р<0,05) и меньшей продолжительностью естественного вскармливания. Так, на естественном вскармливании до 6- месячного возраста находились 58,8% (в контроле 89,23%; р<0,001). У больных детей нормальные темпы нарастания массы и длины тела регистрировались достоверно реже (86,8%), чем у здоровых (98,5%; р<0,05). Недостаточные прибавки в массе тела встречались у 7,1% (в контроле -1,5%; р>0,05). В раннем возрасте паратрофия наблюдалась только среди детей основной группы (6,0%).

В раннем возрасте дети основной группы болели чаще своих здоровых сверстников. В нозологической структуре большую часть составляли заболевания органов дыхания, в том числе бронхиты и пневмонии. В то же время детские воздушно-капельные инфекции (ветряная оспа, корь, краснуха) достоверно чаще наблюдались у здоровых детей (р<0,05).

Вакцинация по национальному и индивидуальному календарям не оказывала существенного влияния на формирование поллияоза.

Дети, больные поллинозами, достоверно чаще рождались от отцов (20,3%; р<0,05) и матерей (25,8%; р<0,05), имевших различные хронические воспалительные заболевания, в том числе аллергической природы, причем в последующем, как у матерей, так и отцов детей основной группы наблюдался рост аллергопатологии, заболеваний мочеполовой, сердечнососудистой, нервной систем и органов пищеварения. В основной группе до рождения ребенка профессиональные вредности отмечала каждая восьмая (12,6%; р<0,05) мать и каждый десятый (9,3%; р<0,05) отец.

Родственники больных детей курили реже (54,9%), чем в контрольной группе (61,5%), в том числе - в жилище (41,8%; в контроле - 56,9%; р>0,05), что, возможно, связано с заболеваниями самих родителей и/или их детей. Наряду с этим нами отмечено, что отцы детей основной группы позволяли себе курить в присутствии детей чаще (11,5%) чем в контроле (3,1%; р<0,05). В обеих группах курящие матери встречались довольно редко. Тем не менее, матери детей, страдающих поллинозом, курили более чем в 2 раза чаще (3,8%; в контроле - 1,5%), в том числе в квартире (3,3%; в контроле - 1,5%), хотя различие оказалось не достоверным (р>0,05).

Клиннко-аллергологическая характеристика детей, больных поллинозом. Отягощенный семейный аллергологический анамнез имел место почти у двух третей (74,2%) детей основной группы. Для каждого третьего ребенка (29,7%), страдающего поллинозом, было характерно наличие наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям по материнской линии, для каждого щестого-седьмого (14,8%)- по отцовской. Тем не менее, у отцов (17,0%) и матерей (15,9%) больных детей частота аллергозов была практически одинакова (р>0,05). Бабушки страдали аллергическими болезнями почти в два раза чаще (20,3%), чем дедушки (10,4%; р<0,05). Анализ нозологической структуры аллергических -заболеваний родственников показал преобладание поллинозов (23,6%).

У двух третей детей (61%), больных поллинозом, развитие заболевания явилось закономерным этапом «атопического марша», манифестировавшего у каждого второго (53,8%) АД в младенчестве. Провоцирующую роль в возникновении АД играли пищевые аллергены. Дебют поллинозов наиболее часто происходил в возрасте 3-11 лет с явлений риноконъюнктивального синдрома (81,1%), редко (10,1%) - с развернутой клиники атопической болезни (аллергический ринит, конъюнктивит, бронхит или БА). Типичными клиническими проявлениями были легкие и среднетяжелые варианты ринита (94%), конъюнктивита (58,8%), ршюсинуита (28,6%), бронхита (15,9%), БА (10,4%) и пыльцевая интоксикация (82,4%). К редким проявлениям относились АД (4,4%), крапивница и отек Квинке (1,1%). После окончания периода цветения причинно-значимых аллергенов у больных (60,9%) симптоматика заболевания полностью исчезала, у

39,1% сохранялись симптомы круглогодичного аллергического ринита, у 3,8% - БА, 2,2% - АД. У детей с сенсибилизацией к пыльце березы наблюдались явления перекрестной пищевой аллергии. У каждого третьего-четвертого (27,5%) ребенка, больного поллинозом, отмечались аллергические реакции на лекарственные препараты, в том числе на антибиотики группы пенициллина (12,1% детей), нестероидные противовоспалительные препараты (10%).

В спектре причинно-значимых пыльцевых аллергенов преобладала пыльца деревьев (74,7%), в особенности березы (67%). Сенсибилизация к пыльце сложноцветных растений па-блюдалась в 2, злаковых трав - в 3, маревых - в 8 раз реже. Более чем у половины (55,5%) больных детей определялась поливалентная сенсибилизация, в том числе к родственным пищевым, бытовым и лекарственным аллергенам.

Анализ генов предрасположенности к развитию поллинозов. Молекулярно- генетические исследования позволили установить биологические маркеры высокого и низкого риска развития пыльцевых аллергозов у детей русской и татарской этнической принадлежности в г. Уфа.

Таблица 1.

Факторы риска возникновения поллинозов у детей русской этнической группы

Аллели абсолютное число частота

и гено- аллелей (генотипов) аллеля/ генотипа ОН

типы п, Р[(%) хг Р

Осн. гр. Контр. Осн. гр. Контр.

Б1 75 14 42,61 53,85 0,636 0,748 0,193

Ш 93 8 52,84 30,77 2,521 3,575 0,029

ШЮ 26 2 29,55 15,38 2,306 0,536 0,232

11Ш 41 4 46,59 30,77 1,963 0,596 0,219

5181 17 5 19,32 38,46 0,383 1,44 0,114

Ю. 128 19 72,73 73,08 0,982 0,039 0,421

Б2 43 1 24,43 3,85 8,083 4,49 0,017

ЮМ2 48 9 54,55 69,23 0,533 0,486 0,242

Ю.52 31 1 35,23 7,69 6,526 2,797 0,047

8282 6 0 6,82 0,00 г- 0,0024 0,48

У детей русской этнической группы (табл. 1) факторами риска возникновения поллинозов явились «быстро ацетшшрующий» ЫДТ2*4 и «медленно ацетилирующий» ЫА'Г2*6 аллели.

Таблицах

Факторы риска возникновения поллинозов у детей татарской этнической группы

Аллели абсолютное число частота аллеля/ генотипа pi(%)

и генотипы аллелей (генотипов) п. OR х2 Р

Осн. гр. Контр. Осн. гр. Контр.

I 31 23 50,00 63,89 0,522 2,85 0,045

V 31 13 50,00 36,11 1,992 3,15 0,037

II 8 15 25,81 40,5 0,565 0,704 0,2

IV 14 20 45,16 54,05 0,759 0,106 0,372

W 9 2 29,03 5,41 5,179 3,408 0,032

VI 0 0 0,00 0,00

R2 45 48 59,21 77,42 0,423 4,35 0,018

S2 25 10 32,89 16,13 2,549 4,22 0,019

R2R2 14 19 36,84 61,29 0,368 3,168 0,037

R2S2 \1 10 44,74 32,26 1,700 0,653 0,209

S2S2 4 0 10,53 0,00 - 1,824 0,088

У детей из татарских семей повышенный риск развития пыльцевой сенсибилизации представляли аллель IL4RA*Val50 и генотип IL4RA*Val50/Val50, а также аллель NAT2*Si и генотип NAT2*S2S2, характерные для медленного типа ацетшшроваиия (табл. 2).

Протективную роль в отношении развития поллиноза у татар играли аллель IL4RA*Ie50 и «быстро ацетилирунмций» генотип NAT2*4*4. У детей русской этнической группы маркеры низкого риска развития данного заболевания выявить не удалось.

Подобные маркеры, как повышенного риска, так и протективвые у детей башкирской этнической принадлежности нами не обнаружены.

Клинико-иммуиологическая оценка эффективности ACHT у детей, больных пол-линозом. Нами проведено сравнительное изучите эффективности АСИТ, ГГ и АГ у детей с полли-нозом (рис. I).

В большинстве случаев наблюдения АСИТ сопровождалась позитивными изменениями течения поллиноза, в том числе у 58,1% больных детей значительным, у 18,6% - умеренным уменьшением тяжести заболевания, а у 16,3% - полным исчезновением его симптомов. Только в 7% случаев аллерговакцинация не привела к заметным положительным изменениям клинического течения заболевания. Прием больными детьми гистаглобулина более чем в половине (51,6%) случаев сопровождался удовлетворительными, в 44,5% - хорошими, в 2,4% - неудовлетворительными результатами. Наряду с этим, все дети, принимавшие антигистаминные препараты, в периоде обострения продолжали жаловаться на те или иные симптомы пыльцевой аллергии, что позволило регистрировать в данной терапевтической подгруппе лишь удовлетворительные (63,6%) и хорошие (36,4%) результаты лечения.

В Число больных с

неудовлетворительной ИТЭ (%)

ИЗ Число больных с удовлетворительной ИТЭ (%)

Я Число больных с хорошей ИТЭ (%)

□ Число больных с отличной ИТЭ (%)

АСИТ

Рис. 1. Сравнительная оценка ИТЭ у детей с поллинозом при различных терапевтических подходах.

В результате проведенного исследования выявлены особенности воздействия аллерго-вакцинации на динамику клинических форм и отдельные симптомы поллиноза. На фоне ал-лерговакцинации наиболее интенсивно уменьшались коньюнктивальные симптомы (в 10 раз) и пыльцевая интоксикация (в 6 раз), менее интенсивно - бронхиальные (в 3,7 раза) и назальные симптомы (в 3,4 раза). Среди отдельных симптомов, составляющих основные синдромы поллиноза, происходило наиболее значительное угнетение ранних, остро возникающих симптомов, развитие которых традиционно связывают с действием шстамина - слезотечения, ринореи, зуда слизистых оболочек и чихания, боли в области лица, аносмии. Менее выраженной позитивной динамике подвергались заложенность носа и бронхиальные симптомы, что может быть связано, с одной стороны, с большей исходной тяжестью данных симптомов, с другой - меньшей интенсивностью подавления АСИТ реакций поздней фазы 1;р1-зависимого иммунного ответа и, возможно, необходимостью более длительных курсов терапии.

С целью повышения эффективности аллерген-специфической иммунотерапии детей, страдающих поллинозами, и оптимизации критериев отбора для проведения АСИТ, нами проанализированы клинико-аиамнестические, иммуноаллергологические и иммуногенетиче-ские характеристики больных детей, продемонстрировавших различную эффективность АСИТ (рис. 2).

мальчики

□ эффективная АСИТ Ш неэффективная

Рис. 2. Зависимость исходов АСИТ от индивидуальных характеристик детей, больных поллинозом

Пол, возраст, особенности антенатального анамнеза, характер вскармливания, частота ОРЗ, пассивное и активное курение, степень экологического благополучия, аллергенные характеристики жилых помещений, величина спектра сенсибилизации, уровень эозинофилии, концентрация сывороточного IgE не оказывали достоверного влияния на исходы АСИТ.

Нами установлено, что положительные результаты АСИТ наблюдались у дегей с сезонным аллергическим ринитом, являвшихся гегеро- или гомозиготами по аллелю IL4*T гена НА, носителями аллеля EL4RA*Val50 и гетерозиготного генотипа IL4Ra Ile50/VaI50, «быстро» или «медленно ацетюшрующих» генотипов полиморфных локусов NAT2(481C>T) и NAT2 (590G>A). Отсутствие положительного исхода АСИТ наблюдалось у детей, страдающих аллергическим бронхитом или БА пыльцевой этиологии и являвшихся гомозиготами по аллелю -590*С гена IL4 и *Де50 а-цепи рецептора 1L4, гетерозиготами NAT2*RiSi и NAT2*R2/S2 полиморфных локусов (4810Т) и (590G>A) соответственно с присущей им средней скоростью ацетилирования. Доказано, что аллель 11е50 примерно в три раза увеличивает чувствительность а-цепи рецептора к IL4, что, по-видимому, поддерживает ярчайшее аллергическое воспаление и препятствует развитию положительного результата АСИТ. Наряду с тем, быстрые и медленные фенотипы ацетилирования, присущие детям с положительными исходами АСИТ, создавали наиболее оптимальные условия представления антигенов аллерговакцин иммунной системе, что, на наш

взгляд, способствовало выработке полноценного иммунного ответа и созданию иммунологической толерантности к последующей естествешюй экспозиции пыльцевых аллергенов.

Нами рассмотрены корреляционные взаимосвязи основных анализируемых параметров, характеризующих клиническое и иммунологическое состояние детей, больных поллинозом. Несмотря на то, что установлены многочисленные разнообразные взаимные связи, создающие единую картину заболевания, практическую значимость приобретает выявление корреляционных зависимостей исходов терапии, в том числе АСИТ, от тех или иных анализируемых признаков.

Нами установлено отрицательное влияние на эффективность АСИТ наличия промыш-лешшх предприятий в районе проживания детей (г=-0,15; р=0,04), исходно высокой тяжести поляиноза в баллах (¡=-0,20; р=0,006), поливалентной сенсибилизации (г=-0,15; р=О,04О), высоких уровней эозинофшнш (г=-0,22; р=0,003) и концентрации общего IgE (г=-0,31; р=0,000019) в сыворотке крови. Наряду с этим, повышению эффективности терапии способствовали наличие аллеля IL4*T и генотипа IL4*T/*T полиморфного локуса (-5900Т) гена IL4 (г=0,20; р=0,0088), а также атлеля*11е50 и генотипа *Пе50Л1е50 IL4Ra (г=0,16; р=0,039).

На основании анализа клшшко-анамнесгических, иммуноаллергологических и иммуно-генетических характеристик детей с положительным и отрицательным исходом аллерговакци-иашш нами выработаны дополнительные объективные критерии отбора детей с поллинозом для проведения АСИТ. Аллерговакцияация рекомендована детям любого возраста (старше 5 лет) и пола с АР, риносинуситом и конъюнктивитом пыльцевой этиологии. При наличии у больных детей сезонного аллергического бронхита и БА АСИТ может быть рекомендована при наличии гетеро- или гомозиготных генотипов по аллелю IL4*T в сочетании с гетерозиготным генотипом IL4RaIle50/Val50 «быстро ацетилирующими» NAT2*4*4 или «медленно ацетили-рующими» NAT2*5*5, NAT2*5*7, NAT2*6*6 и NAT2*7*7 генотипами. В связи с низкой эффективностью АСИТ не рекомендуется больным БА или аллергическим бронхитом пыльцевой этиологии при определении гомозиготных IL4*C/C, IL4Ru*Ile50/llc50 и гетерозиготных NAT2*RiSi и NAT2*R2/S2 генотипов.

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных поллинозами, наиболее характерными индивидуальными особенностями следует считать рождение в малодетных русских мононациональных семьях от беременности, осложненной тестозами и угрозой прерывания, протекавшей на фоне отягощенного акушерского анамнеза и хронических экстрагенитальных заболеваний. У этих детей в периоде раннего детства часто наблюдаются поздние сроки первого прикладывания к груди в сочетании с меньшей продолжительностью естественного вскармливания, частыми заболеваниями органов дыхания (бронхиты и пневмонии) наряду с редкими детскими инфекциями.

2. У лип, наследственно-предрасположенных к развитию пыльцевой сенсибилизации, фактором, провоцирующим возникновение поллинозов, является увеличение контакта с различными аллергенами, в особенности с пыльцевыми (проживание на более высоких этажах многоэтажных домов, низкая влажность воздуха и недостаточная частота влажной уборки, в том числе в период поллинации). В спектре сенсибилизации детей, больных поллинозом и проживающих в Республике Башкортостан, преобладает пыльца деревьев, в особенности березы. Сенсибилизация к пыльце сложноцветных растений наблюдается в 2, злаковых трав - в 3, маревых - в 8 раз реже. Более чем у половины больных детей определяется поливалентная сенсибилизация, в том числе к родственным пищевым, бытовым и лекарственным аллергенам.

3. Факторами риска возникновения поллинозов у детей русской этнической группы являются «быстро ацетилирующий» ЫАТ2*4 и «медленно ацетилирующий» ИАТ2*6 аллели, у детей из татарских семей - гомозиготные генотипы 1!ЛКЛ*Уа150Л'а150 и ЫАТ2*32$2, характерные для медленного типа ацетилировашм. У детей татарской этнической группы протективную роль в отношении развития полшшоза выполняют аллель 1Ь4ЯА*1е50 и «быстро ацетилирующий» генотип КАТ2*4*4. У детей русской этнической группы протективные маркеры развития данного заболевания нами не определены.

4. Аллель 1Ь4*Т и генотип 1Ь4*Т/*Т полиморфного локуса (-5900Т) гена 11.4 коррелирует с сенсибилизацией к лещине и березе, исходной тяжестью поллиюза и индивидуальной терапевтической эффективностью. Аллель *11е50 и генотип 1Ь4Кл*Ие50/!1е50 характеризуются прямыми коррелятивными связями с сенсибилизацией к полыни, а также суммой баллов, характеризующей клиническую картину поллиноза до и после лечения. Фенотип «медленные ацетиляторы», определяемый совокупностью полиморфных вариантов (481 ОТ), (590С>А) и (8570>А) гена ЫАТ2, составляющих ацетилирующую способность индивида в целом, ассоциируется с отсутствием сенсибилизации к шерсти животных, развитием кожных проявлений поллиноза и суммой баллов, характеризующей клиническую картину заболевания до начала лечения.

5. Положительные результаты аллерген-специфической иммунотерапии отмечаются у детей с сезонным аллергическим ринитом, являвшихся гетеро- или гомозиготами по аллелю 1Ь4*Т гена 11.4, носителями аллеля И.4КА*Уа]50 и гетерозиготного генотипа П.4Яа 11е50/Уа150, «быстро» или «медленно ацетилирующих» генотипов полиморфных локусов ЫАТ2 (4В10Т) и ЫАТ2 (5900>А). Отсутствие положительного исхода аллерген-специфической иммунотерапии наблюдается у детей, страдающих аллергическим бронхитом юш бронхиальной астмой пыльцевой этиологии и являющихся гомозиготами по аллелю -590*С гена 1Ь4 и *11е50 а-цепи рецептора 1Ь4, гетерозиготами КАТг*!*.^ и НАТ2*К2/82 полиморфных локусов (481С>Т) и (5900>А) соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детей, родившихся в малодетных семьях с отягощенным аллергологическим анамнезом, в особенности поллшюзом, от беременности, осложненной гестозами и угрозой прерывания, на фоне отягощенного акушерского анамнеза и хронических экстрагешгтальных заболеваний, следует рассматривать как группу детей повышенного риска развития поллиноза.

2. В этой группе детей организация первичных профилактических мероприятий должна включать: раннее прикладывание новорожденных к груди матери, максимально длительное грудное вскармливание, профилактику простудных заболеваний, уменьшите контакта с пыльцевыми аллергенами путем частой влажной уборки жилья, особенно в период полли-нации.

3. Перед проведением АСИТ для оценки ее конечной эффективности у детей, больных полли-нозом целесообразно определить генетический лолиморфизм Пе50Уа1 а-цепи рецептора ин-терлейкши 4 и (481С>Т), (590С>А) и (8570>А) №ацегиятрансферазы-2. В случае определения у детей русской этнической группы «быстро ацетилирующего» NAT2 *4 и «медленно ш(сталирующего» ЫАТ2*6 аллелей М-ацетилтрансферазы-2, а у детей из татарских семей -гомозиготных генотипов Уа150/Уа150 а-цепи рецептора интерлейкина 4 и «медленно ацетилирующего» ЫАТ2*828г рекомендуется проведение аллерген-специфической иммунотерашш.

4. При наличии у детей аллергического бронхита и бронхиальной астмы пыльцевой этиологии аллерген-специфическая вакцинация может быть рекомендована лишь при наличии генотипов 1Ь4*Т*Т или *С*Т в сочетании с «быстро ацетшшрующими» №\Т2*4*4 или «медленно ацетилирующими» МАТ2*5*5, КАТ2*5*7, ИАТ2*6*6 и ЫАТ2*7*7 генотипами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юлдашева A.A., Хузина А.Х., Бикташева А.Р., Карунас A.C., Эткина Э.И., Хуснутдино-ва Э.К. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена интерферона гамма с аллергическим ринитом в РБ// Сборник трудов XVI Национального Конгресса по болезням органов дыхания и II Евроазиатского респираторного общества. - 2006. - С. 89.

2. Юлдашева А.'А., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Левашева C.B., Якута С.Э., Фазылова A.A., Гурьянова E.H., Фаткуллина Р.Ш., Бикгашев Р.И. Значение образовательных программ в реабилитации детей и подростков, страдающих поллинозами// Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения. Материалы Международной НПК. - Уфа, 2006. - С. 99-101.

3. Юлдашева A.A., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Левашева C.B., Бабенкова Л.И., Фазылова A.A., Гурьянова E.H., Фаткуллина Р.Ш. Поллиноз - глобальная проблема века// Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения: Материалы Международной НПК. - Уфа, 2006. - С. 101-104.

4. Юлдашева A.A., Бикташева А.Р., Хузина А.Х., Каруиас A.C., Эткина Э.И., Хуснутдино-ва Э.К. Анализ полиморфных вариантов генов цигокинов у больных аллергическим ринитом и здоровых доноров в республике Башкортостан// Материалы школы-семинара молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии «Бионика - наука XXI века». - Уфа, 2007. -С. 133.

5. Юлдашева A.A., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Рамазанова H.H., Бабенкова Л.И. Полли-нозы у детей. Особенности диагностики, лечения и профилактики// Информационно-методическое письмо для врачей. - Уфа, 2007. - 43 с.

6. Юлдашева A.A., Бикташева А.Р., Хузина А.Х., Карунас A.C., Эткина Э.И., Хуснутдшю-ва Э.К. Исследование ассоциации вариантов ряда генов цитокинов с аллергическим ринитом в Республике Башкортостан// Медицинская генетика. - 2008. - т.7. - №7. - С. 2735.

7. Юлдашева A.A., Федорова Ю.Ю., Гра O.A., Карунас A.C., Хузина А.Х., Рамазанова H.H., Бикташева А.Р., Эткина Э.И., Наседкина Т.В., Голденкова-Павлова И.В., Хуснут-динова Э.К. Ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с атопическими заболеваниями у русских детей из Республики Башкортостан// Молекулярная биология.-2009.-T.43. -№6.-С. 1032-1039.

8. Yuldasheva A., Biktasheva A., Khuzina A., Karunas A., Khusnutdinova Е. Association analysis of the interferon-gamma gene polymorphism with allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia// 7 Balkan Meeting of Human Genetics. - 2006, Scopje, Macedonia. - P. 97.

9. Yuldasheva A., Biktasheva A., Khuzina A., Karunas A., Etkina E., Khusnutdinova E. Association analysis of the IL-4 and IL4a.genes with allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia/ XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Gothenburg 2007// Allergy. - V.62. - Sup.83. - P.228.

10. Yuldasheva A., Biktasheva A., Khuzina A., Karunas A., Etkina E., Khusnutdinova E. The analysis of Eotaxin (CCL11) gene singl nucleotide polymorphism in allergic rhinitis patients and healthy donors from Volga-Ural region of Russia/ European Human Genetics Conference, Nice 2007// European Journal of Human Genetics - V. 15. - Sup. 1. - P.234.

11. Yuldasheva A., Biktasheva A., Khuzina A., Karunas A., Etkina E., Khusnutdinova E. The study of genetics susceptibility to allergic rhinitis in Volga-Ural region of Russia/ European Resspiratory Society 17-th annual congress, Stockholm 2007// European Resspiratory Journal. - Sup.l. -P.536.

Юлдашева Адиля Агдановна

ПОДХОДЫ К ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ КРИТЕРИЕВ ОТБОРА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗОМ, ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии БИРО. 450005, Уфа, ул. Мингажева, 120.

Лиц. ПД № 7-0183 от 12.07.01. Подписано в печать 23.11.09. Бумага писчая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman.

Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,6. Тираж 100 экз. Заказ 180.