Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Плацебо-эффект как предиктор эффективности антидепрессантов

На правах рукописи

Люпаева Наталья Викторовна

ПЛАЦЕБО-ЭФФЕКТ КАК ПРЕДИКТОР ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

14.00.18 - ПСИХИАТРИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Отделе пограничных психических расстройств Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук А.С. Аведисова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.С. Дмитриев доктор медицинских наук, профессор АХ. Курашов

Ведущая организация:

Московский НИИ психиатрии.

Защита диссертации состоится ¡¡¿¿-¿ZJt 2004 г.

в час. на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Государственном научном центре социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского.

Адрес: 119992ГСП-2, г.Москва, Кропоткинский пер., 23.

Автореферат разослан апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

И.Н. Ванникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Проблема предикции э ф -фективности антидепрессивной терапии давно привлекает внимание исследователей, поскольку клиническая практика и литературные данные показывают, что значительная часть больных депрессиями оказывается нечувствительной к назначенной терапии. В частности, от 40 до 60% таких пациентов остаются резистентными к впервые назначенному препарату (Depression Guideline Panel, 1994). У ряда больных неэффективность проводимой терапии способствует хронификации депрессии. Данные, позволяющие пропюзировать эффективность того или иного антидепрессанта, могли бы существенным образом оптимизировать терапию депрессивных состояний. В связи с этим ведется интенсивный поиск предикторов клинической эффективности антидепрессантов.

Анализ литературы показал, что к настоящему моменту достаточно изучены такие предикторы эффективности антидепрессантов как нозологическая, синдромальная и симптомологическая характеристики депрессивного эпизода (Лапицкий МА., Носков В.В., 1988; Смулевич А.Б., 1997; Вертоградова О.П., 1998). Однако поиск более информативных предикторов эффективности тимоана-лептической терапии не дал однозначных результатов (Авруцкий Г.Я. с соавт., 1991; Мосолов С.Н. с соавт., 1994).

Попытки выделения биологических маркеров клинической эффективности антидепрессантов, направленные на установление прямой зависимости между эффективностью терапии и количеством препарата в крови, реакцией на пробную тестовую дозу, ней-роэндокринными гематологическими пробами и т.п., также привели к противоречивым результатам (Leonard B.E., 1993; Goodwin F.K., Jamison K.R., 1990; Janicak P.G. et al., 1999; Sharma R.P. et al., 1988; Arana G.W. et al., 1985; Moller H.J. et al., 1985; Calloway S. et al., 1984; Duval F. et al., 1993; Checkley J., 1980; Janicak P.G. et al., 1999).

Анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности антидепрессантов показывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволят достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект каждого препарата.

РОС национальная!

БИБЛИОТЕКА j

ячя&м

Из клинической практики хорошо известно, что у многих пациентов, принимавших антидепрессивную терапию, уже в течение первой недели лечения отмечается выраженный положительный терапевтический эффект. Такой ранний эффект чаще всего связан не с непосредственным фармакологическим действием антидепрессантов, а развивается вследствие ряда неспецифических факторов (взаимоотношения врач\больной, ожидание результатов терапии и т.д.) (Лапин И.П., 2000). Эти факторы возможно изучать, анализируя комплексную реакцию больных с депрессивными расстройствами на плацебо-терапию (плацебо-эффект — ПЭ). Shapiro A. (1978) называл плацебо-эффектом любые изменения, происходящие с человеком после приема плацебо — любого компонента лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического (психологического или психофизиологического) действия. Ю.А. Александровский (2004) определяет плацебо-эффект как психотерапевтическую реакцию на любое индифферентное воздействие с лечебной целью, которое не оказывает специфического действия на болезненное нарушение, но может давать "ожидаемый" терапевтический эффект. Положительный эффект, возникающий уже после первых доз плацебо у больных с депрессивными расстройствами, связан с так называемой плацебо-реактивностью и по мнению А.С. Аведисовой (2000), может служить прогностическим критерием последующей терапии антидепрессантами. При этом имеются отдельные данные о том, что плацебо-эффект является одним из наиболее надежных показателей терапевтической эффективности при лечении больных с депрессивными расстройствами. Это позволяет рассматривать ПЭ как предиктор эффективности терапии (Katz M.M. et al., 1987; Montgomery SA et al., 1994). Однако разработка такого подхода в современной психофармакотерагаш ограничивается общей оценкой эффективности плацебо-терапии или использованием данных, полученных в результате мета-анализа действия новых психотропных препаратов. В результате такого подхода факторы, влияющие на плацебо-реактивность, во многих исследованиях фактически не учитывались и при последующем анализе ПЭ не оценивались. Не учитывалось также и то, что при анализе плацебо-эффекта требуется синтез многосторонней информации - клинической картины депрессии, данных нейрохимического, психологического и нейрофизиологического исследований. В связи с этим остается не ясным, какие именно параметры клинического состояния больных с депрессивными расстройствами наиболее чувствительны к плацебо-терапии, практически не изучен вопрос о соотношении клинической типологии депрессий и ПЭ. Кроме того, не исследованы нейрохимические и нейрофизиологические корреляты плацебо-эффек-

тов, дифференцированно не рассмотрена динамика плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами, нечетко выделены особенности личности плацебо-респондеров.

Все вышесказанное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Целью исследования является оценка плацебо-эффекта как предиктора эффективности антидепрессивной терапии больных с депрессивными расстройствами.

Для достижения поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучение плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами (по результатам клинического, нейрофизиологического, нейрохимического и психологического исследований);

2. Исследование вариантов динамики плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами;

3. Выявление социо-демографических, клинических, субъективно-личностных и фармакодинамических предикторов плацебо-реактивности у больных с депрессивными расстройствами;

4. Оценка эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами с учетом плацебо-эффекта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ - впервые проведено комплексное (клиническое, психологическое, нейрохимическое и нейрофизиологическое) исследование плацебо-эффекта у больных с депрессивными расстройствами и изучена его роль в предикции эффективности последующей терапии антидепрессантами. В результате проведенного исследования получена информация о со-цио-демографических, клинических и личностно-типологических особенностях плацебо-респондеров (ПР) и плацебо-нонреспонде-ров (ПНР) с депрессивными расстройствами. Получены данные нейрофизиологического и нейрохимического исследований, подтверждающие психолого-биологическую основу плацебо-эффекта (ПЭ). Выделены варианты динамики ПЭ у ПР и определены со-цио-демографические, клинические, субъективно-личностные и фармакодинамические предикторы ПЭ у больных с депрессивным эпизодом. Получены новые данные о характере и влиянии эффекта приема первой дозы плацебо на плацебо-реактивность. При помощи анализа специально разработанной Анкеты терапевтических ожиданий (АТО) показана роль субъективной настроенности пациентов в эффективности плацебо — и антидепрессивной терапии. Установлена роль плацебо-эффекта в предикции эффективности последующей антидепрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Выявленные в ходе исследования клинические, социо-демографические, субъективно-личностные и фармакодинамические предикторы ПЭ, а также полученные данные о ПЭ как предикторе эффективности последующей антидепрессивной терапии, позволяют оптимизировать терапию больных с депрессивными расстройствами. Результаты исследования могут найти применение, как в стационарной, так и в амбулаторной психиатрической практике, для определения лечебного прогноза депрессивных расстройств, а также для усовершенствования терапевтических подходов.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ. Основное содержание диссертации изложено в аналитическом обзоре и научных публикациях (11), список которых приводится в конце ав-торефёрата. Результаты работы докладывались на проблемном совете по клинической психиатрии в ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, 23.01.2003 г.; на 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов в г. Москве, 2003 г.; на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2003 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит введение, 4 главы, заключение, выводы, указатель литературы, иллюстрирована 28 таблицами, 17 графиками и двумя клиническими наблюдениями. Список литературы включает 63 отечественных и 112 иностранных источников. Во введении обоснована актуальность, сформулированы цель и задачи исследования. В первой главе отражены основные исследования плацебо-эффекта, его механизмов, распространенности и значимости для прогноза последующей терапии. Во второй главе представлена характеристика проведенных наблюдений, обоснованы методы исследования. Третья глава содержит комплексный анализ плацебо-эффекта у больных с депрессивным эпизодом легкой и средней степени тяжести. В четвертой главе приводятся данные об эффективности антидепрессивной терапии у больных с депрессивными расстройствами с учетом плацебо-эффекта. Заключение и выводы обобщают результаты проведенного исследования.

ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа основана на клинико-психологическом и биологическом изучении действия плацебо и антидепрессантов у 83 амбулаторных больных (с их информированного согласия) с депрессивным эпизодом легкой и средней степени тяжести (МКБ-10). Принципом отбора пациентов являлся депрессивный эпизод легкой и средней степени тяжести по МКБ-10 как наиболее характерный

для депрессивного расстройства. В качестве методов оценки динамики состояния больных использовались: клинико-психопа-тологический, психометрический (шкала депрессии Гамильтона (HAM-D); шкала общего клинического впечатления (CGI); шкала самооценки депрессии Занга; шкала клинической оценки эффекта первой дозы (ЭПД)), психологический (СМИЛ)1, специально разработанная анкета терапевтических ожиданий (АТО — оценивающая опыт предшествующего лечения, его характер (позитивный или негативный), субъективное мнение об излечимости данного состояния, ожидаемые пациентом сроки наступления эффекта от назначенного лечения и его переносимость), нейрофизиологический (ЭЭГ)2, нейрохимический (исследования катехоламинов и серотонина)3. Для оценки результатов исследования использовался статистический метод (результаты были обработаны при помощи компьютерных программ Excel, Statistika с оценкой достоверности различия средних величин и относительных показателей с использованием t-критерия).

Схема проведения исследования включала два этапа: 1. семидневный плацебо-период, в течение которого все больные получали плацебо-терапию; 2. четырехнедельный период активной монотерапии, в течение которого больные принимали антидепрессанты (флуоксетин по 20 мг или мапротилин по 25 мг, однократно, утром), назначенные рандомизированно. Методика предполагала идентичность внешнего вида плацебо и режима приема используемым антидепрессантам.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом этапе исследования, в течение которого на протяжении семи дней все больные получали плацебо, определились две группы пациентов, обозначенные как плацебо-респондеры и плацебо-нонреспондеры. В качестве оценочного критерия больных, относящихся к плацебо-респондерам (ПР), была выбрана редукция симптоматики по HAM-D > 30%; остальные пациенты были

1 Данное психологическое исследование проводилось совместно с психологом Отдела пограничной психиатрии ГНЦ ССП им. В.П. Сербского Егоровой НА.

2 Данное исследование проводилось совместно с руководителем группы

нейрофизиологических исследований Отдела пограничной психиатрии ГНЦ ССП

им. В.П. Сербского докг. мед. наук В.К. Боч гаревым.

5 Данное исследование проводилось совместно с руководителем группы нейрохимических исследований Отдела пограничной психиатрии ГНЦ ССП им. В. П. Сербского, профессором Б.М. Коганом.

отнесены к плацебо-нонреспондерам (ПНР). Анализ результатов плацебо-терапии показал, что 39 (46,9%) пациентов были отнесены к ПР; группу ПНР составили 44 (53,1%) больных.

Сопоставление групп ПР и ПНР выявило значимые различия между ними по социально-демографическим и клиническим характеристикам: группу ПР, в отличие от ПНР, составили пациенты более молодого возраста (34,4 года относительно 43,3), чаще состоящие в браке (8,5% разводов по сравнению с 30,1%), работающие (9,8% безработных против 39,1%). Равным было число пациентов мужского пола в обеих группах. В анамнезе ПР депрессивные эпизоды были более короткими (3,0 месяцев по сравнению с 3,9) и редкими (2,2 против 3,4). Средние баллы по HAM-D (23,5 р=0,00004) и CGI (4,3 р<0,01) свидетельствовали о достоверно большей тяжести депрессивного расстройства в группе ПНР.

Распределение числа ПР и ПНР в зависимости от синдро-мальной характеристики депрессивного состояния показало, что среди ПР преобладали пациенты с истерической депрессией (76,9%), реже - с астеническим (69,5%), тревожным (32,1%) и тоскливым (21%) вариантом депрессии. В отличие от ПР, среди ПНР наиболее многочисленной оказалась группа больных с тоскливой депрессией (79%), вторую по величине группу составляли ПНР с тревожным вариантом депрессии (67,9%), почти в два раза реже встречались пациенты с астенической (30,5%) и истерической (23,1%) депрессией.

Таким образом, более восприимчивыми к плацебо-терапии оказались больные более молодого возраста (34,4+9,5 года), имеющие семью, стабильную работу, меньшую тяжесть настоящего депрессивного эпизода, характеризующегося преимущественно истерической или астенической симптоматикой, с меньшим числом (2,2) и меньшей продолжительностью (3,0 мес) депрессивных эпизодов в анамнезе. Менее чувствительными к действию плацебо оказались пациенты более старшего возраста (в среднем, 44,3 года), чаще не имеющие семью и постоянную работу. Текущее депрессивное расстройство у ПНР, в отличие от ПР, характеризовалось большей тяжестью и, преимущественно, тоскливой симптоматикой; в анамнезе они имели большее число (3,4) продолжительных (3,9 мес) депрессивных эпизодов.

Анализ фармакодинамических эффектов первой дозы плацебо у ПР и ПНР проводился по Шкале эффекта первой дозы (ЭПД) на следующий день после приема. Из пяти возможных типов индивидуальной реакции на первую дозу плацебо (активация, транквилизация, седация, реакция тревожного типа, отсутствие эффекта) в группах ПР и ПНР были выявлены три клинических эффекта: активирующий, который проявлялся подъемом настрое-

ния и активности, улучшением работоспособности; транквилизирующий - характеризующийся уменьшением чувства внутреннего напряжения, снижением тревога и беспокойства; седативный — реализующийся субъективным ощущением сонливости и некоторой заторможенности в течение дня. ЭПД в виде реакции тревожного типа не был выявлен ни у одного больного.

У обследованной группы больных преобладали активирующий и транквилизирующий эффекты (37% и 33% соответственно), в то время как седативный — выявлялся значительно реже (18%), а группа пациентов, у которых ЭПД отсутствовал, была самой малочисленной (12%). При этом выявлялось существенное различие распространенности определенного ЭПД в зависимости от того, к группе ПР или ПНР относился больной. Если транквилизирующий эффект регистрировался у ПР и ПНР примерно с одинаковой частотой (36,3% и 32,1%), то в отношении частоты появления активирующего и седативного эффектов выявлялись значительные различия. Так, активирующее действие более, чем в два раза чаще встречалось у ПР (54,5%) по сравнению с группой ПНР (21,4%), а седативный эффект в группе ПР был отмечен почти в три раза реже (9,0%) по сравнению с ПНР (25%) и оценивался пациентами как побочный (ноцебо). Кроме того, только в группе ПНР отмечалось отсутствие эффекта первой дозы (21,5%).

Таким образом, для ПР в большей степени был характерен активирующий ЭПД (54,5%), а для ПНР — транквилизирующий ЭПД (32,1%) и его отсутствие (21,5%).

Была отмечена зависимость характера ЭПД от клинического варианта депрессивного расстройства. Так, активирующий ЭПД в большей степени (73,3%) характерен для астенической и истерической депрессии (57,1%). Транквилизирующий ЭПД превалировал у пациентов с тревожной депрессией (61,1%). Седативный ЭПД чаще выявлялся при тоскливой депрессии (36,3%), а также у пациентов с истерической депрессией (28,5%). У пациентов с тоскливой формой депрессии ЭПД чаще (36,3%) отсутствовал.

Таким образом, активирующий ЭПД превалировал у большинства ПР с истерическим и астеническим вариантами депрессивного расстройства и проявлялся в виде повышения настроения, работоспособности и активности. Транквилизирующий ЭПД чаще был отмечен у ПНР с тревожным вариантом депрессии и клинически проявлялся уменьшением чувства внутреннего напряжения, снижением тревоги и беспокойства. Седативный ЭПД присутствовал как в группе ПР с истерическим вариантом депрессии, так и в группе ПНР с тоскливым вариантом депрессии, и сопровождался субъективными ощущениями сонливости и заторможенности в течение дня.

Изучение клинического действия первой дозы плацебо показало, что уже через 3—6 часов после его приема, наблюдалась редукция тех симптомов, которые в большей степени определяли клинические особенности депрессивного состояния больных. Особенно наглядно это проявлялось у пациентов с астенической и тревожной депрессией. Так, пациенты с астенической депрессией в подавляющем большинстве (91,3%) отмечали улучшение настроения и работоспособности, повышение активности. У пациентов с тревожной депрессией (73,2%) выявлялось уменьшение чувства внутреннего напряжения и беспокойства, снижение тревоги, улучшение сна.

Такая клиническая динамика обнаруживала специфичность действия первой дозы плацебо (ЭПД) в отношении редукции симптомов, определяющих клинические особенности депрессивного состояния (тревожного или астенического) и обладающих наибольшей субъективной значимостью для больных.

Таким образом, анализ ЭПД у ПР с депрессивными расстройствами показал, что он проявлялся в первую очередь в виде редукции актуальных симптомов, определяющих клинические варианты депрессии; в большей степени отражение такой закономерности наблюдалось у ПР с астенической депрессией, для которых был характерен активирующий ЭПД, клинически проявляющийся в улучшении настроения, повышении работоспособности и активности у подавляющего большинства (91,3%) пациентов данной группы.

После завершения курса плацебо-терапии анализ общего балла шкалы HAM-D показал, что редукция психопатологической симптоматики в группе ПР была достоверной и значительной и составила 38,2%: средний балл по HAM-D при фоновом обследовании составлял 21,2+4,4, а в конце семидневной плацебо-терапии — 13,1+2,6 (р=0,00004). По шкале Общего клинического впечатления (CGI) также отмечалось достоверное (р=0,01) улучшение состояния в группе ПР: среднее значение перед началом плацебо-терапии - 3,5+0,5, после завершения курса - 2,0±0,7 (редукция составила 42,8%). В отличие от группы ПР, у ПНР динамика состояния была незначительной: по шкале HAM-D редукция в среднем составила 15,3%, а по шкале CGI — 16,2%.

Анализ динамики развития ПЭ в группе ПР позволил выделить два варианта ПЭ: первый — градуированный тип, проявлялся постепенным и устойчивым улучшением состояния больного с первого дня плацебо-терапии. Такой вариант динамики ПЭ выявлялся у значительного большинства ПР (74,3%) преимущественно с астенической депрессией (69,5%), реже - с тревожным (25,7%) и тоскливым (4,8%) вариантами депрессии. Причем, постепенное улучше-

ние их состояния сопровождалось развитием, прежде всего активизирующего (44,9%) или транквилизирующего (36,1%) ЭПД.

Второй тип динамики ПЭ — скачкообразный, наблюдался у незначительного числа ПР (25,7%) с истерической формой депрессии. Он характеризовался резким улучшением состояния в первый день лечения (улучшением настроения, повышением работоспособности и активности, уменьшением внутреннего напряжения, улучшением качества сна, пробуждения, снижением чувства болезни) и неустойчивостью в течение семидневного курса плацебо-терапии: быстрое улучшение сменялось резким ухудшением состояния, примерно к третьему-четвертому дню, но к концу недели плацебо-терапии вышеуказанные симптомы подвергались обратному развитию, а их редукция становилась значительной и достигала по HAM-D 7,5 баллов (р=0,00004), а по CGI - на 1,4 пункта (р=0,0002). Такой тип динамики сопровождался преимущественно активирующим ЭПД (70%).

При анализе эффективности плацебо-терапии в зависимости от выделенных вариантов развития ПЭ (градуированного и скачкообразного) было отмечено, что, несмотря на значимую положительную динамику у ПР с истерической депрессией, ко второму-третьему дню плацебо-терапии редукция симптомов у всех ПР по обеим шкалам (HAM-D и CGI) была одинаковой (5 баллов). Затем, у ПР с истерическим вариантом депрессии, было отмечено снижение среднего балла (до 4,5). В последующие дни плацебо-терапии в обеих группах нарастала положительная динамика и к заключительному дню, в группе ПР с градуированным типом ПЭ, была отмечена более выраженная редукция депрессивной симптоматики (на 9,5 баллов по HAM-D), в отличие от группы ПР, где развитие ПЭ происходило скачкообразно (7,5 баллов по HAM-D). На рис. 1 представлены выделенные варианты дина-

-грддуирсмшый Скачкообразный

мики ПЭ у плацсбо-респондеров (градуированный и скачкообразный).

Была проведена оценка редукции депрессивной симптоматики по шкале ИЛМ-Б в группах ПР и ПНР. Наиболее значительным было обратное развитие таких симптомов как нарушение засыпания (на 96,4%), депрессивное настроение (на 80,5%), чувство болезни (на 69,4%), чувство вины (на 66,6%), нарушение длительности сна, нарушение пробуждения, ипохондрия (на 65,8%). В несколько меньшей степени положительная динамика была характерна для таких симптомов как: нарушения со стороны ЖКТ (на 55,8%), соматические симптомы (на 31%), заторможенность (на 33,5%), соматическая тревога (на 27,8%), ажитация (на 25,3%), тревога психическая (на 22,2%). В процессе плацебо-терапии в обеих группах отсутствовала редукция по следующим пунктам шкалы ИЛМ-Б: расстройства половой сферы, суицидальные мысли и потеря веса.

Анализ степени редукции депрессивной симптоматики под влиянием семидневной плацебо-терапии в группах ПР и ПНР показал, что в группе ПР отмечалась обратная динамика по значительному большинству пунктов шкалы ИЛМ-Б. Следует отметить, что у ПР обратной редукции подвергались в большей степени специфические для депрессивного расстройства симптомы — депрессивное настроение (на 80,5%), чувство болезни (на 69,4%), чувство вины (на 66,6%), нарушение пробуждения (на 63,8%), заторможенность (на 33,3%), (в среднем — у 44,5% пациентов, при р<0,05), и в меньшей — такие как: нарушения сна, тревога, соматические симптомы и т.д. (в среднем — у 38,8% пациентов, при р<0,05). В отличие от ПР, в группе ПНР редукции симптоматики практически не наблюдалось.

При анализе эффективности плацебо -терапии в зависимости от клинического варианта депрессивного состояния прослеживались те же тенденции, что и при анализе ЭПД в группах ПР и ПНР — выявилась специфичность ее воздействия в отношении редукции симптомов, определяющих клинические особенности депрессии. Для пациентов с астенической депрессией в большей степени была характерна редукция таких, определяющих клиническую картину состояния симптомов, как сниженная активность, заторможенность (в среднем, 58,1%); динамика остальных симптомов значительно уступала им (38,6%). В группе ПР с тревожной депрессией, в отличие от предыдущей группы, редукция клинически ведущих симптомов — тревоги, ажитации была незначительной (в среднем, 15%) по отношению к таким симптомам, как нарушения сна, депрессивное настроение, чувство вины, чувство болезни (в среднем, 50%). Редукция симптомов при тоскливой и ис-

терической депрессии практически не имела значимых различий (40% к 33,3% при тоскливой и 39,9% к 40,7% при истерической депрессии, при р<0,05).

Анализ редукции депрессивной симптоматики по шкалам HAM-D и CGI в процессе семидневной плацебо-терапии показал, что по сравнению с ПНР, группа ПР характеризовалась преимущественно градуированным вариантом динамики ПЭ (74,3%), более достоверной и значительной редукцией депрессивной симптоматики. При этом плацебо-терапия в большей степени оказывала влияние на симптомы, определяющие клинические особенности депрессии.

Для выявления субъективных ожиданий эффекта плацебо-терапии у респондеров и нонреспондеров была применена Анкета терапевтических ожиданий (АТО). Как известно из литературы, эффект ожидания рассматривается как один из ведущих механизмов развития плацебо-эффекта. По данным Jensen M.P., Karoly P. (1991), состояние позитивного ожидания или предчувствия улучшения является пусковым и наиболее значимым фактором возникновения ПЭ. Оценка субъективных ожиданий пациентов с помощью АТО проводилась однократно перед началом плацебо-терапии.

Результаты оценки АТО позволили сформировать три группы пациентов: первую самую многочисленную группу составили 33 человека (39,7%) — "позитивно настроенные" пациенты. Они ожидали быстрого (в течение первой — второй недели) наступления терапевтического эффекта; считали свое расстройство полностью излечимым и не опасались по поводу возникновения выраженных побочных эффектов. У 69,7% из них отсутствовал предыдущий опыт лекарственного лечения, у 30,3% — ранее наблюдались психопатологические состояния, по поводу которых они с положительным эффектом принимали психотропные препараты. Вторую группу пациентов составили 21 больной (25,2%) — "неопределенно настроенные" пациенты. Они имели не всегда положительный опыт лечения сходного состояния; ожидали наступления терапевтического эффекта в более поздние сроки (не ранее 2—3 недель); считали свое состояние по большей мере излечимым и готовы были "мириться" с возможными побочными эффектами. 29 пациентов (34,9%) были отнесены к "негативно настроенным" больным. Они неоднократно лечились несколькими препаратами с недостаточным эффектом и выраженными побочными реакциями; ожидали наступления терапевтического эффекта более чем через 1 месяц; считали, что рецидив обязателен, опасались развития выраженных побочных эффектов.

Большую часть ПР составили "позитивно настроенные" пациенты (39,7%), тогда как "неопределенно настроенных" пациентов было значительно меньше (8,3%), а "негативно настроенные" — отсутствовали. ПНР в большинстве случаев оказались "негативно настроенными" (34,9%) и "неопределенно настроенными" пациентами (21,6%), тогда как "позитивно настроенные" больные отсутствовали.

Нейрофизиологическое исследование и ЭЭГ-анализ плаце-бо-эффекта у ПР и ПНР проводились с целью определения и изучения ЭЭГ-коррелятов плацебо-эффекта в зависимости от плацебо-чувствительности больных депрессией. Было изучено 33 пациента с депрессивными расстройствами (27 женщин и 6 мужчин). С помощью специально разработанных ЭЭГ-параметров установлены характерные для ПР изменения, которые не наблюдались в группе больных — ПНР. Анализ ЭЭГ под влиянием плацебо выявил преимущественно генерализованный характер ЭЭГ-активно-сти с максимальными ее особенностями в правой затылочной области. Плацебо-эффект отражали узкополосные паттерны ЭЭГ-ре-акций. Узкополосный характер изменений спектра ЭЭГ может указывать на то, что плацебо-эффекту соответствуют достаточно тонкие сдвиги функционального состояния мозга больных. Паттерны генерализованных и локальных изменений претерпевали отчетливую общую динамику к 7 дню плацебо-терапии. Изменения ЭЭГ существенно зависели от плацебо-чувствительности больных, выявляясь, как и по результатам анализа группы в целом, преимущественно после приема однократной дозы плацебо. Суммируя результаты группового анализа изменений ЭЭГ при действии однократной дозы плацебо, можно заключить, что различия в плацебо-чувствительности больных проявлялись по нескольким параметрам: а) типичности паттернов ЭЭГ-реакций относительно общегруппового паттерна; б) выраженности ЭЭГ-реакций; в) частотной структуре ЭЭГ-реакций. Принимая во внимание эти параметры, изменения ЭЭГ у ПР можно характеризовать как типичные, выраженные и представленные множественными реакциями в диапазоне тета-альфа, бета 1 и бета 2 ритмов, а у нонреспондеров — как нетипичные, невыраженные, охватывающие единичные узкие полосы, в основном, бета 1 ритма. Причем эти различия были более отчетливыми в локальных изменениях ЭЭГ, чем в генерализованных, что может указывать на особую значимость ЭЭГ правой затылочной области для оценки плацебо-эффекта при депрессиях. В исследовании получены данные подтверждающие наличие нейрофизиологической основы плацебо-эффекта у больных депрессией — достоверные изменения ЭЭГ после приема плацебо-препарата и различие в их выраженности, коррелирующее с плацебо-чувствительностью больных (группы ПР и ПНР). Большая выра-

женность изменении ЭЭГ при действии однократной дозы плацебо и их большая сохранность на 7 день плацебо-терапии в группе ПР по сравнению с группой ПНР может указывать на различную реактивность нейрофизиологических механизмов у ПР и ПНР, более высокую — у первых и низкую - у вторых. Полученные ЭЭГ-данные указывают на сопоставимость динамики функционального состояния мозга при действии плацебо с транквилизирующим или активирующим эффектами препаратов. Паттерны ЭЭГ-реакций свидетельствуют о большей типичности, выраженности и стабильности этого эффекта у ПР. У больных депрессией однократная доза плацебо вызывает достоверные узкополосные изменения ЭЭГ, сходные для передних и задних отделов обоих полушарий мозга (генерализованного характера), и изменения в правой затылочной области (локальные), обнаруживающие максимальные отличия ЭЭГ-реакций от других областей. У ПР эти паттерны выражены в большей степени, чем у ПНР. Основной тенденцией изменений ЭЭГ в процессе 7 дней плацебо-терапии является снижение выраженности по сравнению с действием однократной дозы плацебо, указывающее на временный характер изменений ЭЭГ и функционального состояния мозга больных. Это снижение является неполным у ПР, сохраняющих часть достоверных генерализованных и локальных ЭЭГ-реакций, и полным у ПНР, у которых отсутствуют достоверные реакции на 7 день терапии. Это может свидетельствовать о значимой роли анксиолитического эффекта в реализации действия плацебо. Таким образом, результаты нейрофизиологического исследования показывают, что ЭЭГ-реакции, зарегистрированные у ПР после приема плацебо, достоверно отличаются от ЭЭГ-реакций, отмеченных у ПНР, что свидетельствует о наличие ЭЭГ-коррелятов ПЭ у ПР и подтверждает нейрофизиологическую основу ПЭ.

Нейрохимическое исследование проводилось с целью определения и изучения биологических коррелятов плацебо-эффекта в зависимости от плацебо-чувствительности больных депрессией. Было изучено 33 пациента с депрессивными расстройствами в возрасте от 22 до 54 лет (средний возраст 40,7+1,9 лет), 27 женщин и 6 мужчин. На основании проявления клинически значимого плацебо-эффекта (редукция симптоматики по шкале ИЛМ-Б 30% и более) 15 пациентов были отнесены к ПР, 18 — к ПНР.

При нейрохимическом анализе полученных результатов было обнаружено статистически значимое (р<0,05) по сравнению с контрольными показателями снижение у пациентов с депрессивными расстройствами уровня экскреции с мочой норадреналина, дофамина и серотонина: содержание адреналина при этом практически не отличалось от нормальных величин, а концентрация кислых метаболитов — как дофамина (ДОФУК), так и серотонина

(5-ОИУК) была либо ниже, либо выше контроля, что подтверждает различия в катаболизме моноаминовых нейромедиаторов у ПР и ПНР и подчеркивает патогенетическую неоднородность механизмов, приводящих к падению эффективной концентрации ней-ротрансмиттеров при депрессивных расстройствах. Особый интерес представляет существенное различие в уровне экскреции с мочой некоторых из изученных веществ у ПР и ПНР. Так, уже прием первой дозы плацебо приводил к выраженному увеличению содержания в моче ПР норадреналина и/или серотонина, продолжающегося или сохраняющегося до окончания плацебо-периода, что не наблюдалось у ПНР: у данной категории пациентов однократный прием препарата практически не влиял на экскрецию с мочой нейромедиаторов как катехоламиновой, так и индоламино-вой природы. Анализ динамики монаминов в процессе плацебо-терапии позволило выделить в группе ПР три группы пациентов, реагирующих на первый прием плацебо выраженным изменением функциональной активности а) катехоламиновой нейромедиатор-ной системы, б) индоламиновой нейромедиаторной системы и в) обеих нейромедиаторных систем.

Из данных литературы известно, что некоторые характерологические черты пациентов с депрессивными расстройствами повышают их плацебо-реактивность. К таким личностным характеристикам относят экстравертированность, тревожность, зависимость, эмоциональную лабильность, социальную консервативность, искренность, высокий уровень согласия (compliance), стремление сотрудничать с врачом. Плацебо-нонреспондеры чаще встречались среди недоверчивых, подозрительных, интравертированных пациентов (Лапин И.П., 1990). Цель данного экспериментально-психологического исследования ПР и ПНР — установить, какие личностные особенности больных с депрессивными расстройствами способствуют высокой и низкой чувствительности пациента к плацебо-терапии. Было обследовано 64 пациента с депрессивными расстройствами при помощи стандартизированного многофакторного метода исследования личности (СМИЛ). Среди ПР (29 пациентов) выделены три группы больных. Первая группа — ПР с превалирующими тревожно-мнительными чертами личности — 11 пациентов (37,9%). Эти больные отличались выраженной сензи-тивностью, мнительностью, неуверенностью в себе, повышенным чувством вины, ответственностью, нерешительностью (ведущие шкалы по СМИЛ: пессимистичности и тревожности, пониженная шкала оптимистичности). Вторая группа — ПР с астено-ипохонд-рическими личностными особенностями — 9 пациентов (31%). Эти пациенты характеризовались повышенной тревожностью, озабоченностью своим здоровьем, беспокойством, щепетильностью, исполнительностью, конформностью (ведущие шкалы: невротического

сверхконтроля, пессимистичности, эмоциональной лабильности и тревожности). Третья группа — ПР с истерическими чертами — 8 пациентов (27,5%). Эти больные отличались высокой эмоциональной лабильностью, демонстративностью, впечатлительностью, эго-центричностыо (ведущие шкалы: эмоциональной лабильности и импульсивности) Эпилептоидные черты личности были отмечены у 1 пациента из группы ПР. В отличие от ПР, всю группу ПНР (35 больных) составили больные с шизоидными (18 пациентов, 51,4%, ведущие черты: социальная интроверсия, ощущение одиночества, замкнутость, напряженность в контактах) и ананкастны-ми (17 пациентов, 48,5%, ведущие черты: озабоченность своим здоровьем, совестливость, исполнительность, сдержанность, ориентация на правила, инертность в принятии решений, догматизм) чертами личности.

Таким образом, группу ПР, в отличие от ПНР, составили пациенты с тревожно-мнительными, астено-ипохондрическими и истерическими личностными чертами. При сравнении характеристик личностных профилей СМИЛ у ПР были выделены следующие общие ведущие черты: повышенная тревожность, мнительность, беспокойство, впечатлительность, неустойчивость самооценки. В отличие от ПР, при анализе личностных профилей ПНР отмечено отсутствие присущих ПР черт, а также — разноплановость эмоциональных и стрессовых реакций.

После завершения семидневного курса плацебо-терапии пациенты в течение четырех недель принимали антидепрессанты (ма-протилин или флуоксетин), назначенные рандомизированно. Полный курс активной терапии (28 дней) завершили все 83 пациента. Эффективность активной терапии оценивалась по редукции симптоматики по шкалам HAM-D и CGI. За критерий клинически значимого улучшения была принята редукция депрессивной симптоматики по HAM-D > 50%. Группу пациентов, принимавших флуоксетин, составили 41 человек; в другую группу больных, принимавших мапротилин, вошли 42 человека. Общая эффективность терапии к концу исследования по HAM-D составила 75,8% (63 пациента из 83). Эффект антидепрессантов наблюдался уже с первой недели терапии и далее развивался равномерно и поступательно. На 2-й неделе антидепрессивной терапии к респондерам можно было отнести 15,6% больных, а к концу 3-й недели лечения число респондеров превысило 50% барьер (59%). Анализ динамики показателей тяжести депрессии по CGI показал, что положительный эффект терапии (выраженное и существенное улучшение) регистрировался к 4-й неделе терапии и наблюдался у 75% пациентов. Эффект терапии наступал достаточно быстро: суммарный балл по HAM-D после второй недели терапии статистически достоверно уменьшился по сравнению с исходным показателем (р<0,00004), а

в последующем, на протяжении дальнейшей антидепрессивной терапии, статистическая значимость изменений этого показателя возрастала.

При сравнительной оценке эффективности флуоксетина и мапротилина у данных групп пациентов (по HAM-D и CGI) было отмечено, что на протяжении первых трех недель лечения (14, 21, 28 дни обследования) процент больных, у которых отмечалась значимая терапевтическая эффективность (> 50% редукции психопатологической симптоматики), несколько отличался в зависимости от используемого антидепрессанта. Так, на 7, 14 и 21 дни терапии флуоксетином редукция депрессивной симптоматики на 50 и более процентов наступала соответственно в 9,7%. и 19,5% случаев. В группе больных, принимавших мапротилин, на 7 и 14 дни антидепрессивной терапии редукция была менее значительной, чем в вышеуказанной группе, и составила 7,1% и 11,9% соответственно. Однако, несмотря на различия в общей эффективности терапии на протяжении первых двух недель лечения, при оценке степени редукции депрессивной симптоматики в конце третьей недели (21 день) было отмечено, что в обеих группах, принимавших антидепрессанты, был достигнут наиболее значительный терапевтический эффект за весь период лечения, а различия между флу-оксетином и мапротилином по этому показателю практически нивелировались. Так, на 21 день терапии полный терапевтический эффект отмечался у 60,9% больных, принимавших флуоксетин, а среди пациентов, принимавших мапротилин, значительная редукция составила 57,1%. В течение последней (четвертой) недели антидепрессивной терапии, показатели, характеризующие полную терапевтическую эффективность у больных в обеих группах, возрастали равномерно. В итоге, эффективность составила 78,8% у пациентов, принимавших флуоксетин и 73,3% у больных, лечившихся мапротилином. Анализ полученных данных позволяет сделать вывод, что степень редукции психопатологической симптоматики в течение первых двух недель терапии различными антидепрессантами отличалась — была более значительной при приеме флуоксетина, чем мапротилина, но к концу терапии эффективность в обеих группах была значительной и статистически не имела существенных различий (р>0,1), независимо от назначенного антидепрессанта. Следует отметить, что время наступления выраженного клинического эффекта (3 неделя) у пациентов обеих групп совпадает со временем выявления собственно тимоана-лептического эффекта антидепрессантов, которое, по данным большинства авторов, начинается с 3—4 недели терапии (Мосолов С.Н., 1995; Аведисова А.С., 1999; Вертоградова О.П. и др., 2003). Проведенный анализ позволяет заключить, что в обеих группах паци-

ентов, принимавших флуоксетин или мапротилин, наблюдались сопоставимые показатели эффективности терапии, что дает возможность сравнить эффективность антидепрессивной терапии в группах респондеров и нонреспондеров с учетом предшествующего плацебо-периода.

Анализ эффективности четырехнедельной антидепрессивной терапии показал, что в группу респондеров (Р) вошли 63 пациента (75,8%), 20 пациентов (24,2%) были расценены как нонреспон-деры (НР). Все плацебо-респондеры стали респондерами в ответ на антидепрессивную терапию и только 55% плацебо-нонреспон-деров. Группу нонреспондеров к терапии антидепрессантами составили только плацебо-нонреспондеры (24,2%) (см. рис. 2).

Соотношение респондеров и нонреспондеров к плацебо- и активной терапии

Рис.2.

В целом, в группе Р редукция психопатологической симптоматики по шкале HAM-D была достоверной и значительной (критерий редукции для респондеров > 50% по HAM-D, p =0,00004) и составила 75,8% по окончанию четырехнедельного курса активной терапии. По шкале CGI также отмечалась достоверная (р=0,0002) редукция в группе Р: после завершения курса антидепрессантов редукция составила в среднем 50%. В отличие от группы Р, у HP

динамика состояния была незначительной: по шкале HAM-D редукция в среднем составила 33%, а по шкале CGI — 31,2%.

В группе респондеров в процессе антидепрессивной терапии было отмечено увеличение степени редукции той же психопатологической симптоматики, которая подвергалась наиболее значительной обратной динамике в плацебо-периоде. Данное заключение сделано на основании сравнительного анализа динамики показателей в плацебо-периоде и периоде антидепрессивной терапии по субшкалам шкалы HAM-D в группах ПР и Р. Так, наибольшая степень редукции (на 53,8%) в период плацебо-терапии отмечена у ПР по подшкале психомоторной ретардации, а при последующей терапии антидепрессантами у Р нарастает положительная динамика по этой шкале, достигая 74,6% к концу лечения. Аналогичная динамика показателей отмечена при оценке субшкалы диссомнии — у ПР отмечена 50% редукция после плацебо-терапии и постепенное возрастание до 73,5% у Р в процессе антидепрессивной терапии. Также, в период активной терапии происходило углубление редукции у Р (до 70% и 67,6% соответственно) показателей по подшкалам когнитивных нарушений и трево-ги\соматизации, которые подвергались несколько менее заметной редукции у ПР (43,8% и 20,7% соответственно) в плацебо-периоде, чем диссомнические нарушения и психомоторная ретардация. Таким образом, у Р в процессе антидепрессивной терапии отмечается увеличение редукции психопатологической симптоматики по всем субшкалам (тревоги\соматизации, психомоторной ретардации, диссомнии, когнитивных нарушений) шкалы HAM-D, но в большей степени по тем (психомоторной ретардации и диссомнии), по которым у ПР была отмечена наиболее значимая (53,8% и 50% соответственно) положительная динамика в плацебо-периоде.

В группе HP, в отличие от респондеров, динамика показателей по шкалам HAM-D и CGI была незначительной как в период плацебо-терапии, так и при лечении антидепрессантами. В плацебо-периоде редукция была отмечена только по подшкалам нарушений сна (15%) и тревоги\соматизации (15,8%). В периоде активной терапии по данным субшкалам отмечалось небольшое усиление динамики (до 44,1% и 27,5% соответственно). Когнитивные нарушения и психомоторная ретардация почти не редуцировались при приеме плацебо у ПНР (на 4,3% и 5% соответственно) и на активной терапии динамика по данным подшкалам у ИР была несущественной (13,6% и 8,7% соответственно).

В процессе антидепрессивной терапии у Р можно было отметить более отчетливую редукцию тех же симптомов, которые подвергались обратному развитию в процессе плацебо-терапии у ПР (при анализе редукции депрессивной симптоматики по шкале

HAM-D). В группе Р наблюдалось углубление редукции следующих симптомов: депрессивное настроение (на 96,3%), нарушение пробуждения (на 94,7%), нарушения засыпания и длительности сна (на 92,1% и 85,6% соответственно), активность (на 83,2%), чувство болезни (на 82,1%), чувство вины (на 74,5%), заторможенность (на 57,8%), ажитация (на 48,5%), ипохондрия (на 47,1%), соматические симптомы (на 46,1%), тревога (на 45,2%) (в среднем, у 76,2% пациентов, при р<0,05). Следует подчеркнуть, что позитивная динамика таких симптомов как суицидальные мысли (на 21,3% больных), расстройства половой сферы (на 19,1%) и потеря веса (на 13,4%) наступала только в процессе антидепрессивной терапии. Преемственность была характерна для специфических симптомов депрессивного расстройства, по которым как во время плацебо-периода у ПР, так и при активном лечении у Р, отмечалась наиболее значимая положительная динамика: депрессивного настроения (у 80,5% ПР и у 96,3% Р), чувства болезни (у 69,4% ПР и у 82,1% Р), чувства вины (у 66,6% ПР и у 74,5% Р), нарушения пробуждения (у 63,8% ПР и у 94,7% Р), заторможенности (у 33,3% ПР и у 57,8% Р).

Анализ клинических вариантов депрессии, чувствительных (Р) и нечувствительных (НР) к терапии антидепрессантами, показал, что группу респондеров (75,8% пациентов) составили больные преимущественно с астеническим и тревожным вариантом депрессии (27,7% и 24% соответственно). Реже встречались пациенты с истерической (13,2%) депрессией и самую малочисленную группу Р образовали пациенты с тоскливой депрессией (10,8%). В группе НР (24,2% пациентов), в отличие от Р, превалировали пациенты с тоскливой депрессией (12%); меньшими по числу пациентов были группы НР с тревожным (9,6%) и истерическим (2,4%) вариантами депрессивного расстройства; астенический вариант депрессии отсутствовал. Все ПНР с астенической депрессией и большая часть ПНР (84,6%) с истерической депрессией после завершения антидепрессивной терапии вошли в группу Р. Среди пациентов с тревожной депрессией также большая часть ПНР (71,4%) вошла в группу Р, а самую малочисленную группу Р образовали ПНР с тоскливым вариантом депрессии (47,3%). Группу НР в большей степени составили пациенты с тоскливой (12%) и тревожной (9,6%) депрессией, в меньшей — с истерической (2,4%) депрессией. При этом среди НР отсутствовали пациенты с астенической депрессией. Таким образом, ПР являлись больные преимущественно с астенической и истерической депрессией, а после завершения активного лечения все больные с астенической депрессией и 84,6% больных с истерической депрессией стали Р к антидепрессивной терапии.

Анализ субъективных ожиданий пациентов с депрессивными расстройствами показал, что все ПР, определенные по АТО как "позитивно настроенные" и "неопределенно настроенные" пациенты, а также все "неопределенно настроенные" ПНР полностью вошли в группу Р в ответ на антидепрессивную терапию; из "негативно настроенных" пациентов Р стали только 31%. Группу ИР составили только "негативно настроенные" (69%) пациенты. Таким образом, если в процессе плацебо-терапии "негативно настроенные" пациенты являлись только ПНР, то в течение лечения активными веществами (антидепрессантами) 10,9% "негативно настроенных" пациентов стали респондерами.

ВЫВОДЫ

1. Плацебо-эффект у больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести является комплексной реакцией всего организма, вовлекающей изменения клинико-си-хопатологического, нейрохимического и нейрофизиологического уровней.

1.1. Плацебо-респондерами в конце семидневной плацебо-терапии являлись 46,9%, а плацебо-нонреспондерами — 53,1% больных с депрессивным эпизодом легкой и средней степени тяжести. У плацебо-респондеров в большей степени редуцировались специфические для депрессивного расстройства симптомы — депрессивное настроение (на 80,5%), чувство болезни (на 69,4%), чувство вины (на 66,6%), нарушение пробуждения (на-63,8%), заторможенность (на 33,3%) и в меньшей степени — неспецифические: соматические симптомы (на 31,3%), тревога соматическая (27,8%) и психическая (на 22,2%).

1.2. При нейрофизиологическом исследовании выявлено наличие ЭЭГ-коррелятов плацебо-эффекта у плацебо-респондеров, что подтверждает нейрофизиологическую основу плацебо-эффекта. К этим коррелятам относятся: достоверные узкополосные изменения ЭЭГ, сходные для передних и задних отделов обоих полушарий мозга (генерализованные параметры), и изменения в правой затылочной области (локальные параметры).

1.3. При нейрохимическом исследовании выявлено существенное различие в уровне экскреции с мочой норадреналина, дофамина и серотонина (5-ОТ) у ПР и ПНР. Прием первой дозы плацебо у ПР, в отличие от ПНР, приводит к выраженному увеличению содержания в моче норадреналина и/или серотонина.

2. Выделены два варианта динамики ПЭ, наблюдающиеся на протяжении семидневной плацебо-терапии у больных с депрессивным эпизодом. Первый вариант — градуированный — характеризуется постепенной (с первого и до седьмого дня плацебо-терапии) и стойкой редукцией психопатологической симптоматики: чаще проявлялся у пациентов с астеническим, тоскливым и тревожным вариантами депрессивного расстройства. Второй вариант — скачкообразный — характеризуется резкой (в первые два дня терапии), но нестойкой редукцией психопатологической симптоматики: чаще проявлялся у пациентов с истерической депрессией.

3. При сравнении групп плацебо-респондеров и плацебо-нон-респондеров выделены социо-демографические, клинические, психологические, субъективно-личностные и фармакодинамические предикторы плацебо-эффекта у больных с депрессивным эпизодом.

3.1. К социо-демографическим предикторам плацебо-эффекта относятся более молодой возраст больных (34,4 по сравнению с 44,3), наличие семьи (33,1% по сравнению с 28,3%), стабильной работы (39,1% по сравнению с 9,8%).

3.2. К клиническим предикторам плацебо-эффекта относятся меньшая тяжесть депрессии (21,2 баллов по HAM-D по сравнению с 23,5; 3,5 балла по CGI по сравнению с 4,3), преимущественно астенического (у 41% плацебо-респондеров) и истерического (у 25,6%) характера, меньшее число (2,2 по сравнению с 3,4) и меньшая продолжительность (3,0 месяца по сравнешпо с 3,9) депрессивных эпизодов в анамнезе.

3.3. К психологическим (характерологическим) предикторам плацебо-эффекта относятся тревожно-мнительные (37,9%); асте-но-ипохондрические (31%) и истерические (27,5%) особенности личности, преобладающие у плацебо-респондеров, в отличие от шизоидных (51,4%) и ананкастных (48,5%), чаще наблюдающихся у плацебо-нонреспондеров.

3.4. К субъективно-личностным предикторам плацебо-эффекта относится "позитивная настроенность" пациентов к будущей терапии. В зависимости от субъективного эффекта ожидания результатов лечения выделены 3 группы больных с депрессивным эпизодом: 1. "позитивно настроенные" (39,7%) - у которых отсутствовал или был положительным предыдущий опыт лекарственного лечения, уверенные в быстром и полном успехе терапии; 2. "неопределенно настроенные" (25,2%) — имеющие не всегда положительный опыт лечения, ожидающие выздоровления, но в более поздние сроки; 3. "негативно настроенные" (34,9%) — неоднократно безуспешно лечившиеся, ожидающие терапевтического эффекта в неопределенном будущем, опасающиеся выраженных

побочных эффектов препаратов, уверенные в наступлении рецидива. Группу плацебо-респондеров составили все "позитивно настроенные" и 40% "неопределенно настроенных" пациентов. Пла-цебо-нонреспондерами оказались все "негативно настроенные" пациенты и преобладающая часть (60%) "неопределенно настроенных" пациентов.

3.5. К фармакодинамическим предикторам плацебо-эффекта относится преобладание активирующего эффекта на первую дозу плацебо. В группе плацебо-респондеров, в сравнении с нонрес-пондерами, в два раза чаще отмечался активирующий эффект (54,5% по сравнению с 21,4%); в группе нонреспондеров в три раза чаще наблюдался седативный эффект (25% по сравнению с 9%) или отсутствие эффекта первой дозы (21,5%).

.4. Плацебо-эффект, наблюдающийся у больных с депрессивным эпизодом в течение семидневной плацебо-терапии, может рассматриваться как предиктор эффективности последующей терапии антидепрессантами.

4.1. В результате четырехнедельной терапии антидепрессантами (флуоксетин или мапротилин) респондерами стали 75,8% больных с депрессивным эпизодом. В эту группу вошли все пла-цебо-респондеры и 55% плацебо-нонреспондеров. Группу нонреспондеров к терапии антидепрессантами (24,2%) составили только плацебо-нонреспондеры (45%).

4.2. Выявлена преемственность в степени обратной динамики депрессивной симптоматики у респондеров к плацебо- и активной терапии. Обратной динамике в процессе терапии антидепрессантами в большей степени подвергались те же расстройства, что и в течение плацебо-периода: депрессивное настроение (на 96,3%), нарушение пробуждения (на 94,7%), чувство болезни (на 82,1%), чувство вины (на 74,5%), заторможенность (на 57,8%), ажитация (на 48,5%).

4.3. Терапия антидепрессантами больных с тревожным и тоскливым вариантами депрессии в 2—3 раз эффективнее, чем плацебо-терапия (28,9% и 15,6% по сравнению с 10,8% и 4,8% соответственно). При истерической и астенической депрессии повышение эффективности активного лечения по сравнению с плацебо-терапией незначительно (13,2% по сравнению с 12% и 27,7% по сравнению с 19,3% соответственно).

СПИСОКРАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Индивидуальная оценка плацебо-эффекта при терапии депрессий: результаты двойного слепого исследования. Материалы 3-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам". Суздаль, 2001; Сс. 157, 202 (соавт.: Чахава В.О.).

2. Плацебо-эффект и терапия антидепрессантами. Фундаментальные проблемы фармакологии. Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов. Часть 1. М, 2003; С. 11 (соавт.: Аведисова А.С., Чахава В.О., Коган Б.М.).

3. Плацебо-реактивность и терапия антидепрессантами. Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств. Сборник тезисов юбилейной научно-практической конференции. СПб, 2003; С.25-27 (соавт.: Аведисова А.С., Чахава В.О., Коган Б.М.).

4. Применение антидепрессантов при лечении депрессивных расстройств с учетом плацебо-эффекта. Депрессивные расстройства (фундаментальные, клинические, образовательные и экзистенциальные проблемы): сборник материалов международной научно-практической конференции под науч. ред. проф. Н.А. Корнетова. Томск, 2003; С.221-222.

5. Плацебо-эффект в психиатрии. Российский Психиатрический Журнал. М., 2003, № 3, С.65-71 (соавт.: Аведисова А.С., Чахава В.О.).

6. Некоторые клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 1). Российский Психиатрический Журнал. М., 2003, № 4, С.67-70 (соавт.: Аведисова А.С., Канаева Л.С., Ибрагимов

Д.Ф.).

7. Неспецифические психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2). Российский Психиатрический Журнал. М., 2003, № 5, С.53-60 (соавт.: Аведисова А.С., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф.).

8. Некоторые клинические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 1). Психиатрия и психофармакотерапия. М., 2003, Т 5, № 3, (соавт.: Аведисова А.С., Канаева Л.С., Ибрагимов

ДФ.).

9. Неспецифические психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2). Психиатрия и психофармакотерапия. М., 2003, Т 5, N° 4, С. 167-170 (соавт.: Аве-дисова А.С., Канаева Л.С., Ибрагимов Д.Ф.).

10. ЭЭГ-анализ действия плацебо при депрессиях. Российский Психиатрический Журнал. М., 2003, № 6, С. 13-17 (соавт.: Бочкарев В.К., Аведисова А.С).

11. Применение антидепрессантов при депрессивных расстройствах с учетом плацебо-эффекта. Российский Психиатрический Журнал. М., 2004, № 2, СЗЗ-37.

Сдано в набор 08.04.04 г. Подписано в печать 12.04.04 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная №1. Печать офс. Усл. печ. л. 1,5. Тирах /00 . Заказ 17.

Набрано и отпечатано в Редакционном отделе Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им.В.П.Сербского 119992 ГСП-2, Москва, Кропоткинский пер., 23.

»-7564